CN101970024B - 移植材料和生物活性组分的分阶段传递的方法 - Google Patents

移植材料和生物活性组分的分阶段传递的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的某些方面描述了多层医疗移植产品，及其制备和使用方法。本发明的说明性多层医疗移植产品包含粘结至第二可重塑ECM材料层的第一可重塑细胞外基质(ECM)材料层，其中第一材料层相对于第二材料层富集生长因子。这种可重塑ECM材料可由来自温血脊椎动物的粘膜下层，例如猪小肠粘膜下层(SIS)组成。

Description

移植材料和生物活性组分的分阶段传递的方法
相关申请的引用
本申请要求2008年3月14日提交的题为GRAFT MATERIALSAND METHODS FOR STAGED DELIVERY OF BIOACTIVECOMPONENTS的美国临时专利申请No.61/036,613的权益，其以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明通常涉及医疗设备，在特定的方面，涉及由具有彼此不同的性质的细胞外基质材料层组成的组织移植设备。
背景技术
作为进一步的背景，当组织被疾病、包括外科或任何其他方式的外伤损伤或破坏时，发生导致组织修复的一系列相互依赖的生理现象。这些现象在通常认为的四个主要治愈阶段内发生(或与所述四个主要治愈阶段相关)：发炎、细胞增殖、基质沉积和重塑。组织伤口愈合是一个涉及数个身体组分的综合作用的动态复杂过程，所述身体组分例如但不限于细胞外基质材料、各种细胞类型和可溶性介质(即细胞因子和生长因子)。
皮肤伤口愈合对于保持身体的主要防线特别关键。皮肤提供给身体免受特别是化学和机械攻击、有害病原体和紫外辐射的侵害的保护屏障。慢性伤口由于持久的伤口治愈过程而使得皮肤缺乏抵抗这些试剂的能力。对于慢性伤口，由于缺乏抵抗力的血管和/或免疫体系，身体不能完成伤口治愈过程。若无临床干预，这些慢性伤口会导致感染扩散、显著的坏死组织和其他身体问题(包括在足部溃疡的情况下的可能的截肢)。慢性皮肤伤口的高级状态是重大的临床挑战。仅在美国，每年有超过3百万的慢性伤口病例。
已开发了多种医疗移植产品用于治疗皮肤、皮内和皮下组织。同样地，多种材料(包括胶原材料)已用于形成这些产品。合适的胶原材料可由胶原细胞外基质(ECM)材料提供。这种ECM材料可由例如从来自温血脊椎动物的合适的组织来源(例如来自哺乳动物的粘膜下层组织)分离的材料提供。可加工这种分离的粘膜下层组织，例如小肠粘膜下层(SIS)以具有生物可重塑性质并促进细胞侵入和向内生长。说明性地，片状形式的SIS材料已用作外科移植物以在患者内提供组织支撑，例如在疝气修补手术中。在一些形式中，片状形式的SIS材料包括多层构造以提供给移植物强度、加固和/或其他增强。
仍需要改进的和/或可替代的组织移植设备，及其形成和使用方法。本发明满足了那些需要。
发明内容
在某些方面，本发明提供了包含具有彼此不同的生物活性性质的材料层的独特的多层医疗移植产品。说明性地，本发明的某些具体实施方案涉及包含第一和第二材料层的多层移植材料，所述第一和第二材料层关于一种或多种生物活性组分(如一种或多种生长因子)的掺入或掺入程度彼此不同。例如，本发明的一种多层医疗移植产品包含粘结至第二可重塑ECM材料层的第一可重塑细胞外基质(ECM)材料层，其中第一材料层相对于第二材料层富集转化生长因子β(TGF-β)。在这方面，所述第一材料层具有不同于所述第二材料层的促进和/或提高损伤组织的修复的能力，且所述多层移植产品总体具有在伤口部位重塑时提供给伤口部位不同治疗的能力。可用于本发明的的其他合适的生长因子包括但不限于碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和软骨源性生长因子(CDGF)。在本发明的一些形式中，多层移植产品的一个或多个层包括粘膜下层，例如猪小肠粘膜下层(SIS)。
在一个具体实施方案中，本发明提供了多层医疗移植产品的制备方法。该方法包括以下步骤：(i)提供第一和第二可重塑ECM材料层；(ii)使所述第一可重塑ECM材料层相对于所述第二可重塑ECM材料层富集生长因子；(iii)并将所述第一和第二可重塑ECM材料层彼此粘结。这种富集步骤可在第一和第二材料层粘结在一起之前或之后发生，并可包括将一种或多种生长因子加入所述第一材料层和/或从第二材料层去除一种或多种生长因子。而且，所述材料层可以任何合适的方式彼此粘结，包括但不限于通过真空压制和/或使用粘合剂。
本发明的另一具体实施方案提供了一种包含装入密封包装中的如上所述的多层医疗移植产品的医疗产品。在某些形式中，这种医疗产品包含多个多层移植产品，其中每个产品可显示或不显示相同的总体尺寸和形状。此外，构造该密封包装以在将产品包装于其中时保持所述多层医疗移植产品在无菌条件下，在一个方面，所述包装包括标记以显示有关其内容(contents)的信息。
本发明的一个方面提供了一种组织移植的方法。该方法包括将如上所述的多层医疗移植产品施用至患者的组织。在某些具体实施方案中，这种方法包括将本发明的多层产品施用至包括皮肤、皮下和/或皮内组织的伤口部位。
本发明的另一方面提供了一种治疗开放皮肤伤口的方法。该方法包括将如上所述的多层医疗移植产品施用至伤口。在一些形式中，这种方法包括将网状多层产品施用至开放皮肤伤口，例如皮肤溃疡或烧伤。
在另一具体实施方案中，本发明提供了一种医疗移植产品的形成方法，其包括提供包含至少第一可重塑细胞外基质材料层和第二可重塑细胞外基质材料层的医疗移植材料；以及使所述第一细胞外基质材料层相对于所述第二细胞外基质材料层富集生物活性组分(例如生长因子)。
本发明的其他目的、具体实施方案、形式、特征、优点、方面和益处由本文包括的详细描述和附图而变得显而易见。
附图说明
图1为本发明的医疗移植产品的透视图。
图2为本发明的医疗产品的俯视图。
具体实施方式
尽管本发明可以以许多不同的形式实施，但为了有助于理解本发明的原理的目的，现在将提及附图所说明的具体实施方案，具体语言将用于描述这些具体实施方案。然而应了解这并不旨在限制本发明的范围。本发明相关领域的技术人员通常会想到所描述的具体实施方案中的任何改变和进一步的修改，以及本文所述的本发明的原理的任何进一步的应用。
如上所述，在某些方面，本发明提供了包含第一和第二粘结的材料层的独特的多层医疗移植产品，所述第一和第二粘结的材料层关于一种或多种生物活性组分的掺入或掺入程度彼此不同。例如，优选的多层医疗移植产品包含粘结至第二可重塑ECM材料层的第一可重塑细胞外基质(ECM)材料层，其中第一材料层相对于第二材料层富集生长因子。本发明也提供了使用这种多层医疗移植产品的移植方法。特别有利的方法涉及损伤组织的治疗，例如，如皮肤烧伤伤口的外部暴露组织伤口，或如外科修复组织的内部伤口的治疗。本发明也提供了这种多层构造和包含装入无菌包装的这种构造的医疗产品的制造方法。
现在参照图1，其显示了本发明的说明性的医疗移植设备20。移植设备20包括粘结至第二ECM材料层22的第一ECM材料层21，其中所述第一ECM层21相对于所述第二ECM层22富集特定的生长因子。在某些具体实施方案中，该生长因子组分的至少一部分对ECM材料源是外源性的。层之间的该区别使得移植设备20在重塑时不同地便于和/或促进损伤组织的修复。说明性地，可将设备20施用至组织伤口，以设备的第一层侧朝向伤口，从而使得第一层21在第二层22之前开始重塑过程。在这方面，所述设备总体能够在愈合过程的早期阶段过程中将相对较多的生长因子传递至伤口部位，并在愈合过程的后期阶段过程中将相对较少的生长因子传递至伤口部位。
现在开始对在本发明的设备形成中可用的材料进行更详细的讨论，这些材料通常为生物可相容的，且在有利的设备的具体实施方案中，这些材料由可重塑材料组成。由包含可重塑胶原材料的设备可提供特别的优点。这种可重塑胶原材料，无论是重组的还是天然的，可例如由从温血脊椎动物，特别是哺乳动物分离的胶原材料提供。可加工这种分离的胶原材料以具有可重塑、血管生成性质并促进细胞侵入和向内生长。关于此点，可重塑材料可用于促进植入本发明设备的组织上、组织周围和/或组织内的细胞生长。
合适的可重塑材料可由具有向生体性质的胶原细胞外基质(ECM)材料提供。例如，合适的胶原材料包括ECM材料，如包含粘膜下层、肾小囊膜、真皮胶原、硬膜、心包、阔筋膜、浆膜、腹膜或基底膜层(包括肝基底膜)的那些。用于这些目的的合适的粘膜下层材料包括，例如肠粘膜下层(包括小肠粘膜下层)、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层和子宫粘膜下层。可用于本发明的包含粘膜下层(有可能和其他相关的组织一起)的胶原基质可通过收集这种组织源并从平滑肌层、粘膜层和/或组织源中存在的其他层剥离含粘膜下层的基质而获得。有关可用于本发明的一些材料以及它们的分离和处理的另外的信息，可参考例如美国专利Nos.4,902,508、5,554,389、5,993,844、6,206,931和6,099,567。
用于本发明的含粘膜下层或其他ECM的组织优选为例如Cook等人的美国专利No.6,206,931中描述的高度纯化的。因此，优选的ECM材料显示约12内毒素单位(EU)/克以下，更优选约5EU/克以下，且最优选约1EU/克以下的内毒素水平。作为另外的优选，粘膜下层或其他ECM材料可具有约1集落形成单位(CFU)/克以下，更优选约0.5CFU/克以下的生物负载。真菌水平合意地同样较低，例如约1CFU/克以下，更优选约0.5CFU/克以下。核酸水平优选为约5微克/毫克以下，更优选为约2微克/毫克以下，且病毒水平优选为约50噬斑形成单位(PFU)/克以下，更优选约5PFU/克以下。美国专利No.6,206,931中教导的粘膜下层或其他ECM组织的这些和另外的性质可为本发明所用的任何ECM组织的特性。
本发明所用的分离的(as-isolated)粘膜下层或其他ECM组织层在完全水合时的典型层厚度为约50至约250微米，更典型地，在完全水合时为约50至约200微米。这些层厚度随着用作组织源的动物的类型和年龄而变化。同样地，这些层厚度随着获自动物源的组织源而变化。在一些形式中，构造本发明的多层移植设备以提供至少约150微米，通常约150至约1000微米，且在某些具体实施方案中约200至约1000微米的总设备厚度。这种相对厚的构造可提供用于组织向内生长，特别是用于如烧伤和溃疡护理的伤口护理领域的有利且持久的ECM材料支架。除了这些厚度之外，本发明的片状形式的典型的移植产品可具有约2厘米至约50厘米的长度和宽度。
本发明的粘膜下层或其他ECM材料可源自任何合适的器官或其他组织源，通常为含有***的来源。加工用于本发明的ECM材料通常包含丰富的胶原，最通常地由以干重计至少约80重量％的胶原构成。这种天然源ECM材料的大部分包含例如以通常单轴或多轴但规则取向的纤维的形式存在的非随机取向的胶原纤维。当加工ECM材料以保持天然生物活性因子时，该ECM材料可保持这些以固体散布于胶原纤维之间、之上和/或之内的因子。用于本发明的特别合意的天然源ECM材料包含显著量的这种散布的非胶原固体，所述非胶原固体在合适的染色下在光学显微镜观察下易于确定。在某些本发明的具体实施方案中，这种非胶原固体可构成ECM材料的干重的显著百分比，例如在本发明的各种具体实施方案中至少约1重量％，至少约3重量％，和至少约5重量％。
用于本发明的粘膜下层或其他ECM材料也可显示血管生成特性，并因此可有效引起移植该材料的主体中的血管生成。关于此点，血管生成为身体制造新的血管以产生增加的对组织的血液供给的过程。因此，当血管生成材料与主体组织接触时，其促进或激励新的血管在材料内形成。最近开发了体内血管生成对生物材料移植的响应的测量方法。例如，一个这种方法使用皮下移植模型测定材料的血管生成特性。参见C.Heeschen等人的Nature Medicine 7(2001)，No.7，833-839。当与荧光微血管造影技术结合时，该模型可提供生物材料内血管生成的定量和定性测量。C.Johnson等人的Circulation Research 94(2004)，No.2，262-268。
继续图1(如上所述)，第一材料层21相对于第二材料层22富集生长因子。关于此点，“富集”意指第一材料层21比第二材料层22更浓缩这种特定的生长因子。说明性地，在一些具体实施方案中，第一材料层21含有一定量的TGF-β，而第二材料层22基本上不含。在其他具体实施方案中，第一和第二材料层21和22均包含TGF-β，然而，在所述两层重塑时，相比于第二材料层22提供的TGF-β浓度，第一材料层21提供的TGF-β浓度足以不同地影响伤口部位。在这种具体实施方案中，可变化第一材料层21相对于第二材料层22的生长因子富集，例如以适合于特定的治疗应用。此外，使第一层21相对于第二层22富集特定的生长因子可意指将该生长因子加入第一材料层21和/或从第二材料层22去除该生长因子。而且，在材料层内的特定生长因子的浓度可包括天然和/或非天然形式的生长因子。例如，材料层可包含外生和内生TGF-β。
在某些具体实施方案中，多层移植产品包含至少两个ECM材料层，其中第一ECM材料层比第二ECM材料层多含有或带有至少10％的特定生物活性组分(例如生长因子)，以重量对重量计。在一些形式中，在这种产品中，第一ECM材料层比第二ECM材料层多含有至少20％的特定生物活性组分(例如生长因子)，以重量对重量计。
合适的ECM材料可保留来自(native to)ECM材料源的一种或多种生物活性组分。这些生物活性物质可包括但不限于蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖。例如，ECM材料可保留肝素、硫酸肝素、玻尿酸、纤连蛋白、细胞因子等。同样地，胶原ECM材料可保留一种或多种生长因子，例如但不限于碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)、转化生长因子β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和/或软骨源性生长因子(CDGF)。因此，一般而言，粘膜下层或其他ECM材料可保留一种或多种直接或间接引发如细胞形貌、增殖、生长，或者蛋白质或基因表达的变化的细胞响应的生物活性组分。
因此，本发明的某些移植产品可包含相对于产品中的第二ECM材料层具有给定百分比或水平的一种或多种生长因子(特别是FGF-2)的第一ECM材料层。例如，在一些形式中，本发明的移植产品包含：(i)含有至少约50纳克/克干重水平的FGF-2的第一ECM材料层；和(ii)含有低得多含量的FGF-2，例如不超过约40纳克/克干重，不超过约20纳克/克干重，不超过约10纳克/克干重，或基本上不含FGF-2的第二ECM材料层。在其他形式中，本发明的产品包含含有至少约60，至少约70，至少约80，或至少约100纳克/克干重水平的FGF-2的第一ECM材料层，并进一步包含相对于给定产品的第一ECM材料层含有低得多含量的FGF-2的第二ECM材料层。说明性地，这种产品可包含含有至少约85纳克/克干重水平的FGF-2的第一ECM材料层和含有不超过55纳克/克干重水平的FGF-2的第二ECM材料层。在本发明的其他具体实施方案中，产品中的第一ECM层具有合适水平的生物活性组分，如FGF-2或另一生长因子，且在相同产品中的第二ECM层具有比第一ECM层少至少约10％的FGF-2或其他生物活性组分，或者比第一ECM层少至少约15％，至少约25％，至少约50％或至少约75％的FGF-2或其他生物活性组分。
此外，除了包含这种天然生物活性组分之外或者作为这种天然生物活性组分的替代物，可将如通过重组技术或其他方法合成制得的那些的非天然生物活性组分(例如基因材料，如DNA)掺入本发明的可重塑ECM材料层中。这些非天然生物活性组分可为相当于天然存在于ECM组织中的那些但可能具有不同种类的天然源或重组制得的蛋白质(例如适用于来自如猪的其他动物的胶原ECM的人类蛋白质)。所述非天然生物活性组分也可为原料药。可加入材料层的说明性的原料药包括例如抗凝固剂(例如肝素)、抗生素、抗炎剂、治疗蛋白质，和抗增生剂(例如紫杉酚(taxol)衍生物，如紫杉醇(paclitaxel))。可将这种非天然生物活性组分以任何合适的方式，例如通过表面处理(例如喷雾)和/或浸渍(例如浸泡)掺入本发明的材料层中和/或本发明的材料层上。
本发明的多层医疗移植产品可包含任何合适数目的彼此粘结的可重塑ECM材料层。优选的这种产品包含约2至约40个材料层，更通常约2至约10个材料层。说明性地，可将一个或多个另外的可重塑ECM材料层，例如一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多的另外的ECM材料层粘结至图1所示的移植设备20。例如，可将一个或多个另外的可重塑粘膜下层的层堆积在第一材料层21和第二材料层22之上、之下和/或之间。而且，就一种或多种生长因子或其他生物活性组分的掺入或掺入程度而言，任何这种另外的层可类似于第一材料层21或第二材料层22。作为一个例子，多层移植产品可包含彼此粘结的六层猪小肠粘膜下层(SIS)，其中一半产品(即第一三层)相对于另一半产品(即第二三层)富集抗炎剂。
类似地，本发明的多层医疗移植产品不限于包含单个生物活性组分。相反，本发明所用的任何材料层可掺入任何数目的不同生物活性组分(仍然，其对组织源是或不是外生的或内生的)。说明性地，一种或多种另外的生长因子或其他生物活性组分(例如细胞因子)可包含于图1的移植设备20的第一材料层21和/或第二材料层22(和/或可如上所述加入的任何另外的材料层)中。关于此点，在本发明的某些方面，一种或多种生物活性组分可以任何合适的方式分布于移植设备的材料层中，使得至少一层相对于至少一个其他层富集至少一种生物活性组分。仅举一例，两层移植设备可掺入三种不同的生长因子，使得材料层含有大约相等浓度的两种生长因子，但材料层之一相对于其他材料层富集剩下的生长因子。
发现本发明的移植设备在医疗领域具有广泛的用途，关于此点，本发明的移植设备可适合于提供适于施用至患者和/或患者内的移植的多种设备和目的。在某些方面，本发明也提供了使用这些材料例如替换、增加、修复和/或适当治疗患者的患病的或损伤的或有缺陷的组织的多种方法。说明性地，可将本发明的移植材料构造为适用于在患者身体内的通道或其他开放空间中的组织移植、填充组织、提供止血，和/或提供包藏的可移植设备(例如作为栓塞设备、瘘塞等)。在一些具体实施方案中，可将本发明的移植产品构造为用于给患者组织提供支撑或治疗患者组织的单层或多层贴片或其他片或片状设备。说明性地，本发明的移植材料可提供适用于皮肤、皮内和/或皮下伤口治疗的伤口愈合产品，例如疝气修补贴片或烧伤治疗材料。同样地，发现本发明的片状形式的移植产品作为形成多种其他医疗设备或其组件的前体材料的用途。说明性地，可将本发明的移植材料加工为多种形状和构造，例如加工为尿道吊带或假肢身体部件。在一些形式中，本发明的片状形式的移植材料适于形成管状移植设备，其可用于替代循环血管或其部分，或用于旁通堵塞血管。
在某些具体实施方案中，将移植设备20施用至开放皮肤伤口。开放皮肤伤口取决于伤口的深度可分类为四个级别之一。级别I伤口局限于上皮。级别II伤口延伸至真皮。级别III伤口延伸至皮下组织；且级别IV伤口(或全层伤口)暴露骨骼。术语“部分厚度伤口”指涵盖I-III级的伤口；部分厚度伤口的例子包括烧伤伤口、压疮、静脉瘀积性溃疡和糖尿病性溃疡。本发明的产品的有利应用包括部分厚度开放皮肤伤口(包括烧伤和溃疡)的治疗。这些伤口经常为慢性的(例如持续至少约30天未治愈)，并显著受益于本发明的移植产品的施用。
在皮肤伤口护理的用途中，内科医师、兽医师或本发明的医疗移植材料的其他使用者可准备伤口以进行常规方式的治疗，这可例如包括用水、生理盐水或其他溶液进行伤口的清洁和/或清创，也可能用抗生素或其他治疗剂处理伤口。然后将本发明的医疗移植构造物以便于和促进伤口愈合的方式施用至伤口。关于此点，本发明的构造物可以脱水态或水合态施用。一旦施用至伤口，该ECM构造物会水合(若不在先水合)，并通常或单独地或与施用于ECM材料移植产品之下或之上的其他伤口敷贴材料结合保持在原位。
在某些具体实施方案中，有利的是加工多层产品的一层或多层以显示网状结构(如图1中的透视图所示)。这种网状结构在其中具有多个狭缝以提供网状图案，且该网状图案提供给该结构可变形性，特别是可扩展性。关于此点，在优选的网状构造物中，结构的扩展或其他变形将通过狭缝彼此之间边缘的横向和/或纵向移位而扩大网状图案的狭缝所产生的开口。优选的本发明的网状设备具有在层完全水合时提供至少约1.2∶1，更优选至少约2∶1，且最优选至少约3∶1的膨胀比的网状图案。这种可高度变形的结构令人惊讶地为移植产品(特别是伤口护理领域)提供了有利性质。
可使用合适的设计用于加工皮肤自体移植切片的拉网(meshing)设备生成网状图案。这种设备通常包括具有多个用于提供网的狭缝图案的边缘的圆筒形滚筒切割机。已知多种这样的设备并可用于本发明。有关拉网机的另外的信息可参考美国专利Nos.5,004,468、6,063,094、3,472,228、3,358,688和3,640,279。具有拉网滚筒的这些和其他设备提供了制备本发明的网状材料层或移植设备的便利、高通量的方法。然而应了解网状图案可通过手工切割材料或通过使用具有切割狭缝以提供网状图案的多个刀片的合适切割工具制得。
如前所述，在本发明的某些方面，一种或多种生长因子可(以任何合适的方式和任何合适的浓度)分布于移植设备的材料层中，使得至少一层相对于至少一个其他层富集至少一种生长因子。因此，本发明的某些方面提供了包含多种生长因子的多层移植设备，其中选择生长因子在材料层中的分布和各种生长因子在层内的浓度以最佳促进和/或便于愈合过程，例如，通过在移植设备重塑过程中在特定时间传递特定量的特定生长因子。
在一些方面，移植设备提供了超过一种传递至治疗部位的生物活性组分。例如，在某些具体实施方案中，移植设备包含粘结至或连接至第二可重塑ECM材料层的第一重塑ECM材料层，其中所述第一材料层相对于所述第二材料层富集第一生物活性组分(例如生长因子)，且第二材料层相对于第一材料层富集第二生物活性组分(例如生长因子)。在这些具体实施方案中，第一生物活性组分可基于其促进和/或便于愈合或其他治疗过程的早期阶段的有效性进行选择，且第二生物活性组分可基于其促进和/或便于该过程的后期阶段的有效性进行选择。因此，移植设备可施用至伤口部位(例如开放皮肤伤口)使得第一材料层在第二材料层之前开始重塑过程。关于此点，当移植设备整体上进行重塑时，其具有在重塑过程的早期阶段将相对更多的第一生物活性组分传递至伤口，并在重塑过程的后期阶段将相对更多的第二生物活性组分传递至伤口部位的能力。
特别地，一个多层组织移植具体实施方案包含相对于第二ECM层富集VEGF的第一ECM层，其中第二ECM层相对于第一ECM层富集PDGF。另一多层组织移植具体实施方案包含相对于第二和第三ECM层富集抗炎剂的第一ECM层，其中第二ECM层相对于第一和第三ECM层富集最佳用于促进肉芽组织形成的生长因子，且其中第三ECM层相对于第一和第二ECM层富集最佳用于促进血管生成的生长因子。
在某些具体实施方案中，伤口愈合产品包含两种或更多种多层移植产品(例如衬垫、贴片、绷带等)，其中优化每种移植产品以用于愈合过程的不同阶段。这种伤口愈合产品特别用于治疗易于多种施用的真皮伤口，例如慢性伤口(如慢性溃疡)。
如上所述，本发明的移植设备同样可适用于体内应用。例如，在某些具体实施方案中，将图1的移植设备以如下方式施用至内部伤口部位：使设备20的第一材料层侧直接接触伤口部位，设备20的第二材料层侧背离伤口部位(即暴露于患者内的其他身体部分)。在这些具体实施方案中，第一和第二材料层21和22通常同时或几乎同时由患者自身细胞渗透。然而，当设备20重塑时，由于层相对于伤口的空间取向，伤口在愈合过程的早期阶段过程中接收到较多的生长因子，在愈合过程的后期阶段过程中接收到较少的生长因子。此外，本发明的移植设备可施用至任何内部伤口部位。例如，在某些方面，本发明的移植设备施用至溃疡的内部组织，例如但不限于溃疡的血管。在其他方面，这种设备施用至手术修复组织，例如但不限于疝气。
本发明的多层移植产品可具有任何合适的尺寸、形状和/或构造。例如，本发明的多层移植产品可具有珠状。说明性地，多层珠可具有第一ECM材料层(例如芯)和第二ECM材料层(例如皮)，其中第一层相对于第二层富集生物活性物质。这种珠状产品可为液体或固体基质的部分。在某些形式中，将包含这种多层珠的凝胶作为一种治疗方法，如作为栓塞设备注射入患者以治疗动脉瘤。
本发明的具体实施方案也涵盖如设备20的移植产品的制造方法。说明性地，一种方法包括如下步骤：(1)使第一ECM材料层相对于第二ECM材料层富集生长因子；以及(2)将第一ECM材料层粘结至第二ECM材料层。在这种方法的具体实施方案中，粘结步骤可在富集步骤之前或之后发生。类似地，当将任何另外的生长因子或其他生物活性组分掺入第一ECM材料层、第二ECM材料层和/或任何另外的材料层时，这种掺入可在任何粘结步骤之前或之后(即在所有层粘结在一起之后或在任意两层粘结在一起之后)发生。
任何合适的粘结技术可用于本发明以将两个或更多个材料层粘结在一起。例如，在某些具体实施方案中，例如通过使材料层经受干燥和压缩条件使脱水粘结(dehydration bond)在材料层之间形成。说明性地，可将材料层或其任何部分压缩在一起并通过蒸发(例如空气干燥)进行干燥。这种蒸发干燥可以多种方式增强，如通过在压缩材料层上吹扫空气，通过增加压缩材料层的温度，或通过任何其他合适的方式或其任何合适的组合。用于本发明的材料层也可以各种方式结合在一起或组合。这些包括但不限于使用粘合剂、缝合、使用机械紧固件和/或任何其他合适的连接方式。说明性地，两个设备层可通过可吸收物质或设备(例如2-0薇乔(vicryl)缝合材料)结合在一起，所述可吸收物质或设备可在移植之后一段时间降解。组合两个或更多个设备部件的其他有效方式可由本领域技术人员了解，并因此由本发明涵盖。
第一材料层和第二材料层合意地具有通过在彼此压缩的同时进行干燥而形成彼此连接的特性。例如，每个材料层可包含胶原材料，特别是胶原细胞外基质材料。彼此强制接触的胶原材料的脱水有效地将材料彼此粘结，甚至是在不存在用于获得粘结的其他试剂下，尽管可使用这种试剂并同时也至少部分利用脱水引起的粘结。在足够的压缩和脱水下，可引起两个胶原材料形成通常单一的胶原结构，同时每一层基本上保留了在粘结步骤发生之前其具有的任何生物活性组成。在本发明的这些方面，高度有利并优选真空压制操作，及其特征性地赋予材料层的紧密粘结性质。
关于此点，用于本发明的真空压制的合适装置可商购获得。一种这种真空压制装置可购自Zip-Vac East，Incorporated，Kennesaw，Georgia。该真空压制装置具有其上具有真空抽吸机的软室，该真空抽吸机将室的软边界拉到室中的物体之上和周围。真空也从室中的水合材料上去除水。
在涉及将两个或更多个材料层压缩在一起形成多层构造体的本发明的任何粘结操作过程(例如真空压制操作等)中，应注意材料层可以任何合适的方式进行压缩，包括但不限于将材料层或其任何部分置于压力机中的辊等之间。而且，材料层或其任何部分可在粘结操作过程中的任何时间进行压缩。
尽管不是必须的，在优选的方面中，本发明的多层构造体包含多个粘结在一起的类似尺寸的可重塑ECM材料片，其中所述片基本上彼此重叠。在这种方面中，多层构造体的至少一个区域可不同于该多层构造体的至少一个其他区域而进行压缩。说明性地，多层构造体的边缘区域可用特定量的压力进行压缩，而该构造体的内部区域可用相对较小的压力(或不用压力)进行压缩；反之亦然。可选择地，可压缩构造体的某些区域以在构造体的顶面和/或底面或其任何部分上形成特定的图案，例如重复的具有相同尺寸或不同尺寸的几何形状，其中构造体的其他区域用相对较小的压力或根本不用压力进行压缩。
在一个具体实施方案中，可重塑ECM材料层的孔隙率通过在压缩下干燥材料而降低。通常，压缩可弯曲开放基质材料(如可弯曲ECM材料)通过降低开放基质中的空隙尺寸而增加材料的体密度并降低材料的孔隙率。本发明的某些方面即是如此，当这种材料在压缩(特别是在真空压制条件下)同时进行干燥时，开放基质结构通常变得固定在该相对较高的体密度和较低的孔隙率状态下(即相对更紧缩的状态)。应注意通过常规试验可设计不同的压缩和干燥技术和/或方法，包括不同的压缩和干燥程度，从而使得材料层具有用于特定的移植材料形成方法的最佳的材料体密度和/或孔隙率程度。
本发明的材料层可具有孔隙率水平。因此，本发明的多层产品可包含具有不同孔隙率的层。例如，可构造移植设备20使得第一材料层21具有不同于第二材料层22的孔隙率。具有相对更开放的基质结构(即较高孔隙率)的可重塑ECM材料能够显示出与具有相对更紧密或紧缩的基质结构的那些不同的材料性质。例如，具有相对更开放的基质结构的ECM材料通常比具有相对更紧密的基质结构的ECM材料更柔软且更易于顺应(compliant to)移植处。而且，在可重塑材料中和/或周围的组织生长速率和量受到多种因素的影响，包括材料的基质结构中用于患者细胞构建组分(如成纤维细胞)的注入和支撑的可用的开放空间的量。因此，更开放的基质结构可提供更快的和可能更多的在可重塑材料中和/或周围的患者组织生长，其反过来导致更快的利用患者组织的材料重塑。因此，更开放的基质结构可提供包含其中的任何生物活性组分的更快释放。
本发明的某些方法具体实施方案包括使一个或多个材料层或其部分经受冻干条件。例如，在某些具体实施方案中，在将多层产品置于包装中进行储藏之前将其冻干。在其他具体实施方案中，冻干为粘结步骤的部分，例如为将一个或多个ECM材料层脱水粘结在一起的部分。这种冻干可包括冷冻干燥材料，例如冷冻材料(包括包含其中的任何水合物)，之后将材料置于真空下。当应用足够的真空时，如本领域所公知，冻结的水合物通常会升华，即直接由固体转化为气体。然后可将所得水蒸气从材料去除，由此干燥所述材料。可替代地，在某些方面，使一个或多个材料层经受冻干条件可包括应用足够的真空至材料以引起蒸发冷却，这同时冷冻并干燥所述材料。利用蒸发冷却可排除必须的将材料“预冷冻”。
如前所述，本发明的某些方面提供了多层移植材料的形成方法，其中通过使材料层经受干燥和压缩条件而将它们充分粘结在一起(例如干热交联粘结)。尽管如此，应注意本发明的其他方面提供了多层移植材料的形成方法，其中使用粘合剂、胶、粘合聚合物或其他粘合剂协助形成或增强这种材料粘结。合适的粘合剂可包括例如胶原凝胶、明胶、纤维蛋白胶或其他包含反应活性单体或聚合物的试剂(例如氰基丙烯酸盐粘合剂)。
用于本发明的ECM材料可不含另外的非天然交联，或可含有另外的交联。这种另外的交联可通过任何合适的方式获得，包括但不限于通过光交联技术、通过化学交联剂，或通过由脱水引起的蛋白质交联或其他方式。当进行另外交联时，本发明的可重塑ECM材料可在单层内进行内部另外交联，和/或可在全部或在部分使用交联以将多个ECM材料层彼此粘结。此外，可在将多层构造体内的单个材料层粘结在一起之前、在将其粘结在一起之时和/或在将其粘结在一起之后使其经受交联条件。尽管如此，由于某些交联技术、某些交联剂和/或某些程度的交联会破坏可重塑材料的可重塑性质，当需要保持可重塑性质时，可重塑ECM材料的任何交联可进行至使得材料保留至少一部分可重塑性质的程度或以使得材料保留至少一部分可重塑性质的方式进行。
可使用的化学交联剂包括，例如，如戊二醛的醛，如碳二亚胺的二亚胺(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)，核糖或其他糖，酰基叠氮化合物，磺酸基-N-羟基琥珀酰胺，或聚环氧化合物(包括例如聚缩水甘油醚，如可以商品名DENACOL EX810购自NageseChemical Co.，Osaka，Japan的乙二醇二缩水甘油醚，和以商品名DENACOL EX 313仍购自Nagese Chemical Co.的甘油聚甘油醚)。通常，当使用时，聚甘油醚或其他聚环氧化合物每分子具有2至约10个环氧基团。
本发明也提供了一系列医疗产品，其中这种医疗产品可包含一个或多个装入密封包装中的组织移植设备(如本文公开的那些)。当这些医疗产品包含超过一个移植设备时，例如多个移植设备，每个所述设备可具有基本上相同的尺寸和形状，或者可替代地，可在尺寸和形状上有所变化。
现在参照图2，其显示本发明的说明性的医疗产品30的俯视图，该医疗产品包含密封于无菌医疗包装中的组织移植设备20。特别地，医疗产品30具有包含背底层31和前薄膜层32(显示为从背底层31部分拉开)的包装。使用在医疗包装中常规的压合粘合剂33的边界将移植设备密封于背底层31和薄膜32之间。可在背底层31中提供开孔34以协助使用者从背底层31分离薄膜层32。
医疗产品30的杀菌可例如通过辐射、环氧乙烷气体或任何其他合适的杀菌技术实现，且医疗包装的材料和其他性质可相应进行选择。而且，本发明的组织移植设备可以任何合适的状态包含于灭菌包装中。合适的状态包括，例如水合态或脱水态。移植设备可通过本领域已知的任何方式(例如冻干或空气干燥)进行脱水。若本发明的移植设备在脱水态下储藏，优选的是当其再水合时保留其所有的生物和机械性质(例如形状、密度、柔性等)。
包装的材料和其他性质可相应选择。例如，包装可包括标记以向人和/或机器、电脑或其他电子设备显示所述包装的内容。这种标记可包括用于形成包装的内容的材料的尺寸和类型，和/或包装的内容的物理状态。在某些具体实施方案中，带有使用说明而包装移植设备以用于销售。例如，在特别优选的具体实施方案中，医疗产品包括密封于无菌包装内的至少一种移植设备，其中所述包装可具有标识该至少一种移植设备具有本文公开的物理特性的可见标记，和/或可含有或结合标识内容具有这种物理特性并包括关于其用作移植设备的信息的印刷材料。所述包装也可包含有关所述至少移植设备的尺寸，和/或有关构造该至少一种移植设备所用的治疗部位的可见标记。
此外，用于本发明的可重塑材料可在医疗移植产品制造过程中的任何阶段(例如在粘结或富集步骤之前、之时或之后)进行处理。说明性地，可切割、削剪、杀菌和/或处理(例如接触、浸渍、涂布等)材料层以具有一种或多种所需的组成(如任意的本文之前公开的那些)，例如抗凝血剂(例如肝素)、生长因子或其他所需性质的改性剂。而且，任何过量的材料可在制造过程中在任何合适的时间进行削剪，或甚至在使用该医疗移植产品的过程中原位进行削剪。
而且，在某些具体实施方案中有利的是在最小化对可重塑材料层的组分(例如天然胶原结构和可能存在于ECM材料层中的生物活性物质)的不利影响的相对温和的温度暴露条件下进行任何加工步骤(例如干燥、压缩等)。因此，在本发明的一些形式中，优选使用在不或基本上不持续暴露于人体温度以上或略微高于人体温度的温度下(即不高于约38℃)进行的干燥和其他加工操作。这些包括，例如在低于约38℃下的真空压制操作，在低于约38℃下的鼓风干燥，或者无主动加热-在约室温下(约25℃)或冷却下的这两个过程的任一种。相对较低的温度条件当然也包括冻干条件。
此外，掺入本发明的ECM材料的任何外生生长因子或其他生物活性物质可来自衍生ECM材料的相同动物物种(例如相对于ECM材料是自体的或同种的)，或可来自与ECM材料源不同的物种(相对于ECM材料是异种的)。在某些具体实施方案中，ECM材料相对于接受移植物的患者是异种的，且任何添加的外生材料来自与接受移植物的患者相同的物种(例如自体的或同种的)。说明性地，人类患者可用由本文所述的外生人类材料改性的异种ECM材料(例如源自猪、牛或羊)进行治疗，那些外生材料是天然源和/或重组制得的。
根据长期的专利法实践，说明书和权利要求书中所用的术语“一种”，当与词语“包含”或“包括”结合使用时意指一种或多种。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请以引用方式并入本文，如同特别和单独地表示每个单独的出版物或专利申请以引用方式并入。此外，本文描述的任何理论、操作机理、证据或发现旨在进一步加深对本发明的理解，并不旨在以任何方式将本发明限制于这种理论、操作机理、证据或发现。在附图和前述说明中已经详细说明和描述了本发明，但同样应将其认为是说明性的而非限定性的，应将其理解为仅显示和描述了所选的具体实施方案，在本文或权利要求书所限定的发明的精神之内的所有等同、变化和修改均意图受到保护。

Claims (43)

1.一种多层医疗移植产品，其包含：
可重塑细胞外基质组织材料的第一分离组织层；
可重塑细胞外基质组织材料的第二分离组织层，其中所述第二组织层粘结至所述第一组织层；以及
第一生物活性组分，
其中所述第一分离组织层相对于所述第二分离组织层富集所述第一生物活性组分，
在所述第一组织层中该第一生物活性组分的干重比在所述第二组织层中该第一生物活性组分的干重高至少10％，
其中所述第一生物活性组分选自生长因子、蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖或原料药。
2.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种包含粘膜下层。
3.根据权利要求2所述的多层医疗移植产品，其中所述粘膜下层包括小肠粘膜下层、膀胱粘膜下层或胃粘膜下层。
4.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层和所述第二组织层均包含粘膜下层。
5.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种包含猪粘膜下层。
6.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种包含浆膜、心包、硬膜、腹膜或真皮胶原。
7.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一生物活性组分选自碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、表皮生长因子、血小板衍生生长因子或软骨源性生长因子。
8.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第二组织层基本上不含所述第一生物活性组分。
9.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第二组织层含有一定量的所述第一生物活性组分。
10.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第二组织层含有一定量的所述第一生物活性组分，在所述第一组织层中该第一生物活性组分的干重比在所述第二组织层中该第一生物活性组分的干重高至少20％。
11.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第二组织层含有一定量的所述第一生物活性组分，在所述第一组织层中该第一生物活性组分的干重比在所述第二组织层中该第一生物活性组分的干重高至少2倍。
12.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其进一步包含粘结至所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种的第三可重塑细胞外基质材料层。
13.根据权利要求12所述的多层医疗移植产品，其中所述第三可重塑细胞外基质材料层相对于所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种富集第二生物活性组分。
14.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其进一步包含2至8个另外的粘结在一起的可重塑细胞外基质材料层，其中所述2至8个粘结的可重塑细胞外基质材料层粘结至所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种。
15.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层与所述第二组织层彼此脱水粘结。
16.根据权利要求15所述的多层医疗移植产品，其中所述脱水粘结通过包括使所述第一组织层和所述第二组织层经受真空压制条件的方法而形成。
17.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层与所述第二组织层由粘合剂粘结在一起。
18.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层与所述第二组织层基本上彼此重叠。
19.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其具有在其中提供网状图案的多个狭缝。
20.根据权利要求19所述的多层医疗移植产品，其中所述网状图案在水合条件下有效提供给所述移植产品至少1.2:1的膨胀比。
21.根据权利要求1所述的多层医疗移植产品，其显示片状形式。
22.一种多层医疗移植产品的制备方法，所述方法包括如下步骤：
提供可重塑细胞外基质组织材料的第一分离组织层；
提供可重塑细胞外基质组织材料的第二分离组织层，所述第一分离组织层相对于所述第二分离组织层富集生物活性组分，在所述第一分离组织层中该生物活性组分的干重比在所述第二分离组织层中该生物活性组分的干重高至少10％；以及
将所述第一分离组织层粘结至所述第二分离组织层，
其中所述生物活性组分选自生长因子、蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖或原料药。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种包含粘膜下层。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述粘膜下层包括小肠粘膜下层、膀胱粘膜下层或胃粘膜下层。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一组织层和所述第二组织层均包含粘膜下层。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一组织层和所述第二组织层的至少一种包含猪粘膜下层。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述第一组织层和所述第二组织层均以水合态提供，且其中所述粘结包括在压缩下至少部分干燥所述第一组织层和所述第二组织层。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述生物活性组分选自碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、表皮生长因子、血小板衍生生长因子或软骨源性生长因子。
29.根据权利要求22所述的方法，其中所述生物活性组分天然存在于生物组织源中，从所述第二组织层分离自所述生物组织源，其中通过包括从所述第二组织层中去除一定量的所述生物活性组分的方法使得所述第一组织层相对于所述第二组织层富集所述生物活性组分。
30.一种医疗产品，其包含：
装入密封包装内的多层医疗移植产品，所述移植产品包含：
可重塑细胞外基质组织材料的第一分离组织层；
可重塑细胞外基质组织材料的第二分离组织层，其中所述第二组织层粘结至所述第一组织层；以及
第一生物活性组分，
其中所述第一分离组织层相对于所述第二分离组织层富集所述第一生物活性组分，在所述第一分离组织层中该第一生物活性组分的干重比在所述第二分离组织层中该第一生物活性组分的干重高至少10％，
其中所述第一生物活性组分选自生长因子、蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖或原料药。
31.根据权利要求30所述的医疗产品，其中构造所述密封包装以在将所述多层医疗移植产品无菌包装于其中时保持该多层医疗移植产品在无菌条件下。
32.根据权利要求30所述的医疗产品，其中所述密封包装包括标记以显示所述包装的内容。
33.一种多层医疗移植产品，其包含：
可重塑细胞外基质组织材料的第一分离组织层，所述第一分离组织层包含以干重计至少80重量％的胶原，并保留单轴或多轴但规则取向的纤维；
可重塑细胞外基质组织材料的第二分离组织层，所述第二分离组织层包含以干重计至少80重量％的胶原，并保留单轴或多轴但规则取向的纤维；以及
第一生物活性组分，其中所述第一分离组织层相对于所述第二分离组织层富集所述第一生物活性组分，其中在所述第一分离组织层中该第一生物活性组分的干重比在所述第二分离组织层中该第一生物活性组分的干重高至少10％，
其中所述第一生物活性组分选自生长因子、蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖或原料药。
34.根据权利要求33所述的多层医疗移植产品，其中所述第一分离组织层保留一定量的来自生物组织源的所述第一生物活性组分，所述第一组织层分离自所述生物组织源。
35.根据权利要求33所述的多层医疗移植产品，其中所述第二分离组织层保留一定量的来自生物组织源的所述第一生物活性组分，所述第二组织层分离自所述生物组织源。
36.根据权利要求33所述的多层医疗移植产品，其中通过包括从所述第二组织层中去除一定量的所述第一生物活性组分的方法使得所述第一组织层相对于所述第二组织层富集所述第一生物活性组分，所述第一生物活性组分天然存在于生物组织源中，所述第二组织层分离自所述生物组织源。
37.根据权利要求33所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层包含来自生物组织源的至少3％的保留的非胶原固体，所述第一组织层分离自所述生物组织源，所述非胶原固体包含一定量的所述第一生物活性组分。
38.根据权利要求33-37中任一项所述的多层医疗移植产品，其中所述第一生物活性组分选自碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、表皮生长因子、血小板衍生生长因子或软骨源性生长因子。
39.根据权利要求1-21中任一项所述的多层医疗移植产品，其中在患者身体上或身体内移植多层产品之后，所述第一组织层和所述第二组织层有效引起细胞侵入和向内生长至多层产品中，使得第一组织层和第二组织层变得重塑且被新的患者组织替代。
40.根据权利要求1-21中任一项所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层和所述第二组织层各自包含以干重计至少80重量％的胶原，并保留来自各自的生物组织源的单轴或多轴但规则取向的纤维，所述第一组织层和所述第二组织层分离自所述各自的生物组织源。
41.根据权利要求1-21中任一项所述的多层医疗移植产品，其中所述第一组织层包含来自生物组织源的至少3％的保留的非胶原固体，所述第一组织层分离自所述生物组织源，所述非胶原固体包含一定量的所述第一生物活性组分。
42.根据权利要求1-21中任一项所述的多层医疗移植产品，其中通过包括从所述第二组织层中去除一定量的所述第一生物活性组分的方法使得所述第一组织层相对于所述第二组织层富集所述第一生物活性组分，所述第一生物活性组分天然存在于生物组织源中，所述第二组织层分离自所述生物组织源。
43.根据权利要求1-6或8-21中任一项所述的多层医疗移植产品，其中所述第一生物活性组分选自碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、表皮生长因子、血小板衍生生长因子或软骨源性生长因子。
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