CN101941899A - 一种同位素标记羧酸化合物的制备方法 - Google Patents
一种同位素标记羧酸化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101941899A CN101941899A CN2010102338029A CN201010233802A CN101941899A CN 101941899 A CN101941899 A CN 101941899A CN 2010102338029 A CN2010102338029 A CN 2010102338029A CN 201010233802 A CN201010233802 A CN 201010233802A CN 101941899 A CN101941899 A CN 101941899A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbon
- mark
- refrigerating unit
- carbonic acid
- acid gas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WPHGSKGZRAQSGP-PKPIPKONSA-N C1C2[C@H]1CCCC2 Chemical compound C1C2[C@H]1CCCC2 WPHGSKGZRAQSGP-PKPIPKONSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种同位素标记羧酸化合物的制备方法，其步骤为先用卤代烷与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；再将碳-13或碳-14标心的二氧化碳；由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳由循环反应装置进行循环使用。本发明具有操作方便、并能使气体原料循环利用并充分参与反应、最低限度地降低气体原材料的使用成本的优点。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种同位素标记化合物的制备方法，尤其涉及一种稳定同位素碳13和放射性同位素碳14标记的、用于合成药物动力学和代谢等研究用的医药分子的同位素标记羧酸化合物的制备方法。
二、背景技术
近年来，同位素标记示踪技术被广泛地用于药物的研发研究，包括药物的吸收、分布、代谢、***、药代动力学、药理学研究和新药筛选等，在基因工程和分子生物学等领域不断取得新的成就，特别是碳13稳定同位素和碳14放射性同位素标记化合物示踪技术已成为生物医药开发不可缺少的关键技术之一。但由于这些标记化合物的原料获得方法有限和制备技术难度大，使其价格及其昂贵。采用格式试剂法，从同位素标记的二氧化碳制备同位素标记的羧酸是同位素标记化合物制备技术中最常用的方法之一。
目前的格式试剂法制备同位素标记羧酸化合物的方法如下：
(1)、用卤代化合物与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；
(2)、用碳-13或碳-14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳-13或碳-14标记的二氧化碳；
(3)、将步骤(2)中制得碳-13或碳-14标记的二氧化碳慢慢地通入步骤(1)中，在常温，低温或真空密封下进行反应，之后进行后处理得到同位素标记的羧酸化合物。以制备碳-13同位素标记的乙酸为例，其反应式如下：
Ba13CO3+H2SO4→13CO2+BaSO4+H2O
其存在的缺点是碳-13或碳-14标记的二氧化碳不能充分利用，或增加操作难度(真空密封反应)和副反应(常温反应)，而标记的碳-13或碳-14的碳酸钡原材料上分昂贵，使得碳-13或碳-14同位素标记化合物的产率降低和生产成本相对提高。
三、发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种操作方便，并能使标记的二氧化碳充分利用，从而降低生产成本的同位素标记羧酸化合物的制备方法。
本发明的技术内容为，一种同位素标记羧酸化合物的制备方法，其步骤如下：
(1)、用卤代烷与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；
(2)、用碳-13或碳-14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳-13或碳-14标记的二氧化碳；
(3)、将步骤(1)中制得的格氏试剂放入循环反应装置的反应中；将步骤(2)中制得的碳-13或碳-14标记的二氧化碳由氮携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳从循环反应装置的反应器输出到循环反应装置的一个冷却装置中，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为-90～-110℃；
(4)、将含有碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体的循环反应装置的冷却装置的温度逐渐升温，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体成为气体后，再由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳又从循环反应装置的反应器输出到另一个循环反应装置的冷却装置中，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为-90～-110℃；重复多次直至在冷却装置中的冷阱中无白色固体标记的二氧化碳；将反应混合物进行后处理得同位素标记羧酸化合物。
在上述同位素标记羧酸化合物的制备方法中的循环反应装置，其主要包括一个反应器、两个冷却装置、两个防倒吸鼓泡装置和两个氮气鼓泡装置；两个冷却装置分别通过输气管与反应器连接，每个冷却装置通过输气管连接一个防倒吸鼓泡装置；冷却装置和防倒吸鼓泡装置之间的输气管上连接一三通阀，在三通阀上连接有一氮气鼓泡装置；在冷却装置与反应器连接的输气管上设有一管夹。
在上述同位素标记羧酸化合物的制备方法中，冷却装置中的冷却温度仍为-90～-110℃，在此温度下，只有标记的二氧化碳成为固体，氮气仍为气体。
本发明与现有技术相比所具有的优点是：操作方便，并能使标记的二氧化碳循环利用并充分参与反应，不让它流失而最低限度地降低原材料的成本，从而提高产率。
四、附图说明
图1为本发明中循环反应装置的结构示意图。
五、具体实施方式
如图1所示，本发明中的循环反应装置其主要包括一个反应器1、两个冷却装置2、3、两个防倒吸鼓泡装置4、5和两个氮气鼓泡装置6、7；冷却装置2通过两输气管2.1、2.2与反应器1连接，输气管2.1上设有管夹2.3，输气管2.2上设有管夹2.4；冷却装置3通过两输气管3.1、3.2与反应器1连接，输气管3.1上设有管夹3.3，输气管3.2上设有管夹3.4；在冷却装置2通过输气管2.5和一二氧化碳反应器8连接，输气管2.5上设有管夹2.6；二氧化碳反应器8包括二氧化碳反应器8.1、氮气鼓泡装置8.2、干燥器8.3和除水器8.4；冷却装置2通过输气管4.1和防倒吸鼓泡装置4连接，冷却装置3通过输气管5.1和防倒吸鼓泡装置5连接；冷却装置2和防倒吸鼓泡装置4之间的输气管4.1上连接一三通阀9，冷却装置3和防倒吸鼓泡装置5之间的输气管5.1上连接一三通阀10；在三通阀9上连接有一氮气鼓泡装置6，在三通阀10上连接有一氮气鼓泡装置7。
例1：制备碳14标记乙酸的反应路线如下：
Ba14CO3+H2SO4→14CO2+BaSO4+H2O
在50mL无水***中，用30mmol碘甲烷与33mmol镁条放入反应器1中制成格氏试剂，然后其冷却到-30℃；使冷却装置3中的冷却温度为-100℃，使管夹2.4、3.3处于夹紧状态，管夹2.3、2.6、3.4处于打开状态；三通阀9全关闭，即冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4不连通，氮气鼓泡装置6与输气管4.1不连通；三通阀10的打开状态为使冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5连通，氮气鼓泡装置7与输气管5.1不连通；用15mmol碳-14标记的碳酸钡和浓度为98％(重量)硫酸50mL在二氧化碳反应器8.1中反应生成碳-14标记的二氧化碳，同时氮气鼓泡装置8.2向二氧化碳反应器8.1慢慢吹入氮气，使生成碳-14标记的二氧化碳随氮气慢慢地经干燥器8.3和除水器8.4除去水分后经冷却装置4.1进入反应器1与格氏试剂反应，未反应的碳-14标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置3冷却为白色固体，氮气则经三通阀10进入防倒吸鼓泡装置5后排出；待碳-14标记的二氧化碳通入完毕后，氮气鼓泡装置8.2持续吹氮气10分钟；然后使管夹2.3、2.6、3.4处于夹紧状态，管夹2.4、3.3处于打开状态；三通阀10的打开状态为冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5不连通，氮气鼓泡装置7与输气管5.1连通；三通阀9的打开状态为冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4处于连通状态，氮气鼓泡装置6与输气管4.1处于不连通状态；同时氮气鼓泡装置7向5.1慢慢吹入氮气，使冷却装置2中的冷却温度为-100℃，冷却装置3的温度逐渐升至常温，使冷却装置3中的固体碳-14标记的二氧化碳变成气体后随氮气再通入到反应器1中与格氏试剂中进行反应，未反应的碳-14标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置2冷却为白色固体，氮气则经三通阀9进入防倒吸鼓泡装置4后排出；待碳-14标记的二氧化碳通入完毕后，氮气鼓泡装置7持续吹氮气10分钟；
然后再然后使管夹2.4、2.6、3.3处于夹紧状态，管夹2.3、3.4处于打开状态；三通阀10的打开状态为冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5连通，氮气鼓泡装置7与输气管5.1不连通；三通阀9的打开状态为冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4处于不连通状态，氮气鼓泡装置6与输气管4.1处于连通状态；同时氮气鼓泡装置6向4.1慢慢吹入氮气，使冷却装置3中的冷却温度为-100℃，冷却装置2的温度逐渐升至常温，使冷却装置2中的固体碳-14标记的二氧化碳变成气体后随氮气再通入到反应器1中与格氏试剂中进行反应，未反应的碳-14标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置3冷却为白色固体，氮气则经三通阀10进入防倒吸鼓泡装置5后排出；待碳-14标记的二氧化碳通入完毕后，氮气鼓泡装置7持续吹氮气10分钟；重复多次直至在冷却装置中无白色固体的碳-14标记的二氧化碳；将反应器1中的反应液通过GC检测，据乙酸的含量得知碳-14标记的二氧化碳转化率为93％，进一步处理后经蒸馏得碳-14标记的乙酸0.754g，产率81％。
例2：制备碳13标记苯甲酸的制备
反应路线：
Ba13CO3+H2SO4→13CO2+BaSO4+H2O
在50mL无水***中，用10mmol溴苯与10.2mmol镁条放入反应器1中制成格氏试剂，然后其冷却到-30℃；使冷却装置3中的冷却温度为-100℃，使管夹2.4、3.3处于夹紧状态，管夹2.3、2.6、3.4处于打开状态；三通阀9全关闭，即冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4不连通，氮气鼓泡装置6与输气管4.1不连通；三通阀10的打开状态为使冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5连通，氮气鼓泡装置7与输气管5.1不连通；用15mmol碳-13标记的碳酸钡和浓度为98％(重量)硫酸50mL在二氧化碳反应器8.1中反应生成碳-13标记的二氧化碳，同时氮气鼓泡装置8.2向二氧化碳反应器8.1慢慢吹入氮气，使生成碳-13标记的二氧化碳随氮气慢慢地经干燥器8.3和除水器8.4除去水分后经冷却装置4.1进入反应器1与格氏试剂反应，未反应的碳-13标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置3冷却为白色固体，氮气则经三通阀10进入防倒吸鼓泡装置5后排出；待碳-13标记的二氧化碳通入完毕后，氮气鼓泡装置8.2持续吹氮气10分钟；然后使管夹2.3、2.6、3.4处于夹紧状态，管夹2.4、3.3处于打开状态；三通阀10的打开状态为冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5不连通，氮气鼓泡装置7与输气管5.1连通；三通阀9的打开状态为冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4处于连通状态，氮气鼓泡装置6与输气管4.1处于不连通状态；同时氮气鼓泡装置7向5.1慢慢吹入氮气，使冷却装置2中的冷却温度为-100℃，冷却装置3的温度逐渐升至常温，使冷却装置3中的固体碳-13标记的二氧化碳变成气体后随氮气再通入到反应器1中与格氏试剂中进行反应，未反应的碳-13标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置2冷却为白色固体，氮气则经三通阀9进入防倒吸鼓泡装置4后排出；待碳-13标记的二氧化碳通入完毕后，氮气鼓泡装置7持续吹氮气10分钟；然后再然后使管夹2.4、2.6、3.3处于夹紧状态，管夹2.3、3.4处于打开状态；三通阀10的打开状态为冷却装置3与防倒吸鼓泡装置5连通，氮气鼓泡装置7与输气管5.1不连通；三通阀9的打开状态为冷却装置2与防倒吸鼓泡装置4处于不连通状态，氮气鼓泡装置6与输气管4.1处于连通状态；同时氮气鼓泡装置6向4.1慢慢吹入氮气，使冷却装置3中的冷却温度为-100℃，冷却装置2的温度逐渐升至常温，使冷却装置2中的固体碳-13标记的二氧化碳变成气体后随氮气再通入到反应器1中与格氏试剂中进行反应，未反应的碳-13标记的二氧化碳从反应器1进入冷却装置3冷为白色固体，氮气则经三通阀10进入防倒吸鼓泡装置5后排出；待碳-13标记的二氧化碳通入完毕后，氮气鼓泡装置7持续吹氮气10分钟；重复多次直至在冷却装置中无白色固体的碳-13标记的二氧化碳；将反应器1中的反应液通过GC检测，据苯甲酸的含量得知碳-13标记的二氧化碳转化率为95％，进一步处理后得碳-13标记的苯甲酸0.541g，产率88％。
Claims (1)
1.一种同位素标记羧酸化合物的制备方法，其步骤如下：
(1)、用卤代烷与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；
(2)、用碳-13或碳-14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳-13或碳-14标记的二氧化碳；
(3)、将步骤(1)中制得的格氏试剂放入循环反应装置的反应器中；将步骤(2)中制得的碳-13或碳-14标记的二氧化碳由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳从循环反应装置的反应器输出到循环反应装置的一个冷却装置中，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为-90～-110℃；
(4)、将含有碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体的循环反应装置的冷却装置的温度逐渐升温，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体成为气体后，再由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳又从循环反应装置的反应器输出到另一个循环反应装置的冷却装置中，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为-90～-110℃；重复多次直至在冷却装置中的冷阱中无白色固体标记的二氧化碳；将反应混合物进行后处理得同位素标记羧酸化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102338029A CN101941899A (zh) | 2010-07-22 | 2010-07-22 | 一种同位素标记羧酸化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102338029A CN101941899A (zh) | 2010-07-22 | 2010-07-22 | 一种同位素标记羧酸化合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101941899A true CN101941899A (zh) | 2011-01-12 |
Family
ID=43434138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102338029A Pending CN101941899A (zh) | 2010-07-22 | 2010-07-22 | 一种同位素标记羧酸化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101941899A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417517A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-12-01 | 江苏尚莱特医药化工材料有限公司 | 2,2’‑二（三氟甲基）‑4,4’‑联苯二甲酰氯的制备方法 |
| CN108640826A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-10-12 | 安徽中草香料股份有限公司 | 一种制备ws系列凉味剂中间体薄荷基碳酸的格氏工艺 |
| CN110950755A (zh) * | 2020-02-25 | 2020-04-03 | 南京昊绿生物科技有限公司 | 异丁酸d7和异丁酸d6的合成方法 |
| CN111751500A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-09 | 吉林建筑大学 | 植株碳同位素标记装置及植株碳同位素标记方法 |
| CN114252317A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-29 | 中国原子能科学研究院 | 碳-14放射性标记***及方法 |
| CN115025727A (zh) * | 2021-10-23 | 2022-09-09 | 苏州思萃同位素技术研究所有限公司 | 一种氧同位素草酸的制备装置及制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1287018A (zh) * | 1999-06-28 | 2001-03-14 | 普拉塞尔技术有限公司 | 利用冷凝回收全氟化合物的方法和*** |
| CN101381296A (zh) * | 2008-03-28 | 2009-03-11 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 一种碳核素(11c)标记乙酸盐的合成方法 |
| CN101417939A (zh) * | 2008-12-02 | 2009-04-29 | 上海化工研究院 | 一种辛酸-1-13c的制备方法 |
-
2010
- 2010-07-22 CN CN2010102338029A patent/CN101941899A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1287018A (zh) * | 1999-06-28 | 2001-03-14 | 普拉塞尔技术有限公司 | 利用冷凝回收全氟化合物的方法和*** |
| CN101381296A (zh) * | 2008-03-28 | 2009-03-11 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 一种碳核素(11c)标记乙酸盐的合成方法 |
| CN101417939A (zh) * | 2008-12-02 | 2009-04-29 | 上海化工研究院 | 一种辛酸-1-13c的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王惠琼等，: "辛酸-1-13C的合成与分析", 《核技术》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417517A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-12-01 | 江苏尚莱特医药化工材料有限公司 | 2,2’‑二（三氟甲基）‑4,4’‑联苯二甲酰氯的制备方法 |
| CN108640826A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-10-12 | 安徽中草香料股份有限公司 | 一种制备ws系列凉味剂中间体薄荷基碳酸的格氏工艺 |
| CN110950755A (zh) * | 2020-02-25 | 2020-04-03 | 南京昊绿生物科技有限公司 | 异丁酸d7和异丁酸d6的合成方法 |
| CN111751500A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-10-09 | 吉林建筑大学 | 植株碳同位素标记装置及植株碳同位素标记方法 |
| CN115025727A (zh) * | 2021-10-23 | 2022-09-09 | 苏州思萃同位素技术研究所有限公司 | 一种氧同位素草酸的制备装置及制备方法 |
| CN115025727B (zh) * | 2021-10-23 | 2024-04-30 | 苏州思萃同位素技术研究所有限公司 | 一种氧同位素草酸的制备装置及制备方法 |
| CN114252317A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-29 | 中国原子能科学研究院 | 碳-14放射性标记***及方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101941899A (zh) | 一种同位素标记羧酸化合物的制备方法 | |
| Zhu et al. | Beyond bottom-up carbon nanodots: Citric-acid derived organic molecules | |
| US10273212B2 (en) | Continuous flow carboxylation reaction | |
| US20220119330A1 (en) | Method for preparing resorcinol through micro-channel reaction | |
| CN107793316B (zh) | 一种微反应器合成亚硝酸甲酯的方法 | |
| CN104058408B (zh) | 纯化四氯化硅的方法 | |
| CN106414422A (zh) | 环状碳酸酯的制造装置及制造方法 | |
| CN103153847A (zh) | 五氟化磷的制造方法 | |
| CN201744347U (zh) | 一种使气体原料充分循环利用的化学反应装置 | |
| CN102627580A (zh) | 阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备新工艺 | |
| CN103420835A (zh) | 一种利用甲基丙烯醛制备甲基丙烯酸甲酯的方法 | |
| CN1332922C (zh) | 2,2－二甲基－3－(2,2－二氯乙烯基)环丙烷羧酰氯的合成方法 | |
| CN101898105B (zh) | 一种使气体原料充分循环利用的化学反应装置 | |
| CN113501499A (zh) | 一种高纯无水溴化氘气体的制备方法及其应用 | |
| CN108424355A (zh) | 一种2,4-二氯苯酚的生产方法及生产*** | |
| CN106748741A (zh) | 全氟乙酰氟及其制备方法 | |
| CN101575089A (zh) | 一种18o-硝酸的制备方法 | |
| CN105732685A (zh) | 一种三异丙基硅醇的制备方法 | |
| CN109364869A (zh) | 一种气液逆流法连续生产氯代物的装置 | |
| CN116040673B (zh) | 一种二碘化钐的合成方法 | |
| CN108822060B (zh) | 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法 | |
| CN210764338U (zh) | 一种四氟化碳的合成装置 | |
| US3946073A (en) | Process for preparation of urea autocondensation product | |
| Hurtado et al. | Diarylformamides as a safe reservoir and room temperature source of ultra‐pure CO for a ‘green’rWGS reaction | |
| EP1846347B1 (en) | Method for the use of [11c] carbon monoxide in labeling synthesis of 11c-labelled compounds by thermally induced free radical carbonylation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110112 |