CN101947217A - 二并苝酰亚胺化合物作为光敏剂的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式I所示的二并苝酰亚胺化合物在光敏剂领域的新应用。发明人从下述4个方面考察了二并苝酰亚胺作为光敏剂的性能：1)检测单线态氧的产生；2)检测单线态氧前驱体DiPBI三重态分别在有氧与无氧条件下的时间演化趋势；3)定量测定DiPBI化合物产生单线态氧的相对量子产率；4)考察DiPBI化合物的光稳定性。实验测试表明二并苝酰亚胺类化合物不仅具有优良的光敏化能力，而且表现出非常好的光稳定性，能够长期持久地发挥光敏化作用。这一点较其它光敏剂(如卟啉类、亚甲基蓝等)具备明显的优势，从而具有广泛的应用前景。

Description

二并苝酰亚胺化合物作为光敏剂的应用

技术领域

本发明涉及一种二并苝酰亚胺化合物作为光敏剂的应用。

背景技术

在光化学反应中，有一类分子，它们只吸收光子并将能量传递给其它分子，促使其发生化学反应，而本身回复到初始状态，不参与化学反应进程，这类分子称为光敏剂。光敏化产生单线态氧已经在精细合成、污水处理以及光动力治疗等领域得到越来越广泛的应用。光动力治疗具有广谱性、可精确定位、操作简便、无耐药性等一系列突出优点，是一种正迅速发展的新型医疗技术。光敏剂是影响光敏化效果的首要因素，理想的光敏剂应具有以下特点：(1)组分单一，结构明确，性质稳定；(2)在光疗窗口有强吸收，以利于光源穿透而到达靶组织；(3)光毒性短而暗毒性低；(4)单线态氧产率高；(5)靶组织选择性高。目前还没有完全满足这些条件的光敏剂，一个重要的发展方向就是根据不同的病灶组织特点采用“个性化”的光动力药物与之相匹配，这更对新型光敏剂的设计提出广度上的要求。因此，大力发展新型光敏剂日益紧迫。

爱尔兰都柏林大学的O’shea教授和日本东京大学的Nagano教授先后基于二吡咯甲烷或氮杂二吡咯甲烷与二氟化硼的配合物修饰以重卤素原子一碘，由于内部重原子效应，促进了分子内系间窜越过程的发生，进而实现高效光敏化。它不同于传统的类卟啉分子骨架，是一类具有强光敏作用的全新的分子骨架结构平台，它为光敏剂的设计从重原子修饰的角度提供了思路。然而，其不足之处在于重原子(特别是重金属原子)本身可能引起的细胞毒性，大大限制了这类设计理念在光敏化药物的应用。

2007年，本实验室首先成功合成了二并苝酰亚胺DiPBI，并揭示了其优良的捕光本领(可见到近红外全波段吸收)和极好的电子受体性能。目前尚未有关于二并苝酰亚胺应用方面的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供式I所示的二并苝酰亚胺的新用途。

本发明所提供的式I所示的二并苝酰亚胺的新用途，是其作为光敏剂的应用。

(式I)

式I中，R₁、R₂取代基分为下述三种：

1)R₁为H、Cl、Br或I；R₂为H、Cl、Br或I；

2)R₁为H、Cl、Br或I；R₂所连接的C原子通过＞N(C₆H₄)COOEt连接成五元含氮杂环；

3)R1所连接的C原子通过＞N(C₆H₄)COOEt连接成五元含氮杂环；R₂为H、Cl、Br或I。

本发明的发明人从下述4个方面考察了式I所示的二并苝酰亚胺作为光敏剂的性能：1)检测单线态氧的产生；2)检测单线态氧前驱体DiPBI三重态分别在有氧与无氧条件下的时间演化趋势；3)定量测定DiPBI化合物产生单线态氧的相对量子产率；4)考察DiPBI化合物的光稳定性。

具体方法如下：

1)在可见光激发条件下，用红外敏感的二极管阵列检测器检测DiPBI溶液在液氮制冷的条件下敏化产生单线态氧在近红外区1270nm的特征发光。

2)用纳秒脉冲激光激发，记录常温下DiPBI的二氯甲烷溶液在970nm处T1→Tn瞬态吸收分别在有氧(aerated)和除氧(deaerated)条件下的动力学衰减曲线，获得DiPBI三重态到基态氧的能量转移效率。

3)用9，10二苯蒽(DPA)作为单线态氧淬灭剂，加入到光敏剂中考察DPA在375nm处的特征吸收强度与DiPBI光敏剂光照时间的对应关系，得出DiPBI化合物产生单线态氧的相对量子产率。

4)在长时间光照条件下，考察DiPBI的光降解比例，并对照标准样品获知DiPBI化合物的光稳定性。

该方法的步骤1)中可见光光源可用连续氙灯或脉冲激光器，检测器用InGaAs铟镓砷线性二极管阵列配成像光谱仪，光栅闪耀波长为1000nm。溶解所用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。

步骤2)中所用纳秒脉冲输出波长为615nm，由Nd:YAG纳秒激光器泵浦光学参量振荡器产生；检测器为雪崩二级管；除氧操作是在密闭比色皿中进行的，使用高纯氮对待测溶液进行鼓泡约30分钟，除去溶液中的溶解氧。

步骤3)中，DPA加入后的浓度控制在375nm吸收峰吸光度在1.2-1.6之间，采用红光光源(高压钠灯或红光治疗仪)对盛有样品的比色皿进行照射，用秒表计时，对同一样品溶液进行若干组等长的时间照射。每组照射完成后，用紫外可见分光光度计测量样品吸收光谱，记录DiPBI中DPA单元的特征吸收带(375nm)随照射时间的变化趋势，采用已知单线态氧量子产率的亚甲基蓝(0.57，溶剂为二氯甲烷)作为参比，用公式可计算得到DiPBI的相对单线态氧量子产率，即光敏化效率。式中上标“S”代表样品，“R”代表参比，Φ_Δ为单线态氧产率，k为吸光度与时间的直线对应关系的斜率。

步骤4)中，对DiPBI和MB的二氯甲烷溶液给予长时间分段式红光照射，进行多组重复实验，得到DiPBI和MB分别在其特征吸收峰波长处的峰强度随光照时间的变化(即光漂白速率)，以表征其良好的光稳定性。

本发明通过实验测试表明二并苝酰亚胺类化合物不仅具有优良的光敏化能力，而且表现出非常好的光稳定性，能够长期持久地发挥光敏化作用。这一点较其它光敏剂(如卟啉类、亚甲基蓝等)具备明显的优势，从而具有广泛的应用前景。

本发明具有如下技术特点：

1、本发明中的二并苝酰亚胺是一类新型合成化合物，不仅有高的光稳定性，而且光照后可以高效产生单线态氧，其覆盖可见区全波段的宽带吸收使得利用太阳能进行光敏化成为可能。

2、本发明中的二并苝酰亚胺具有多个活性位点，可通过简单的化学修饰的方法来进一步对材料进行改性，获得更为理想的光敏剂。

附图说明

图1为实施例1的样品DiPBI-N在空气饱和与氮气饱和的二氯甲烷溶液中的近红外区发光谱。

图2为实施例1的样品DiPBI-N的二氯甲烷溶液分别于有氧(aerated)和除氧(deaerated)条件下在970nm的T₁→T_n的特征跃迁带的时间演化趋势。

图3为实施例2在标准样品MB(a)和DiPBI-N(b)中分别添加DPA后的375nm吸收峰强度与光照时间的线性关系图。

图4为实施例3的样品DiPBI-Cl₄在空气饱和与氮气饱和的二氯甲烷溶液中的近红外区发光光谱。

图5为实施例3的样品DiPBI-Cl₄的二氯甲烷溶液分别于有氧(aerated)和除氧(deaerated)条件下在940nm的T1→Tn的特征跃迁带的时间演化趋势。

图6为实施例4在标准样品亚甲基蓝(MB)和DiPBI-Cl₄中分别添加DPA后的375nm吸收峰强度与光照时间的线性关系图。

图7为实施例5的样品(DiPBI-N：671nm；DiPBI-Cl₄：655nm；MB：655nm)的二氯甲烷溶液最强吸收峰强度随光照时间的变化的曲线图。

具体实施方式

本发明提供的二并苝酰亚胺化合物在光敏剂领域应用的核心内容为：光激发后产生单线态氧，之后高活性的单线态氧与目标底物发生氧化损伤或消耗，从而产生光敏化效果。

下面结合具体实施例来说明二并苝酰亚胺作为光敏剂的应用。

实施例中两类典型二并苝酰亚胺化合物(DiPBI-N，DiPBI-Cl₄，结构式如上)通过合成制得，制备方法见文献(Qian，H.L.；Wang，Z.H.；Yue，W.；Zhu，D.B.J.Am.Chem.Soc.2007，129，10664-10665.Zhen，Y.G.；Qian，H.L.；Xiang，J.F.；Qu，J.Q.；Wang，Z.H.Org.Lett.2009，11，3084-3087)，其它试剂及溶剂均为购买而得。

实施例1、测试DiPBI-N光激发后产生单线态氧

利用单线态氧在1270nm的特征发光峰来检测单线态氧的存在。近红外区敏感的线性二极管阵列(OMA-V，Tienton)结合成像光谱仪(SpectraPro-2300i，Acton)作为检测***，激发光(615nm，7ns，10Hz)由Nd:YAG激光器(Quanta-Ray PRO-230，SpectraPhysics)驱动的光学参量振荡器(Quanta-Ray MOPO-SL，Spectra Physics)提供，发光谱数据由控制程序(Winspec)采集得到，每一幅谱图采集时间为50秒。

近红外区发光谱的测量是在液氮制冷的条件下进行的：在一低温核磁管中加入约200微升1×10^-5M的DiPBI-N的二氯甲烷溶液，核磁管置入一盛有液氮的杜瓦瓶中，放置5分钟。待温度稳定后，在上述脉冲光的激发条件下检测1270nm的单线态氧发射(如图1)。

为进一步确认1270nm为单线态氧发光峰，在相同的测试条件下，记录经过除氧处理的200微升1×10^-5M的DiPBI-N的二氯甲烷溶液低温下的近红外区发光谱。如图1所示，没有发现1270nm的发射峰，而在1130nm附近出现一新的宽带吸收峰，指认为DiPBI-N的磷光。这是由于从DiPBI-N三重态到基态氧的能量转移过程被抑制，使得三重态能量以磷光发射的形式回到基态。

追踪常温下DiPBI-N三重态的970nm特征瞬态吸收信号的动力学行为来明确对能量转移过程的认识。用硅雪崩二级管(C5460，Hamamatsu)检测吸收信号，并与数字式示波器(TDS 620B，Tektronix)相连接记录下DiPBI-N的二氯甲烷溶液在970nm的T1→Tn的跃迁带的时间演化趋势(如图2)。可以明显看出，溶液氧气存在条件下DiPBI-N三重态的衰减大大快于无氧条件下的情况，这也证明了DiPBI-N能有效地和基态氧发生敏化能量转移反应，生成单线态氧。

实施例2、测定DiPBI-N单线态氧量子产率。

运用稳态光解法测定DiPBI-N的单线态氧量子产率。9，10二苯蒽(DPA)是常用的单线态氧淬灭剂。单线态氧产生后，DPA能快速与之发生反应生成过氧化物，从而发生消耗。因此，可通过考察DPA在375nm处的特征吸收强度与光照时间的对应关系，并与标准样品亚甲基蓝(MB)类比，进而得出DiPBI-N单线态氧的量子产率。

制备DiPBI-N、亚甲基蓝(MB)和DPA的二氯甲烷溶液，使DiPBI-N和MB浓度控制在658nm处吸光度一致，并处于0.6-0.8之间，DPA溶液控制在0.01mol/L。

取2.0mL DiPBI-N和MB溶液至两个1cm石英比色皿中，取20微升DPA溶液分别加入到两比色皿中，振荡摇匀并盖上玻璃盖。

光源采用100W红光治疗仪，并在出口用658nm的干涉滤光片使之变为单色光；比色皿固定于离光源30cm的样品架上，在样品架与光源间竖一挡板，用秒表计时。每三分钟为一个照射单元时长，共进行六组照射，每组照完后，用铝箔把样品包好避光，并迅速转移到紫外可见分光光度计中测量吸收光谱，得到MB和DiPBI-N中DPA的375nm吸收峰强度与光照时间的线性关系图(见图3)。MB中DPA的回归曲线方程为：Y＝1.34069-0.01762X；DiPBI-N中DPA的回归曲线方程为：Y＝1.69699-0.02062X。用单线态氧量子产率已知的MB的二氯甲烷溶液(0.57)做对照，根据公式(1)：

${\mathrm{\Φ}}_{\mathrm{\Δ}}^S={\mathrm{\Φ}}_{\mathrm{\Δ}}^R*(k^S/k^R)---\left(1\right)$

式中上标“S”代表样品，“R”代表参比，Φ_Δ为单线态氧产率，k为吸光度与时间的线性关系的斜率值。计算得到DiPBI的单线态氧产率为0.667。

实施例3、测试DiPBI-Cl₄光激发后产生单线态氧

利用实施例1中的光谱测试条件检测单线态氧发光。在一低温核磁管中加入约200微升1×10^-5M的DiPBI-Cl₄的二氯甲烷溶液，核磁管置入一盛有液氮的杜瓦瓶中，同样可以观测到1270nm的单线态氧特征发射(见图4)。经除氧处理后，1270nm发光消失，出现1120nm的DiPBI-Cl₄磷光。从常温条件下测定的DiPBI-Cl₄三重态的940nm特征瞬态吸收信号在有氧无氧状态下的动力学行为变化(见图5)，也同样表明DiPBI-Cl₄能与基态氧分子发生能量转移反应，生成高活泼性的单线态氧。

实施例4、测定DiPBI-Cl₄单线态氧量子产率

运用实施例2中的方法测定单线太阳量子产率。制备DiPBI-Cl₄、亚甲基蓝(MB)和DPA的二氯甲烷溶液，DiPBI-Cl₄和MB浓度控制在658nm处吸光度一致，并处于0.6-0.8之间，DPA溶液控制在0.01mol/L。

取2.0mLDiPBI-Cl₄和MB溶液至两个1cm石英比色皿中，取20微升DPA溶液分别加入到两比色皿中，振荡摇匀并盖上玻璃盖。光源采用100W红光治疗仪，并在出口用658nm的干涉滤光片使之变为单色光；比色皿固定于离光源30cm的样品架上，在样品架与光源间竖一挡板，用秒表计时。每三分钟为一个照射单元时长，共进行六组照射，每组照完后，用铝箔把样品包好避光，并迅速转移到紫外可见分光光度计中测量吸收光谱，得到MB和DiPBI-Cl₄中DPA的375nm吸收峰强度与光照时间的线性关系图(见图6)。MB中DPA的回归曲线方程为：Y＝1.34069-0.01762X；DiPBI-Cl₄中DPA的回归曲线方程为：Y＝1.65571-0.01633X。

用单线态氧量子产率已知的MB的二氯甲烷溶液(0.57)做对照，根据实施例2中的公式，计算得到DiPBI-Cl₄的单线态氧产率为0.528。

实施例5、测试二并苝酰亚胺的光稳定性

采用亚甲基蓝(MB)为对照样品，考察长时间光照后二并苝酰亚胺化合物(DiPBI-N，DiPBI-Cl₄)和MB样品特征吸收峰由于光漂白引起的消耗速率的差异。

制备DiPBI-N、DiPBI-Cl₄和亚甲基蓝(MB)的二氯甲烷溶液，DiPBI和MB浓度控制在658nm处吸光度一致，并处于0.6-0.8之间。

取2.0mLDiPBI-N、DiPBI-Cl₄和MB溶液至三个1cm石英比色皿中，在与实施例2和4中相同的光照条件下进行照射。每10分钟为一个照射单元时长，共进行5组照射，每组照完后，铝箔避光，并迅速转移到紫外可见分光光度计中测量吸收光谱，得到样品在最强吸收峰(DiPBI-N：670nm；DiPBI-Cl₄：655nm)强度随光照时间的变化(见图7)。并与MB在655nm处吸收峰强度的变化相比较，用公式R＝1-A_max(50)/A_max(0)计算出相应的光降解比例R，其中A_max(0)和A_max(50)分别为0分钟和50分钟时最大吸光度值。可以看出，经过5组照射后，MB在655nm处的吸光度值由0.8197降为0.7779，光降解比例达到了5.1％；DiPBI-Cl₄在655nm处的吸光度值由0.8239降为0.7975，光降解比例为2.7％；DiPBI-N在670nm处的吸光度值由1.1376降为1.268，更是达到了很小的光降解比例0.9％。大大优于常用的光敏剂。DiPBI优良的光稳定性来源于其独特的缺电子π共轭结构，从而很大程度上抑制了光氧化引发的光漂白现象。

Claims (4)

1.式I所示的二并苝酰亚胺化合物作为光敏剂的应用；

式I中，R₁、R₂取代基分为下述三种：

1)R₁为H、Cl、Br或I；R₂为H、Cl、Br或I；

2)R₁为H、Cl、Br或I；R₂所连接的C原子通过＞N(C₆H₄)COOEt连接成五元含氮杂环；

3)R1所连接的C原子通过＞N(C₆H₄)COOEt连接成五元含氮杂环；R₂为H、Cl、Br或I。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述二并苝酰亚胺化合物的结构式如式II所示：

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述二并苝酰亚胺化合物的结构式如式III所示：

4.根据权利要求1-3中任一所述的应用，其特征在于：所述光敏剂在可见光或近红外光的激发条件下产生单线态氧。

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