CN101948469B - 柠檬酸小檗碱合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及柠檬酸小檗碱合成方法，可有效解决治疗糖尿病的药物，及工艺简单、成本低廉、没有环境污染，适合工业生产的问题，方法是，选取硫酸小檗碱与柠檬酸作原料，然后将硫酸小檗碱与柠檬酸分别配制水溶液，然后边搅拌，边缓慢地将柠檬酸水溶液加入硫酸小檗碱水溶液中，继续搅拌，反应，反应物静置，析晶，抽滤，除去水分，得滤饼，滤饼用清水洗涤后，烘干，即得，本发明方法先进、独特，可有效用于制备治疗糖尿病的药物小檗碱的柠檬酸盐，疗效好，无毒副作用，可以工业化生产，成本低，易操作，无环境污染，是治疗糖尿病药物上的一大创新。

Description

柠檬酸小檗碱合成方法

一、技术领域

本发明涉及医药，特别是一种柠檬酸小檗碱合成方法。

二、背景技术

糖尿病是一种常见多发病，而且发病率有上升的趋势，目前，糖尿病流行呈现三大特点：大众化、终身制和并发症。国内外不少专家明确指出，目前世界上还没有能够根治糖尿病的药物，基本上可以认为，糖尿病患者是需要终生服药或使用胰岛素治疗的。这就是说，在现实医疗水平和条件下，一旦患上了糖尿病，就将终身为伴，需要年年月月日日服药。糖尿病本身并不可怕，可怕的是伴随其发展进程可能或终将产生的这样那样的并发症。控制血糖的主要目的，就是预防或延迟并发症的发生。控制糖尿病，除了饮食控制、适当运动之外还要靠长期服用必要的药物来实现。因此，控制糖尿病药物的有效性和安全性就显得尤为重要。遗憾的是，目前常用的抗糖尿病药物均存在这样那样的严重副作用，特别是低血糖及肝肾及心血管损伤等，致使患者不能服用或不能长期服用。因此，寻求新的可以长期服用而又安全有效的药物是广大糖尿病患者的迫切需求，也是医药工作者义不容辞、刻不容缓的任务。目前，虽然不少人已经意识到了这个问题，有的也在努力探寻解决，但至今尚未见到能满足上述需求的理想产品问世。

中医用中药黄连治疗糖尿病，由来已久。小檗碱是黄连的行效成分，我国传统用于治疗腹泻和炎症，在一些西方市场上常被作为有助防治心衰的植物成分食品添加剂出售。近来，大量的研究报道表明，小糪碱有可能成为一种能够满足广大糖尿病患者上述需求的药物。通过汇总分析大量临床研究资料和众多患者的亲身服用的经验，我们发现小檗碱作为抗糖尿病药物，与通常的降糖药以及中药相比至少具有药效平稳持久、安全无毒副作用、既降糖又防治并发症、与其他药物有很好的协同作用、成分单一质量易控制、资源丰富价格低廉等六大优势。

小糪碱的这些优势正好弥补和克服了传统抗糖尿病药物存在的低血糖、损害肝肾和心血管等严重副作用，实属难能可贵。遗憾的是，当前，小檗碱作为人的药用产品只有盐酸小糪碱这一种。而盐酸小檗碱除了公认的味苦和容易引起便秘等缺点外，主要问题是溶解度小，不易被吸收，因此药效低，病情较重的患者需服用较大剂量。除此之外，还有一个更为重要的目前尚未引起人们广泛关注的‘盐酸盐药物潜在风险’的问题。大量研究表明，体内氯离子过多是造成高血压和引发高氯血酸中毒的元凶，长期大量服用盐酸盐药物潜在这种风险。许多研究证明，用药物的柠檬酸盐替代其盐酸盐后可以避免这些潜在危害。在有关药物及食品添加剂标准中不仅对氯化物规定有限量，而且比硫酸盐、草酸盐的限量还低，这表明人们早已对药物或食品中氯化物的量有所关注。

历史上，曾不断有盐酸小檗碱中毒的临床报告，只不过没有引起人们足够重视，而未深究其因而已。过去这方面报道较少，是因为盐酸小糪碱作为消炎药，服用对象有限、剂量小、时间短，体内氯离子积蓄较少。随着广大糖尿病人长期大量服用，这种风险已陆续有所反应。可以预料，随着小糪碱的推广和糖尿病人、心血管病人、高血压病人等广泛应用，今后这方面的问题将可能会愈来愈多地出现。

上述盐酸小檗碱存在的这些问题如果得以解决，将可以大大提高其实用性、安全性和药用效率。这方面的研究工作除了曾有人用小檗碱硫酸盐作过临床试验外，目前很少见到有人涉足。而小檗碱硫酸盐是药典规定仅限用于作兽药的药品。

溶解度的高低对药物的生物利用度、应用范围及临床疗效具有重要影响。理论上推测，将分子中含有羟基和多个羧基的柠檬酸根替代盐酸小檗碱中的氯离子与小檗碱结合形成的柠檬酸小檗碱应该能够增大产物的水溶性。用本发明制得的小檗碱柠檬酸盐进行的溶解度实验表明，其溶解度确实比小檗碱盐酸盐提高了十来倍。

据报道，柠檬酸是一种能缓解许多身体及情绪方面问题的有益的天然营养添加剂。它对于有益健康的许多方面都是有帮助的，它没有持久的坏的副作用，它与所有药物都有很好的相容性。在日本多年来一直作为一种保健品，广泛用于祛病健身，例如应用于延缓衰老、防止老年痴呆症、防治糖尿病、防治痛风、防治胃溃疡和十二指肠溃疡、保护肝脏、对高血压、低血压和心脑血管的保健作用、对外科疾病的保健作用等等。除了做保健品外，柠檬酸还可以消除人体疲劳等。

柠檬酸的这诸多有益功用，使我们有理由认为，将小檗碱盐酸盐中的氯离子用柠檬酸根替代后生成的小檗碱柠檬酸盐，不仅不会影响上述小檗碱本身作为抗糖尿病药物的种种优势，相反，还会增加与提高其疗效、减少副作用，特别是避免了上述盐酸盐的潜在风险，大大提高药物的安全性，使其成为一种能够满足广大糖尿病患者上述需求的药物。

目前市场上未见有柠檬酸小檗碱产品出售，其合成研究也鲜有报道。早年曾有人用盐酸小檗碱为原料来制备柠檬酸小檗碱，但由于盐酸小檗碱水溶性极差，致使不仅制备条件要求高、需要消耗酸碱和大量价格较贵的有机溶剂，容易造成环境污染，而且，操作麻烦，颇费周折，成本高，不适合工业生产。

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种柠檬酸小檗碱合成方法，可有效解决治疗糖尿病的药物，及工艺简单、成本低廉、没有环境污染，适合工业生产的问题。

本发明解决的技术方案是，选取硫酸小檗碱与柠檬酸作原料，二者重量比为硫酸小檗碱∶柠檬酸＝1∶1-3，然后将硫酸小檗碱与柠檬酸分别配制水溶液，方法是，硫酸小檗碱与水的重量比为1∶20-50，即每1g硫酸小檗碱加入水20-50g，搅拌溶解成成硫酸小檗碱水溶液；柠檬酸与水的重量比为1∶1-5，即每1g柠檬酸加入水1-5g，搅拌溶解成为柠檬酸水溶液；然后在10-70℃，边搅拌，边缓慢地将柠檬酸水溶液加入硫酸小檗碱水溶液中，继续搅拌，反应1-5小时，反应物在0-5℃的低温下静置1-5小时析晶，抽滤，除去水分，得滤饼，滤饼用清水洗涤后，于60-80℃温度下烘干，即得小檗碱柠檬酸盐(反应产物)。

本发明方法先进、独特，可有效用于制备治疗糖尿病的药物小檗碱的柠檬酸盐，该反应产物疗效好，无毒副作用，而且可以工业化生产，成本低，易操作，无环境污染，是治疗糖尿病药物上的一大创新。

四、具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

本发明在具体实施中，是由以下步骤实现的：

1、取硫酸小檗碱与柠檬酸作原料，二者重量比为硫酸小檗碱∶柠檬酸＝1∶2；

2、制备硫酸小檗碱水溶液和柠檬酸水溶液，方法是，硫酸小檗碱与水的重量比为1∶35，即每1g硫酸小檗碱加入水35g，搅拌溶解成硫酸小檗碱水溶液；

柠檬酸与水的重量比为1∶3，即每1g柠檬酸加入水3g，搅拌溶解成柠檬酸水溶液；

3、将硫酸小檗碱水溶液置入带有搅拌装置的反应容器中，开启搅拌器，在20-40℃，边搅拌，边缓慢地将柠檬酸水溶液加入硫酸小檗碱水溶液中，继续搅拌，反应3小时，得反应物；

4、将步骤3中的反应物转移至另备的容器中，在2℃的低温下静置3.5小时，析晶，析晶后抽滤，除去水分，得滤饼，滤饼用清水洗涤后，于70℃温度下烘干，即得柠檬酸小檗碱合成物。

实施例2

本发明在制备中，是由以下方法实现的：

称取1.5g硫酸小糪碱，置入烧瓶中，加入50g水，开启搅拌器搅溶，得硫酸小檗碱水溶液；称取3.5g柠檬酸，用15g水溶于烧杯中，得柠檬酸水溶液；搅拌下于60℃缓缓将柠檬酸溶液加入装有硫酸小檗碱水溶液的烧瓶中，保持温度60℃，搅拌反应3小时后，将反应物转移到锥形瓶中，于0℃静置2小时，待充分析晶后，抽滤，得滤饼，滤饼水洗后于70℃烘干，得到2.2g黄色产品。

实施例3

本发明在制备中，还可由以下方法实现：

称取10g硫酸小糪碱，置入烧瓶中，加入350g水，开启搅拌器搅溶，得硫酸小檗碱水溶液；称取22g柠檬酸，用80g水溶于烧杯中，得柠檬酸水溶液；搅拌下于70℃缓缓将柠檬酸溶液加入装有硫酸小檗碱水溶液的烧瓶中，保持温度70℃，搅拌反应3.5小时后，将反应物转移到锥形瓶中，于1℃静置3小时，待充分析晶后，抽滤，得滤饼，滤饼水洗后于80℃烘干，得到15g纯黄色产品。

本发明所制备的柠檬酸小檗碱反应合成物，用于治疗糖尿病，取得了非常令人满意的效果，经门诊对38例2型糖尿病患者(男20例，女18例)在控制饮食及运动治疗基础上服用该产品(柠檬酸小檗碱)的胶囊剂(0.30g/粒)，每人每天9粒，分3次餐前15分钟温开水送服。服用60天，观察治疗前后空腹及餐后2h血糖的变化。结果受试患者治疗前后空腹血糖及餐后2h血糖均有明显差异，共同特点是血糖控制平稳，没有大起大落，未发现有不适现象。其中一位73岁的男性患者，已有13年的糖尿病历史，之前，曾服用过多种传统糖尿病药物，血糖控制都不理想，自2008年10月服用本发明制备的柠檬酸小糪碱(胶囊，0.30g/粒，3×2～3粒/天)近2年时间，除了配合小量(2×6～8个单位/天)胰岛素外，没有再吃别的药物，空腹血糖一直维持在5mmol/L左右，餐后血糖一般都在6～9之间，体检结果表明，原来的胆结石变小了，原来较高的血压、血脂也正常了。

另经医院对临床Ⅱ型糖尿病患者180例(男68、女112)，年龄59～78岁，病程5～21年，长期口服降糖药，血糖不稳定，波动比较大，总的来说是处于较高水平(空腹9-16mmol/L左右)。在各自原口服药物剂量及饮食不变的基础上，每天服用本发明柠檬酸小檗碱胶囊剂(0.3g/粒)，每人每天9粒，分3次餐前15分钟用温开水送服，服用治疗60天，每天测定空腹及餐后2h血糖。结果135例患者空腹血糖较服用本发明的柠檬酸小檗碱前平均下降20.6％，餐后2h血糖平均下降19.3％。45例原来血糖较低(空腹8-9mmol/L)的患者，虽然血糖下降不明显，但与服用柠檬酸小檗碱胶囊前相比，血糖变得平稳了。除1人无明显效果外，其余患者均取得了不同程度的症状改善。受试期间无患者反应胃肠不适或其他问题，其效果之好，非常令人满意。

由此可证明，服用本发明的柠檬酸小檗碱可以有效治疗糖尿病，本发明研制成功的柠檬酸小檗碱，是治疗糖尿病的有效药物，且无毒副作用，易生产，成本低，经济和社会效益巨大。

Claims (4)

1.一种柠檬酸小檗碱合成方法，其特征在于，选取硫酸小檗碱与柠檬酸作原料，二者重量比为硫酸小檗碱∶柠檬酸＝1∶1-3，然后将硫酸小檗碱与柠檬酸分别配制水溶液，方法是，硫酸小檗碱与水的重量比为1∶20-50，将硫酸小檗碱加入水中，搅拌溶解成硫酸小檗碱水溶液；柠檬酸与水的重量比为1∶1-5，将柠檬酸加入水中，搅拌溶解成柠檬酸水溶液；然后在10-70℃，边搅拌，边缓慢地将柠檬酸水溶液加入硫酸小檗碱水溶液中，继续搅拌，反应1-5小时，反应物在0-5℃的低温下静置1-5小时，析晶，抽滤，除去水分，得滤饼，滤饼用清水洗涤后，于60-80℃温度下烘干，即得柠檬酸小檗碱合成物。

2.根据权利要求1所述的柠檬酸小檗碱合成方法，其特征在于，由以下步骤实现的：

(1)、取硫酸小檗碱与柠檬酸作原料，二者重量比为硫酸小檗碱∶柠檬酸＝1∶2；

(2)、制备硫酸小檗碱水溶液和柠檬酸水溶液，方法是，硫酸小檗碱与水的重量比为1∶35，将硫酸小檗碱加入水中，搅拌溶解成硫酸小檗碱水溶液；

柠檬酸与水的重量比为1∶3，将柠檬酸加入水中，搅拌溶解成柠檬酸水溶液；

(3)、将硫酸小檗碱水溶液置入带有搅拌装置的反应容器中，开启搅拌器，在20-40℃，边搅拌，边缓慢地将柠檬酸水溶液加入硫酸小檗碱水溶液中，继续搅拌，反应3小时，得反应物；

(4)、将步骤3中的反应物转移至另备的容器中，在2℃的低温下静置3.5小时，析晶，析晶后抽滤，除去水分，得滤饼，滤饼用清水洗涤后，于70℃温度下烘干。

3.根据权利要求1所述的柠檬酸小檗碱合成方法，其特征在于，称取1.5g硫酸小糪碱，置入烧瓶中，加入50g水，开启搅拌器搅溶，得硫酸小檗碱水溶液；称取3.5g柠檬酸，用15g水溶于烧杯中，得柠檬酸水溶液；搅拌下于60℃缓缓将柠檬酸溶液加入装有硫酸小檗碱水溶液的烧瓶中，保持温度60℃，搅拌反应3小时后，将反应物转移到锥形瓶中，于0℃静置2小时，待充分析晶后，抽滤，得滤饼，滤饼水洗后于70℃烘干。

4.根据权利要求1所述的柠檬酸小檗碱合成方法，其特征在于，称取10g硫酸小糪碱，置入烧瓶中，加入350g水，开启搅拌器搅溶，得硫酸小檗碱水溶液；称取22g柠檬酸，用80g水溶于烧杯中，得柠檬酸水溶液；搅拌下于70℃缓缓将柠檬酸溶液加入装有硫酸小檗碱水溶液的烧瓶中，保持温度70℃，搅拌反应3.5小时后，将反应物转移到锥形瓶中，于1℃静置3小时，待充分析晶后，抽滤，得滤饼，滤饼水洗后于80℃烘干。