CN101959865A - 作为法尼基焦磷酸合酶抑制剂的喹啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中取代基如说明书中所述，其可用作法尼基焦磷酸合酶调节剂，例如用于治疗增殖性疾病；涉及制备此类化合物的方法，并涉及其中间体。

Description

作为法尼基焦磷酸合酶抑制剂的喹啉类化合物
本发明涉及：下文给出的新的式(I)联芳(Bi-Aryl)衍生物；下文给出的作为药物的式(I`)联芳衍生物；式(I)和(I`)化合物用于治疗依赖于法尼基焦磷酸合酶(FPPS)活性的病症的用途，所述病症特别是增殖性疾病和/或与胆固醇生物合成有关的病症；药物制剂，任选存有组合搭档(partner)；所述制剂在治疗疾病或病症(特别是本文中公开的病症)中的用途；式(I)和(I`)化合物的制备；含有式(I)和/或(I`)化合物的药物制剂的制备。
已知FPPS为甲羟戊酸途径中关键的分支点酶。因此，FPPS被认为是重要的药物靶点。根据预期，新FPPS抑制剂对***学方面的骨疾病、治疗胆固醇水平升高以及作为抗感染药物具有治疗潜能。
还已知某些联芳衍生物，其特别是来自取代的喹啉2，4-二羧酸酯(dicarbxyles)，为VGLUT的竞争性抑制剂，因此可能为治疗CNS相关疾病的适当候选药物；参见J.Med.Chem.，2002，2260ff。
因此本发明的一个目的是提供新的FPPS抑制剂和抑制FPPS-依赖性病症的方法，特别是具有有利的药理性质，例如提高的效力、耐受性(tolarability)、口服生物利用度和/或药代动力学。
令人惊讶的是，现已发现本发明的联芳衍生物尽管不是双膦酸盐类，但它们具有FPPS抑制作用；并且它们适用于治疗依赖于FPPS活性的疾病，尤其是治疗软组织和硬组织的肿瘤和癌症疾病，尤其是转移(metastasis)，例如骨转移，或者作为降低胆固醇物质。此外，已发现大量的这类新化合物为FPPS抑制剂。
参照下面的说明书(包括下面的术语表和最后的实施例)可以更充分地理解本发明。为简短起见，将本说明书中引用的出版物的公开内容引入文中作为参考。本文所用术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以开放的、非限制性意义使用。
本文中给出的任何式用于表示具有该结构式所述的结构的化合物以及某些变形(variations)或形式。具体来说，本文中给出的任何式的化合物可能有一个或多个不对称中心或其他不对称元素，因此存在不同的对映体形式。如果在式(I)化合物中存在至少一个不对称碳原子，则这种化合物可能以光学活性形式或以光学异构体混合物形式(例如以外消旋混合物形式)存在。所有光学异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)都为本发明的一部分。因此，本文中给出的任何给定式预期表示外消旋物、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式，及其混合物。而且，某些结构可能作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。另外，本文中给出的任何式预期代表这些化合物的水合物、溶剂合物、多晶形物(polymorphs)及其混合物。
本文中所给的任何式还预期表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替外，同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构。能引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。各种同位素标记的本发明的化合物例如是将放射性同位素(例如3H、13C和14C)引入其中的那些。此类同位素标记的化合物用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机化断层摄影术(SPECT)包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射性治疗。具体来说，可以特别优选18F或标记的化合物用于PET或SPECT研究。而且，用较重同位素例如氘(即2H)取代可能得到更高的代谢稳定性，从而产生某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药一般可通过下文所述的流程或实施例和制备中公开的方法，用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂进行制备。
当提到本文中给出的任何式时，从指定的变量的可能的种类(species)清单中选择特定基团并不意味对其它地方出现的该变量的基团进行限定。换句话说，当变量出现超过一次时，从指定清单中的种类的选取独立于式中其他地方相同变量的种类的选取(其中在如上下文中作为优选表征的实施方案中一个或多个(最多至所有)一般表述可以用更具体的定义替换，从而分别得到本发明的更优选的实施方案)。
除非另有说明，在本说明书中应用下列通用定义：
“一个(种)(a)”化合物、“一种(a)”盐、“一种(a)”病症、“一种(a)”疾病等优选意为“一个(种)或多个(种)(one or more)”化合物、盐、病症、疾病等。当使用复数形式(例如，化合物、盐)时，这也包括单数形式(例如，单个化合物、单个盐)。“一种化合物”不能排除(例如在药物制剂中)存在多于一种的式(I)化合物(或其盐)。
“治疗”是指预防性或优选治疗性(包括但不限于减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、FPPS-活性调节和/或FPPS抑制)治疗所述疾病/病症，尤其是本文中提到的疾病/病症。
“通过......可获得”可以优选用“通过......获得”代替。
当使用术语“包含(包括)”时，这预期意指其后提到的或列举的成分、动作(action)、特征不仅可以通过其自身单独来实现，而且除具体提及的那些外还可以存在一种或多种其它成分和/或特征(例如，其它添加剂、其它动作)。这与术语“含有”或“由......组成”不同，本文中“含有”或“由......组成”意为除了这种表述后具体提及的那些成分或特征外，不再含其它成分或特征，因此表示对特征和/或成分的完全列举/表示。在任何使用“包含”的地方，在可能和方便时，这可以(独立于其它情况)用较窄意义的术语“由......组成”或(在方法情况下)用“含有......的步骤”代替，因此得到本发明具体和优选的实施方案。
“盐”(其，意指“其多种盐”或“其一种盐”)，可以单独存在或以与游离的式(I)化合物的混合物形式存在)优选是药学上可接受的盐。此类盐可形成为例如酸加成盐，优选由含有碱性氮原子的式(I)化合物与有机酸或无机酸形成的，尤其是药学上可接受的盐。适当的无机酸例如为氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸例如为羧酸类或磺酸类，例如富马酸或甲磺酸。为了分离或纯化的目的，也可以使用药学上不接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途而言，只可以使用药学上可接受的盐或游离化合物(当以药物制剂形式应用时)，所以这些盐是优选的。鉴于游离形式的新化合物和它们的盐(包括那些可以例如在新化合物的纯化或鉴别中用作中间体的盐)之间的密切关系，如果适当和方便，上下文中任何提到游离化合物的地方将理解为还涉及相应的盐。
“酯”(其，意指“其多种酯”或“其一种酯”)，可以单独存在或以与游离的式(I)化合物的混合物形式存在)优选是药学上可接受的酯。这些酯例如由具有酸性基团(例如-CO2H、-P(O)(OH)2等)的式(I)化合物与醇形成。适当的醇为例如乙醇、甲醇、苯甲醇。对于治疗用途而言，只应用药学上可接受的酯或游离化合物(当以药物制剂形式应用时)，所以这些酯是优选的。鉴于游离形式的新化合物和它们的酯(包括那些可以例如在新化合物的纯化或鉴别中用作中间体的酯)之间的密切关系，如果适当和方便，上下文中任何提到游离化合物的地方可以理解为也涉及相应的酯。
“卤代”(或卤素)优选为氟、氯、溴或碘，最优选F、Cl或Br。
在未取代的或取代的“烷基”中，烷基(还有烷氧基等中的烷基)优选具有至多20个碳原子，更优选至多12个碳原子，为直链或支链的，更优选低级烷基，例如C1-C6-烷基，尤其是C1-C4-烷基。取代的烷基优选为C1-至C20-烷基，更优选低级烷基，其可以是直链的或分支一次或多次的(前提是碳原子数允许进行这种分支)，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基，并且还可以是被一个或多个(优选至多3个)取代基取代的，所述的取代基独立选自：如下所述的未取代的或取代的杂环基，尤其是吡咯烷基(例如吡咯烷子基)、氧代吡咯烷基(例如氧代吡咯烷子基)、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5-二-(C1-C7烷基)吡咯烷基(例如2，5-二-(C1-C7烷基)-吡咯烷子基)、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、C1-C7-烷基哌啶基、哌啶子基、被氨基或N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级烷基]-氨基取代的哌啶子基、经由环碳原子键合的未取代的或N-低级烷基取代的哌啶基、哌嗪子基、低级烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代-硫代吗啉代或S，S-二氧代硫代吗啉代；如下所定义的未取代的或取代的芳基，尤其是苯基、萘基、单-至三-[C1-C7-烷基、卤代和/或氰基]-苯基或单-或三-[C1-C7-烷基、卤代和/或氰基]-萘基；如下所定义的未取代的或取代的环烷基，尤其是C3-C8-环烷基、单-至三-[C1-C7-烷基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤代(例如在三氟甲基中)、羟基、低级烷氧基、低级-烷氧基-低级烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤素-C1-C7-烷氧基、三-(C1-C7-烷基)甲硅烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基；氨基-低级烷氧基、低级-烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氰基、甲酰基(CHO)、羧基、低级烷氧基羰基，例如苯基-或萘基-低级烷氧基羰基(例如苄氧羰基)；C1-C7-烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，例如N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，其中取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤素-低级烷基巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基-苯基亚磺酰基、低级烷基-萘基亚磺酰基、磺基、低级烷烃磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基磺酰基(例如三氟甲磺酰基)；磺酰氨基(sulfonamido)、苯并磺酰氨基(benzosulfonamido)、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基(尤其是叠氮基甲基)、氨基、氨基-C1-C7-烷基(尤其是氨基甲基)、N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-低级烷基)-氨基或N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基、C1-C7烷酰基和/或苯基-低级烷基)-氨基甲基；其中上面提到的作为取代的烷基(或本文中提到的取代的芳基、杂环基等)的取代基或取代基的部分的每个苯基或萘基(还有在苯氧基或萘氧基中)是自身未取代的或被一个或多个(例如至多3个，优选1或2个)取代基取代的，所述取代基独立选自卤素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、C1-C7-烷酰基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)-氨基、硝基、甲酰基(CHO)、羧基、低级-烷氧基羰基氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。在式(I)中的R1情况下，未取代的或取代的烷基优选是C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、卤代-C1-C7-烷基(例如卤代甲基)、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)或羧基-C1-C7-烷基(例如羧基甲基)。
未取代的或取代的“烯基”优选是C2-C20-烯基，更优选C2-C12-烯基，然而更优选C2-C7-烯基，其为直链的或支链的，并具有一个或多个双键。取代基优选为一个或多个(尤其是至多三个)独立选自取代的烷基中所提到的那些取代基，优选前提条件是具有活性氢的取代基(例如氨基或羟基)也可以以互变异构形式(如酮或亚胺基化合物)存在，或当稳定性太低时从取代基中排除掉。
未取代的或取代的“炔基”优选是C2-C20-炔基，更优选C3-C12-炔基，然而更优选C3-C7-炔基，其为直链或支链的，并具有一个或多个三键。取代基优选为一个或多个(尤其是至多三个)独立选自取代的烷基中所提到的那些取代基，优选前提条件是具有活性氢的取代基(例如氨基或羟基)也可以以互变异构形式(如酮或亚胺基化合物)存在，或当稳定性太低时从取代基中排除掉。
未取代的或取代的“烷二基”优选是通过两个不同碳原子与分子部分(moiety)键合的直链或支链烷二基，其优选表示直链或支链的C1-12烷二基，特别优选表示直链或支链的C1-6烷二基；例如，亚甲基(-CH2-)，1，2-乙二基(-CH2-CH2-)，1，1-乙二基((-CH(CH3)-)，1，1-、1，2-、1，3-丙二基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-丁二基，特别优选为亚甲基、1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。如果这类烷二基被一个或多个基团[例如-O-、-C(O)-、-N(H)-]间隔，这包括例如-CH2-C(O)-；-CH2-C(O)-N(H)--CH2-N(H)-C(O)-；-C(O)-CH2-N(H)-等基团。
未取代的或取代的“烯二基”优选是通过两个不同碳原子与分子键合的直链或支链烯二基，其优选表示直链或支链的C2-6烯二基；例如-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，特别优选-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。烯二基可以为取代的或未取代的。如果这类烯二基被一个或多个基团[例如-O-、-C(O)-、-N(H)-]间隔，这包括例如-CH＝CH-CH2-C(O)-；-CH＝CH-CH2-C(O)-N(H)-等基团。
在未取代的或取代的“芳基”中，芳基优选是不超过20个碳原子(尤其是不超过16个碳原子)的不饱和碳环***，优选是单-、二-或三-环的，例如苯基、萘基、菲基或芴基，其为未取代的或者为取代的芳基，优选被一个或多个(优选至多三个，例如一个或两个)独立选自上文对取代的烷基所提到的那些取代基或选自烯基的取代基取代。优选地，取代基独立选自C1-C7-烷基(例如甲基)、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、卤代(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、氨基、C1-C7-烷酰基氨基(例如乙酰氨基)、氨基-烷基(例如氨基甲基)、N-单-或N，N-二取代的氨基-烷基(优选N-单-或N，N-二取代的氨基-C1-C7-烷基，例如N-单-或N，N-二取代的氨基甲基)和叠氮基烷基(优选叠氮基-C1-C7-烷基，例如叠氮基甲基)、氰基或C1-C7-烷酰基(尤其是CHO)或选自C2-C7-烯基。
在未取代的或取代的“杂环基”中，杂环基优选为不饱和的(＝在环中携带最大可能数的共轭双键；优选杂芳基)、饱和的或部分饱和的杂环基团，优选单环或，在本发明的更宽方面中，双环或三环；并具有3-24个、更优选4-16个、最优选4-10个环原子；其中一个或多个，优选1-4个，尤其是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子替换，键合环优选具有4-12个，尤其是5-7个环原子；所述杂环基团(杂环基)为未取代的或被一个或多个(尤其是1-3个)取代基取代的，所述的取代基独立选自上面对取代的烷基所定义的取代基和氧代(＝O)；其中杂环基尤其为选自下列基团的杂环基团：环氧乙基、氮丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基(thienyl)(＝噻吩基(thiophenyl))、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、
Figure BPA00001211693600081
唑基、异
Figure BPA00001211693600082
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(尤其是1，4-二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BPA00001211693600083
嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BPA00001211693600084
英-6-基，这些基团中的每一个为未取代的或被一个或多个(优选至多3个)取代基取代，所述取代基选自上文对取代的烷基提到的那些取代基，选自烯基(例如C1-C7-烯基)，且选自氧代，尤其是选自低级烷基(尤其为甲基或叔丁基)、低级烷氧基(尤其为甲氧基)、氧代和卤素。
在未取代的或取代的“环烷基”中，环烷基优选为具有3-16个(更优选3-9个)环碳原子的饱和单环或二环烃基团，尤其为C3-C8-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，并被一个或多个(优选1-3个)取代基取代，所述取代基独立选自对取代的烷基所述的那些取代基中、尤其选自C1-C7-烷基和羟基，或(优选)是未被取代的。
在未取代的或取代的“烷酰基”(或烷基羰基)中，烷酰基优选为甲酰基，或更优选为C2-C20-烷酰基，然而更优选C2-C7-烷酰基(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)，为直链或支链的，且被一个或多个(尤其是至多3个)取代基取代，所述取代基独立选自上文对取代的烷基提及的那些取代基，或优选是如上文提到的未取代的，或为甲酰基(-CHO)。相应地，在未取代的或取代的“芳酰基”中，芳酰基优选为其中芳基如上文所定义的芳基-羰基(芳基-C(＝O)-)，例如苯甲酰基或萘甲酰基，且为未取代的或被一个或多个(优选至多3个)取代基取代，所述的取代基独立选自上文对烷基所提到的那些取代基。
在“氨基-烷基”(还是取代的烷基的一种具体变形)，烷基优选是如上文所定义的，且为直链或支链的。氨基部分优选结合到末端碳原子上。优选的氨基-烷基为氨基-C1-C7-烷基，尤其是氨基甲基。
在“N-单-或N，N-二取代的氨基-烷基”中，烷基优选是如上文所定义的，且为直链或支链的。单-或二取代的氨基部分优选结合到末端碳原子上。取代基优选选自未取代的或取代的烷基(尤其是C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，例如甲基、乙基或苄基)、酰基(尤其是C1-C7-烷酰基，例如乙酰基)、未取代的或取代的芳基(优选如上文所定义的，尤其是苯基)、未取代的或取代的芳酰基(优选如上文所定义的，例如苯甲酰基)以及未取代的或取代的环烷基(优选如上文所定义的，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在“叠氮基-烷基”(还是取代的烷基的一种具体变形)中，烷基优选是如上文所定义的，且为直链或支链的。叠氮基部分优选结合到末端碳原子上。优选的叠氮基-烷基为叠氮基-C1-C7-烷基，尤其是叠氮基甲基。
“醚化的羟基”优选为未取代的或取代的(优选C1-C7-)烷基氧基，其中取代基优选独立选自对取代的烷基所提及的那些取代基，优选甲氧基或3-(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基-甲氧基；或为未取代的或取代的芳基氧基，其中未取代的或取代的芳基如上文所定义的，例如取代的或优选未取代的苯氧基或萘氧基。
“酯化的羟基”优选是酰基氧基，其中酰基如下面所定义，更优选C1-C7-烷酰基氧基(例如乙酰氧基)、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、C1-C7-烷磺酰氧基(烷基-S(O)2-O-)或苯基-或萘基-磺酰氧基(苯基-S(O)2-O-或萘基-S(O)2-O-)，其中苯基为未取代的或例如被一个或多个(例如至多3个)C1-C7-烷基基团取代。
在第一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其盐，
Figure BPA00001211693600101
其中
A表示稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基；
R1表示不同于氢的取代基；
R2表示氢、卤素、硝基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基；
R3表示氧代(＝O)、氨基、任选取代的烷基；
R4表示氢、烷氧基
X1表示直接的键(direct bond)或表示烷二基，其任选被一个或多个选自-O-、-C(O)-、-N(H)-、-N(低级烷基)-、烯二基的基团间隔，前提是当存在不止一个所述基团时，两个或更多个氧或氮原子不键合在一起(不彼此相邻)；
n表示0-3的整数；
化合物2-甲基-8-萘-喹啉和2，2’-二甲基-[8，8’]-联喹啉除外。
在优选的实施方案中，其被独立地、共同地或以任何组合或亚组合优选，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中取代基如文中所定义。
A优选与它所连接的苯基环一起表示选自萘、1，2，3，4-四氢萘、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基的基团；所述基团任选被一个或多个选自低级烷基、羟基、氧代的取代基取代。
A特别优选与它所连接的苯基环一起表示选自萘、α或β四氢萘酮(特别是5-(3，4-二氢-2H-萘-1-酮))、吲哚、羟吲哚、喹啉(特别是5-喹啉)、2-(1H)喹啉酮(＝quinolinole)(特别是5-(1H)-喹啉-2-酮)、异喹啉(特别是8-异喹啉)、1-(2H)异喹啉酮(＝isoquinolinole)的基团。
A更特别优选与它所连接的苯环一起表示选自萘、喹啉(特别是5-喹啉)、异喹啉(特别是8-异喹啉)。
R1有利地表示不同于氢且不同于未取代的烷基的取代基。
R1优选表示下列基团之一：
其中
R5表示氢、未取代的烷基、被芳基取代的烷基；
R6表示氢、未取代的烷基；
R6＊表示氢、未取代的烷基；
R7表示氢、卤素、羟基、氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基且
R7＊表示氢、羧基、烷氧基羰基或
R7＊和R7与它们所连接的碳原子一起表示任选取代的杂环。
优选，R7和R7＊不同时为氢。
R1特别优选表示(R1-1)基团。
R1更优选表示(R1-2)基团。
R2优选表示氢、氯、溴、碘、硝基或
氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、芳基、杂芳基羰基、苄氧基羰基(benzoxycarbonyl)、(C1-C4)-烷基磺酰基或(C1-C6)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基羰基中的烷基被NH2、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基取代，或
未取代的或取代的芳基，取代基选自卤素、氰基、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、被芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、低级烷二氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、三(低级烷基)甲硅烷基或
未取代的或取代的杂环基，所述的杂环基为具有5-10个环原子的单环或二环，其中1-4个环原子选自氮、氧和硫，该杂环基优选杂芳基，所述的取代基选自卤素、氰基、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、被芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、三(低级烷基)甲硅烷基、氧代。
R2特别优选表示氢、碘、氯、硝基，或
氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自乙氧基羰基、甲基磺酰基，或
未取代的或取代的苯基，取代基选自羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基(benzoxy)、酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基，或
未取代的杂环基或被一个或两个取代基取代的杂环基，所述的杂环基选自吡咯、吡啶、嘧啶、吲哚、异吲哚、呋喃、噻吩、1，3-苯并间二氧杂环戊烯(特别是，噻吩，例如2-或3-噻吩；吡啶，例如吡啶-3-基；吡咯，例如2-或3-吡咯)，所述的取代基选自羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、氧代。
R3优选表示氢(或者表示为当n＝0时)、氧代、氨基、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基。
R3特别优选表示氧代、氨基、甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基、取代的：甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基，取代基选自羟基、低级乙酰基、丙酰基、丁酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基。
R4优选表示氢、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)。
R4特别优选表示氢。
R5优选表示氢、低级烷基、被苯基取代的低级烷基(特别是R5为：苄基、甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基)。
R5特别优选表示氢、苄基、甲基、乙基。
R6优选表示氢、低级烷基(特别是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基)。
R6＊特别优选表示氢、甲基、乙基。
R7优选表示氢、卤素、羟基、氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自(C1-C4)-烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基-氨基磺酰基、苄氧基羰基-氨基磺酰基，且R7＊优选表示氢、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基，或
R7＊和R7优选与它们所连接的碳原子一起表示任选被1个或2个氧代基团取代的杂环。
R7特别优选表示氢、卤素、羟基、氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、氨基磺酰基、甲氧基羰基-氨基磺酰基、乙氧基羰基-氨基磺酰基、苄氧基羰基-氨基磺酰基，且R7＊特别优选表示羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基，或
R7＊和R7特别优选与它们所连接的碳原子一起表示任选被一个或两个氧代基团取代的五元杂环，例如，R7＊和R7与它们所连接的碳原子一起优选表示2H-四唑-5-基、2H-四唑-3-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-3-基。
X1优选表示直接的键或表示直链或支链的C1-12烷二基，其任选被一个或多个选自-O-、-C(O)-、-N(H)-、-N(低级烷基)-或者直链或支链的C2-6烯二基的基团间隔。
X1特别优选表示直接的键或表示-CH＝CH-(乙烯基)(顺式-或反式-)或选自下列基团的烷二基：亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基，所述的烷二基任选被一个或多个选自-C(O)-、-N(H)-的基团间隔。
X1极特别优选表示直接的键、乙烯基、亚甲基、1，2-乙二基。
n优选表示0或1，最优选为0。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I-A)化合物，
其中取代基如本文中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I-B)化合物
Figure BPA00001211693600151
其中取代基如本文所定义，且R4不表示氢。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I-C)化合物
Figure BPA00001211693600152
其中取代基如本文中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I-D)化合物
Figure BPA00001211693600153
其中取代基如本文中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I-E)化合物
其中取代基如本文中所定义。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药。本发明因此还涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯；特别涉及式(I)化合物的低级烷基酯。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的代谢产物。本发明尤其涉及实施例中给出的式(I)化合物，以及本文中所述的制备方法。如上下文中所述，式(I)化合物具有有价值的药理学性质。在上下文或权利要求书中提到的其他优选的实施方案引入此处作为参考。
在第二个方面，本发明涉及作为药物的式(I`)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯，
Figure BPA00001211693600161
其中
A表示稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基；
R1表示不同于氢的取代基；
R2表示氢、卤素、硝基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基；
R3表示氧代(＝O)、氨基、任选取代的烷基；
R4表示氢、烷氧基；
X1表示直接的键或烷二基，所述烷二基任选被一个或多个选自下列的基团间隔：-O-、-C(O)-、-N(H)-、-N(低级烷基)-、烯二基；
n表示0-3的整数。
在优选的实施方案中，本发明涉及作为药物的式(I`)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯，其中取代基如式(I)化合物中所定义。
另一方面，本发明涉及制备式(I)化合物及其中间体的方法。式(I)化合物可以通过本身已知的方法进行制备，但是这些方法迄今为止没有应用于本发明的新化合物，因此它们构成新方法。
流程1：用于获得式(I-A)化合物(即其中R4表示氢的化合物)的合成策略的概述
流程2：用于获得式(I-B)化合物[即其中R4表示烷氧基(R4＝R5O)的化合物]的合成策略的概述：
Figure BPA00001211693600181
流程1和2图示说明本发明的制备方法。因此，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，该方法包括如下步骤
方法A：使式(II)化合物
Figure BPA00001211693600182
其中取代基如本文所定义，且Hal表示卤素，特别是氯，与式(IX)化合物反应，
R1-X1-X2    (IX)
其中取代基如本文所定义，且X2表示氢或离去基团；或者
方法B：将式(IIX)化合物
Figure BPA00001211693600191
其中取代基如本文所定义
转化为式(I)化合物；或者
方法C：使式(X)化合物
Figure BPA00001211693600192
其中取代基如本文中所定义，且-B(OR10)2表示硼酸或其酯，
在活化剂例如催化剂、特别是均相Pd催化剂存在下与式(VI)化合物反应
其中取代基如本文中所定义，且Hal表示卤素，特别是溴；
如果需要的话，将根据方法A、方法B或方法C得到的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物，和/或将可获得的式(I)化合物的盐转化成其不同的盐，和/或将可获得的游离式(I)化合物转化成其盐，和/或将可获得的式(I)化合物的酯转化成其游离酸，和/或将可获得的式(I)化合物异构体从一种或多种不同的可获得的式(I)异构体中分离出来。
因此，本发明还涉及式(I-B)化合物的制备方法，该方法包括
步骤e1：使式(II-A)化合物
Figure BPA00001211693600201
其中取代基如本文中所定义，且Hal表示卤素，特别是氯，
在CO和均相催化剂例如Pd催化剂存在下，与醇R5OH(其中R5表示未取代的烷基)反应，得到式(II-B)化合物
Figure BPA00001211693600202
其中取代基如本文中所定义；和
步骤a.1：将式(II-B)化合物，任选在纯化后，转化成式(I-B)化合物
Figure BPA00001211693600203
其中取代基如本文中所定义；以及，如果需要的话，
将获得的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物，和/或将可获得的式(I)化合物的盐转化成其不同的盐，和/或将可获得的游离式(I)化合物转化成其盐，和/或将可获得的式(I)化合物的酯转化成其游离酸，和/或将可获得的式(I)化合物异构体从一种或多种不同的可获得的式(I)异构体中分离出来。
步骤e.1可以在升高的CO压力例如1-100bar、优选5-50bar下进行。
反应条件
在上下文给出温度的地方，必须添加“大约”，因为相对于给定的数值的较小偏差(例如±10％的变化)是容许的。所有反应可以在一种或多种稀释剂和/或溶剂的存在下进行。起始原料可以以等摩尔量使用；或者，一种化合物可以过量使用，用于例如充当溶剂或移动平衡或通常加速反应速率。如本领域已知、反应需要和与公知的方法一致，可适量加入反应助剂(例如酸、碱或催化剂)。
保护基团
如果在式II的起始原料或任何前体中，一种或多种其它官能团(例如羧基、羟基、氨基等)被保护或需要被保护，因为它们不应参与反应或妨碍反应，这些是在肽化合物、头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖类的合成中常用的基团。在本文所用的意义上来说，保护基团为一旦被除去则在终产物中不会再出现的基团，而作为取代基保留的基团不是保护基团，保护基团为在起始原料或中间阶段加入，并被除去以得到终产物的基团。例如，如果叔丁氧基保留在式(I)化合物中则其为取代基，而如果将它除去得到最终的式(I)化合物时，则它为保护基团。
保护基团可以已存在于前体中，并应当保护有关的官能团不参与不希望的次级反应，例如酰基化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基团的特征在于：它们使自己容易(即不发生不希望的次级反应)通常通过乙酰解、质解(protonolysis)、溶剂解、还原、光解或例如在与生理条件类似的条件下通过酶活性而被除去，并且它们不出现在终产物中。专业人员知道或很容易确定哪些保护基适合用于上下文所提到的反应。
这样的保护基团对此类官能团的保护、保护基本身以及除去它们的反应描述在例如标准参考书例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene的“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”第三版，Wiley，New York 1999；“肽类(The Peptides)”，第3卷(编者；E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学的方法(Methods of Organic Chemistry))，Houben Weyl，第4版，卷15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit“
Figure BPA00001211693600221
Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质(Amino acids，Peptides，Proteins))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982；和Jochen Lehmann的“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(糖化学：单糖及其衍生物(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中。
其它任选的反应和转化
例如采用本文特别是下文所述的方法，可以将式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物。
还原
羰基、羟基基团的还原反应是公知的。适用于本文中所述方法的常规条件为：使用硼氢化钠的羰基基团还原，例如如在有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)(编辑：L.Paquette)2004，J.Wiley & Sons，New York中的“硼氢化钠”部分所述。苄醇类的还原采用三乙基硅烷在TFA的存在下进行，例如如四面体快报(Tetrahedron Letters)1993，34，1605-1608中所述；或采用次磷酸和碘的组合，例如如四面体快报，2001，42，831-833中所述，将这些文献的内容引入作为参考。
另外，在其中存在为羧基的取代基的式(I)化合物中，所述的羧基可以被还原为羟甲基，例如首先用氯甲酸乙酯在三级氮碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下、在合适的溶剂中(例如环醚，例如四氢呋喃)、优选在-50℃至30℃的温度下进行处理，接着用还原剂(例如硼氢化钠)在适当的溶剂或溶剂混合物(例如醇，例如甲醇)中、优选在-50℃至20℃(例如-20至10℃)进行处理。
Buchwald反应
此反应还称为Buchwald胺化反应或Buchwald-Hartwig反应，其为本领域中公知的。本反应由过渡金属(特别是Cu或Pd络合物或盐)催化；在一种或多种碱性化合物(例如胺或碱性醇盐(alkalialkoxide))以及一种或多种稀释剂(例如在极性非质子稀释剂)存在下进行。更详细的内容可以在实施例中找到。
氟化
将羰基和羟基基团转化成相应的氟化合物的方法是公知的。适用于该方法的典型条件描述在例如J.Org.Chem.，1986，51，3508-3513或J.Am.Chem.Soc.1984，106，4189-4192中；将其内容引入作为参考。
烷基化
采用Grignard反应可以将羰基基团转化为相应的烷基化的羟基基团。适用于本方法的典型条件例如在合成(Synthesis)，1981，585-604中进行描述。另外，可以采用多步方案(例如在Chem.Ber.，1985，118，1050-1057中所述的)将羰基基团转化成相应的二烷基化的化合物。此外，可以通过Wittig烯化反应(例如在Chem.Rev.，1989，89，863-927中所述的)和随后的环丙化反应(cyclopronation reaction)(例如Simmons-Smith在Org.React.，2001，58，1-415中所述的)两步反应将羰基基团转化成相应的ispiro环丙烷化合物；将上述文献的内容引入此处作为参考。
Suzuki-偶联
Suzuki(-Miyaura)反应的反应条件、起始原料和催化剂都是本领域内公知的。通常通过有机硼烷类(例如式(IV)或(VII)的)或其反应活性的衍生物与卤素衍生物(例如式(V)或(VI)的)的钯催化交叉偶联进行本反应。可以以与K.Jones、M.Keenan和F.Hibbert[Synlett，1996，(6)，509-510]中所述相类似的方法进行本反应。
因此，本反应还涉及制备式(III)化合物的方法，该方法包括
方法a)使式(V)化合物
Figure BPA00001211693600241
其中取代基如上文所定义，且Hal表示卤素，特别是溴，与式(IV)化合物反应
Figure BPA00001211693600242
其中取代基如上文所定义，且-B(OR10)2表示硼酸或其酯，或
方法b)使式(VI)化合物
Figure BPA00001211693600243
其中取代基如上文所定义，且hal表示卤素，特别是溴，
在活化剂例如催化剂、特别是均相Pd催化剂存在下，与式(VII)化合物反应，
Figure BPA00001211693600244
其中取代基如上文所定义，且-B(OR10)2表示硼酸或其酯；
并任选将取代基R2或R3转化成另外的取代基R2或R3。
此外，Suzuki偶联反应可以用于将其中R2表示卤素、特别是碘的式(I)、式(II)、式(III)、式(V)、式(VII)化合物转化成另一种其中R2表示任选取代的芳基的式(I)、式(II)、式(III)、式(V)、式(VII)化合物。
此外，Suzuki偶联反应可以用于将式(X)化合物转化成式(I)化合物。
卤化
将内酰胺化合物转化成卤代化合物的反应条件、起始原料和催化剂为本领域中公知的。该反应通常在卤化剂(特别是P(O)Hal3，例如POCl3)存在下进行。
因此，本发明还涉及制备式(II)化合物的方法，
该方法包括使式(III)化合物
Figure BPA00001211693600251
其中取代基如上文所定义，
任选在稀释剂存在下并任选在反应助剂存在下，与卤化剂反应，以得到相应的式(II)化合物
Figure BPA00001211693600252
其中取代基如上文所定义，且Hal表示卤素，以得到所述的式(II)化合物。
还在任选的方法步骤中，进行“如果需要的话”，不应当参与反应的起始化合物的功能基团可以以未保护的形式存在，或可以被例如一个或多个在上文“保护基团”项下提到的保护基团保护。然后根据其中所述的方法之一完全或部分地除去保护基团。
具有成盐基团的式(I)化合物的盐可用其本身已知的方法进行制备。因此式(I)化合物的酸加成盐可以通过用酸或用合适的阴离子交换试剂进行处理来得到。也可以将带有两个酸分子的盐(例如式I化合物的二卤化物)转化成每个化合物带有1个酸分子的盐(例如单卤化物)；这可以如下进行：加热至成为熔化物或例如通过在高真空下在升高的温度下(例如从130到170℃)作为固体加热，使一分子酸从每个式I化合物分子中排除掉。盐通常能够转化成游离化合物，例如用适当的碱性化合物(例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常用碳酸钾或氢氧化钠)进行处理。
立体异构体混合物(例如非对映异构体的混合物)可用本身已知的方法通过适当的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和相似的方法分离成它们的单独非对映异构体。该分离可在起始化合物的水平上或在式(I)化合物自身中进行。对映异构体可通过形成非对映异构的盐(例如通过与对映异构体纯的手性酸成盐)来分离，或通过使用具有手性配体的色谱底物的色谱法(例如HPLC)来分离。
需强调的是：与本章节中提到的转化相类似的反应也可以在适当的中间体水平上进行(并因此用于相应起始原料的制备)。
起始原料
式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(IIX)、式(IX)、式(X)的起始原料以及文中(例如下面)提到的其他起始原料(包括中间体)，可以根据或类似于本领域中公知的方法进行制备，它们为本领域中公知的，和/或是商业可购得的。新的起始原料，特别是式(II)、式(III)和式(IIX)化合物，以及它们的制备方法，同样也是本发明的实施方案。在优选的实施方案中，使用这些起始原料，并选择所选的反应，以便能够得到优选的化合物。
式(X)化合物可以通过将相应的羟基化合物(XI)
Figure BPA00001211693600271
任选在稀释剂存在下并任选在反应助剂存在下，例如经三氟甲磺酸酯(triflate)，转化成硼酸或硼酸酯来获得。
在起始原料的合成中，在起始原料和下面给出的中间体中所给式中的符号(R1、R2、R3、n等等)具有式(I)化合物中所给定的含义或为具体指明的。
另一方面，本发明涉及文中所定义的式(I)化合物的用途。如上文所述，式(I)和式(I`)化合物为FPPS抑制剂，因此可用作药物。
在另一个实施方案中，本发明还涉及：
式(I)或式(I`)化合物，其用于治疗温血动物，尤其是人，优选用于治疗FPPS依赖性病症；
式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗FPPS依赖性疾病中的用途；
式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗FPPS依赖性疾病的药物制剂中的用途；
治疗方法，该方法包括对温血动物、尤其是人(尤其是需要这种治疗的)施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
用于治疗FPPS-依赖性疾病的药物制剂，该药物制剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；
制备这种药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体物质混合。
本发明的化合物作为FPPS抑制剂的活性可以采用与以前报告的脂肪酸合酶测定类似的闪烁迫近原理(scintillation proximity principal)用磷脂包封(phospholipid-coated)的flashplate进行测试(参见Weiss DR，Glickman JF(2003)采用闪烁迫近法对脂肪酸合酶活性的表征。测定和药物开发技术(Characterization of Fatty Acid Synthase Activity Using Scintillation Proximity.Assay and Drug Development Technologies)；1(1-2)：161-6)。以前的FPPS测定法使用有机：水萃取法从产物中分离出底物。这些方法极耗费时间，并且不适用于测试大量(大于20,000)的化合物。下面所述的FlashPlate法具有能快速、简单、直接地测试大量化合物的优点。产物的形成可以通过采用磷脂包封的“Flashplate”(商品名，Perkin-Elmer Lifesciences)进行检测，所述的“Flashplate”包含表面嵌入的闪烁物质。形成的亲脂性氚标记的FPP与板结合，而氚标记的IPP却不与板相结合。放射性标记的亲脂性反应产物因此捕获在“成像FlashPlate(Image FlashPlate)”上，所述的“成像FlashPlate”在氚非常接近时发射光子。另外，使用LEADseeker成像仪，General Electric，Amersham Lifesciences Division，Cardiff，GB，与以前记载的脂肪酸合酶测定法相比，其在板读取时间和减少黄色化合物的干扰方面有显著的优势(Weiss Glickman 2003)。测试化合物的结果在下文给出。
由于它们能够抑制FPPS，并因此一方面抑制胆固醇生物合成，另一方面抑制蛋白质法尼基化，所以式(I)化合物尤其用于治疗下列病症或制备用于治疗下列病症的药物制剂，所述病症是一个方面的胆固醇生物合成相关病症(例如其用于降低血液中胆固醇水平)，和/或另一方面的蛋白质法尼基化相关病症，尤其是增殖性疾病，例如癌症或肿瘤疾病。任何癌症或肿瘤疾病的转移、尤其是骨转移特别包括在本发明中。式(I)化合物还可通过减少膜结合Gs蛋白分子的数量来减少对霍乱毒素的敏感性，以及通过减少G蛋白的数量来治疗百日咳毒素诱导的咳嗽。所有这些病症在下文中都被称为FPPS-依赖性疾病(复数形式还包括单数形式，即仅一种疾病)。
当在上下文中提到术语“使用”/“用途”(作为动词或名词)(涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途以及相当的本发明实施方案，如它们的使用方法等等)时，在适当和方便时并且没有另外特别说明的话，这分别包括本发明下列实施方案中的任何一个或多个：在治疗FPPS-依赖性疾病中的用途，在制备用于治疗FPPS-依赖性疾病的药物组合物中的用途，使用一种或多种式(I)化合物治疗FPPS-依赖性疾病的方法，包含一种或多种式(I)化合物的药物制剂在治疗FPPS-依赖性疾病中的用途，制备用于治疗FPPS-依赖性疾病的药物制剂的方法，还优选包括使其容易用于这种治疗(例如加入使用说明书(例如药品说明书等)、配制、适当的制剂、适应特殊用途、定制等)，以及式(I)化合物用于此类制剂的用途，和/或在上下文中所述的所有其他预防性或治疗性用途，包括施用式(I)化合物治疗FPPS-依赖性疾病的治疗方法，和用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式(I)化合物。特别的是，待治疗并优选“使用”式(I)化合物的疾病选自本文中所述的FPPS-依赖性(“依赖性”意为依赖于“......的活性”，不仅指“完全依赖”也指“支持的(supported)”，例如在FPPS活性绝对不足的情况下或在给定的生理学背景下，由于其它(例如前述的)调节机制直接或间接引发的)疾病，特别是本文中所述的增殖性疾病。
基于式(I)化合物作为有效的FPPS抑制剂的性质，式(I)化合物尤其适合***疾病(neoplastic diseases)例如癌症和肿瘤(tumors)(尤其是实体瘤，也包括白血病，良性或尤其是恶性肿瘤)，例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部肿瘤，瘤形成、上皮性质(epithelial character)的瘤形成或淋巴瘤，以及骨髓瘤(尤其是多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、AML(急性髓样白血病)、AMM(特发性骨髓化生(angiogenic myeloid metaplasia))、间皮瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤，或骨癌。
另一方面，式(I)化合物尤其适合治疗胆固醇生物合成相关病症，例如用于降低血液中的胆固醇水平，例如用于治疗(包括预防)动脉粥样硬化、胆石(尤其是胆石症)、脂肪石灰化肉芽肿症(lipocalcinogranulomatosis)、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、胆固醇结晶栓塞、心肌感染、脑梗死、心绞痛等，也可作为辅助性治疗与其他治疗(包括预防性)措施一起应用。
而且，鉴于文中公开的活性，式(I)化合物特别适合用于治疗一般性或炎症相关类型的骨丢失(包括骨质疏松(osteoporose))、关节炎(包括类风湿性关节炎)、骨关节炎和佩吉特氏病(Paget′s disease)。
本发明还涉及包含式(I)化合物的药物组合物、它们在治疗性(在本发明的广义方面也包括预防性)治疗中的用途或治疗FPPS-依赖性疾病(特别是上述优选的疾病)的方法；用于所述用途的化合物以及特别是用于所述用途的药物制剂及其制备；和使用式(I)化合物治疗此类疾病的方法。
本发明还涉及式(I)化合物的前药，特别是在体内转化为式(I)化合物的酯。因此，如果适当和方便的话，任何时候提到式(I)化合物应当理解为还涉及式(I)化合物的相应的前药。
药理学上可接受的本发明化合物可以存在于药物组合物中或应用于例如制备药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体(载体物质)。
本发明还涉及治疗对FPPS-依赖性疾病和/或增殖性疾病的抑制有响应的疾病的方法，该方法包括特别是给由于所述疾病之一而需要该治疗的温血动物(例如人类)施用(针对所述疾病)预防上或尤其是治疗上有效量的本发明的式(I)化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
而且，本发明提供本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂合物在制备用于治疗FPPS-依赖性疾病、特别是增殖性疾病或胆固醇生物合成相关病症的药物中的用途。
本发明尤其涉及式(I)化合物(或包含式I化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文中提到的疾病中的用途，其中所述的疾病对FPPS的抑制有响应(以一种有益的方式，例如该疾病的一种或多种症状被部分或全部消除，直到完全治愈或缓解)，尤其是其中FPPS表现出(在其它调节机制背景下)不恰当的高活性，或更优选高于正常(例如组成性)活性。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物与一种或多种其它治疗活性物质的组合(combination)。因此，式(I)化合物可以单独施用，或与一种或多种其它治疗物质联合施用，可能的联合治疗采取固定组合的形式或者本发明化合物和一种或多种其它治疗物质交错或相互独立地施用，或固定组合与一种或多种其它治疗物质联合施用。
式(I)化合物另外(besides or in addition)可以与化疗、放疗、免疫疗法、外科手术或它们的组合联合施用，尤其是用于肿瘤治疗。在如上文所述的其它治疗策略背景下作为辅助疗法的长期治疗也是可能的。其它可能的治疗为肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或甚至是例如在处于危险的患者中进行的化学防癌治疗。
因此，式(I)化合物也可以与其它抗增殖化合物联合应用。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗***类；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂类化合物；靶向/降低蛋白或脂类激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂类磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素类药物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；N-双膦酸衍生物；组织蛋白酶K抑制剂；生物反应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌基因同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BPA00001211693600321
驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖性抗体或其它化疗化合物。此外，备选地或另外，它们可以与其它肿瘤治疗方法包括手术、电离辐射、光动力疗法、例如含有皮质甾类、激素的植入物联合应用，或者它们也可以作为放射增敏剂进行使用。而且，在抗增殖治疗中，也包括与抗炎药物的联合应用。
本文中所使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***生成的化合物，即分别抑制底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和***。该术语包括但不限于甾体类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非甾体类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以市场上出售的商品名为AROMASIN的形式施用。福美坦可以例如以市场上出售的商品名为LENTARON的形式施用。法倔唑可以例如以市场上出售的商品名为AFEMA的形式施用。阿那曲唑可以例如以市场上出售的商品名为ARIMIDEX的形式施用。来曲唑可以例如以市场上出售的商品名为FEMARA或FEMAR的形式施用。氨鲁米特可以例如以市场上出售的商品名为ORIMETEN的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文中所使用的术语“抗***类”涉及在***受体水平上拮抗***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以例如以市场上出售的商品名为NOLVADEX的形式施用。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以市场上出售的商品名为EVISTA的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样配制或者它可以例如以市场上出售的商品名为FASLODEX的形式施用。包含为抗***药的化疗剂的本发明的组合特别适用于治疗***受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文中所用术语“抗雄激素类药物”涉及任何能够抑制雄性激素生物学作用的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据US4,636,505中公开的方法配制。
本文中所用术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸盐。戈舍瑞林公开于US 4,100,274中并可以例如以市场上出售的商品名为ZOLADEX的形式施用。阿巴瑞克可以根据例如US 5,843,901所公开的方法配制。
本文中所用术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱(camptothecian)及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(在WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以市场上出售的商品名为CAMPTOSAR的形式施用。托泊替康可以例如以市场上出售的商品名为HYCAMTIN的形式施用。
本文中所用术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类(例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星)、蒽醌类(米托蒽醌和洛索蒽醌)和鬼臼毒素类(podophillotoxines)(依托泊苷和替尼泊苷)。依托泊苷可以例如以市场上出售的商品名为ETOPOPHOS的形式施用。替尼泊苷可以例如以市场上出售的商品名为VM 26-BRISTOL的形式施用。多柔比星可以例如以市场上出售的商品名为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式施用。表柔比星可以例如以市场上出售的商品名为FARMORUBICIN的形式施用。伊达比星可以例如以市场上出售的商品名为ZAVEDOS的形式施用。米托蒽醌可以例如以市场上出售的商品名为NOVANTRON的形式施用。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(例如紫杉醇和多烯紫杉醇)、长春碱类(例如长春碱特别是硫酸长春碱、长春新碱特别是硫酸长春新碱和长春瑞滨)、淅皮海绵内酯类(discodermolides)、秋水仙碱和埃博霉素类(epothilones)及其衍生物(例如埃博霉素B或D或其衍生物)。紫杉醇可以例如以市场上出售的商品名为TAXOL的形式施用。多烯紫杉醇可以例如以市场上出售的商品名为TAXOTERE的形式施用。硫酸长春碱可以例如以市场上出售的商品名为VINBLASTIN R.P的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以市场上出售的商品名为FARMISTIN的形式施用。淅皮海绵内酯可以根据例如US 5,010,099中公开的方法获得。还包括公开于WO98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中的埃博霉素衍生物。特别优选埃博霉素A和/或B。
本文所用术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以市场上出售的商品名为CYCLOSTIN的形式施用。异环磷酰胺可以例如以市场上出售的商品名为HOLOXAN的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。它包括公开于WO 02/22577中的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。它另外特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢药”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物(例如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙)和叶酸拮抗剂(例如培美曲塞)。卡培他滨可以例如以市场上出售的商品名为XELODA的形式施用。吉西他滨可以例如以市场上出售的商品名为GEMZAR的的形式施用。
本文所用术语“铂类化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以市场上出售的商品名为CARBOPLAT的形式施用。奥沙利铂可以例如以市场上出售的商品名为ELOXATIN的形式施用。
本文所用术语“靶向/降低蛋白或脂类激酶活性的化合物”；或“蛋白或脂类磷酸酶活性”；或“其它抗血管生成的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂类激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体活性(FGFR)的化合物；
c)靶向、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公开的那些化合物；或靶向于IGF-I受体或其生长因子胞外域的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族部分成员)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或nilotinib(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或dasatinib(BMS-354825)；
j)靶向、降低或抑制下列激酶活性的化合物：蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族的成员，和/或细胞周期蛋白依赖激酶家族(CDK)成员，特别是公开于US 5,093,330中的星状孢子素衍生物，例如米哚妥林，其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO 318220和RO 320432、GO 6976、Isis3521、LY333531/LY379196、异喹啉(isochinoline)化合物例如WO 00/09495中公开的那些、FTIs、PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，特别是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物(bisubstrate)喹啉类化合物的化合物，更特别是任何选自下列的化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555、AG 494、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC 680410、adaphostin)；
l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为同源或异源二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们的突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是那些一般和具体公开于WO 97/02266(例如实施例39化合物)或者公开于EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983以及特别是WO 96/30347(例如称为CP358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中的化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3以及公开于WO 03/013541中的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物；或靶向c-Met胞外域或结合至HGF的抗体。
其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性机制(例如与蛋白或脂类激酶抑制无关的机制)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物为例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酸(tocotrienol)。
本文所用术语环氧合酶抑制剂包括但不限于例如Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib))。
本文所用术语“N-双膦酸衍生物”包括但不限于3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸(帕米膦酸)，例如帕玛磷酸盐(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸(阿仑膦酸)，例如阿屈膦酸盐；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸，伊班膦酸，例如伊班膦酸盐；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-二膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如唑来膦酸；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸盐，包括其N-甲基吡啶盐，例如N-甲基吡啶碘化物，例如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙酯，例如U-81581(Upjohn)；和1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如YM 529，尤其是etridonic acid、氯磷酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“Etridonic acid”可以例如以市场上出售的商品名为DIDRONEL的形式施用。“氯膦酸”可以例如以市场上出售的商品名为BONEFOS的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以市场上出售的商品名为SKELID的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以市场上出售的商品名为AREDIATM的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以市场上出售的商品名为FOSAMAX的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以市场上出售的商品名为BONDRANAT的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以市场上出售的商品名为ACTONEL的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以市场上出售的商品名为ZOMETA的形式施用。上文提到的所有的N-双膦酸衍生物都是文献中所熟知的。这包括它们的制备方法(参见例如EP-A-513760，13-48页)。例如，3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-二膦酸例如如美国专利3,962,432中所述的方法进行制备，以及其二钠盐如美国专利4,639,338和4,711,880中所述的方法进行制备，1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸例如如美国专利4,939,130中所述进行制备。还参见美国专利4,777,163和4,687,767。
本文所用术语“组织蛋白酶K抑制剂”包括但不限于US 6,353,017B1和WO 03/020278A1中例示的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及能够抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
Figure BPA00001211693600381
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用术语“类肝素酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素类，例如干扰素γ。
本文所用术语“Ras致癌基因同工型抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras致癌基因活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
本文所用术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。
本文所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(Bortezomid)(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用术语“基质金属蛋白酶抑制剂”(或“MMP抑制剂”)包括但不限于胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽抑制剂，四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可用类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用术语“用于治疗血液恶性病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-***呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星状孢子素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，还有通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客户(client)蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、其它格尔德霉素相关的化合物、根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、艾比特思、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如由至少2个完整抗体和具有需要的生物学活性的抗体片段形成的完整的单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体。
对于治疗急性髓性白血病(AML)而言，式(I)化合物可以与标准白血病治疗联合应用，特别是与治疗AML的治疗联合应用。特别是，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物联合施用，所述其它用于治疗AML的药物例如为柔红霉素、多柔比星、Arc-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病化合物”包括，例如Ara-C(一种嘧啶类似物)，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(***糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨等嘌呤类似物。
靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的化合物，例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制已知为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特异性HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、制滴菌素A和在US 6,552,065中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐以及N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。
文中所用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。
肿瘤细胞损伤方法是指例如电离辐射的方法。上下文中提到的术语“电离辐射”意为以电磁射线(例如X-射线和γ-射线)或粒子(例如α-和β-粒子)发生的电离辐射。电离辐射提供在但不限于放射疗法中，并为本领域中已知的。参见Hellman，在肿瘤学原理和实践(Principles and Practice of Oncology)中的癌症、放射疗法原理(Principles of Radiation Therapy，Cancer)，Devita等人编辑，第4版，第1卷，248-275页(1993)。
文中所用术语“EDG结合剂”是指调整淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，例如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C联合治疗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，953-961页(1994)中所述的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
文中所用术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
特别是还包括在WO 98/35958中公开的那些化合物、蛋白或VEGF单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐；或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中公开的那些；如Prewett等人，Cancer Res，第59卷，5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc NatlAcad Sci USA，第93卷，14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，14-21页(1999)中所述的那些；在WO 00/37502和WO 94/10202中公开的那些；由O’Reilly等人，细胞(Cell)，第79卷，315-328页(1994)所述的血管他丁(ANGIOSTATIN)；由O’Reilly等人，细胞，第88卷，277-285页(1997)所述的内皮他丁；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体(例如rhuMAb和RHUFab)，VEGF适体(aptamer)，例如Macugon；FLT-4抑制剂，FLT-3抑制剂，VEGFR-2IgG1抗体，Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文所用的光动力学疗法是指使用某些已知为光敏化合物的化学物质治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括用化合物(例如维速达尔和卟吩姆钠)进行的治疗。
文中所用的血管生成抑制甾体(Angiostatic steroids)是指阻断或抑制血管发生的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、11-脱氢皮甾醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
含有皮质甾类的植入物涉及化合物，例如肤轻松、***。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸类或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。
通过代码编号、通用名或商品名表示的活性化合物的结构可以得自现行版本的标准目录“默克索引(The Merck Index)”或数据库，例如国际专利(Patents International)(例如IMS World Publications)。
可以与式(I)化合物联合应用的上述化合物可以如本领域中所述那样制备和施用，例如如以上引用的文献中所述那样制备和施用。
“组合”是指一个剂量单位形式的固定组合产品或者是指用于联合施用的套盒(kit of parts)，其中式(I)化合物和组合搭档(partner)可以在同一时间独立施用或者在一定时间间隔内分别施用，从而特别使得组合搭档具有协作(例如协同)作用。
本发明还提供药物制剂，该药物制剂包含：本文中所定义的式(I)化合物，或其N-氧化物或互变异构体，或所述化合物的药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂合物；和至少一种药学上可接受的载体。
式(I)化合物可以单独施用，或与一种或多种其它治疗化合物联合施用，可能的联合治疗采取固定组合的形式或者本发明化合物和一种或多种其它治疗(包括预防性)化合物交错或相互独立地施用，或固定组合与一种或多种其它治疗化合物联合施用。式(I)化合物另外可以与化疗、放疗、免疫疗法、光疗法、外科手术或它们的组合联合施用，尤其是用于肿瘤治疗。在如上文所述的其它治疗策略背景下作为辅助疗法的长期治疗也是可能的。其它可能的治疗为肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或甚至是例如在处于危险的患者中进行的化学防癌治疗。
活性成分(＝游离形式和/或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物)的剂量取决于许多因素，包括患者的类型、种类(species)、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的疾病的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及应用的具体化合物。具有普通技术的医生、临床医师或兽医能很容易地确定和开处预防、对抗或阻止疾病进展所需的药物的有效量。最佳精确地达到产生疗效的药物浓度范围需要基于到达靶点部位的药物的动力学的给药方案。这需要考虑药物的分布、平衡和消除。
施用于温血动物(例如约为70kg体重的人类)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选为每人每天约3mg至约10g，更优选每人每天约10mg至约2.5g，优选分为1-3个单剂量，所述单剂量可以例如为相同大小的。通常，儿童剂量为成人剂量的一半。
本发明化合物可以以任何常规途径施用，特别是，胃肠外施用，例如以可注射溶液或悬浮液的形式；肠道施用，例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式；局部施用，例如以洗剂、凝胶、软膏或乳膏剂形式，或以鼻腔或栓剂形式施用。局部施用例如施用至皮肤。另一种局部施用形式是施用至眼睛。包含本发明化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的、尤其是治疗上述疾病之一的有效量的式(I)化合物或其N-氧化物或互变异构体，和一种或多种药学上可接受的载体，该药学上可接受的载体适用于局部、肠道施用(例如口服或直肠施用)或胃肠外施用，并且其可以是无机或有机的固体或液体。
尤其包含下列成分的片剂或明胶胶囊剂可用于口服施用，所述成分为活性成分以及药学上可接受的载体物质，例如稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油)；和/或润滑剂；和/或聚乙二醇。片剂还可包含粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉(例如玉米、小麦或大米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且，如果需要的话，还包含崩解剂例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐例如海藻酸钠，和/或泡腾合剂，或吸附剂，着色剂，矫味剂和甜味剂。本发明的药理学活性化合物还可以以胃肠外施用组合物或输液剂形式使用。药物组合物可以是经灭菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明药物组合物(如果需要的话，可以包含其它药理学活性物质)可以用本身已知的方法例如通过常规混合、制粒、调制(confectionning)、溶解或冻干方法来制备，并且包含约1％-99％，尤其约1％-约20％的活性成分。
此外，本发明提供式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐，其用于治疗人体或动物体、尤其是治疗文中所述的疾病(最尤其是在需要这种治疗的患者中)的方法中。
本发明还涉及式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
此外，本发明涉及治疗对FPPS的抑制有响应的增殖性疾病的方法，该方法包括对需要该治疗的温血动物施用特别是对于对抗所述疾病而言有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(其中基团或符号具有上文所定义的含义)。
此外，本发明涉及用于治疗温血动物(包括人)的实体瘤或液体瘤的药物组合物，该药物组合物包含有效抗肿瘤剂量的上文所述的式(I)化合物或该化合物药学上可接受的盐和药用载体。
下列实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。如果没有另外说明，反应在室温下进行。温度采用摄氏度(℃)表示。除非另外说明，反应于室温下在N2-气氛中进行。文中使用术语“在......下加热”时，是指“加热到并保持在......”。比率例如混合物中的溶剂或洗脱剂的比率等用体积比(v/v)表示。使用下列缩写：
缩写：
Anal.  元素分析(对于标明的原子，计算值和实测值之间的差异≤
       0.4％)
aq.    含水的
盐水(brine)饱和氯化钠水溶液
conc.  浓的
d      天
DIPE   二异丙基醚
DMAP   二甲氨基吡啶
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
Et     乙基
ether  ***
Et3N   三乙胺
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
eq.    当量
Ex.    实施例
h      小时
HPLC   高压液相色谱：***：UPLC-system Acquity，Waters；色
       谱柱：BEH C18 1.7μM；梯度：tRet：保留时间[min]：
        线性梯度：1.6min内[CH3CN(0.1％TFA)]和[H2O(0.1
        ％TFA)]，2→100％CH3CN(0.1％TFA)+0.4min 100％
        CH3CN(0.1％TFA)；流速1ml/min；在215nm下检测。
Hyflo   Hyflo Super
Figure BPA00001211693600461
(基于硅藻土的助滤剂；得自Fluka，
        Buchs，Switzerland)
HOAc    乙酸
HV      高真空
l       升
Me      甲基
MeOH    甲醇
min     分钟
m.p.    熔点
MPLC    中压液相色谱
        -Combi Flash***：Systeme：来自Isco，Inc.的Combi Flash
        Companion；柱子：闪柱，Teledyne Isco，用4g、
        12g、40g或120g SiO2填充；施用至柱子：混合物溶解成
        洗脱液中的浓缩液，或混合物溶液与SiO2一起在真空中浓
        缩，作为粉末施用)；
        -反相色谱法：Gilson***：反相Nucleosil C18
        (H2O/CH3CN+TFA)，通过浓缩和冷冻干燥获得的为TFA-
        盐的一般产物，或采用NaHCO3中和、部分浓缩和过滤或
        用EtOAc萃取后获得的为游离碱的产物
MS      质谱
NMP     N-甲基-吡咯烷酮
Ph      苯基
丙基膦酸酐：2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷
            (trioxatriphophorinane)-2，4，6-三氧化物[68957-94-8]；50
            ％的DMF溶液
Rf     比移值(TLC)
rt     室温
sat.   饱和的
THF    四氢呋喃(在Na/二苯甲酮存在下蒸馏得到)
TFA    三氟乙酸
TLC    薄层色谱：Rf值表示每种物质移动的距离与溶剂前沿移动
       的距离的比值，其采用各自的溶剂***通过薄层色谱法在
       硅胶薄层板(Merck，Darmstadt，Germany)上进行测定。
tRet   保留时间(HPLC)
实施例1：8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸
向含有210mg Pd/C 10％的20ml MeOH中，加入8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸苄酯(210mg，0.54mMol)，接着加入甲酸铵(ammonium formiate)(170mg，2.7mMol)。将该混合物在65℃下搅拌40min。然后滤出催化剂，用MeOH充分洗涤。浓缩滤液，并在己烷中研磨。将粗产物干燥(HV；70℃)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝300；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.50(d，1H)，8.14(d，1H)，8.02(d，2H)，7.94(d，1H)，7.75(m，2H)，7.64(t，1H)，7.50(m，2H)，7.32(t，1H)，7.27(d，1H)。
起始原料的制备如下所示：
步骤1.1：8-羟基-喹啉-2-甲酸苄酯
将8-羟基-喹啉-2-甲酸(5.67g，30.0mMol)、PPh3(11.8g，45mMol)和苯甲醇(2.96ml，28.5mMol)溶解在500ml THF中，并在冰浴中冷却。然后在5min期间逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(7.0ml，45mMol)，将混合物搅拌30min。在真空中浓缩反应混合物，用水和EtOAc稀释残留物，分离出水相，用EtOAc萃取两遍。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。在***中研磨，并过滤，经柱色谱(SiO2；己烷/EtOAc 17∶3→4∶1)纯化后从浓缩的滤液中得到标题化合物：MS：[M+1]+＝280；TLC(EtOAc)：Rf＝0.59。
步骤1.2：8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-甲酸苄酯
将8-羟基-喹啉-2-甲酸苄酯(1.396g，5.0mMol)和吡啶(1.61ml，20mMol)溶解在75ml CH2Cl2/二氧六环2∶1中，冷却至-75℃。然后加入(F3CSO2)2O(1.65ml，10mMol)的1ml CH2Cl2溶液，将混合物在260min内缓慢升温至5℃。将反应混合物用水、饱和的NaHCO3和EtOAc稀释，分离出水相，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝412；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm8.80(d，1H)，8.33(d，1H)，8.27(d，1H)，8.07(d，1H)，7.89(t，1H)，7.58(d，2H)，7.43(m，3H)，5.50(s，1H2C)。
步骤1.3：8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基)-喹啉-2-甲酸苄 酯
将8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-甲酸苄酯(1.5g，3.64mMol)溶解在20ml DMF中。然后加入双(频哪醇基(pinacolato))二硼(1.1g，4.3mMol)、乙酸钾(1.07g，10.9mMol)和6g 4
Figure BPA00001211693600481
分子筛。将混合物脱气后，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(90mg，0.11mMol)。将反应混合物在80℃下搅拌11/2h，用盐水和EtOAc稀释，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤1.4：8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸苄酯
将1.0mMol 8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊-2-基)-喹啉-2-甲酸苄酯溶解在5ml甲苯中。然后加入1-溴-萘(140μl，1.00mMol)和K2CO3(207mg，1.5mMol)。将混合物脱气后，加入(Ph3P)4Pd(50mg，0.043mMol)。将反应混合物在90℃下搅拌18h，用水和EtOAc稀释，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷→己烷/EtOAc 17∶3)纯化后得到标题化合物：MS：[M+1]+＝390；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.70。
实施例2：采用类似于实施例1的方法得到下列衍生物：
Figure BPA00001211693600491
Figure BPA00001211693600492
Figure BPA00001211693600501
1)己烷/EtOAc 1∶1；2)CH2Cl2/MeOH 5∶1；3)EtOAc；
实施例3：{[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸
Figure BPA00001211693600502
将{[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸二乙酯(104mg，0.23mMol)的5ml CH2Cl2溶液在冰浴中冷却。然后加入三甲基溴硅烷(268μl，2.07mMol)，将混合物在室温下搅拌18.5h。在真空中浓缩混合物，将残留物重新溶解在MeOH中并再次浓缩。在EtOAc中研磨并过滤，得到为氢溴酸盐的标题化合物(C21H17N2O4P·HBr)：MS：[M+1]+＝393；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.70(d，1H)，8.21(d，1H)，8.17(d，1H)，8.00(d，2H)，7.88(m，2H)，7.63(t，1H)，7.57(d，1H)，7.49(t，1H)，7.4(m，2H)，7.35(t，1H)，3.55(m，1H)，3.18(m，1H)。
起始原料制备如下：
步骤3.1：{[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸二乙酯
向8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸(119mg，0.40mMol)和氨基甲基-膦酸二乙酯(134mg，0.80mMol)的2.5ml DMF冰***液中加入Et3N(560μl，4mMol)、DMAP(12mg)和丙基膦酸酐(456μl，0.80mMol)。将混合物在室温下搅拌2.5h，然后倒入盐水和EtOAc中。将水相分离出并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 1∶1→1∶3→EtOAc)纯化后，得到标题化合物，为油状物：MS：[M+1]+＝449；TLC(EtOAc)：Rf＝0.25。
实施例4：(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸
Figure BPA00001211693600511
将(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(100mg，0.255mMol)的10ml CH2Cl2溶液在冰浴中进行冷却。然后加入三甲基溴硅烷(330μl，2.55mMol)，将微黄色的溶液在室温下搅拌24h。在真空中浓缩混合物，将残留物在MeOH中重新溶解，并再次浓缩(两次)。在叔丁基甲醚/CH2Cl2中研磨得到为氢溴酸盐的标题化合物(C19H14NO3P·HBr)：MS：[M+1]+＝336；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.56(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.99(d，2H)，7.92(dd，1H)，7.80(t，1H)，7.75(d，1H)，7.62(t，1H)，7.49(m，2H)，7.32(d，2H)。
起始原料制备如下：
步骤4.1：8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮
将8-溴-2(1H)-喹啉酮[1.98g，8.84mMol(合成参见：Eur.J.Org.Chem.2003，1559)]和1-萘硼酸(1.84g，10.7mMol)的19ml K2CO3(1M水溶液)和9ml DMF混合物通过3次排空并用N2冲洗来脱气。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(380mg，0.53mMol)，将混合物加热到120℃持续60min。过滤后，滤液用水和EtOAc稀释，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分浓缩。将所得的混悬液过滤，所得的标题化合物用冰冷的EtOAc洗涤，在40℃下高真空干燥：m.p.：198-199℃；MS：[M+1]+＝272。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/丙酮99∶1→92∶8)从滤液中分离得到更多的产物。
步骤4.2：2-氯-8-萘-1-基-喹啉
向8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮(1.66g，6.12mMol)、氯化四乙铵(2.23g，13.5mMol)和N，N-二甲基苯胺(1.71ml，13.5mMol)的175ml乙腈溶液中，加入POCl3(7.3ml，79.7mMol)。将混合物在55℃下搅拌80min，然后倒入900g冰。剧烈搅拌，升至室温，过滤，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物：m.p.：133-135℃；MS：[M+1]+＝290。
步骤4.3：(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯
将2-氯-8-萘-1-基-喹啉(200mg，0.69mMol)、(EtO)3P(460mg，2.76mMol)和干燥的NiCl2(30mg，0.23mMol)混合物在170℃下搅拌5h。冷却至室温后，用CH2Cl2稀释，加入4g SiO2，浓缩混合物。将得到的粉末置于SiO2-柱的顶端，用CH2Cl2/EtOAc 19∶1→4∶1色谱纯化后得到标题化合物：m.p.：128℃；MS：[M+1]+＝392。
实施例5：[(8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸
Figure BPA00001211693600521
向[(8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(70mg，0.16mMol)的5ml CH2Cl2溶液中，加入三甲基溴硅烷(220μl，1.7mMol)。为了使反应完全，23h后加入另一份220μl三甲基溴硅烷，47h后接着加入一份110μl的三甲基溴硅烷。在室温下71h后，在真空中浓缩混合物，将残留物重新溶解在CH2Cl2中，并再次浓缩。在***中研磨，得到为氢溴酸盐的标题化合物：元素分析(+1HBr+2H2O+1***)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝365。
起始原料制备如下：
步骤5.1：8-溴-6-硝基-1H-喹啉-2-酮
向冰冷却的8-溴-1H-喹啉-2-酮[190.0g，0.848Mol(合成参见：Eur.J.Org.Chem.2003，1559)]的836ml TFA溶液中，经滴液漏斗在90min时间里加入304ml发烟HNO3，且温度保持在0-5℃之间。将深色的反应混合物在室温下搅拌7h，然后倒入2kg冰/水中。剧烈搅拌，加热至室温，过滤，用水、饱和的NaHCO3洗涤，并再次用水洗涤，随后干燥，得到标题化合物：m.p.：＞250℃(分解)；MS：[M+1]+＝249。
步骤5.2：8-萘-1-基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮
将8-溴-6-硝基-1H-喹啉-2-酮(207.8g，0.772Mol)的1.6l DMF溶液通过排空(3次)和用N2冲洗来脱气。将黄色的混悬液加热到80℃(内部温度)，加入1-萘硼酸(149.3g，0.868Mol)和1.53l K2CO3(1M水溶液)。然后加入Pd(PPh3)2Cl2(29.77g，0.042Mol)，将暗褐色混合物加热到92℃(内部温度)，持续3h。冷却至室温并经高流量过滤后，用10l热CH2Cl2洗涤滤饼。将水相分离出，用5l CH2Cl2萃取。将有机层合并，并部分浓缩。将所得的混悬液过滤，用己烷洗涤，并减压干燥，得到标题化合物：m.p.：234-235℃；MS：[M+1]+＝317。经色谱法(3kg SiO2；CH2Cl2/丙酮99∶1→92∶8)能够从滤液中分离得到更多的产物。
步骤5.3：2-氯-8-萘-1-基-6-硝基-喹啉
向8-萘-1-基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮(63.7g，0.201Mol)、氯化四乙铵(72g，0.402Mol)和N，N-二甲基苯胺(54ml，0.243Mol)的1.8l乙腈溶液中，加入POCl3(180ml，1.96Mol)。将该混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至45℃。小心地将温热的混合物加入到2.5l温水(45℃)中。剧烈搅拌，冷却至室温，过滤，用水洗涤并干燥，得到粗化合物，将其经色谱法(2kgSiO2；CH2Cl2/己烷1∶1)纯化，得到标题化合物：m.p.：224.5-225℃；MS：[M+1]+＝335。
步骤5.4：[(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯
将2-氯-8-萘-1-基-6-硝基-喹啉(3.0g，9.0mMol)和氨基甲基-膦酸二乙酯(9.0g，54mMol)溶解在40ml NMP中。加入Cs2CO3(3.2g，9.9mMol)和痕量的KI后，在80℃下剧烈搅拌混合物3h。将混悬液倒入盐水中，并用EtOAc萃取3次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc→EtOAc/MeOH 9∶1)纯化并在己烷中研磨，得到标题化合物：m.p.：187-188℃；MS：[M+1]+＝466；TLC(EtOAc)：Rf＝0.20。
步骤5.5：[(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯
在0.6g兰尼镍存在下，将[(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(1.78g，3.8mMol)在100ml MeOH/THF 4∶1中进行氢化，过滤，用MeOH充分洗涤催化剂，浓缩滤液得到标题化合物：MS：[M+1]+＝436；TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：Rf＝0.53。
步骤5.6：[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯
向[(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(980mg，2.25mMol)的11ml浓HCl溶液中加入冰块，将混合物冷却至-18℃。然后在10min内加入NaNO2(311mg，4.5mMol)的20ml H2O溶液，并搅拌20min。将淡红色的溶液逐滴加入到KI(20.3g，122mMol)的65ml H2O溶液中。将所得的混悬液升温至室温下，搅拌5h，得到褐色溶液，将其用***和水进行稀释。将水相分离出，用***萃取两次。有机层用2N NaOH、稀Na2S2O3溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝547；TLC(EtOAc)：Rf＝0.27。
步骤5.7：[(8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯
将[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(137mg，0.25mMol)、Et3N(38μl，0.27mMol)、25mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)和15ml MeOH的混合物进行氢化。滤除催化剂，用MeOH洗涤，并浓缩滤液。将残留物溶解在水和EtOAc中，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝421；TLC(EtOAc)：Rf＝0.29。
实施例6：[(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸
Figure BPA00001211693600551
标题化合物可以通过类似于实施例5的方法，由[(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(93mg，0.20mMol；步骤5.4)制备得到，为氢溴酸盐：元素分析(+1.3HBr+2H2O)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝410。
实施例7：[(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸
标题化合物可以通过类似于实施例5的方法，由[(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(87mg，0.20mMol；步骤5.5)制备得到，为二氢溴酸盐：元素分析(+1.85HBr+2H2O)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝380；31P-NMR(DMSO-d6)：δ16.7ppm。
实施例8：[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸
Figure BPA00001211693600553
标题化合物可以通过类似于实施例5的方法，由[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(82mg，0.15mMol；步骤5.6)制备得到，为氢溴酸盐：MS：[M+1]+＝491。
实施例9：{[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-2-基氨基]-甲基}-膦酸
Figure BPA00001211693600554
标题化合物可以通过类似于实施例5的方法，由{[8-萘-1-基-6-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-喹啉-2-基氨基]-甲基}-膦酸二乙酯(110mg，0.17mMol)制备得到，为氢溴酸盐：MS：[M+1]+＝430。
起始原料制备如下：
步骤9.1：{[8-萘-1-基-6-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-基)-喹啉-2- 基氨基]-甲基}-膦酸二乙酯
将[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(162mg，0.30mMol；步骤5.6)溶解在1.5ml脱气的DMF中。然后加入1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸(120mg，0.45mMol)、0.48ml 2M Na2CO3的H2O溶液和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21mg，0.025mMol)。在80℃下搅拌混合物21/2h，然后倒入盐水中，并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷→己烷/EtOAc 3∶2→EtOAc)纯化后得到标题化合物：MS：[M+1]+＝642；TLC(EtOAc)：Rf＝0.31。
实施例10：[(8-萘-1-基-6-吡啶-3-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸
Figure BPA00001211693600561
标题化合物可以通过类似于实施例4的方法，由[(8-萘-1-基-6-吡啶-3-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(83mg，0.167mMol)制备得到，为二氢溴酸盐：元素分析(+2HBr+2H2O)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝442。
起始原料制备如下：
步骤10.1：[(8-萘-1-基-6-吡啶-3-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯
将[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸二乙酯(136mg，0.25mMol；步骤5.6)溶解在1.25ml脱气的DMF中。然后加入吡啶-3-硼酸(46mg，0.37mMol)、0.40ml 2M Na2CO3的H2O溶液和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.022mMol)。在80℃下搅拌混合物3h，然后用如实施例9.1中所述的类似方法进行后处理，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝498；TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：Rf＝0.60。
实施例11：(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-膦酸
Figure BPA00001211693600571
标题化合物可以通过类似于实施例4的方法，由(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-膦酸二乙酯(122mg，0.30mMol)制备得到，其为氢溴酸盐：元素分析(+0.85HBr+2H2O+0.3***)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝350；31P-NMR(DMSO-d6)：δ16.6ppm。
起始原料制备如下：
步骤11.1：8-羟基-喹啉-2-甲酸甲酯
将Me3SiCl(3.8ml，30mMol)加入到8-羟基-喹啉-2-甲酸(2.0g，10.5mMol)的30ml MeOH混悬液中。在50℃下搅拌16小时，得到淡黄色的溶液，将其倒入250ml水和50ml饱和的NaHCO3溶液中。将沉淀的标题化合物滤出，用水洗涤，干燥：MS：[M+1]+＝204。
步骤11.2：8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-甲酸甲酯
将8-羟基-喹啉-2-甲酸甲酯(2.03g，10mMol)的100ml CH2Cl2溶液冷却至-78℃。然后滴加加入Et3N(4.3ml，31mMol)，接着滴加加入三氟甲烷磺酸酐(2.3ml，14mMol)的10ml CH2Cl2溶液。在-78℃下3h后，将混合物倒入EtOAc和水/饱和的NaHCO3(10∶1)中。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。从DIPE/己烷中结晶，得到标题化合物：m.p.：77-78℃；MS：[M+1]+＝336。
步骤11.3：8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸甲酯
将8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-甲酸甲酯(1.05g，3.13mMol)的50ml叔丁醇溶液通过反复排空至高真空并用N2冲洗后进行脱气。然后依次加入1-萘-硼酸(0.59g，3.44mMol)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mMol)、K3PO4(1.592g，7.5mMol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(179mg，0.375mMol)。在80℃下搅拌该混合物3h，冷却至室温，用EtOAc和水稀释。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；己烷/CH2Cl21∶1→1∶2→CH2Cl2)纯化并从己烷中结晶，得到标题化合物：m.p.：157℃；MS：[M+1]+＝314；TLC(己烷/CH2Cl2 2∶3)：Rf＝0.11。
步骤11.4：2-羟基甲基-8-萘-1-基-喹啉
将8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸甲酯(1.01g，3.22mMol)和NaBH4(365mg，9.6mMol)的50ml叔丁醇混悬液在40℃下搅拌3h，在60℃下搅拌1h。将25ml H2O加入到冷却的混合物中后，将其在真空中部分浓缩。将残留物溶解在EtOAc和水中，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/己烷1∶1→CH2Cl2)纯化后得到标题化合物：MS：[M+1]+＝286；TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.17。
步骤11.5：2-氯甲基-8-萘-1-基-喹啉盐酸盐
向冰冷的2-羟基甲基-8-萘-1-基-喹啉(216mg，0.76mMol)的5ml乙腈溶液中加入SOCl2(0.25ml，3.4mMol)。搅拌溶液1h，然后在真空中浓缩，给出标题化合物：MS：[M+1]+＝304/306。
步骤11.6：(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-膦酸二乙酯
将2-氯甲基-8-萘-1-基-喹啉盐酸盐(187mg，0.55mMol)和(EtO)3P(0.41g，2.4mMol)的混合物在170℃下搅拌2h。将冷却的混合物溶解在EtOAc和H2O/饱和的NaHCO3(9∶1)中，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。经色谱法(CombiFlash；己烷/EtOAc 3∶2→EtOAc)纯化得到标题化合物：元素分析(+0.5H2O)：C、H、N；MS：[M+1]+＝406；31P-NMR(DMSO-d6)：δ24.4ppm。
实施例12：{[(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸
Figure BPA00001211693600591
向冰冷的{[(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸乙酯(67mg，0.15mMol)的5mlCH2Cl2溶液中加入Me3SiBr(194μl，1.5mMol)。在室温下反应7天后，浓缩混合物，重新溶解在甲醇中，并再次浓缩。经反相色谱法纯化、浓缩和冷冻干燥，得到标题化合物：元素分析(+1.1H2O)：C、H、N；MS：[M+1]+＝379；1H-NMR(CD3OD)：δppm 8.52(d，1H)，8.13(d，1H)，8.01(m，2H)，7.86(d，1H)，7.82(t，1H)，7.68(t，1H)，7.59(m，2H)，7.51(t，1H)，7.39(d，1H)，7.35(m，1H)，4.54(s，2H)，2.79(quint.，2H)。
起始原料制备如下：
步骤12.1：{[(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸乙酯
将2-氯甲基-8-萘-1-基-喹啉盐酸盐(169mg，0.50mMol)、氨基甲基-膦酸二乙酯(203mg，1.2mMol)、22mg KI和Cs2CO3(293mg，0.90mMol)的10ml叔丁醇混合物在100℃下加热7h。用EtOAc和水稀释该混合物，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法[Combi Flash；CH2Cl2→EtOAc→EtOAc/(EtOAc+2％Et3N)4∶1]纯化并从己烷中研磨，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝435；TLC(EtOAc)：Rf＝0.09；31P-NMR(CDCl3)：δ27.3ppm。
实施例13：外消旋的2-[(叔丁氧基羰基氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1- 基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
Figure BPA00001211693600592
将(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯[由氯磺酰异氰酸酯(166μl，1.91mMol)和叔丁醇(305μl，3.25mMol)在13ml CH2Cl2中如杂原子化学(Heteroatom Chemistry)12，(2001)，1中所述那样制备得到]逐滴加入到外消旋的2-氨基-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯盐酸盐(758mg，1.74mMol)和Et3N(532μl，3.82mMol)的9ml CH2Cl2混悬液中。在室温下反应90min后，用CH2Cl2稀释混合物，并用0.05N HCl、水和盐水洗涤两次。将水层用CH2Cl2重新萃取两次，将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(CombiFlash；己烷/EtOAc 4∶1→1∶1)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝579；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.17。
起始原料制备如下：
步骤13.1：外消旋的2-(苄氧基羰基-氨基)-3-[(8-三氟甲烷磺酰氧基- 喹 啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
将8-羟基-喹啉(quiolin)-2-碳酸(1.96g，10.4mMol)的100ml CH2Cl2、50ml二氧六环和Et3N(8.6ml，62mMol)溶液冷却至-70℃。将溶解在15ml CH2Cl2中的三氟甲烷磺酸酐(3.6ml，21.8mMol)逐滴加入。在-70℃下反应2h后，加入另外的0.35ml三氟甲烷磺酸酐，将混合物缓慢升温至0℃。然后分次加入外消旋的3-氨基-2-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯(3.29g，11.4mMol)的60ml CH2Cl2/二氧六环1∶2混悬液中，将混合物升温至室温，搅拌16h。将反应混合物倒入0.8l EtOAc、0.4l饱和的NaHCO3和0.4l H2O中，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。经柱色谱(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 19∶1→9∶1→88∶12→85∶15)纯化后，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝556；TLC(CH2Cl2/EtOAc3∶1)：Rf＝0.47。
步骤13.2：外消旋的2-(苄氧基羰基-氨基)-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)- 氨基]-丙酸甲酯
将外消旋的2-(苄氧基羰基-氨基)-3-[(8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(1.49g，2.68mMol)的150ml叔丁醇溶液通过反复排空至高真空并用N2冲洗进行脱气。然后依次加入1-萘-硼酸(507mg，2.95mMol)、K3PO4(1.37g，6.45mMol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(179mg，0.375mMol)和Pd(OAc)2(54mg，0.24mMol)。在80℃搅拌该混合物70min，冷却至室温，真空浓缩。将残留物重新溶解在EtOAc和水中，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 7∶3→11∶9)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝534；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.20。
步骤13.3：外消旋的2-氨基-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲 酯盐酸盐
将外消旋的2-(苄氧基羰基-氨基)-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(925mg，1.73mMol)和140mg Pd/C(10％Engelhard 4505)的混合物在70ml THF、70ml MeOH和1.9ml 1M HCl中进行氢化。过滤并浓缩滤液，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝400。
实施例14：外消旋的2-[(氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰 基)-氨基]-丙酸甲酯
向外消旋的2-[(叔丁氧基羰基氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(265mg，0.458mMol)的5ml二氧六环溶液中加入5ml HCl(4M二氧六环溶液)。110min后，在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物的盐酸盐。
游离碱的制备：将反应混合物用EtOAc和饱和的NaHCO3稀释。将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经反相色谱法纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝479。
实施例15：外消旋的8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸(1，1，4-三氧代-1λ ＊ 6 ＊ -[1，2，5] 噻二唑烷-3-基甲基)-酰胺A和外消旋的2-[(氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1- 基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸B
Figure BPA00001211693600621
往在冰浴中冷却的外消旋的2-[(氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯盐酸盐(0.24mMol，实施例14)的7mlTHF溶液中逐滴加入1.5ml 4M NaOH水溶液。20min后，将反应混合物倒入稀释的柠檬酸中，用EtOAc萃取3次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；EtOAc/EtOH 82∶8→1∶1)纯化得到A，接着得到B。A：MS：[M+1]+＝447。B：MS：[M+1]+＝465。
实施例16：[6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸
Figure BPA00001211693600622
标题化合物可以通过类似于实施例4的方法，由6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯(84mg，0.169mMol)制备得到：MS：[M+1]+＝442。
起始原料制备如下：
步骤16.1：6-氨基-8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮
将8-萘-1-基-6-硝基-1H-喹啉-2-酮(1.43g，4.52mMol；步骤5.2)在0.7g兰尼镍(在EtOH中；B113 W Degussa)存在下在80ml MeOH和20mlTHF中进行氢化。通过Hyflo滤出催化剂，用MeOH/THF 4∶1充分洗涤。浓缩滤液，经色谱法纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝287；TLC(CH2Cl2/aceton4 9∶1)：Rf＝0.13。
步骤16.2：6-碘-8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮
向6-氨基-8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮(520mg，1.82mMol)的11.6ml浓HCl溶液中，加入冰块，将混合物冷却至-16℃。然后在5min期间加入NaNO2(251mg，3.63mMol)的15mlH2O溶液，将其搅拌20min。将黄色的溶液逐滴加入到KI(16.3g，98mMol)的68ml H2O溶液中。将褐色的混悬液升温至室温，并搅拌5h，然后用EtOAc和水进行稀释。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用2N NaOH、10％Na2S2O3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，在己烷中研磨，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝547；TLC(EtOAc)：Rf＝0.27。
步骤16.3：6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮
将6-碘-8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮(460mg，1.16mMol)、3-甲氧基-苯基硼酸(211mg，1.39mMol)和2.5ml1M K2CO3溶液的在5ml DMF中的混悬液通过高真空反复排空和用N2冲洗来脱气。然后加入(Ph3P)2PdCl2(49mg，0.069mMol)，加热至110℃持续1h。将冷却的混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷→CH2Cl2/EtOAc 99∶1→19∶1)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝378；TLC(CH2Cl2/EtOAc 19∶1)：Rf＝0.14。
步骤16.4：2-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉
向6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-1H-喹啉-2-酮(480mg，1.27mMol)的20ml乙腈溶液中，加入Et4NCl(463mg，2.8mMol)、N，N-二甲基苯胺(355μl，2.8mMol)和POCl3(1.51ml，16.5mMol)。在60℃下搅拌1/2h后，将冷却的溶液倒入EtOAc、冰水和饱和的NaHCO3的混合物中，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷/(EtOAc/***1∶1)99∶1→19∶1)纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝396/398；HPLC：tRet＝1.63。
步骤16.5：6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯
将2-氯-6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉(223mg，0.56mMol)溶解在3ml脱气的甲苯中。然后加入亚磷酸二乙酯(80μl，0.62mMol)、Et3N(86μl，0.62mMol)和(Ph3P)4Pd(65mg，0.056mMol)。在密闭容器里在100℃下搅拌该溶液21h。在水和EtOAc中稀释冷却的反应混合物，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷/EtOAc 4∶1→3∶7)纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝498；HPLC：tRet＝1.54；TLC(己烷/EtOAc 1∶2)：Rf＝0.31。
实施例17：(8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-基)-膦酸
Figure BPA00001211693600641
在冰浴中冷却(8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(75mg，0.158mMol)的3ml CH2Cl2溶液。然后加入三甲基溴硅烷(102μl，0.79mMol)，在密闭容器中在室温下搅拌橙色的溶液5h。加入己烷引起沉淀，将其滤出，用己烷洗涤，得到标题化合物的氢溴酸盐：元素分析(+0.72HBr+3.5H2O+0.2己烷)：C、H、N、S、Br；MS：[M+1]+＝418；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.58(dd，1H)，8.40(s，1H)，8.96(s，1H)，8.02(d，1H)，8.00(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.67(d，1H)，7.63(t，1H)，7.55(d，1H)，7.49(t，1H)，7.35(m，2H)，7.18(dd，1H)。
起始原料制备如下：
步骤17.1：(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯
向2-氯-8-萘-1-基-6-硝基-喹啉(5.62g，16.8mMol；步骤5.3)的50ml脱气的甲苯混悬液中，加入亚磷酸二乙酯(3.24ml，25.2mMol)、Et3N(2.57ml，18.5mMol)和(Ph3P)4Pd(1.94g，1.68mMol)。在密闭容器中在100℃下搅拌该混合物2h，冷却至室温，用0.5l EtOAc和0.5l 0.1N HCl水溶液稀释。将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOAc 49∶1→24∶1→19∶1→9∶1→4∶1)纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝437；HPLC：tRet＝1.37；TLC(CH2Cl2/EtOAc 9∶1)：Rf＝0.18。
步骤17.2：(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯
将(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(5.9g，13.5mMol)的300ml THF溶液在4g兰尼镍(在EtOH中；B113 W Degussa)存在下氢化。通过Hyflo滤除催化剂，用THF洗涤。浓缩滤液，并从DIPE中结晶，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝407；HPLC：tRet＝1.13；TLC(CH2Cl2/EtOAc1∶1)：Rf＝0.34。
步骤17.3：(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯
向(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(4.8g，11.8mMol)的73ml浓HCl溶液中加入冰块，将混合物冷却至-15℃。然后在20min期间加入NaNO2(1.63g，23.6mMol)的96ml H2O溶液。搅拌30min后，在7min期间将该淡红色的溶液加入到KI(106g，638mMol)的544ml H2O溶液中。将褐色的悬浮液升温至室温，搅拌5h，然后用EtOAc和水稀释。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用2N NaOH、10％Na2S2O3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/EtOAc9∶1→7∶3)纯化并从己烷中结晶，得到标题化合物：m.p.：127-128℃；元素分析：C、H、N、I、P；MS：[M+1]+＝518。
步骤17.4：(8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯
将(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(250mg，0.483mMol)、2-噻吩硼酸(74.2mg，0.58mMol)和1.1ml 1M K2CO3水溶液的2.5ml DMF溶液通过反复高真空排空和用N2冲洗进行脱气。然后加入(Ph3P)2PdCl2(20.6mg，0.029mMol)，将其加热到85℃持续11/4h。将冷却的混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经反相色谱法纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝474；HPLC：tRet＝1.54；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.50。
实施例18：(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸
Figure BPA00001211693600651
标题化合物可以通过类似于实施例4的方法，由(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(282mg，0.646mMol)制备得到：元素分析(+0.03HBr+0.5H2O)：C、H、N、Br、P；MS：[M+1]+＝381；HPLC：tRet＝0.98。
实施例19：(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸单乙酯
Figure BPA00001211693600661
向2-氯-8-萘-1-基-6-硝基-喹啉(167.4mg，0.50mMol；步骤5.3)的1.5ml脱气的甲苯混悬液中加入Et3N(77μl，0.55mMol)、亚磷酸二乙酯(71μl，0.55mMol)、nBu4NI(203mg，0.55mMol)和(Ph3P)4Pd(58mg，0.05mMol)。在密闭容器中在100℃下搅拌该混合物19h，得到(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯和(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸单乙酯的混合物。经反相色谱法分离得到标题化合物：MS：[M+1]+＝409；HPLC：tRet＝1.12；TLC(EtOAc/EtOH/HOAc200∶200∶1)：Rf＝0.29。
实施例20：(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸
在冰浴中冷却(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(134mg，0.33mMol)的10ml CH2Cl2溶液。然后加入三甲基溴硅烷(427μl，3.3mMol)，将橙色的溶液在密闭容器中在室温下搅拌5h。在真空中浓缩混合物，从热EtOAc中研磨残留物，得到标题化合物的氢溴酸盐：元素分析(+1.08HBr+2.3H2O+0.8EtOAc)：C、H、N、Br、P；MS：[M+1]+＝351；HPLC：tRet＝0.73。
实施例21：(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸
Figure BPA00001211693600663
如实施例20中所述那样将(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(170mg，0.329mMol)脱保护，得到为氢溴酸盐的标题化合物：元素分析(+0.9HBr+1.5H2O+0.75EtOAc)：C、H、N、Br、I、P；MS：[M+1]+＝462；HPLC：tRet＝1.04。
实施例22：2-(8-萘-1-基-2-膦酰基-喹啉-6-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001211693600671
在冰浴中冷却2-[2-(二乙氧基-磷酰基)-8-萘-1-基-喹啉-6-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.171mMol)的5ml CH2Cl2溶液。然后加入三甲基溴硅烷(221μl，1.71mMol)，将橙色的溶液在密闭容器中在室温下搅拌4h。在真空中浓缩混合物，从EtOAc中研磨残留物，并过滤：沉淀物由标题化合物和[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-2-基]-膦酸的混合物组成。浓缩母液，并从***中结晶，得到纯标题化合物：MS：[M+1]+＝501；HPLC：tRet＝1.18；IR[cm-1]：1743s，1323s，1142s。
起始原料制备如下：
步骤22.1：2-[2-(二乙氧基-磷酰基)-8-萘-1-基-喹啉-6-基]-吡咯-1-甲酸 叔丁酯A和[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯B
将(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(250mg，0.483mMol)、1-N-BOC-吡咯-2-硼酸(122mg，0.58mMol)和1.1ml 1M K2CO3水溶液的2.5ml DMF混悬液通过反复高真空排空并用N2冲洗进行脱气。然后加入(Ph3P)2PdCl2(20.6mg，0.029mMol)，将其加热至110℃持续50min。将冷却的混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc 9∶1→4∶1)纯化得到A，接着得到B：A：MS：[M+1]+＝557；HPLC：tRet＝1.60；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.45。B：MS：[M+1]+＝457；HPLC：tRet＝1.38；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.19。
实施例23：[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-2-基]-膦酸
Figure BPA00001211693600681
将2-(8-萘-1-基-2-膦酰基-喹啉-6-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯和[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-2-基]-膦酸的混合物(实施例22中的沉淀物)在HCl的二氧六环溶液(2N；6ml)中进行搅拌。浓缩，经反相色谱法纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝401；HPLC：tRet＝0.92。
实施例24：[6-(1H-吲哚-2-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸
在冰浴中冷却2-[2-(二乙氧基-磷酰基)-8-萘-1-基-喹啉-6-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.247mMol)的7ml CH2Cl2溶液。然后加入三甲基溴硅烷(319μl，2.47mMol)，将橙色的溶液在密闭容器中在室温下搅拌2h。用己烷进行沉淀，收集固体，经反相色谱法纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝451；HPLC：tRet＝1.08。
起始原料制备如下：
步骤24.1：2-[2-(二乙氧基-磷酰基)-8-萘-1-基-喹啉-6-基]-吲哚-1-甲酸 叔丁酯A和[6-(1H-吲哚-2-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯B
如步骤22.1中所述那样，将(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(250mg，0.483mMol)和1-N-BOC-吲哚-2-硼酸(151mg，0.58mMol)转化为A和B：A：MS：[M+1]+＝607；HPLC：tRet＝1.79；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.42。B：MS：[M+1]+＝507；HPLC：tRet＝1.62；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.19。
实施例25：[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸A和 [6-(6-羟基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸B
Figure BPA00001211693600691
在冰浴中冷却[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯(135mg，0.271mMol)的7ml CH2Cl2溶液。然后加入三甲基溴硅烷(350μl，2.71mMol)，将橙色溶液在密闭容器中在室温下搅拌3h。真空浓缩，并经反相色谱法纯化得到A和B，为TFA-盐：A：MS：[M+1]+＝443；HPLC：tRet＝1.10。B：MS：[M+1]+＝429；HPLC：tRet＝0.86。
起始原料制备如下：
步骤25.1：[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯
如步骤22.1中所述那样，将(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(250mg，0.483mMol)和2-甲氧基吡啶-5-基-硼酸(88.7mg，0.58mMol)转化为标题化合物：MS：[M+1]+＝499；HPLC：tRet＝1.47；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.22。
实施例26：[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-2-基]-膦酸
Figure BPA00001211693600692
标题化合物通过类似于实施例17中所述的方法，由[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯(94mg，0.206mMol)制备得到：MS：[M+1]+＝401；HPLC：tRet＝0.83。
起始原料制备如下：
步骤26.1：[8-萘-1-基-6-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]-喹啉-2- 基]-膦酸二乙酯A和[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯 B
将(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸二乙酯(250mg，0.483mMol)、1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸(155mg，0.58mMol)和1.1ml1MK2CO3水溶液的2.5ml DMF混悬液通过反复高真空排空并用N2冲洗进行脱气。然后加入(Ph3P)2PdCl2(20.6mg，0.029mMol)，将其加热至85℃持续30min。将冷却的混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc 49∶1→9∶1)纯化得到A，接着得到B：A：MS：[M+1]+＝613；HPLC：tRet＝1.89；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.41。B：MS：[M+1]+＝457；HPLC：tRet＝1.31；TLC(CH2Cl2/EtOAc 4∶1)：Rf＝0.22。
实施例27：下列衍生物可以通过与步骤22.1；26.1；实施例17相似的方法获得。
Figure BPA00001211693600701
Figure BPA00001211693600702
Figure BPA00001211693600711
1)EtOAc/EtOH 9∶1；2)CH2Cl2/EtOAc 9∶1；3)CH2Cl2/EtOAc 4∶1；4)CH2Cl2/EtOAc/EtOH 10∶9∶1
实施例28：[6-(3-羟基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸
Figure BPA00001211693600712
标题化合物可以通过与实施例17所述类似的方法，在室温下历经20h用三甲基溴硅烷(65μl，0.50mMol)将[6-(3-羟基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯(49mg，0.101mMol)脱保护后获得：元素分析(+0.1HBr+3.4H2O)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝428；HPLC：tRet＝0.87。
起始原料制备如下：
步骤28.1：[6-(3-羟基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯
将[6-(3-苄氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸二乙酯(260mg，0.453mMol；实施例27g)的10ml THF溶液在80mg Pd/C(10％，Engelhard 4505)存在下氢化。滤出催化剂，浓缩滤液。将残留物重新溶解在7ml苯中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(209mg，0.92mMol)后，在回流条件下搅拌30min。浓缩，经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/EtOAc49∶1→1∶1)纯化，并用炭进行处理，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝484；HPLC：tRet＝1.36；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.31。
实施例29：6-乙氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600721
向6-乙氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(70mg，0.169mMol)的1.1ml二氧六环溶液中加入200μl 1M LiOH水溶液。在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/(EtOH+2％HOAc)9∶1)纯化，得到标题化合物：m.p.：205-208℃；MS：[M+1]+＝387；HPLC：tRet＝1.19；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.22(s，HN)，8.48(d，1H)，8.34(s，1H)，8.02(m，3H)，7.77(s，1H)，7.62(t，1H)，7.48(m，2H)，7.33(t，1H)，7.27(d，1H)，4.19(q，H2C)，1.28(t，H3C)。
起始原料制备如下：
步骤29.1：6-乙氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯A；6-氨基-5- 乙氧基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯B和6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯 C
向2-氯-8-萘-1-基-6-硝基-喹啉(9.4g，28.1mMol；步骤5.3)的120mlEtOH和Et3N(7.9ml，56mMol)溶液中加入(Ph3P)2PdCl2(1.97g，2.8mMol)。将混合物在高压釜中在120bar CO-气氛下加热至110℃，持续24h。8h和16h后，分别再加入1.97g和3.0g(Ph3P)2PdCl2。将反应混合物用EtOAc和水稀释，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；己烷/EtOAc2∶1)纯化，依次得到A和B的混合物(AB)，接着得到B和C的混合物(BC)，最后得到C。经反相色谱法纯化AB得到B和A：A：MS：[M+1]+＝415；HPLC：tRet＝1.39；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 10.25(s，HN)，8.52(d，1H)，8.35(s，1H)，8.02(m，3H)，7.81(s，1H)，7.62(t，1H)，7.49(m，2H)，7.33(t，1H)，7.31(d，1H)，4.19(q，H2C)，4.16(m，H2C)，1.27(t，H3C)，1.12(t，H3C)。B：MS：[M+1]+＝387；HPLC：tRet＝1.35；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.35(d，1H)，7.98(m，2H)，7.93(d，1H)，7.58(t，1H)，7.48(t，1H)，7.45(d，1H)，7.38(s，1H)，7.33(m，2H)，5.87(s，H2N)，4.10(m，H2C)，4.02(q，H2C)，1.49(t，H3C)，1.10(t，H3C)。C：MS：[M+1]+＝343；HPLC：tRet＝1.19；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.13(d，1H)，7.98(m，2H)，7.84(d，1H)，7.59(t，1H)，7.48(t，1H)，7.45(d，1H)，7.33(m，2H)，7.22(s，1H)，6.93(s，1H)，6.11(s，H2N)，4.10(m，H2C)，1.11(t，H3C)。
实施例30：6-氨基-5-乙氧基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600731
如实施例29所述那样，由6-氨基-5-乙氧基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(100mg，0.259mMol)制备：m.p.：182-184℃；MS：[M+1]+＝359；HPLC：tRet＝1.12；1H-NMR(Li-盐；DMSO-d6)：δppm 8.18(d，1H)，7.95(d，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(t，1H)，7.45(t，1H)，7.39(d，1H)，7.29(t，1H)，7.25(d，1H)，7.12(s，1H)，5.34(s，H2N)，4.01(q，H2C)，1.47(t，H3C)。
实施例31：6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600732
如实施例29所述那样，由6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(100mg，0.292mMol)制备，经反相色谱法经它的TFA-盐形式分离得到：元素分析(+0.8 TFA+0.5H2O+0.1二氧六环)：C、H、N、F；MS：[M+1]+＝315；HPLC：tRet＝0.93；1H-NMR(Li-盐；DMSO-d6)：δppm 8.13(d，1H)，7.98(m，2H)，7.86(d，1H)，7.59(t，1H)，7.48(m，1H)，7.45(d，1H)，7.33(m，2H)，7.21(s，1H)，6.95(s，1H)。
实施例32：6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸锂盐
Figure BPA00001211693600733
如实施例29中所述那样，将6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(90mg，0.199mMol)皂化，得到标题化合物的沉淀，通过过滤和用二氧六环/DIPE 1∶1洗涤，将其分离出来：元素分析(+1.4H2O)：C、H、N、Li；MS：[M+1]+＝426；HPLC：tRet＝1.43。
起始原料制备如下：
步骤32.1：6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯
将含有6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(364mg，1.06mMol)和冰块的6.6ml浓HCl溶液冷却至-15℃。然后逐滴加入NaNO2(146mg，2.1mMol)的8.7ml H2O溶液，将混合物搅拌20min。将混悬液分次加入到冰冷的KI(9.6g，58mMol)的40ml H2O溶液中。在0℃下放置15min后，用EtOAc和水稀释混合物。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水、稀Na2S2O3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；甲苯→甲苯/CH2Cl27∶3)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝454；HPLC：tRet＝1.59；TLC(甲苯)：Rf＝0.09。
实施例33：5-乙氧基-6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸锂盐
Figure BPA00001211693600741
如实施例29中所述那样将5-乙氧基-6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(100mg，0.20mMol)皂化，得到标题化合物的沉淀，通过过滤并用二氧六环/DIPE 1∶1洗涤，将其分离出来：元素分析(+1.7H2O)：C、H、N、Li；MS：[M+1]+＝470；HPLC：tRet＝1.50。
起始原料制备如下：
步骤33.1：5-乙氧基-6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯
由步骤32.1中所述的方法由6-氨基-5-乙氧基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯和6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯的混合物(BC；步骤29.1)制备，经柱色谱法(SiO2；甲苯→甲苯/CH2Cl2 19∶1→23∶2→4∶1)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝498；HPLC：tRet＝1.65。
实施例34：8-萘-1-基-6-噻吩-3-基-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600751
向8-萘-1-基-6-噻吩-3-基-喹啉-2-甲酸乙酯(86mg，0.21mMol)的2ml二氧六环溶液中，加入220μl 1M LiOH水溶液。在室温下搅拌18h，加入0.7g SiO2后，真空浓缩。将所得的粉末置于CombiFlash色谱柱上，洗脱[CH2Cl2→CH2Cl2/(EtOH+2％HOAc)9∶1]得到标题化合物：m.p.：164-166℃；MS：[M+1]+＝382；HPLC：tRet＝1.43；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 13.05(s，HOOC)，8.61(d，1H)，8.54(s，1H)，8.22(m，2H)，8.08(d，1H)，8.03(d，1H)，8.01(d，1H)，7.83(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.55(d，1H)，7.50(m，1H)，7.32(m，2H)。
起始原料制备如下：
步骤34.1：8-萘-1-基-6-噻吩-3-基-喹啉-2-甲酸乙酯
将6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(129mg，0.28mMol)的1.3ml DMF溶液通过反复高真空排空并用N2冲洗进行脱气。然后加入噻吩-3-硼酸(71.7mg，0.56mMol)、无水Na2CO3(59.4mg，0.56mMol)和(Ph3P)2PdCl2(12mg，0.017mMol)。然后将该混合物在100℃预热的油浴中搅拌100min。将冷却的混合物倒入水和EtOAc中，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；甲苯→甲苯/CH2Cl23∶2)纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝410；HPLC：tRet＝1.57；TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.41。
实施例35：8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-甲酸锂盐
Figure BPA00001211693600752
如实施例29中所述那样将在1.5ml二氧六环中的8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-甲酸乙酯(60mg，0.147mMol)皂化，生成标题化合物的沉淀，通过过滤和用DIPE洗涤，将其分离出来：元素分析(+1.7H2O)：C、H、N、S、Li；MS：[M+1]+＝382；HPLC：tRet＝1.45。
起始原料制备如下：
步骤35.1：8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-甲酸乙酯
根据步骤34.1中所述的方法由6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(125mg，0.276mMol)和噻吩-2-硼酸(70.6mg，0.552mMol)在2ml DMF中制备：MS：[M+1]+＝410；HPLC：tRet＝1.59；TLC(CH2Cl2/己烷9∶1)：Rf＝0.40。
实施例36：8-萘-1-基-6-吡咯-2-基-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600761
将6-(1-叔丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(42mg，0.072mMol)、2ml THF和2ml4N HCl水溶液的混合物在50℃下搅拌12h。然后将其用水和EtOAc稀释，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经反相色谱法纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝365；HPL℃：tRet＝1.28；TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：Rf＝0.23。
起始原料制备如下：
步骤36.1：6-(1-叔丁氧基羰基-1H-吡咯-2-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙 酯
根据步骤34.1中所述的方法由6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸乙酯(128mg，0.282mMol)和1-N-Boc-吡咯-2-硼酸(119mg，0.564mMol)在2mlDMF中制备：MS：[M+1]+＝493；HPLC：tRet＝1.66；TLC(CH2Cl2/EtOAc/己烷9∶1∶10)：Rf＝0.40。
实施例37：8-(5-羟基甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600771
根据实施例29中所述的方法由8-(5-羟基甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯(32mg，0.093mMol)制备：MS：[M+1]+＝330；HPLC：tRet＝1.00；TLC(CH2Cl2/EtOH/HOAc 450∶50∶1)：Rf＝0.27。
起始原料制备如下：
步骤37.1：8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-甲酸甲酯
将8-羟基-喹啉-2-甲酸甲酯(2.03g，10.0mMol)溶解在100ml CH2Cl2中，冷却至-78℃。然后加入Et3N(4.3ml，31mMol)，接着加入(F3CSO2)2O(2.4ml，14mMol)的10ml CH2Cl2溶液。在-78℃下反应3h后，将混合物倒入EtOAc和水/饱和的NaHCO310∶1的混合物中。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，从DIPE/己烷中结晶，得到标题化合物：m.p.：77-78℃；MS：[M+1]+＝336。
步骤37.2：8-(5-羟基甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯
将8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-甲酸甲酯(1.0g，2.98mMol)溶解在14ml无水DMF中。然后加入双(频哪醇基)二硼(909mg，3.58mMol)、乙酸钾(878mg，8.95mMol)和4g 4
Figure BPA00001211693600772
分子筛。将混合物通过反复排空并用N2冲洗进行脱气后，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(36.5mg，0.045mMol)。将反应混合物在80℃无搅拌情况下加热41/2h，过滤，将滤液用盐水和EtOAc稀释。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩(1.1g硼酸酯)。
向含有229mg这种硼酸酯的6ml脱气的甲苯中，加入1-溴-5-羟甲基-萘(196mg，0.827mMol)、K2CO3(206mg，1.49mMol)和(Ph3P)4Pd(46mg，0.04mMol)。将反应混合物在90℃下搅拌18h，用水和EtOAc稀释，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/丙酮19∶1)纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝344；TLC(CH2Cl2/丙酮19∶1)：Rf＝0.17。
实施例38：8-(5-甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600781
根据实施例29中所述的方法由8-(5-甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯(9mg，0.027mMol)制备：MS：[M+1]+＝314；HPLC：tRet＝1.31；TLC(CH2Cl2/EtOH/HOAc450∶50∶1)：Rf＝0.51。
起始原料制备如下：
步骤38.1：8-(5-乙酰氧基甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯
将8-(5-羟基甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯(99mg，0.288mMol)、0.1ml乙酸酐和痕量的DMAP的2ml CH2Cl2和0.2ml吡啶溶液在室温下搅拌16h，然后用EtOAc和水稀释。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗标题化合物：MS：[M+1]+＝386。
步骤38.2：8-(5-甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯
将步骤38.1中所得的粗品8-(5-乙酰氧基甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯溶解在10ml MeOH中，在60mg Pd/C(5％，E101N/D Degussa)存在下氢化。然后滤除催化剂，用MeOH洗涤，浓缩滤液。将残留物重新溶解在5ml苯中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(132mg，0.58mMol)后，在回流下搅拌30min。加入SiO2后浓缩，经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/己烷1∶9→CH2Cl2)纯化得到标题化合物：MS：[M+1]+＝328；HPLC：tRet＝1.43；TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.42。
实施例39：8-(5-氨基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600791
根据实施例29中所述的方法由8-(5-氨基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯(50mg，0.15mMol)制备，并经反相色谱法分离，其为三氟乙酸盐：元素分析(+1.15TFA+0.8H2O)：C、H、N、F；MS：[M+1]+＝315；HPLC：tRet＝0.81。
起始原料制备如下：
步骤39.1：8-(5-氨基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸甲酯
根据步骤37.2中所述的方法由0.15g硼酸酯、1-氨基-5-溴-萘(117mg，0.526mMol)、K2CO3(110mg，0.79mMol)和(Ph3P)4Pd(24.3mg，0.021mMol)在2.5ml甲苯中进行制备：MS：[M+1]+＝329；HPLC：tRet＝0.94；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.24。
实施例40：[(E)-2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸
Figure BPA00001211693600792
向[(E)-2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(100mg，0.24mMol)的10ml CH2Cl2溶液中加入三甲基溴硅烷(310μl，2.4mMol)，在室温下将混合物搅拌6h。真空浓缩，将残留物重新溶解在MeOH中并再次浓缩。在叔丁基甲醚/CH2Cl2中研磨并过滤，得到标题化合物，其为氢溴酸盐形式：元素分析(+0.9HBr+2H2O)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝362；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.50(d，1H)，8.10(d，1H)，7.99(d，2H)，7.91(d，1H)，7.75(m，2H)，7.61(t，1H)，7.48(m，2H)，7.28(m，2H)，7.00(dd，1H)，6.59(dd，1H)；31P-NMR(DMSO-d6)：δ13.0ppm。
起始原料制备如下：
步骤40.1：[(E)-2-(8-羟基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯
在-10℃向8-羟基-喹啉-2-甲醛(4.8g，27.7mMol)的37ml CH2Cl2溶液中加入37ml 50％NaOH水溶液。然后逐滴加入(二乙氧基-磷酰基甲基)-膦酸二乙酯(Fluka：亚甲基二磷酸四乙酯；7ml，28mMol)。搅拌混合物4h后，将水层分离出，用CH2Cl2萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。从DIPE/己烷中结晶，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝308。
步骤40.2：[(E)-2-(8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙 酯
将[(E)-2-(8-羟基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(1.29g，4.2mMol)溶解在26ml CH2Cl2中，并冷却至-78℃。然后加入Et3N(1.75ml，12.6mMol)，接着分次加入(F3CSO2)2O(1.04ml，6.3mMol)。在-78℃下反应1h后，将混合物倒入EtOAc和水的混合物中。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(CombiFlash；CH2Cl2→CH2Cl2/EtOAc→4∶1)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝440；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.63(d，1H)，8.14(d，1H)，8.10(d，1H)，7.94(d，1H)，7.74(t，1H)，7.60(dd，1H)，7.24(dd，1H)，4.07(五重峰，2H2C)；1.27(t，2H3C)。
步骤40.3：[(E)-2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯
将[(E)-2-(8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(1.2g，2.73mMol)溶解在84ml叔丁醇中，通过反复高真空排空并用N2冲洗进行脱气。然后加入1-萘硼酸(477mg，2.77mMol)、Pd(OAc)2(128mg，0.57mMol)、K3PO4(1.452g，6.8mMol)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos；323mg，0.68mMol)。将反应混合物在82℃下搅拌21/2h，用水和EtOAc稀释，将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物吸附在SiO2上，置于色谱柱(SiO2)的顶端，用CH2Cl2/EtOAc 4∶1洗脱出标题化合物：MS：[M+1]+＝418；TLC(CH2Cl2/EtOAc  4∶1)：Rf＝0.17。
实施例41：[2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙基]-膦酸
Figure BPA00001211693600811
用实施例40所述的类似方法将[2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙基]-膦酸二乙酯(200mg，0.48mMol)脱保护，得到标题化合物的氢溴酸盐：元素分析(+1.1HBr+1.2H2O)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝364。
起始原料制备如下：
步骤41.1[2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙基]-膦酸二乙酯
将[(E)-2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(0.48g，1.15mMol)的15ml EtOH溶液在0.1g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下氢化。滤除催化剂，浓缩滤液，并经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→EtOAc)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝420；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm8.36(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(d，2H)，7.73(d，1H)，7.67(t，1H)，7.59(dd，1H)，7.46(m，3H)，7.27(t，1H)，7.23(t，1H)，3.71(m，2H2C)；2.82(m，H2C)，1.74(dt，H2C)，1.03(m，2H3C)。
实施例42：[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸
Figure BPA00001211693600812
与实施例17相类似，在室温下历经3h用三甲基溴硅烷(102μl，0.786mMol)将[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(68mg，0.157mMol)脱保护，并经反相色谱法纯化后，得到为TFA-盐的标题化合物：MS：[M+1]+＝377；HPLC：tRet＝0.69；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.08(sb，1H)，7.98(d，2H)，7.68(sb，1H)，7.60(t，1H)，7.48(m，1H)，7.44(d，1H)，7.33(m，2H)，7.18(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(m，1H)，6.40(m，1H)。
起始原料制备如下：
步骤42.1：[(E)-2-(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯
向2-氯-8-萘-1-基-6-硝基-喹啉(3.0g，8.96mMol；步骤5.3)的12ml脱气的无水DMF混悬液中加入乙烯基膦酸二乙酯(1.66ml，10.8mMol)、Et3N(3.74ml，26.9mMol)、Pd(OAc)2(40.2mg，0.179mMol)和三(邻甲苯)膦(109mg，0.358mMol)。将混合物在100℃下搅拌12h，冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤两遍，干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；CH2Cl2→CH2Cl2/丙酮19∶1→9∶1)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝463；HPLC：tRet＝1.37；TLC(CH2Cl2/丙酮9∶1)：Rf＝0.31。
步骤42.2：[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯
将[(E)-2-(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(1.1g，2.38mMol)溶解在16.5ml EtOH中。然后加入6ml H2O、铁粉(664mg，11.9mMo1)和NH4Cl(636mg，11.9mMol)。将混合物在65℃下搅拌2h，然后用50ml EtOAc稀释，并剧烈搅拌。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(CombiFlash；CH2Cl2/EtOAc 49∶1→4∶1)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝433；HPLC：tRet＝1.02；TLC(CH2Cl2/丙酮4∶1)：Rf＝0.34。
实施例43：[(E)-2-(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸
Figure BPA00001211693600821
标题化合物通过实施例17所述的类似方法，在室温下历经4h用三甲基溴硅烷(136μl，1.05mMol)将[(E)-2-(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(97mg，0.21mMol)脱保护后得到：元素分析(+0.16HBr+2H2O+0.2己烷)：C、H、N、Br；MS：[M+1]+＝407；HPLC：tRet＝1.08。
实施例44：[(E)-2-(6-甲氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]- 膦酸
Figure BPA00001211693600831
将[(E)-2-(6-甲氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(45mg，0.092mMol)溶解在4.1ml CH2Cl2中。然后加入吡啶(14.7μl，0.206mMol)和三甲基溴硅烷(59.5μl，0.46mMol)。在室温下搅拌3h后，加入吡啶(32.9μl，0.46mMol)和1ml叔丁醇。浓缩并经反相色谱法纯化，得到标题化合物，为TFA-盐：元素分析(+0.72TFA+1.2H2O)：C、H、N、F；MS：[M+1]+＝435；HPLC：tRet＝0.81。
起始原料制备如下：
步骤44.1：[(E)-2-(6-甲氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]- 膦酸二乙酯
将[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(194mg，0.449mMol)溶解在3ml CH2Cl2和2ml吡啶中，将所得溶液在冰浴中冷却。然后加入氯甲酸甲酯(41.4μl，0.538mMol)，升温至室温，搅拌1h。将溶液用50ml 5％柠檬酸水溶液和100ml EtOAc稀释，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/丙酮99∶1→9∶1)纯化，在DIPE中研磨，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝491；HPLC：tRet＝1.20。
实施例45：[(E)-2-(6-乙酰氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸
Figure BPA00001211693600832
如实施例44中所述，将[(E)-2-(6-乙酰氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(33mg，0.070mMol)脱保护，得到为TFA-盐的标题化合物：元素分析(+0.6TFA+1.2H2O)：C、H、N、F；MS：[M+1]+＝419；HPLC：tRet＝0.73。
起始原料制备如下：
步骤45.1：[(E)-2-(6-乙酰氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙 酯
将[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(194mg，0.449mMol)溶解在3ml CH2Cl2和2ml吡啶中，将该溶液在冰浴中进行冷却。然后加入乙酸酐(50.8μl，0.538mMol)，升温至室温，并搅拌2h。如步骤44.1中所述那样进行后处理，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝475；HPLC：tRet＝1.11。
实施例46：[(E)-2-(6-甲磺酰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦 酸
Figure BPA00001211693600841
用三甲基溴硅烷(37.9μl，0.28mMol)将[(E)-2-(6-甲磺酰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(29mg，0.057mMol)在2.45ml CH2Cl2和吡啶(8.1μl，0.114mMol)中脱保护。在室温下反应2.5h后，加入20μl吡啶、2.5ml CH2Cl2和0.8ml叔丁醇。然后在真空中浓缩混合物，标题化合物经反相色谱法纯化，并从二氧六环中以冻干物形式作为TFA-盐分离得到：元素分析(+0.8 TFA+1.1H2O+0.3二氧六环)：C、H、N、S、F；MS：[M+1]+＝455；HPLC：tRet＝0.76；IR[cm-1]：1611s，1323m，1153s，970s。
起始原料制备如下：
步骤46.1：[(E)-2-(6-甲磺酰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸 二乙酯
将[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(194mg，0.449mMol)溶解在3ml CH2Cl2和2ml吡啶中，将该溶液在冰浴中进行冷却。然后加入甲磺酸酐(94mg，0.54mMol)，升温至室温。5h、24h和48h后，分别再加入94mg甲磺酸酐。然后将混合物在50℃下搅拌2h，最后如步骤44.1中所述那样进行后处理。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/丙酮99∶1→9∶1)纯化，得到{(E)-2-[6-(二甲磺酰基)氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸二乙酯A，接着得到标题化合物B：A：MS：[M+1]+＝589；HPLC：tRet＝1.20。B：MS：[M+1]+＝511；HPLC：tRet＝1.12。
实施例47：{(E)-2-[6-(-二-甲磺酰基)氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯 基}-膦酸
Figure BPA00001211693600851
如实施例46中所述那样将{(E)-2-[6-(二-甲磺酰基)氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸二乙酯(38mg，0.065mMol)脱保护，得到标题化合物，为TFA-盐形式：元素分析(+0.6TFA+0.4H2O+0.6二氧六环)：C、H、N、S、F；MS：[M+1]+＝533；HPLC：tRet＝0.93；IR[cm-1]：1372s，1162s，977s，937s。
实施例48：((E)-2-{8-萘-1-基-6-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-喹啉-2-基}-乙烯 基)-膦酸
如实施例44中所述那样将((E)-2-{8-萘-1-基-6-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-喹啉-2-基}-乙烯基)-膦酸二乙酯(80mg，0.149mMol)脱保护，得到标题化合物，其为TFA-盐形式：元素分析(+1.1TFA+1.3H2O)：C、H、N、F、P；MS：[M+1]+＝482。
起始原料制备如下：
步骤48.1：((E)-2-{8-萘-1-基-6-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-喹啉-2-基}-乙烯 基)-膦酸二乙酯
将[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(155mg，0.359mMol)溶解在5ml DMF中，向该溶液中加入烟酸(48.6mg，0.395mMol)、Et3N(749μl，5.38mMol)和DMAP(19.2mg，0.157mMol)。然后滴入丙基膦酸酐(440μl，0.75mMol)，将所得的溶液搅拌1h。将反应混合物倒入水和EtOAc中，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2/丙酮19∶1→1∶1)纯化并在DIPE中研磨，得到标题化合物：m.p.：216-217℃；MS：[M+1]+＝538。
实施例49：外消旋的{(E)-2-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰 基氨基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸A和外消旋的{(E)-2-[6-(2-氨 基-3，3-二甲基-丁酰基氨基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸B
Figure BPA00001211693600861
将外消旋的{(E)-2-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基氨基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸二乙酯(67.5mg，0.106mMol)悬浮在2.3ml CH2Cl2和吡啶(39.6μl，0.55mMol)中，将其在冰浴中冷却。然后加入Me3SiBr(68.5μl，0.53mMol)的2ml CH2Cl2溶液，将混合物在室温下搅拌8h。加入39.4μl吡啶的2.3ml CH2Cl2和1ml甲醇溶液后，在真空中浓缩混合物。经反相色谱法纯化并冷冻干燥，得到为其TFA-盐的B，接着得到A(二TFA-盐)：A：元素分析(+1.8TFA+1H2O+0.6二氧六环)：F；MS：[M+1]+＝590。B：元素分析(+1.8TFA+1H2O+0.6二氧六环)：F；MS：[M+1]+＝490。
起始原料制备如下：
步骤49.1：外消旋的{(E)-2-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰 基氨基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸二乙酯
如步骤48.1中所述那样，将[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸二乙酯(275mg，0.635mMol)和外消旋的2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(161mg，0.698mMol)转化成标题化合物(反应时间：20hrt，4h 60℃)：m.p.：249-250℃；MS：[M+1]+＝646。
实施例50：N-[8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉-6-基]-氨基甲酸乙酯
将在干燥的容器内的叠氮化钠(228mg，3.5mMol)和0.2ml甲苯的混合物置于冰浴中冷却。然后加入1.95ml Et2AlCl(1.8M甲苯溶液，3.5mMol)，将混合物在室温下搅拌5.5h。在冰浴中冷却后，在20min内将N-(2-氰基-8-萘-1-基-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯(100mg，0.27mMol)分为3份加入。室温下反应40h后，将混合物倒入含有EtOAc和10％柠檬酸水溶液的混合物中。将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(CombiFlash；甲苯/EtOAc 19∶1→1∶4)纯化，并在DIPE中研磨，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝411；HPLC：tRet＝1.17；TLC(甲苯/EtOAc 1∶3)：Rf＝0.36。
起始原料制备如下：
步骤50.1：8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-甲腈
将2-氯-8-萘-1-基-6-硝基-喹啉(10g，29.8mMol；步骤5.3)和CuCN(3.97g，44.3mMol)在60ml NMP中的混合物通过微波活化加热至200℃，持续2h。然后将反应混合物用水和EtOAc稀释，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，加入45g SiO2后浓缩。将所得的粉末置于色谱柱(SiO2；CH2Cl2/己烷1∶1)的顶端，用CH2Cl2/己烷1∶1→2∶1洗脱出标题化合物：MS：[M-1]＝324；HPLC：tRet＝1.34；TLC(CH2Cl2/己烷1∶1)：Rf＝0.14。
步骤50.2：6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈
向8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-甲腈(5.3g，16.4mMol)的114ml EtOH和41ml H2O混悬液中，加入NH4Cl(4.39g，82mMol)和铁粉(4.58g，82mMol)，将该混合物在80℃下搅拌16h，然后通过Hyflo过滤，将残留物用EtOAc充分洗涤。将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷→CH2Cl2)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝296；HPLC：tRet＝1.17；TLC(CH2Cl2/丙酮30∶1)：Rf＝0.57。
步骤50.3：N-(2-氰基-8-萘-1-基-喹啉-6-基)-氨基甲酸乙酯
将6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈(470mg，1.59mMol)的11ml CH2Cl2和7ml吡啶溶液置于冰浴中冷却。然后加入氯甲酸乙酯(190μl，2.0mMol)，升温至室温下，并搅拌1h。将溶液用5％柠檬酸水溶液和EtOAc稀释，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；CH2Cl2→CH2Cl2/EtOAc 19∶1)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝368；HPLC：tRet＝1.30；TLC(CH2Cl2/EtOAc 20∶1)：Rf＝0.6。
实施例51：N-[8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉-6-基]-乙酰胺
根据实施例50中所述的方法，由N-(2-氰基-8-萘-1-基-喹啉-6-基)-乙酰胺制备得到：MS：[M+1]+＝381；HPLC：tRet＝1.00；TLC(CH2Cl2/EtOAc 1∶2)：Rf＝0.07。
起始原料制备如下：
步骤51.1：N-(2-氰基-8-萘-1-基-喹啉-6-基)-乙酰胺
将6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈(200mg，0.68mMol)的4.6mlCH2Cl2和3ml吡啶溶液置于冰浴中冷却。然后加入乙酸酐(77μl，0.82mMol)，升温至室温，并搅拌9h。如步骤50.3中所述那样进行后处理和纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝338；HPLC：tRet＝1.15；TLC(CH2Cl2/EtOAc 20∶1)：Rf＝0.41。
实施例52：6-噻吩-2-基-8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉
根据实施例50中所述的方法，由6-噻吩-2-基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈(112mg，0.31mMol)制得：MS：[M+1]+＝406；HPLC：tRet＝1.41；TLC(己烷/EtOAc 1∶2)：Rf＝0.21。
起始原料制备如下：
步骤52.1：6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈
将含有6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈(400mg，1.35mMol)和冰块的8.4ml浓HCl溶液冷却至-15℃。然后逐滴加入NaNO2(186mg，2.7mMol)的11ml H2O溶液，将混合物搅拌20min。将混悬液分次加入到冰冷的KI(12.1g，73mMol)的51ml H2O溶液中。在室温下反应3h后，将混合物用EtOAc和水/饱和的NaHCO3 1∶1稀释。将水相分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(CombiFlash；己烷→CH2Cl2)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝407；HPLC：tRet＝1.49；TLC(CH2Cl2/己烷8∶1)：Rf＝0.6。
步骤52.2：6-噻吩-2-基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈
将6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈(354mg，0.87mMol)、噻吩-2-硼酸(133mg，1.04mMol)和K2CO3(1.91ml，1M的H2O溶液)在4.5ml DMF中的混合物通过反复高真空排空并用N2冲洗进行脱气。然后加入(Ph3P)2PdCl2(35mg，0.05mMol)。将该混合物在预热的110℃的油浴中搅拌40min，冷却至室温，并过滤。将滤液用水和EtOAc稀释，将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷/CH2Cl2 99∶1→1∶9)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝363；HPLC：tRet＝1.51；TLC(CH2Cl2/己烷8∶1)：Rf＝0.52。
实施例53：6-噻吩-2-基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-8-萘-1-基-喹啉A和 6-噻吩-2-基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-8-萘-1-基-喹啉B
Figure BPA00001211693600901
将6-噻吩-2-基-8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉(65mg，0.16mMol)溶解在1ml二氧六环中，然后加入Cs2CO3(156mg，0.48mMol)，接着加入碘甲烷(11.2μl，0.18mMol)。在室温下反应5天后，加入另一份11.2μl碘甲烷。将混合物搅拌3h，然后用EtOAc和水进行稀释。将水层分离出，用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(Combi Flash；己烷/甲苯1∶5→己烷/甲苯/EtOAc 2∶10∶1)和反相色谱法纯化，得到B和A。A：MS：[M+1]+＝420；HPLC：tRet＝1.502；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.72(d，1H)，8.46(s，1H)，8.27(d，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，1H)，8.03(d，1H)，7.80(d，1H)，7.67(m，2H)，7.57(d，1H)，7.50(t，1H)，7.37(d，1H)；7.33(t，1H)，7.20(t，1H)，4.33(s，H3C)。B：MS：[M+1]+＝420；HPLC：tRet＝1.562；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 8.78(d，1H)，8.52(s，1H)，8.34(d，1H)，8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，8.04(d，1H)，7.88(d，1H)，7.72(d，1H)，7.67(t，1H)，7.62(d，1H)，7.52(m，1H)；7.33(m，2H)，7.23(dd，1H)，3.17(s，H3C)。
实施例54：6-氯-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸
Figure BPA00001211693600902
将6-氯-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈(41mg，0.13mMol)和2M NaOH(0.8ml，1.6mMol)在2.5ml MeOH中的混合物回流2h。浓缩混合物，用0.4ml 4M HCl(0.4ml)淬灭后，用水稀释，用二氯甲烷萃取两次。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(CH2Cl2/MeOH 2％-7％)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝334，336(Cl模式)；HPLC：tRet＝1.37；TLC(CH2Cl2/MeOH 9∶1)：Rf＝0.36；1H-NMR(DMSO-d6)：δppm 13.20(brs，1H)，8.35(d，1H)，8.10(d，1H)，8.02(m，2H)，7.81(d，1H)，7.62(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.34(m，1H)，7.25(d，2H)。
起始原料制备如下：
步骤54.1：2，6-二氯-8-萘-1-基-喹啉
用与步骤4.1-4.2中所述相似的方法，由2-溴-4-氯苯胺制备得到：MS：[M+1]+＝324，326(2xCl模式)；HPLC：tRet＝1.54；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.63。
步骤54.2：6-氯-8-萘-1-基-喹啉-2-甲腈
将2，6-二氯-8-萘-1-基-喹啉(100mg，0.31mMol)和CuCN(30mg，0.34mMol)的0.7ml NMP混合物用微波在180℃下加热10min，在200℃下加热20min，以及在210℃下加热40min。将混合物用水淬灭后，过滤沉淀物。将固体用水洗涤，并溶解在二氯甲烷中。将有机溶液用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法(己烷/EtOAc 5％→20％)纯化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝315，317(Cl模式)；HPLC：tRet＝1.45；TLC(己烷/EtOAc 1∶1)：Rf＝0.55。
FPPS酶测定
所用的缩写：SPA      闪烁迫近分析法
            FPPS     法尼基焦磷酸合酶
            FPP      法尼基焦磷酸
            IPP      异戊烯焦磷酸
            GPP      香叶基焦磷酸
            DMAPP    二甲基烯丙基焦磷酸酯
FlashPlateTM 闪烁微孔板
使用GraphPad Prism软件(适用于Windows的GraphPad Prism 4.00版本，GraphPad Software，San Diego California USA)的非线性回归算法，通过拟合Henri-Michaelis-Menten方程进行所有稳态动力学参数的测定，
V＝Vmax[S]/[S]+Km
其中Vmax等于随时间推移产物形成的最大速率；[S]＝IPP或GPP的浓度；Km＝Henri-Michaelis-Menten常数，其包括亲和性和催化速率因素。Kcat通过Vmax/[FPPS]进行测定；使用GraphPad Prism软件中的非线性回归算法将IC50曲线拟合为可变斜率的S型曲线：
Y＝底+(顶-底)/1+10(log IC50-X)x Hill 斜率。
如以前所述{J.-M.Rondeau等人，ChemMedChem 2006，1，267-271.}克隆、表达和纯化重组人法尼基焦磷酸合酶(FPPS)，并将其作为在25mMTris pH 7.4、25mM NaCl、2mM DTT(二硫苏糖醇)中的10mg/mL储备液贮存。香叶基焦磷酸(GPP)购自Anawa AG(瑞士)，并作为在4份异丙醇：3份氨：1份水中的1mg/mL溶液贮存。1-[3H]异戊烯焦磷酸(IPP)(50Ci/mmol；1Ci/mL)购自Anawa AG，并在-80℃贮存于乙醇：氢氧化铵1∶1溶液中。1-[3H]法尼基焦磷酸三铵盐(100Ci/mmol；1mCi/mL在70％乙醇、0.25M碳酸氢铵中)购自Anawa AG。磷脂包被的384-孔成像FlashPlatesTM购自PerkinElmer，测定缓冲液包含20mM HEPES pH7.4、5mM MgCl2和1mM CaCl2。
在稳态条件下以为12μl的最终检测体积进行FPPS测定，如下所示：
向脂质包被的闪烁微孔板中，注意：LEADseeker(商品名)应该是连续拼写的。FlashPlates(商品名)应该是连续拼写的，
加入3μl供试化合物的18％DMSO/水溶液或18％DMSO/测定缓冲液(载体对照)(在测定中DMSO的终浓度为4.5％)，
3μl GPP工作溶液，最终浓度为150nM
3μl[3H]-IPP工作溶液，最终浓度为150nM
3μl FPPS工作溶液，最终浓度为500pM。
将所有的成分在测定缓冲液中稀释。加入所有成分(按上面所列的顺序)后，在室温下孵育混合物45分钟。
在LEADseeker IV(Amersham Biotech)读数仪上，采用2分钟读出时间、SPA方法(用于平场校正Amersham 384-孔标准和准符合放射校正(quasi-coincident radiation correction))，测定化合物对FPPS酶反应的抑制。
供试化合物以8或16点、在90％DMSO中的2倍或3倍序列稀释进行排列，以便最高浓度为2mM在90％DMSO中。为了获得重复数据，将这些化合物源板稀释并复制到384孔成像FlashPlates(使用CyBiWellHTS移液管)中，使每孔中含有3μL化合物溶液，向其中加入分析试剂，并读数。该方法致使得到剂量响应曲线(一式三份地进行)，100μM为最高测试浓度。
对于阳性对照而言，可以使用择泰(Zometa)，其能以50-200nM的IC50抑制所述反应。将选取的化合物在如上所述的基于抗体的测定中进行测定；结果总结在下表中。
Figure BPA00001211693600931
Figure BPA00001211693600941
将选取的化合物在另一种基于FPPS的测定中进行测定：
FPPS测定：LC-MS法
向384-孔板的每个孔中，放入5μL在20％DMSO/水中的化合物。然后加入25μL GPP/IPP(5μM，各自在测定缓冲液中)。加入10μL FPPS(用测定缓冲液1∶10000稀释)，开始反应。10分钟后，加入10μL 2μM FSPP的2％DMIPA/IPA溶液终止反应。然后用50μL正戊醇采用涡旋混合萃取反应混合物。相分离后，将25μL上层液(正戊醇层)转移至新的384-孔板中，使用真空离心法蒸发戊醇。将干残留物重构于50μL 0.1％DMIPA/水中，以用LC/MS/MS法进行分析。
所用的缩略语：
测定缓冲液  20mM HEPES，5mM MgCl2和1mM CaCl2
DMIPA       二甲基异丙胺
FPPS        法尼基焦磷酸合酶
FSPP        法尼基S-硫代焦磷酸(S-thiolopyrophosphate)
IPA         异丙醇
IPP         异戊烯焦磷酸
GPP         香叶基焦磷酸
LC/MS/MS分析方法
在与Agilent 1100二元LC泵接口的Micromass Quattro Micro上进行LC/MS/MS分析。通过Gilson 215/889自动进样器使用2.5μL进样环进样。在包含在保护柱套(P/N 186000262)中的Waters 2.1x20mm Xterra MSC185μm保护住(P/N186000652)上，使用0.1％DMIPA/甲醇作为溶剂A和0.1％DMIPA/水作为溶剂B，进行色谱法分析。梯度为0.00-0.30min时，5％A；0.31min时，50％A；1.00min时，80％A；1.01-2.00min时，5％A。流速为0.3mL/min，0.00-0.50min时以及1.20-2.00min时使液流转为流到废液中。
在碰撞能为22eV，以及碰撞室压力为2.1x10-3mbar的Ar的条件下，对于FPP的监测的MRM跃迁为381-＞79-，对于FSPP的为397-＞159-。每一跃迁的停留时间为400msec，具有0.4Da的跨度。通道间的延迟和扫描之间的延迟都为0.02sec。其它质谱运行参数为：毛细管，2.0kV；锥体(cone)，35V；提取器(extractor)，2.0V；源温度，100℃；去溶剂化气体温度，250℃；去溶剂化气流，650L/hr；锥体气流，25L/hr；倍增器，650V。
每个样品的总循环时间为2.5分钟。因为分析是用于384-孔板的，所以分析一块板的时间为16小时。色谱图采用Quanlynx软件进行处理，将各个FPP峰面积除以FSPP(内标)峰面积。所得的值作为相应的样品孔的相对响应进行报告。
LC-MS测定的结果总结在下表中。
Figure BPA00001211693600951
本发明的化合物显示的FPPS抑制作用为1nM至＞100μM，优选1nM-50μM，更优选1nM-10μM，更优选1nM-1μM，更优选1nM-900nM，更优选1nM-800nM，更优选1nM-700nM，更优选1nM-600nM，更优选1nM-500nM，更优选1nM-400nM，更优选1nM-300nM，更优选1nM-200nM，更优选1nM-100nM，更优选1nM-90nM，更优选1nM-80nM，更优选1nM-70nM，更优选1nM-60nM，更优选1nM-50nM，例如1nM-40nM、1nM-30nM、1nM-20nM、1nM-10nM。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其盐，
其中
A表示稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基；
R1表示不同于氢的取代基；
R2表示氢、卤素、硝基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基；
R3表示氧代(＝O)、氨基、任选取代的烷基；
R4表示氢、烷氧基；
X1表示直接的键或烷二基，其可任选被一个或多个选自下列的基团间隔：-O-、-C(O)-、-N(H)-、-N(低级烷基)-、烯二基，前提是当存在不止一个所述基团时，两个或更多个氧或氮原子不直接键合在一起；
n表示0-3的整数，
前提是将化合物2-甲基-8-萘-喹啉和2，2’-二甲基-[8，8’]-联喹啉排除在外。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
A与它所连接的苯基环一起表示选自萘、1，2，3，4-四氢萘、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基的基团；所述基团任选被一个或多个选自低级烷基、羟基、氧代的取代基取代；
R1表示下列基团之一：
Figure FPA00001211693500012
其中
R5表示氢、未取代的烷基、被芳基取代的烷基；
R6表示氢、未取代的烷基；
R6＊表示氢、未取代的烷基；
R7表示氢、卤素、羟基、氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基
且R7＊表示氢、羧基、烷氧基羰基或
R7＊和R7与它们所连接的碳一起表示任选取代的杂环；
R2表示氢、氯、溴、碘、硝基或氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、芳基、杂芳基羰基、苄氧基羰基、(C1-C4)-烷基磺酰基或(C1-C6)-烷基羰基，其中(C1-C6)-烷基羰基中的烷基被下列基团取代：NH2、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基；
或未取代的或取代的芳基，取代基选自卤素、氰基、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、被芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、三(低级烷基)甲硅烷基；
或未取代的或取代的杂环基，所述的杂环基为具有5-10个环原子的单环或二环，其中1-4个环原子选自氮、氧和硫，该杂环基优选为杂芳基，所述的取代基选自卤素、氰基、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、被芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、被芳基取代的低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、三(低级烷基)甲硅烷基、氧代；
R3表示氧代、氨基、低级烷基、取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基；
R4表示氢、低级烷氧基；
X1表示直接的键，或表示直链或支链的C1-12烷二基，其任选被一个或多个选自下列的基团间隔：-O-、-C(O)-、-N(H)-、-N(低级烷基)-或者直链或支链的C2-6烯二基；
n表示0或1。
3.根据任意一项前述权利要求的化合物或其盐，其中
A与它所连接的苯基环一起表示选自萘、α或β四氢萘酮、吲哚、羟吲哚、喹啉、2-(1H)喹啉酮、异喹啉、1-(2H)异喹啉酮的基团；
R1表示(R1-1)、(R1-2)、(R1-3)基团之一；
R2表示氢、碘、氯、硝基，或
氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自乙氧基羰基、甲基磺酰基；或者未取代的或取代的苯基，取代基选自羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基；或未取代的杂环基或被一个或两个取代基取代的杂环基，所述的杂环基选自吡咯、吡啶、嘧啶、吲哚、异吲哚、呋喃、噻吩、1，3-苯并间二氧杂环戊烯(特别是噻吩、吡啶、吡咯)，所述的取代基选自羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基、酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、氧代；
R3表示氧代、氨基、甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基、取代的：甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基，取代基选自羟基、低级乙酰基、丙酰基、丁酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基；
R4表示氢；
R5表示氢、低级烷基、被苯基取代的低级烷基(特别是苄基、甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基)；
R6表示氢、低级烷基(特别是甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-丙基)；
R7表示氢、卤素、羟基、氨基、N-取代的氨基、N，N-二取代的氨基，取代基选自(C1-C4)-烷氧基羰基、苄氧基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷氧基羰基-氨基磺酰基、苄氧基羰基-氨基磺酰基，且R7＊表示氢、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基或
R7＊和R7与它们所连接的碳一起表示任选被1个或2个氧代基团取代的杂环；
X1表示直接的键或-CH＝CH-或选自亚甲基、1，2-乙二基的烷二基，所述的烷二基任选被一个或多个选自-C(O)-、-N(H)-的基团间隔；
n表示0或1。
4.根据任一项前述权利要求的化合物，其选自：
8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；
{[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基}-膦酸；
(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸；
[(8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸；
[(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸；
[(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸；
[(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸；
{[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-2-基氨基]-甲基}-膦酸；
[(8-萘-1-基-6-吡啶-3-基-喹啉-2-基氨基)-甲基]-膦酸；
(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-膦酸；
{[(8-萘-1-基-喹啉-2-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸；
外消旋的2-[(叔丁氧基羰基氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
外消旋的2-[(氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯；
外消旋的8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸(1，1，4-三氧代-1λ＊6＊-[1，2，5]噻二唑烷-3-基甲基)-酰胺；
外消旋的2-[(氨基-磺酰基)-氨基]-3-[(8-萘-1-基-喹啉-2-羰基)-氨基]-丙酸；
[6-(3-甲氧基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸；
(8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-基)-膦酸；
(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸；
(8-萘-1-基-6-硝基-喹啉-2-基)-膦酸单乙酯；
(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸；
(6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-膦酸；
2-(8-萘-1-基-2-膦酰基-喹啉-6-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯；
[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-2-基]-膦酸；
[6-(1H-吲哚-2-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸；
[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸；
[6-(6-羟基-吡啶-3-基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸；
[8-萘-1-基-6-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-2-基]-膦酸；
[6-(3-羟基-苯基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-膦酸；
6-乙氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；
6-氨基-5-乙氧基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；
6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；
6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸锂盐；
6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；
5-乙氧基-6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸锂盐；
5-乙氧基-6-碘-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；
8-萘-1-基-6-噻吩-3-基-喹啉-2-甲酸；
8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-甲酸锂盐；
8-萘-1-基-6-噻吩-2-基-喹啉-2-甲酸；
8-萘-1-基-6-吡咯-2-基-喹啉-2-甲酸；
8-(5-羟基甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸；
8-(5-甲基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸；
8-(5-氨基-萘-1-基)-喹啉-2-甲酸；
[(E)-2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸；
[2-(8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙基]-膦酸；
[(E)-2-(6-氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸；
[(E)-2-(6-硝基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸；
[(E)-2-(6-甲氧基羰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸；
[(E)-2-(6-乙酰氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸；
[(E)-2-(6-甲磺酰基氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基)-乙烯基]-膦酸；
{(E)-2-[6-(二-甲磺酰基)氨基-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸；
((E)-2-{8-萘-1-基-6-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-喹啉-2-基}-乙烯基)-膦酸；
外消旋的{(E)-2-[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基氨基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸；
外消旋的{(E)-2-[6-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基氨基)-8-萘-1-基-喹啉-2-基]-乙烯基}-膦酸；
N-[8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉-6-基]-氨基甲酸乙酯；
N-[8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
6-噻吩-2-基-8-萘-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-喹啉；
6-噻吩-2-基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-8-萘-1-基-喹啉；
6-噻吩-2-基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-8-萘-1-基-喹啉；
6-氯-8-萘-1-基-喹啉-2-甲酸；
以及下表中所示的化合物：
Figure FPA00001211693500061
Figure FPA00001211693500071
Figure FPA00001211693500072
Figure FPA00001211693500081
Figure FPA00001211693500082
Figure FPA00001211693500083
Figure FPA00001211693500091
5.式(II)的根据权利要求1的化合物或其盐
其中A、R2、R3、R4、n如权利要求1-3中任意一项所定义，Hal表示卤素。
6.式(IIX)的根据权利要求1的化合物或其盐
Figure FPA00001211693500093
其中A、R2、R3、R4、n如权利要求1-3中任意一项所定义。
7.作为药物的游离形式的式(I`)化合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，
Figure FPA00001211693500101
其中
A表示稠合至苯基环的芳基、环烷基、杂环基；
R1表示不为氢的取代基；
R2表示氢、卤素、硝基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基；
R3表示氧代(＝O)、氨基、任选取代的烷基；
R4表示氢、烷氧基；
X1表示直接的键或烷二基，所述烷二基任选被一个或多个选自下列的基团间隔：-O-、-C(O)-、-N(H)-、-N(低级烷基)-、烯二基；
n表示0-3的整数。
8.游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物，其用作药物。
9.游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物用于治疗一种或多种FPPS-依赖性疾病的用途。
10.游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-6中任意一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗一种或多种FPPS-依赖性疾病的药物中的用途。
11.治疗FPPS-依赖性疾病的方法，该方法包括向有其需要的个体施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物的步骤。
12.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的作为活性成分的游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物；和一种或多种药学上可接受的载体物质和/或稀释剂。
13.适用于同时或相继施用的组合的药物组合物，该组合的药物组合物包含治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)化合物；治疗有效量的一种或多种组合搭档；一种或多种药学上可接受的载体物质和/或稀释剂。
14.根据权利要求12所述的药物组合物或根据权利要求13所述的组合的药物组合物，其用于治疗FPPS-依赖性疾病。
15.制备根据权利要求1-4中任意一项的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤
方法A：使式(II)化合物
其中取代基如本文中所定义，且Hal表示卤素、特别是氯，与式(IX)化合物反应，
R1-X1-X2    (IX)
其中取代基如本文中所定义，且X2表示氢或离去基团；或
方法B：使式(IIX)化合物
Figure FPA00001211693500121
其中取代基如本文中所定义，
转化成式(I)化合物；或
方法C：使式(X)化合物
Figure FPA00001211693500122
其中取代基如本文中所定义，且-B(OR10)2表示硼酸或其酯，
在活化剂例如催化剂、特别是均相Pd催化剂存在下，与式(VI)化合物反应，
Figure FPA00001211693500123
其中取代基如本文中所定义，且Hal表示卤素，特别是溴；
并且，如果需要的话，将根据方法A、方法B或方法C得到的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物，和/或将可获得的式(I)化合物的盐转化成其不同的盐，和/或将可获得的游离的式(I)化合物转化成其盐，和/或将可获得的式(I)化合物的酯转化成其游离酸，和/或将可获得的式(I)化合物异构体从一种或多种可获得的不同的式(I)异构体中分离出来；在每种情况中任选在稀释剂存在下以及任选在反应助剂存在下。
16.制备用于治疗FPPS依赖性疾病的药物制剂的方法，该方法包括将根据根据权利要求1-4中任意一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯与至少一种药学上可接受的载体物质混合。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414180A (zh) * 2009-03-02 2012-04-11 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的8-取代的喹啉及相关的类似物
CN104142378A (zh) * 2014-07-29 2014-11-12 华南理工大学 薄层色谱法半定量测定氨基甲酸乙酯的方法
CN112980809A (zh) * 2021-03-17 2021-06-18 云南中烟工业有限责任公司 一种烟草法尼基焦磷酸合酶基因及其应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013090929A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. Amino quinoline derivatives inhibitors of hcv
KR20200066690A (ko) 2017-10-16 2020-06-10 칭화대학교 메발로네이트 경로 억제제 및 이의 약제학적 조성물
CN111440161B (zh) * 2020-05-15 2023-04-14 中国药科大学 一种具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254544A (en) * 1992-09-25 1993-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US20020151459A1 (en) * 2000-02-25 2002-10-17 Merck & Co., Inc. Methods for identifying compounds useful for inhibiting farnesyl diphosphate synthase

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414180A (zh) * 2009-03-02 2012-04-11 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的8-取代的喹啉及相关的类似物
CN104142378A (zh) * 2014-07-29 2014-11-12 华南理工大学 薄层色谱法半定量测定氨基甲酸乙酯的方法
CN104142378B (zh) * 2014-07-29 2015-12-30 华南理工大学 薄层色谱法半定量测定氨基甲酸乙酯的方法
CN112980809A (zh) * 2021-03-17 2021-06-18 云南中烟工业有限责任公司 一种烟草法尼基焦磷酸合酶基因及其应用

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