CN101959530A - 糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

公开了安全的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂。该糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，作为有效成为含有诸如γ-Glu-X-Gly[其中，X表示氨基酸或氨基酸衍生物]、γ-Glu-Val-Y[其中，Y表示氨基酸或基酸衍生物]、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-Me)、西那卡塞、西那卡塞类似化合物和精蛋白的钙受体活化剂。

Description

糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，含有具有钙受体活化作用的肽等为有效成分。
背景技术
在近代社会，由于高脂肪饮食或高卡路里饮食的普及，肥胖、高血压、耐糖能力异常和血脂异常被称作4大疾病。其结果，心脏疾病或动脉硬化的发病率变高，而使生命处于危机中，因此，有效的糖尿病或肥胖症的预防或治疗方法的开发受到期望。
体内的能量代谢由胰脏β细胞所产生的胰岛素所控制。胰岛素作用于末梢组织和细胞，并促进从血液中吸取糖分，从而在血糖水平的控制中发挥着重要的作用。然而，当细胞的胰岛素感受性因连续摄取高卡路里饮食而降低时，则血糖水平的升高和胰岛素的过剩分泌同时进行。其结果，胰脏的β细胞变得疲劳和功能不全，导致糖尿病和肥胖症的发病。
胰岛素的分泌由各种荷尔蒙进行调节，特别是，在消化道产生、分泌的胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1、GLP-1)被认为是重要的。GLP-1为分子量大约4000的肽荷尔蒙，主要由小肠的L细胞所产生。已经有报道称GLP-1具有例如，促进β细胞的胰岛素分泌作用，抑制胃排空的作用，抑制食欲、过食的作用，并且对于预防和治疗糖尿病和肥胖症有效。已知在糖尿病和肥胖症中GLP-1产生能力降低，在上述情况下如果能够促进GLP-1的产生则预期能够导致治疗和预防糖尿病和肥胖症。虽然通过摄取糖类、脂肪类、蛋白质类等各种营养成分能够促进L细胞中GLP-1的产生，但应用特定成分的肽等化合物作为GLP-1分泌促进剂的例子却很少。
胆囊收缩素(CCK)为分子量大约4000的肽荷尔蒙，主要由十二指肠和小肠的L细胞产生，促进胆汁的分泌和胰脏消化液的分泌。CCK在生理作用中特别值得注目的是，抑制食品的胃排出的作用、促进胰腺酶分泌的作用、通过饱腹感而抑制摄取食品的作用(非专利文献1、2)。此外，还已知CCK有促进作为血糖调节荷尔蒙的胰岛素的分泌的作用(非专利文献3、4)。CCK由于具有上述作用，被认为对于诸如糖尿病、肥胖症和胰腺炎等生活习惯病(lifestyle-related diseases)的治疗或预防是有希望的。
GLP-1和CCK是肽激素。因此在应用于治疗时，通过注射等将GLP-1及CCK给药到血液中，从每天的给药的繁杂度和高额的费用来看还不能说是现实的。另一方面，可以考虑利用下述机理，即通过使用蛋白质类、肽类、氨基酸类、脂肪酸类等作为食品成分，使得由存在于小肠粘膜的、产生GLP-1及CCK的细胞分泌出内源性的GLP-1及CCK。即，要求开发具有GLP-1及CCK分泌促进作用的化合物或食品原料。
然而，钙受体也称作钙敏感受体(Calcium Sensing Receptor：CaSR)，由1078个被分类于7次穿膜受体(G蛋白质结合型受体)的C类的氨基酸所形成。在1993年报道了对该钙受体的基因的克隆(非专利文献5)，且该钙受体已知通过钙等而被活化时，则经由细胞内钙水平的上升等引起各种细胞应答。人钙受体的基因序列被注册为GenBankAccession No NM 000388，且在动物中保守良好。
作为钙受体活化剂，除了钙以外，还报道有钆等阳离子、聚精氨酸等碱性肽、精胺等多胺、精蛋白等蛋白质、苯丙氨酸等氨基酸、等等(非专利文献6)。
非专利文献7虽然报道了作为低分子肽的谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)是钙受体活化剂(即具有活化作用)，但是没有公开谷胱甘肽可有效地用于糖尿病及肥胖症的预防或治疗。
另一方面，专利文献1公开了具有特定序列的二肽或三肽作为钙受体活化剂是有效的，记载了二肽或三肽用作各种疾病的治疗药的可能性，但并未公开对于糖尿病及肥胖症有效。
专利文献1：WO2007/055388A1
非专利文献1：Science，vol.247，p.1589-1591，1990
非专利文献2：American Journal of Physiology，vol.276，R1701-R1709，1999
非专利文献3：Diabetes，vol.36，p.1212-1215，1987
非专利文献4：Journal of Clinical Endocrinological Metabolism，vol.65，p.395-401，1987
非专利文献5：Nature，1993，Vol.366(6455)，p.575-580
非专利文献6：Cell Calcium，2004，Vol.35(3)，p.209-216
非专利文献7：J.Biol.Chem，2006，Vol.281(13)，p.8864-8870
发明内容
如上所述，生活习惯病，特别是糖尿病以及肥胖症已成为严重的社会问题。为了预防或治疗上述生活习惯病，有必要开发对生物体高度安全的医药品、食品或等同于食品的有用物质。本发明的目的在于提供糖尿病、肥胖症、或其两者的预防或治疗剂，所述预防或治疗剂能够促进在消化道组织中产生GLP-1、CCK、或其两者，且对生物体高度安全。
本发明人对钙受体的活化剂进行了研究，结果发现了钙受体活化剂具有促进源于肠道的GLUTag和STC-1细胞分泌GLP-1及CCK的作用。更具体地，本发明人发现了具有钙受体活化作用且在下述实施例中所使用的肽或低分子化合物促进GLP-1或CCK的分泌，因此可以作为糖尿病及肥胖症的预防或治疗剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及如下所述：
(1)糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其含有钙受体活化剂；
(2)所述糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中所述钙受体活化剂为选自由γ-Glu-X-Gly(X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-Me)、西那卡塞(cinacalcet)、以及西那卡塞类似化合物构成的组的一种或2种以上；
(3)所述糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述X表示Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu、或Ser，所述Y表示Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys或Gln；
(4)所述糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly或西那卡塞；
(5)所述糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Cys；
(6)所述糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述钙受体活化剂为精蛋白；
(7)用于治疗糖尿病或肥胖症的食品，其含有0.000001％以上的γ-Glu-Cys-Gly；
(8)用于治疗糖尿病或肥胖症的食品，其含有0.000001％以上的γ-Glu-Cys；
(9)用于治疗糖尿病或肥胖症的食品，其含有0.000001％以上的精蛋白；
(10)钙受体活化剂的用途，其用于制造糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂；
(11)所述用途，其中，所述钙受体活化剂为选自由γ-Glu-X-Gly(X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-Me)、西那卡塞(cinacalcet)、以及西那卡塞类似化合物构成的组的一种或2种以上；
(12)所述用途，其中，所述X表示Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu、或Ser，所述Y表示Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys或Gln；
(13)所述用途，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly或西那卡塞；
(14)所述用途，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Cys；
(15)所述用途，其中，所述钙受体活化剂为精蛋白；
(16)糖尿病或肥胖症的预防或治疗方法，包括将钙受体活化剂给予至需要糖尿病或肥胖症的预防或治疗的对象；
(17)所述方法，其中，所述钙受体活化剂为选自由γ-Glu-X-Gly(X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-Me)、西那卡塞(cinacalcet)、以及西那卡塞类似化合物构成的组的一种或2种以上；
(18)所述方法，其中，所述X为Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu、或Ser，所述Y为Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys或Gln；
(19)所述方法，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly或西那卡塞；
(20)所述方法，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Cys；
(21)所述方法，其中，所述钙受体活化剂为精蛋白。
附图说明
图1为表示γ-Glu-Cys-Gly、γ-Glu-Val-Gly、及西那卡塞引起的促进STC-1细胞分泌CCK的图。图中，Blk、γEVG、GSH和CCT分别表示空白(对照)、γ-Glu-Val-Gly、及γ-Glu-Cys-Gly、西那卡塞。浓度表示孔中的最终浓度。图2、3中也同样。
图2为表示γ-Glu-Cys-Gly、及西那卡塞引起的促进GLUTag细胞分泌GLP-1的图。。
图3为表示γ-Glu-Cys、及精蛋白对于的促进GLUTag细胞分泌GLP-1的图。图中，γEC表示γ-Glu-Cys。
图4为表示γ-Glu-Cys(EC)引起的大鼠肠道分泌GLP-1的变化的图。给出的值为平均值和标准误差(n＝8)。符号“+”表示对于0分钟存在统计学显著差异，符号“*”表示对于水给药组存在显著性差异(Tukey′s test，P＜0.05)
图5为表示大鼠中的γ-Glu-Cys(EC)引起的血糖上升的抑制作用的图。给出的值为平均值和标准误差(n＝8)。符号“*”表示对于葡萄糖溶液给药组存在显著性差异(Tukey′s test，P＜0.05)。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，作为有效成分而含有钙受体活化剂。钙受体活化剂优选为具有钙受体活化作用的肽或低分子化合物。
本说明书中所用术语“钙受体”是指称作钙敏感受体(CaSR)且属于7次穿膜受体的C类受体。本说明书中所用术语“钙受体活化剂”是指和上述钙受体结合从而使钙受体活化、并调节表达该钙受体的细胞的功能的物质。另外，本说明书中所用术语“钙受体活化”是指在钙受体上结合配体，由此使鸟嘌呤核苷酸结合蛋白质活化从而传递信号。另外，将钙受体传递该信号称为“钙受体活性”。
<1>具有钙受体活化作用的肽或低分子化合物
具有钙受体活化作用的肽或低分子化合物，例如，可以通过使钙受体与被检测物质相互反应从而检测钙受体活性而获得。对于由此得到的肽或低分子化合物，优选确认其具有促进GLP-1或CCK的分泌作用、或对糖尿病或肥胖症的预防或治疗效果。
以下，具体地描述筛选具有钙受体活化作用的肽或低分子化合物的方法，但本方法并不限于下述步骤。
1)将被检验物质加入用于测定钙受体活性的钙受体活性测定***，测定钙受体活性；
2)比较添加了被检验物质时的钙受体活性和未添加被检验物质时的钙受体活性；
3)选择添加了被检验物质时显示出高的钙受体活性的被检验物质。
钙受体活性的测定，例如通过采用表达钙受体的细胞的测定***进行。上述细胞可以是内源性地表达钙受体的细胞，也可以是引入了外来钙受体基因的重组细胞。上述钙受体活性测定***没有特殊的限制，只要在将对钙受体为特异性的细胞外配体(活化剂)加入上述表达钙受体的细胞中时，该测定***能够检测出活化剂与钙受体的结合(反应)，或可以应答于活化剂与钙受体的结合(反应)而向细胞内传输可以检出的信号即可使用。当检测到由于与被检验物质的反应导致的钙受体活性的情况下，则证明该被检验物质具有钙受体刺激活性，是具有糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂的物质。
另一方面，钙受体活化剂所具有的糖尿病或肥胖症的预防或治疗效果，例如，可以通过实施例记载的研究GLP-1或CCK的分泌促进作用的试验等进行确认。另外，糖尿病的预防或治疗效果，也可以通过实施例记载的研究在葡萄糖负荷下抑制血糖上升的效果的试验等而进行确认。另外，用作被检验物质的肽及低分子化合物没有特殊的限制，但作为肽优选由2～10个氨基酸残基所形成的肽或其衍生物，更优选为由2或3个氨基酸残基所形成的肽或其衍生物。另外，肽的N末端侧的氨基酸残基，优选为γ-谷氨酸。作为低分子化合物优选西那卡塞((R)-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-1-(1-萘基)乙胺及其类似化合物。西那卡塞的类似化合物稍后进行描述。
上述钙受体，其来源没有特殊的限制，其实例不仅包括上述人的钙受体，还包括来源于小鼠、大鼠、狗等动物的钙受体。具体地，上述钙受体的优选实例可包括注册为GenBank Accession No NM 000388的由人的钙受体基因所编码的人的钙受体。需要说明的是，钙受体不限于由上述序列的基因所编码的蛋白质，只要基因编码具有钙受体功能的蛋白质，则可以是由与上述序列具有60％以上、优选为80％以上、更优选为90％以上的相同性的基因所编码的蛋白质。GPRC6A受体或5.24受体也已知作为钙受体的亚型，且可以用于本发明。需要说明的是，钙受体功能可以通过在细胞中表达上述基因，并测定钙添加时的电流变化或细胞内钙离子浓度的变化来进行研究。
如上所述，钙受体活性可以利用表达钙受体或其断片的活细胞、表达钙受体或其断片的细胞膜、含有钙受体或其断片的蛋白质的体外***等进行确认。
以下说明使用活细胞的一个例子。但钙受体活性的确认并不限于该例。
钙受体表达在诸如非洲爪蟾***、仓鼠卵巢细胞或人胎儿肾脏细胞等培养细胞中。钙受体可以通过在携带外来基因的质粒中克隆钙受体基因，并将该质粒或使用该质粒为模板获得的cRNA引入来表达。为了检测反应，可以使用电生理学方法或使用细胞内钙上升的荧光指示试剂。
钙受体的表达，首先基于对钙或特异性活化剂的响应而确认。使用在5mM左右浓度的钙下显示细胞内电流的***、或使用在5mM左右浓度的钙下显示荧光指示试剂的荧光的培养细胞。改变钙的浓度来测定浓度依赖性。接着，将肽等被检验物质的浓度制备为1μM～1mM左右，通过添加入***或培养细胞，从而测定上述肽等被检验物质的钙受体活性。
作为本发明中所使用的具有钙受体活性的肽，例如可以举出γ-Glu-X-Gly(X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu以及γ-Glu-Cys(S-Me)(以下也称作本发明的肽等)。
在上述化合物中，优选化合物是上述X表示Cys、Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu或Ser，上述Y表示Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys或Gln的化合物。
需要说明的是，在本说明书中，除非特殊说明，否则构成各肽的氨基酸均为L-氨基酸。此处，氨基酸的例子包括：Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Pro和Hyp等中性氨基酸，Asp、Glu等酸性氨基酸，Lys、Arg和His等碱性氨基酸，Phe、Tyr、Trp等芳香族氨基酸，高丝氨酸，瓜氨酸，鸟氨酸，α-氨基丁酸，正缬氨酸、正亮氨酸以及牛磺酸等。
本说明书中氨基酸残基的缩写表示以下的氨基酸。
(1)Gly：甘氨酸
(2)Ala：丙氨酸
(3)Val：缬氨酸
(4)Leu：亮氨酸
(5)Ile：异亮氨酸
(6)Met：蛋氨酸
(7)Phe：苯丙氨酸
(8)Tyr：酪氨酸
(9)Trp：色氨酸
(10)His：组氨酸
(11)Lys：赖氨酸
(12)Arg：精氨酸
(13)Ser：丝氨酸
(14)Thr：苏氨酸
(15)Asp：天门冬氨酸
(16)Glu：谷氨酸
(17)Asn：天冬酰胺
(18)Gln：谷氨酰胺
(19)Cys：半胱氨酸
(20)Pro：脯氨酸
(21)Orn：鸟氨酸
(22)Sar：肌氨酸
(23)Cit：瓜氨酸
(24)N-Val：正缬氨酸
(25)N-Leu：正亮氨酸
(26)Abu：α-氨基丁酸
(27)Tau：牛磺酸
(28)Hyp：羟脯氨酸
(29)t-Leu：叔亮氨酸
另外，氨基酸衍生物是指上述氨基酸的各种衍生物，例如可以包括特殊氨基酸或非天然氨基酸、氨基醇、以及取代氨基酸，所述取代氨基酸为其中末端羰基或氨基、半胱氨酸的巯基等氨基酸侧的链由各种取代基所取代得到的物质。作为取代基，可以举出烷基、酰基、羟基、氨基、烷氨基、硝基、砜基和各种保护基，例如包括Arg(NO2)：N-γ-硝基精氨酸、Cys(SNO)：S-硝基半胱氨酸、Cys(S-Me)：S-甲基半胱氨酸、Cys(S-烯丙基)：S-烯丙基半胱氨酸、Val-NH2：缬氨酰胺、Val-ol：缬氨醇(2-氨基-3-甲基-1-丁醇)等。
需要说明的是，上述γ-Glu-Cys(SNO)-Gly为具有下述结构式的物质，上述γ-Glu-Met(O)及γ-Glu-Cys(S-Me)(O)式中的“(O)”表示亚砜基结构。γ-Glu中的“γ”表示通过谷氨酸的γ位羧基与其它氨基酸结合。
已公开了γ-Glu-X-Gly(X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu以及γ-Glu-Cys(S-Me)能活化钙受体(WO2007/055388A1、WO2007/055393A1、WO2008/139945A1、WO2008/139946A1、WO2008/139947A1)。并且，如实施例所示，确认了具有钙受体活化作用的多种化合物还具有促进GLP-1或CCK的分泌的作用。因此，γ-Glu-X-Gly(X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu以及γ-Glu-Cys(S-Me)可以用作糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂。在本发明中，本发明所使用的肽或低分子化合物可以单独使用，也可以任意2种或3种以上混合使用。
在上述化合物中，特别优选的化合物是γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly及西那卡塞。另外，也特别优选γ-Glu-Cys。
γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly及西那卡塞特别适宜于用作肥胖症的预防或治疗剂，而γ-Glu-Cys、γ-Glu-Cys-Gly及西那卡塞特别适宜于用作糖尿病的预防或治疗剂。本发明例如还包括以下所述：
含有γ-Glu-Val-Gly作为有效成分的肥胖症的预防或治疗剂；
含有γ-Glu-Cys-Gly作为有效成分的肥胖症的预防或治疗剂；
含有西那卡塞作为有效成分的肥胖症的预防或治疗剂；
含有γ-Glu-Cys作为有效成分的糖尿病的预防或治疗剂；
含有γ-Glu-Cys-Gly作为有效成分的糖尿病的预防或治疗剂；
含有西那卡塞作为有效成分的糖尿病的预防或治疗剂。
上述肽可以使用市售品。另外，肽也可以通过适当地采用(1)化学合成法、或(2)酶合成法等公知方法而获得。本发明中所使用的肽，所含有的氨基酸残基的个数为2～3个残基，由于较短，因此化学合成法简便。在化学合成的情况下，低分子肽可以使用肽合成机而被合成或半合成。化学合成法的实例包括肽固相合成法。这样所合成的肽，可以通过常用的方法，例如离子交换色谱法、反相高效液相色谱法、亲和色谱法等进行纯化。上述的肽固相合成法、以及后续的肽纯化在本技术领域中是广为周知的方法。
另外，本发明中所使用的肽也可以通过酶合成法生产。例如，可以使用WO2004/011653A 1中所记载的方法。即，也可以在肽生成酶存在的情况下，使羧基末端经酯化或酰胺化的一个氨基酸或二肽与具有游离氨基的氨基酸(例如羧基被保护的氨基酸)进行反应，并纯化所生成的二肽或三肽而生产。肽生成酶的实例包括具有生成肽的能力的微生物培养物、从该培养物所分离的微生物菌体或该微生物菌体处理物、或源自该微生物的肽生成酶。
需要说明的是，本发明所使用的肽不仅可以由上述各种酶合成法或化学合成法生产，也可以存在于蔬菜或水果等植物、酵母等微生物、酵母提取物等。当该肽存在于天然产物的情况下，可以从这些天然产物中提取而使用。
另外，肽不必在使用前进行分离，也可以使用含有大量的本发明的肽的馏分。例如可以举出含有谷胱甘肽(γ-Glu-Cys-Gly)的酵母提取物或其馏分。酵母提取物等的制备可以与通常的酵母提取物的制备同样地进行。酵母提取物可以经热水提取的酵母细胞的处理物，也可以是经消化的酵母细胞的处理物。酵母提取物馏分只要含有谷胱甘肽即可，没有特殊的限制。另外，例如还可以举出含有γ-Glu-Cys的酵母提取物或其组分。酵母提取物等的制备，可以与通常的酵母提取物的制备同样地进行。酵母提取物可以是经热水提取的酵母细胞的处理物，也可以是经消化的酵母细胞的处理物。酵母提取物馏分只要含有γ-Glu-Cys即可，没有特殊的限制。
本发明中所用的肽还包括盐的形态。本发明的肽形成为盐的形态的情况下，该盐只要是药理学上所允许的盐即可，例如，与式中的羧基等酸性基的盐包括：铵盐；与钠、钾等碱金属的盐；与钙、镁等碱土类金属的盐；铝盐；锌盐；与三乙胺、乙醇胺、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二环己胺等有机胺的盐；与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。式中存在碱性基的情况下的与碱性基的盐包括：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸的盐；与醋酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、鞣酸、丁酸、海苯酸(hibenzoic acid)、双羟萘酸、庚酸(enanthoic acid)、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸的盐；与甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等有机磺酸的盐。
本发明所使用的具有钙受体活性的低分子化合物的实例包括西那卡塞、及西那卡塞类似化合物。西那卡塞类似化合物的实例包括US 6211244A、US 6213146A、US 5688938A、US 5763569A、US 5858684A、US 5962314A、US 6001884A、US 6011068A、US 6031003A、WO1995011221A1、WO1996012687A1、WO2002059102A1等所记载的化合物。需要说明的是，与上述肽的情况相同，本发明中所使用的低分子化合物包括盐的形态。
<2>糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂
具有钙受体活化作用的肽及低分子化合物，可以用作糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂的有效成分。本发明中，钙受体活化剂可以单独使用，也可以任意2种或3种以上混合使用。本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂的形态的实例包括药物、准药物、食品等。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂的适用方法没有特殊的限制，可以采用口服给药或利用注射等的侵袭性给药或栓剂给药或经皮给药。将有效成分与适合口服、注射等给药方法的固体或液体的无毒药用载体混合，以惯用的药物制剂的形态给药。本发明中，特别优选口服给药。作为上述制剂例如包括片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等固形剂形态，溶液剂、悬浊剂、乳剂等液剂形态，冻干剂等形态。可以通过常规方法制备上述制剂。
上述无毒药用载体的实例可以包括葡萄糖、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、糊精、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、羟乙基淀粉、乙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、明胶、白蛋白、氨基酸、水、生理盐水等。另外，根据需要，可以适当地添加稳定剂、湿润剂、乳化剂、结合剂、等渗剂等常用添加剂。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，除了上述肽和/或低分子化合物之外还可以含有其它的钙受体活化剂1种或2种以上。
上述其它的钙受体活化剂的实例可以包括但不限定于钙及钆等阳离子，聚精氨酸，聚赖氨酸等碱性肽，腐胺、精胺、亚精胺等多胺，精蛋白等蛋白质，苯丙氨酸等氨基酸等。在本发明中，钙受体活化剂可以单独使用，也可以将任意2种或3种混合而使用。在上述其它的钙受体活化剂中，优选钙及钆等阳离子，较优选为钙。即，优选进一步可加入的其它的钙受体活化剂中的至少一种为阳离子。
当上述其它钙受体活化剂与上述肽或低分子化合物共存时，在钙受体上可见更强的活性。在本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂中，本发明的肽及低分子化合物的总量与其他的钙受体活化剂的总量的比例，只要可获得钙受体的更强活化，则没有特殊的限制，例如，其他的钙受体活化剂的总量与肽及低分子化合物的总量的质量比优选为1∶100～100∶1。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂的给药量或摄取量，只要对于治疗或预防为有效的量即可，可以根据患者的年龄、性别、体重、症状等适宜地调节，例如，口服给药的情况下，作为本发明中所使用的肽及低分子化合物的合计量，在一次给药中优选为每1kg体重0.01g～10g，更优选为每1kg体重0.1g～1g。给药次数没有特殊限制，可以1日1次～数次给药。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂中的肽及低分子化合物的含量，只要适合上述给药量即可，没有特殊的限制，优选相对于干燥重量为0.000001质量％～99.9999质量、更优选为0.00001质量％～99.999质量％、特别优选为0.0001质量％～99.99质量％。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，还可以用作对糖尿病或肥胖症的治疗或预防有效果的食品，例如，在容器或包装中显示具有对糖尿病或肥胖症的预防效果或治疗效果的食品。该食品含有0.000001％以上、更优选为0.00001％以上的肽或低分子化合物。特别优选为含有0.00001％以上、98％以下。食品的形态没有特殊的限制，除了将肽和低分子化合物共混之外，所述食品可以用与通常食品相同的材料，相同的制法来制造。食品的实例包括调味料、饮料、健康食品、农产品加工制品、水产品加工制品、畜产品加工制品等。
<3>精蛋白
作为在本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂中含有作为有效成分的钙受体活化剂，优选精蛋白。钙受体活化剂为精蛋白的情况下也基本适用对于肽或低分子化合物的情况下的上述详细说明。需要说明的是，以下给出追加说明。
具有钙受体活化作用的精蛋白，可以用作糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂的有效成分。
精蛋白尤其适宜于用作糖尿病的预防或治疗剂。本发明中还包括，例如含有精蛋白作为有效成分的糖尿病的预防或治疗剂。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，除了精蛋白还可以进一步含有1种或2种以上其他的钙受体活化剂。
当上述其他的钙受体活化剂与精蛋白共存时，钙受体上可见更强的活化。本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂中的精蛋白和其他的钙受体活化剂的总比例，只要可获得钙受体的更强活化，则没有特殊的限制。例如，其他的钙受体活化剂的总量与精蛋白的总量的质量比优选为1∶100～100∶1。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂的给药量或摄取量，只要对于治疗或预防为有效的量即可，可以根据患者的年龄、性别、体重、症状等调节，例如，口服给药的情况下，作为本发明中所使用的精蛋白的合计量，在一次给药中优选为每1kg体重0.01g～10g，更优选为每1kg体重0.1g～1g。给药次数没有特殊限制，可以1日1次～数次给药。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂中的精蛋白的含量，只要适合上述给药量则没有特殊的限制，优选为相对于干燥重量为0.000001质量％～99.9999质量、更优选为0.00001质量％～99.999质量％、特别优选为0.0001质量％～99.99质量％。
本发明的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，还可以用作对糖尿病或肥胖症的治疗或预防有效果的食品，例如，在容器或包装中显示具有对糖尿病或肥胖症的预防效果或治疗效果的食品。该食品含有0.000001％以上、更优选为0.00001％以上的精蛋白。特别优选为含有0.00001％以上、98％以下。所述食品的形态没有特殊的限制，除了共混精蛋白之外，所述食品可以用与通常的食品相同的材料，以相同的制法来制造。食品的实例包括调料、饮料、健康食品、农产品加工制品、水产品加工制品、畜产品加工制品等。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围并不限定于这些实施例。
〔参考例1〕γ-Glu-Val-Gly的合成
将Boc-Val-OH(8.69g，40.0mmol)与Gly-OBzl·HCl(8.07g，40.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，将溶液保持在0℃。向溶液中加入三乙胺(6.13ml，44.0mmol)、HOBt(1-羟基苯并***，6.74g，44.0mmol)及WSC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐，8.44g，44.0mmol)，在室温下搅拌一夜。对反应液进行减压浓缩，将残渣溶解于乙酸乙酯(200ml)。用水(50ml)、5％柠檬酸水溶液(50ml×2次)、饱和食盐水(50ml)、5％碳酸氢钠水溶液(50ml×2次)、饱和食盐水(50ml)洗涤溶液。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，过滤除去硫酸镁，对滤液进行减压浓缩。将残渣从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，作为白色结晶而得到Boc-Val-Gly-OBzl(13.2g，36.2mmol)。
将Boc-Val-Gly-OBzl(5.47g，15.0mmol)加入4N-HCl/二
Figure BPA00001208003000151
烷溶液(40ml)，在室温下搅拌50分钟。通过减压浓缩除去二
Figure BPA00001208003000152
烷，在残渣中加入正己烷(30ml)进行减压浓缩。重复上述操作3次，定量地得到H-Val-Gly-OBzl·HCl。
将上述H-Val-Gly-OBzl·HCl及Z-Glu-OBzl(5.57g，15.0mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，将溶液保持在0℃。向溶液中加入三乙胺(2.30ml，16.5mmol)、HOBt(1-羟基苯并***，2.53g，16.5mmol)及WSC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐，3.16g，16.5mmol)，在室温下搅拌两夜。对反应液进行减压浓缩，将残渣溶解于乙酸乙酯(1500ml)。用水(200ml)、5％柠檬酸水溶液(200ml×2次)、饱和食盐水(150ml)、5％碳酸氢钠水溶液(200ml×2次)、饱和食盐水(150ml)洗涤溶液。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，过滤除去硫酸镁，对滤液进行减压浓缩。过滤析出的结晶并进行减压干燥，作为白色结晶而得到Z-Glu(Val-Gly-OBzl)-OBzl(6.51g，10.5mmol)。
将上述Z-Glu(Val-Gly-OBzl)-OBzl(6.20g，10.03mmol)悬浊在乙醇(200ml)中，加入10％钯碳(1.50g)，在氢气气氛下在55℃进行5小时还原反应。反应期间，渐渐加入总量为100ml的水。通过使用Kiriyama漏斗的过滤除去催化剂，将滤液减压浓缩为一半体积。通过膜过滤器对反应液进行过滤，将滤液进行减压浓缩。将残渣溶解于少量的水中后加入乙醇以析出结晶，通过过滤收集结晶并进行减压干燥从而得到γ-Glu-Val-Gly的白色粉末(2.85g，9.40mmol)。
ESI-MS：(M+H)+＝304.1
1H-NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，1.99-2.09(3H，m)，2.38-2.51(2H，m)，3.72(1H，t，J＝6.35Hz)，3.86(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(1H，d，J＝17.8Hz)，4.07(1H，d，J＝6.8Hz)
〔实施例1〕促进CCK分泌的作用
将源于小鼠小肠的CCK产生细胞株STC-1以含有10％FBS的DMEM培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s Medium)在37℃、5％CO2存在下进行培养。将STC-1细胞在48孔培养板中培养2-3天直至成为亚汇合状态(subconfluent state)。在添加试样之前，用HepesB缓冲溶液(140mM NaCl，4.5mM KCl，20mM Hepes，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM D-葡萄糖，0.1％BSA，pH7.4)清洗孔，添加100μl将试样溶解于同一缓冲溶液所得的试样溶液，在37℃下孵育60分钟。作为试样，使用γ-Glu-Cys-Gly(Sigma-Aldrich Japan株式会社)、γ-Glu-Val-Gly、以及西那卡塞。另外，作为对照，使用Hepes B缓冲溶液。回收上清液后，通过离心分离(800×g，5分钟，4℃)使细胞沉淀，回收其上清液80μl，冷冻保存。
将上述上清液用OASIS药筒(C18)进行预处理后，对上清液中的CCK浓度通过市售的酶免疫测定试剂盒(Phoenix Pharmaceuticals)进行测定。
结果如图1所示。结果显示γ-Glu-Cys-Gly、γ-Glu-Val-Gly、西那卡塞均具有促进CCK分泌的作用。
〔实施例2〕促进GLP-1分泌的作用
将源于小鼠小肠的GLP-1产生细胞株GLUTag以含有10％FBS的DMEM培养基在37℃、5％CO2存在下进行培养。将GLUTag细胞在48孔培养板中培养2-3天直至成为亚汇合状态。在添加试样之前，用Hepes B缓冲溶液(140mM NaCl，4.5mM KCl，20mM Hepes，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，10mM D-葡萄糖，0.1％BSA，pH7.4)清洗孔，添加100μl将试样溶解于同一缓冲溶液所得试样溶液，在37℃下孵育60分钟。作为试样，使用γ-Glu-Cys-Gly以及西那卡塞。另外，作为对照，使用Hepes B缓冲溶液。回收上清液后，通过离心分离(800×g，5分钟，4℃)使细胞沉淀，回收其上清液70μl，冷冻保存。对上清液中的GLP-1浓度通过市售的酶免疫测定试剂盒(Yanaihara Institute Inc.)进行测定。
结果如图2所示。结果显示γ-Glu-Cys-Gly与西那卡塞均具有促进GLP-1分泌的作用。
〔实施例3〕促进GLP-1分泌的作用(2)
与实施例2同样地使用GLP-1产生细胞株GLUTag研究促进GLP-1分泌的作用。作为试样使用了γ-Glu-Cys和精蛋白。
结果如图3所示。结果显示γ-Glu-Cys和精蛋白均具有促进GLP-1分泌的作用。
〔实施例4〕大鼠中的GLP-1分泌试验
预备饲养SD系雄大鼠(8周龄)后，断食一夜后在***/甲苯噻嗪的麻醉下剖腹。GLP-1产生细胞主要分布于回肠部位。因此，在回肠结扎环(30cm)准备好后，在回肠肠膜静脉中放置导管，通过该导管进行0分钟时的采血(0次)。向回肠结扎环内给予试样(2mL去离子水、20mg γ-Glu-Cys/2mL去离子水)，分别在30、60、90、120分钟后进行采血，通过酶免疫测定试剂盒(Yanaihara Institute Inc.制)测定血浆中的GLP-1浓度。
结果如图4所示。相较于水给药组，在给予γ-Glu-Cys的大鼠中显示出显著的更高的血浆GLP-1浓度的上升，由此证明γ-Glu-Cys对大鼠具有促进GLP-1分泌的活性。
〔实施例5〕大鼠中的葡萄糖负荷试验
预先饲养(3～4天)雄性SD系大鼠(7周龄)后，断食一夜后，进行口服葡萄糖负荷试验。采集给药样品前的尾静脉血。将样品{仅为葡萄糖溶液(2g/kg体重)/含有γ-Glu-Cys(160mg/kg体重)的葡萄糖溶液}通过饲管进行口服给药。在样品给药后，采集15、30、60、90、120分钟的尾静脉血。使用市售的试剂盒测定血浆中的葡萄糖浓度。
结果如图5所示。在给予葡萄糖后15、30分钟后，相较于只给予葡萄糖溶液的组，在给予γ-Glu-Cys的大鼠中显示出显著更低的血中葡萄糖浓度值，因此发现γ-Glu-Cys具有抑制血浆葡萄糖上升的作用。可以理解为具有促进GLP-1分泌活性的钙受体活化剂具有抑制血糖上升的作用。
产业上实用性
根据本发明，可以提供对生物体高度安全的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂。

Claims (9)

1.糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其含有钙受体活化剂。
2.如权利要求1所述的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述钙受体活化剂为选自由γ-Glu-X-Gly(X表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Val-Y(Y表示氨基酸或氨基酸衍生物)、γ-Glu-Ala、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-Asp、γ-Glu-Met(O)、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-Cys(S-Me)(O)、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-Cys(S-Me)、西那卡塞以及西那卡塞类似化合物构成的组的一种或2种以上。
3.如权利要求2所述的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述X表示Cys、Cys(SNO)、Cys(S-烯丙基)、Gly、Cys(S-Me)、Abu或Ser，所述Y表示Gly、Val、Glu、Lys、Phe、Ser、Pro、Arg、Asp、Met、Thr、His、Orn、Asn、Cys或Gln。
4.如权利要求2或3所述的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-Cys-Gly或西那卡塞。
5.如权利要求2所述的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述钙受体活化剂为γ-Glu-Cys。
6.如权利要求1所述的糖尿病或肥胖症的预防或治疗剂，其中，所述钙受体活化剂为精蛋白。
7.用于糖尿病或肥胖症的预防或治疗的食品，其以0.000001％以上的量含有γ-Glu-Cys-Gly。
8.用于糖尿病或肥胖症的预防或治疗的食品，其以0.000001％以上的量含有γ-Glu-Cys。
9.用于治疗糖尿病或肥胖症的预防或治疗的食品，其以0.000001％以上的量含有精蛋白。
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