CN101967165B

CN101967165B - 桥链双希夫碱-钴络合物及其合成方法和用途

Info

Publication number: CN101967165B
Application number: CN2010102889695A
Authority: CN
Inventors: 丁奎玲; 张志鹏; 张如周; 王正
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2010-09-21
Filing date: 2010-09-21
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2030-09-21
Also published as: CN101967165A

Abstract

本发明涉及一种新型的桥链双希夫碱-钴络合物及其合成方法和其在多种环氧化合物的水解反应中的催化剂用途。经实验表明：本发明的桥链双希夫碱-钴络合物在外消旋环氧的水解动力学拆分中表现出很高的催化活性和优秀的对映选择性，尤其是能实现高效合成手性环氧化合物和手性1，2-二醇化合物。

Description

桥链双希夫碱-钴络合物及其合成方法和用途

技术领域

本发明涉及一种新型的桥链双希夫碱(Salen)络合物，具体说，是涉及一种桥链双希夫碱-钴络合物及其合成方法和用途。

背景技术

手性环氧化合物和手性1，2-二醇化合物，是重要的有机合成中间体。以手性环氧化合物或手性1，2-二醇化合物为起始原料，可以制备多种高光学纯度的医药和农药中间体。外消旋环氧的水解动力学拆分是一种高效合成手性环氧化合物和手性1，2-二醇化合物的方法。1997年，Jacobsen小组首次成功的把水解动力学拆分方法应用在末端环氧的拆分中(Jacobsen，E.N.Science，1997，277，936)，所用的催化剂为单核希夫碱-Co络合物(US5929232，WO03018520A1，US2003073855A1)。之后多个催化体系被相继报道出来，例如固载到聚苯乙烯树脂上的希夫碱-Co催化剂(Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.，1999，121，4147)、亚甲基桥链的二聚体希夫碱-Co催化剂(Kureshy，R.I.Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，2002，179，73)和低聚物形式的希夫碱-Co催化剂(Jacobsen，E.N.Tetrahedron：Asymmetry，2003，14，3633)等，然而现有的这些催化剂绝大多数都存在催化活性低或选择性低的缺点。

发明内容

针对上述现有催化剂的不足之处，本发明提供了一类新型的桥链双希夫碱-钴络合物及其合成方法，希望通过催化剂双金属配位中心的协同效应提高这类催化剂的活性和效率，为催化剂领域增添一类新产品；本发明还提供了所述的桥链双希夫碱-钴络合物的一种用途，即，经活化后用于催化末端环氧化合物的水解动力学拆分反应，例如：用于催化合成高光学纯度的环氧化合物和二醇化合物。

本发明提供的桥链双希夫碱-钴络合物，具有如下一种通式：

其中的：

R¹，R²，R³分别独立选自氢、C_1-6烷基或R^x、R^x′取代的苯基，推荐为C_1-6的烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、异戊基、环戊基或环己基，进一步推荐为叔丁基；

代表手性的

其中的：n＝2～6的整数，R⁴为C_1-6烷基、含4～8个碳的环烷基或R^x、R^x′取代的苯基；推荐

代表手性的

桥链为选自具有如下结构的二元酸的共价键结构单元：

桥链的链接位置一般是在上述基团的羧基的位置上。

上述的R^x、R^x′分别选自氢、C_1-4的烃基、C_1-4的烷氧基、苯基、苄基、1-萘基或2-萘基。本发明提供的桥链双希夫碱-钴络合物，具有的另一种通式如下：

其中的R¹，R²，R³，

及桥链如上所述；X是有机酸根，所述的有机酸根来源于如下基团或取代的如下基团的有机酸：C1-C4的羧酸、樟脑磺酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸或苯甲酸；所述的取代基是卤素、硝基或C1-C4的烷基，且所述取代基是单取代或多取代，例如：乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2，4-二硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、对硝基苯甲酸、苯甲酸等。

本发明提供的桥链双希夫碱-钴络合物的合成方法：是先合成桥链双希夫碱配体，然后将其与四水合醋酸钴在有机溶剂中反应；这里所用的有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、***、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等。

本发明所涉及的桥链双希夫碱配体的合成方法如下：

1)由结构式为

的取代的5-羟基水杨醛和二羧酸

在有机极性溶剂中，缩合剂和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，室温下反应1～60小时，制得桥连的双水杨醛

所述的取代水杨醛、二羧酸、缩合剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔投料比为10∶5∶10∶1；

2)结构式为

的取代水杨醛单亚胺与步骤1)的产物-桥连的双水杨醛，在有机溶剂中，反应温度0～60℃下，以1～4∶1的摩尔比反应10～80小时，制得桥连双希夫碱配体

具体推荐如下式所示：

以二氯甲烷为溶剂，N，N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，取代水杨醛1和二羧酸2于室温下反应1～60小时得到桥链双水杨醛3，投料比为：水杨醛1、羧酸2、DIC和DMAP的摩尔比为10∶5∶10∶1；由二胺5与取代的水杨醛4以1∶1的摩尔投料比在氯仿中于零摄氏度下反应制备反应中间体6，且不经分离直接与所得到的桥链双水杨醛3合成桥链双希夫碱配体7，这步反应温度为0℃到室温，化合物6与双水杨醛3的摩尔投料比为1～4∶1。

本发明所涉及的桥链双希夫碱-钴络合物8的制备方法(如下式所示)：由共价键桥链的双希夫碱配体7与四水合醋酸钴在有机溶剂中反应得到由共价键桥链的双希夫碱-钴络合物8，所述的双希夫碱配体7与四水合醋酸钴的反应摩尔比为1∶1～10，反应温度为-10℃～100℃，反应时间为1～48小时；所用的有机溶剂推荐选自：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、***、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。

由共价键桥链的双希夫碱-钴络合物8在有氧气的条件下与有机酸作用进行活化，生成由共价键桥链的双希夫碱-钴络合物9，所述的双希夫碱-钴络合物8与有机酸的反应摩尔比为1∶2～10，反应温度为0～50℃，反应时间为1～24小时；有机酸如前所述；

所述的双希夫碱配体7、双希夫碱-钴络合物8、双希夫碱-钴络合物9的结构式如下：

其中R¹，R²，R³，R⁴，X和桥链如前所述。

具体推荐：配体7溶解于有机溶剂，然后滴加四水合醋酸钴的甲醇溶液，加毕，室温搅拌1～48小时，过滤收集析出的红色固体并用甲醇充分洗涤、真空干燥。这里四水合醋酸钴和配体7的摩尔比为1～10∶1。

本发明提供的桥链双希夫碱-钴络合物可用作催化剂，推荐用于催化末端环氧化合物的水解动力学拆分反应，进一步推荐用于催化消旋的末端环氧化合物的水解动力学拆分反应，合成具有光学活性的二醇和环氧化合物。反应所用的催化剂例如络合物9可以是现场生成的。经过有机酸活化得到的络合物9具有很好的催化效果。

所述的消旋的末端环氧化合物的结构为：

其中的R选自C1-C20的烷基、芳基或末端带有醚、羧酸酯、卤素等官能团的烷基，可以为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、环戊基、环己基、以及其它各种直链或带支链的烷基，也可以为氯甲基、苄氧甲基、烷氧羰基或R^x、R^x’取代的苯基，这里R^x、R^x′与前述相同；推荐选自如下的结构：

以络合物8催化的反应为例说明如下：

消旋的环氧化合物、有机溶剂和桥连双希夫碱-钴络合物8、有机酸、水(推荐保持反应体系接触空气，逐渐滴加H₂O)，反应结束后，推荐蒸馏得手性环氧和二醇产物。其中加入有机酸与桥连双希夫碱-钴络合物8的摩尔比为2～20∶1，消旋的环氧化合物和桥连双希夫碱-钴络合物8的摩尔比为100000～100∶1，外消旋环氧化合物和水的摩尔比为1～10∶5，反应温度推荐室温，进一步推荐0～50℃，反应时间推荐3～200小时。所述的有机溶剂推荐氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、***、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

附图说明

图1为实施例1合成得到的化合物8a的X射线晶体衍射图。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

本发明的桥链双希夫碱-钴络合物的合成方法以桥连双希夫碱-钴络合物8a的合成为例详细说明(合成反应过程如下图所示)：

第一步：从化合物1a和2a合成化合物3a

向50mL三口瓶中加入化合物1a(775mg，4.0mmol)、cis-5-降冰片烯-endo-2，3-二羧酸(363mg，2.0mmol)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)(49mg，0.4mmol)，抽换氩气后加入二氯甲烷(8mL)和DMF(N-N-二甲基甲酰胺)(0.8mL)，搅拌10分钟后冷却至0℃，加入DIC(N，N’-二异丙基碳化二亚胺)(0.53g，4.2mmol)保持0℃搅拌10分钟，升至室温搅拌72小时，TLC检测反应结束，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，加入0.1M盐酸(20mL)洗涤，饱和NaCl水溶液洗涤(3×30mL)，无水Na₂SO₄干燥后过滤，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得白色固体0.816g，收率86％。m.p.167-168℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.32(s，18H)，1.52(d，1H，J＝8.7Hz)，1.65(d，1H，J＝8.4Hz)，3.41(s，2H)，3.68(s，2H)，6.41(s，2H)，7.13(d，2H，J＝2.7Hz)，7.15(d，2H，J＝3.0Hz)，9.72(s，2H)，11.69(s，2H)ppm；MALDI-MS，m/z＝534.9[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₃₁H₃₄O₈：C，69.65；H，6.41％.Found：C，69.64；H，6.32％。

第二步：从化合物4a和5a合成化合物6a

向装有恒压滴液漏斗的100mL三口瓶中加入R，R-环己二胺5a(0.493g，4.32mmol)，加入氯仿(10mL)溶解，冷却至0℃，通过恒压滴液漏斗滴加3，5-二叔丁基水杨醛4a(1.012g，4.32mmol)的氯仿溶液(10mL)，滴加完后保持0℃搅拌48小时得到化合物6a不经分离直接用于下一步反应。

第三步：从化合物3a和6a合成化合物7a

向6a的溶液中滴加3a的氯仿溶液(400mg，0.72mmol，in 10mL)，滴加完后升至室温，加入

分子筛搅拌48小时，过滤后用二氯甲烷洗涤，减压浓缩。将所得粗产物经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得黄色泡状固体150mg，收率58％。m.p.159-160℃；[α]_D ²⁰＝-256.4(c＝0.52，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.28(s，18H)，1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.44(s，18H)，1.47-1.61(m，6H)，1.69-1.77(m，4H)，1.87-1.99(m，8H)，3.34(br，6H)，3.60(s，2H)，6.34(br，2H)，6.67(s，1H)，6.74(d，1H，J＝2.7Hz)，6.88，(t，2H，J＝3.0Hz)，7.02(t，2H，J＝3.0Hz)，7.35(d，2H，J＝2.4Hz)，8.08(s，1H)，8.17(s，1H)，8.34(d，2H，J＝3.3Hz)，13.61(br，2H)13.86(br，2H)ppm；MALDI-MS，m/z＝1159.7[M+H]⁺；Anal.Calcd for C₇₃H₉₈N₄O₈：C，75.61；H，8.52；N，4.83％.Found：C，75.27；H，8.58；N，4.68％。

第四步：从配体7a合成桥链双希夫碱-钴络合物8a

向100mL反应管中加入配体7a(1.16g，1.0mmol)，加入二氯甲烷(10mL)溶解，四水合醋酸钴0.5克(2.0mmol)溶于甲醇(20mL)后滴加到上述配体的二氯甲烷溶液中，搅拌2小时，析出红色固体，过滤并用甲醇洗涤，真空干燥后得红色固体1.02克，收率80％，络合物结构经X射线晶体衍射分析确认(参见图1所示)。

第五步：桥链双希夫碱-钴络合物的活化：

钴络合物8a(127mg)溶解于甲苯(2mL)中，加入乙酸(48mg)，然后室温下敞口反应2小时，减压浓缩除去溶剂。将所得到的粗产物溶解于少量二氯甲烷，加入正己烷使络合物沉淀出来，过滤、真空干燥得到棕色固体132mg，收率95％。MALDI-MS，m/z＝1273.4；Anal.Calcd for C₇₇H₁₀₀Co₂N₄O₁₂：C，66.46；H，7.24；N，4.03％.Found：C，66.38；H，7.26；N，4.12％。

以本发明的桥链双希夫碱-钴络合物催化环氧化合物的水解反应，以桥链双希夫碱-钴络合物8a或9a为例详细说明如下：

实施例2用9a催化环氧丙烷的水解动力学拆分反应

向50mL三口瓶中加入消旋环氧丙烷(7mL，0.1mol)和桥链双希夫碱-钴络合物9a(0.01mol％)，逐渐滴加H₂O(0.9mL，0.05mol)，GC检测反应结束后，常压蒸馏得(R)-1，2-环氧丙烷(97％ee)，减压蒸馏得(S)-1，2-丙二醇(95％ee)。

实施例3用9a催化环氧丙烷的水解动力学拆分反应

将桥链双希夫碱-钴络合物8a(127mg)溶解于甲苯(2mL)中，加入乙酸(48mg)，然后室温下敞口反应6小时，减压浓缩除去溶剂。将所得到的粗产物溶解于少量二氯甲烷，加入正己烷使络合物沉淀出来，过滤、真空干燥得到棕色固体136mg，收率：98％。

于消旋的环氧丙烷(7mL，0.1mol)中加入上述活化的催化剂(0.01mol％)，保持反应体系能接触到空气，室温下滴加水(0.9mL，0.05mol)，GC监测反应进程，结束后经精馏分离两种产物：(R)-1，2-环氧丙烷(96％ee)和(S)-1，2-丙二醇(95％ee)。

实施例4以樟脑磺酸作为活化二价钴络合物的有机酸

于反应器中依次加入消旋环氧丙烷(7mL，0.1mol)和桥链双希夫碱-钴络合物8a(0.01mol％)，加入樟脑磺酸(0.05mol％)，保持反应体系能接触空气，然后室温下慢慢滴加H₂O(0.7当量)，GC检测反应结束后，精馏分离得(R)-1，2-环氧丙烷(96％ee)和(S)-1，2-丙二醇(92％ee)。

实施例5以2，4-二硝基磺酸作为活化二价钴络合物的有机酸

于反应器中依次加入消旋环氧丙烷(7mL，0.1mol)和桥链双希夫碱-钴络合物8a(0.01mol％)，加入2，4-二硝基磺酸(0.05mol％)，保持反应体系能接触空气，然后室温下慢慢滴加H₂O(0.5当量)，GC检测反应结束后，精馏分离得(R)-1，2-环氧丙烷(98％ee)和(S)-1，2-丙二醇(94％ee)。

实施例6以三氟乙酸作为活化二价钴络合物的有机酸

于反应器中依次加入消旋环氧丙烷(7mL，0.1mol)和桥链双希夫碱-钴络合物8a(0.01mol％)，加入三氟乙酸(0.05mol％)，保持反应体系能接触空气，然后室温下慢慢滴加H₂O(0.6当量)，GC检测反应结束后，精馏分离得(R)-1，2-环氧丙烷(96％ee)和(S)-1，2-丙二醇(92％ee)。

实施例7：参考桥链双希夫碱-钴络合物8a的合成方法分别合成了如下图所示的桥链双希夫碱-钴络合物8b-8v：

实施例8：8e经对甲基苯磺酸活化催化环氧丙烷的水解反应

于反应器中依次加入消旋环氧丙烷(7mL，0.1mol)和桥链双希夫碱-钴络合物8e(0.01mol％)，加入对甲苯磺酸(0.05mol％)，保持反应体系能接触空气，然后室温下慢慢滴加H₂O(0.7当量)，GC检测反应结束后，精馏分离得(R)-1，2-环氧丙烷(98％ee)和(S)-1，2-丙二醇(93％ee)。

实施例9：8e经三氟甲磺酸活化催化环氧丙烷的水解反应

于反应器中依次加入消旋环氧丙烷(7mL，0.1mol)和桥链双希夫碱-钴络合物8e(0.005mol％)，加入三氟甲磺酸(0.05mol％)，保持反应体系能接触空气，然后室温下慢慢滴加H₂O(0.7当量)，GC检测反应结束后，精馏分离得(R)-1，2-环氧丙烷(95％ee)和(S)-1，2-丙二醇(90％ee)。

实施例10：8e经3-硝基苯磺酸活化催化环氧丙烷的水解反应

于反应器中依次加入消旋环氧丙烷(7mL，0.1mol)和桥链双希夫碱-钴络合物8e(0.007mol％)，加入3-硝基苯磺酸(0.05mol％)，保持反应体系能接触空气，然后室温下慢慢滴加H₂O(0.7当量)，GC检测反应结束后，精馏分离得(R)-1，2-环氧丙烷(97％ee)和(S)-1，2-丙二醇(92％ee)。

实施例11：以实施例7合成的每种桥链双希夫碱-钴络合物8a-8v经对硝基苯甲酸现场活化后作为催化剂，参考前述实施例环氧水解反应的试验方法，分别进行环氧丙烷的水解反应，结果如表一所示。

表一：桥链双希夫碱-钴络合物催化的环氧丙烷水解动力学拆分

反应条件：环氧丙烷100mmol，桥链双希夫碱-钴(0.01mol％)，对硝基苯甲酸(0.06mol％)，水50mmol，无溶剂反应。

实施例12：根据实施例11的反应结果，我们以8e作为催化剂前体，以对硝基苯甲酸做活化剂，检验催化体系对底物的适用性。

如表二所示，选用不同的环氧底物，参照以环氧丙烷为底物的实验条件进行动力学拆分，结果列于表二，该催化体系所适用的底物不仅限于表中所列的结构。

表二：桥连双希夫碱-钴络合物8e催化的环氧化合物水解动力学拆分

反应条件：环氧化合物200mmol，8e(0.005mol％)，对硝基苯磺酸(0.05mol％)，水100mmol，无溶剂反应。

由上述实验结果可见：本发明的桥链双希夫碱-钴络合物在外消旋环氧的水解动力学拆分中表现出很高的催化活性和优秀的对映选择性，尤其能实现高效合成手性环氧化合物和手性1，2-二醇。

Claims

1.一种桥链双希夫碱-钴络合物，其特征在于，具有如下通式：

其中的：

R¹，R²，R³分别独立选自氢或C_1-6烷基；

代表手性的

或

其中的R⁴为苯基，n＝2～4的整数；

桥链为选自具有如下结构的二元酸的共价键结构单元：

2.一种桥链双希夫碱-钴络合物，其特征在于，具有如下通式：

其中的R¹，R²，R³，

及桥链如权利要求1所述；X是有机酸根，所述的有机酸根来源于乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2，4-二硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、对硝基苯甲酸或苯甲酸。

3.根据权利要求1所述的桥链双希夫碱-钴络合物，其特征在于，所述的C_1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基或异戊基。

4.一种权利要求1所述的双希夫碱-钴络合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)由结构式为的取代的5-羟基水杨醛和二羧酸

在有机极性溶剂中，缩合剂和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下，室温下反应1～60小时，制得桥链的双水杨醛

所述的结构式为

的取代的5-羟基水杨醛、二羧酸、缩合剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔投料比为10∶5∶10∶1；

b)结构式为

的取代水杨醛单亚胺与步骤a)的产物-桥链的双水杨醛，在有机溶剂中，反应温度0～60℃下，以1～4∶1的摩尔比反应10～80小时，制得桥连双希夫碱配体

c)由步骤b)制得的桥连双希夫碱配体与四水合醋酸钴在有机溶剂中反应，所述的桥连双希夫碱配体与四水合醋酸钴的反应摩尔比为1∶1～10，反应温度为-10℃～100℃，反应时间为1～48小时；

其中的R¹，R²，R³，桥链及

均如权利要求1所述。

5.根据权利要求4所述的双希夫碱-钴络合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、***、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜中的至少一种。

6.一种权利要求2所述的双希夫碱-钴络合物的合成方法，其特征在于，将权利要求1所述的双希夫碱-钴络合物在有氧气的条件下与有机酸作用，权利要求1所述的双希夫碱-钴络合物与有机酸的反应摩尔比为1∶2～10，反应温度为0～50℃，反应时间为1～24小时；所述的有机酸选自乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2，4-二硝基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、对硝基苯甲酸及苯甲酸中的至少一种。

7.一种权利要求1或2所述的双希夫碱-钴络合物的用途，其特征在于，用于催化消旋的末端环氧化合物的水解动力学拆分反应，合成具有光学活性的二醇和环氧化合物；所述的消旋的末端环氧化合物的结构为：

其中的R选自C1-C20的烷基、芳基或末端带有醚、羧酸酯、氰基、卤素官能团的烷基。

8.根据权利要求7所述的双希夫碱-钴络合物的用途，其特征在于，将消旋的末端环氧化合物、有机溶剂和权利要求1所述的双希夫碱-钴络合物与有机酸反应，加入水，反应得手性环氧和二醇产物；其中：有机酸与权利要求1所述的双希夫碱-钴络合物的摩尔比为2～20∶1，消旋的末端环氧化合物和权利要求1所述的双希夫碱-钴络合物的摩尔比为100000～100∶1，消旋的末端环氧化合物和水的摩尔比为1～10∶5。

9.根据权利要求7所述的双希夫碱-钴络合物的用途，其特征在于，所述的R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、氯甲基、苄氧甲基或苯基。