CN101926985A - 治疗血栓性疾病的蚓激酶注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗血栓性疾病的蚓激酶注射剂。蚓激酶注射剂能够快速水解纤维蛋白原和纤维蛋白,通过降纤和溶栓双重作用,达到治疗血栓性疾病的优良效果。该制剂在临床上可用于治疗(1)急性脑梗塞,包括脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作;(2)心肌梗塞、不稳定性心绞痛;(3)四肢血管病,包括股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎;(4)血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态;(5)突发性耳聋;(6)肺栓塞等疾病。
Description
技术领域
本发明属于治疗血栓性疾病药物领域。具体地本发明涉及蚓激酶注射剂在血栓性疾病治疗上的用途以及蚓激酶注射剂的药用剂量。
背景技术
血栓形成(thrombosis)是指在一定条件下,血液有形成分在血管(多数为小血管)形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。依血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等4种。按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。
血栓栓塞(thromboembolism)是血栓由形成部位脱落,在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管,引起相应组织和(或)器官缺血、缺氧、坏死(动脉血栓)及瘀血、水肿(静脉血栓)的病理过程。
以上两种病理过程所引起的疾病,临床上称为血栓性疾病。血栓性疾病严重威胁人类的生命健康,其发病率高居各种疾病之首,且近年来还有渐增之势,是当代医学研究的重点和热点之一。现将主要的血栓类疾病介绍如下:
脑血栓脑血栓是缺血性脑血管疾病中最常见的一种,主要是在高血压及动脉粥样硬化基础上,脑动脉血管壁增厚,管腔狭窄,管壁内膜粗糙不平,血流速度减慢。当狭窄的脑血管发生完全堵塞,便导致局部脑组织缺血、软化、坏死等病理改变,从而产生偏瘫、失语、感觉障碍等一系列神经功能障碍的症状,称为脑血栓。
脑栓塞医学上把人体血液循环中出现的并随血流流动的某些异物,如凝血块、动脉粥硬化斑脱落的碎斑块、脂肪组织及气泡等,称为栓子。当栓子堵塞血管,造成血流中断,局部脑组织缺血、缺氧甚至软化、坏死,便出现与脑血栓相同的临床症状,称为脑栓塞。脑栓塞多发生于颈内动脉***。
脑梗塞是由各种原因导致脑动脉血管闭塞或阻塞后,使脑组织缺血缺氧而引起的脑组织软化及坏死。
冠心病冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称。按临床分类,冠心病分为心绞痛、心肌梗塞和猝死。冠心病是由于供应心脏营养物质的血管--冠状动脉发生了粥样硬化所致。心脏的活动需要消耗大量的氧,因此,心脏要正常活动,就必须有足够的血液及氧的供给,冠状动脉发生动脉粥样硬化病变,管腔逐渐变窄,通过的血液减少,心脏得不到足量的氧和能量,就会引起收缩无力,心肌代谢产物堆积,引起胸闷、胸痛、气憋等心绞痛症状,如果冠状动脉完全被血栓堵塞,就会使受其供应部分的心肌发生缺血坏死,即所谓的″心肌梗塞″。
突发性耳聋突发性耳聋是由于血管痉挛、栓塞、血栓形成、血管受压、血管内狭窄、出血、血液凝固性增高、动脉血压波动以及其他血管障碍,因缺氧而使螺旋器感觉结构发生变性。皮肤粘膜显微镜可以观察到突发性耳聋病例中存在血管内“淤塞”现象,认为这种现象可能造成内耳微循环障碍而导致突发性耳聋。其病理生理机制是病理性血管内红细胞凝聚→血液粘度增加→血流速度下降→缺氧→渗透性增加、组织水肿、血液浓缩、小血栓形成→组织损伤。
上述血栓性疾病均与纤维蛋白原直接相关,纤维蛋白原是一种容易测到的直接卷入血栓形成的急性相蛋白质,其升高与冠心病的不良临床后果有关,也是血浆中主要凝集蛋白,在血液中起止血、增加血液粘度作用,还可增加血栓的发生率。纤维蛋白原促进心血管事件的发生可能与下述原因有关:(1)纤维蛋白原分子量大,三维结构不对称,极易形成网状结构蛋白,使得血浆粘度、全血粘度均升高;(2)纤维蛋白原是ADP诱导的血小板剂聚集反应的一个成分,促进血栓的形成;(3)纤维蛋白原激活组织纤溶酶原激活物抑制剂,进一步影响血管内皮功能。
蚓激酶是从蚯蚓中提取的一类能水解纤维蛋白原和纤维蛋白的酶类。蚓激酶不是单一的一种酶,而是具有相同功能的多种蛋白水解酶的总称。因此,“蚓激酶”该术语包括蚓激酶各种同工酶及其活性衍生物。此外,术语“蚓激酶”既包括天然的蚓激酶,也包括重组的或人工合成的蚓激酶。
实验结果表明,蚓激酶具有双重功能,除了能直接水解纤维蛋白原和纤维蛋白,还能够激活血纤维蛋白溶酶原(plasminogen)形成血纤维蛋白溶酶(plasmin),使蚓激酶同时具有间接水解血纤维蛋白的作用。另外,蚓激酶能刺激血管内皮细胞释放tPA,即组织纤溶酶原激活剂,从而增强体内的纤溶作用。
目前,国内外市场上使用的蚓激酶只有肠溶胶囊,其中蚓激酶的分子量范围较宽,在10000-60000之间,纯度较低,比活力仅仅不小于20000u/mg,不符合注射剂的要求,仅适用于口服制剂。每人每次口服蚓激酶肠溶胶囊的含量虽然高达600000u,但由于口服制剂吸收入血的速度缓慢,生物利用度低,因此,蚓激酶口服制剂降纤作用缓慢,对急性脑梗塞仅具有预防作用。
本发明涉及的蚓激酶注射剂,其蚓激酶分子量范围较窄仅在10000-35000之间。纯度较高,比活力不小于140000u/mg,符合静脉注射剂的要求。因此,蚓激酶注射剂可以采用静脉滴注和静脉推注的方法给药,提高临床作用速度,不仅可以实现降纤法治疗急性血栓性疾病的目的,也可以通过调整给药剂量和给药时间实现溶栓法治疗急性血栓性疾病的目的。
但至今还未见用蚓激酶注射剂治疗血栓性疾病的研究报道,也未见治疗血栓栓塞性疾病的蚓激酶注射剂的说明书。
本发明的目的之一是提供一种新的治疗血栓性疾病的蚓激酶注射剂;二是提供一种将蚓激酶注射剂用于快速降纤和快速溶栓治疗急性血栓性疾病的用途;三是提供蚓激酶注射剂治疗血栓性疾病的安全有效量,其中包括:(1)蚓激酶用于多次给药降纤治疗的安全有效量为20000-100000u/人/次。(2)蚓激酶用于单次给药溶栓治疗的安全有效量为150000-600000u/人/次。
降纤治疗的作用机制为蚓激酶注射剂通过水解纤维蛋白原,降低纤维蛋白原的含量,从而表现出抗血液凝集效应,自然地打断血栓形成过程,并降低患者血液粘度,改善患者血液循环包括脑部微循环和内耳微循环,增加血氧饱和度,达到治疗血栓性疾病的目的。其治疗特点是小剂量多次静脉滴注。
溶栓治疗的作用机制为蚓激酶注射剂通过直接和间接作用水解纤维蛋白,使其降解为可溶性多肽,使形成的血栓溶解,栓塞的心脑血管再通,恢复血液循环和供氧,达到治疗血栓性疾病的目的。其治疗特点是大剂量单次静脉推注。
附图说明
图1是电泳法测定蚓激酶注射液对纤维蛋白原的水解作用。其中标准蛋白的分子量为14400、20100、31000、43000、66200、97400。纤原是纤维蛋白原未与蚓激酶稀释液相混合的样品。0、1/3、1/2、1、2、3、4、5、10、20、30、60分钟(反应时间)分别表示纤维蛋白原与蚓激酶稀释液相混合,37℃保温不同时间后的样品。
如本文所用术语“蚓激酶注射剂”指从蚯蚓中提取纯化的一类能水解纤维蛋白原和纤维蛋白的蚓激酶同功酶,其分子量在10000-35000之间,纯度较高,比活力不小于140000u/mg,细菌内毒素、过敏反应和异常毒性等质量控制指标均符合静脉注射剂的要求。注射剂包括粉针剂和水针剂。
蚓激酶分离工艺,采用本发明人在2000年11月14日申请并获得发明专利证书的专利中的方法,其发明专利号为:00132716.X。该文献在此引用作为参考。
至于蚯蚓的种类,没有任何特别限制。从所有的蚯蚓品种中都可提取出蚓激酶。合适的蚯蚓品种包括(但并不限于):双胸蚓、赤子爱胜蚓、锯齿远蚓、广地龙。
发明内容
蚓激酶肠溶胶囊的安全有效量为600000u/人/次,由于口服制剂吸收入血的速度缓慢,生物利用度低,只能通过降纤作用对急性脑梗塞产生预防作用,不能达到快速降纤治疗和溶栓治疗的效果。然而,蚓激酶注射剂快速降纤治疗血栓性疾病的安全有效量为20000-100000u/人/次,仅为口服胶囊的1/30-1/6。并且蚓激酶注射剂在150000-600000u/人/次的条件下可以产生快速的溶栓治疗效果。表明:蚓激酶注射剂安全有效量低,临床作用迅速,疗效确切,具有显著优点和创新性。
蚓激酶肠溶胶囊的临床使用范围仅为急性脑梗塞的预防;而蚓激酶注射剂的临床治疗范围包括但不局限于下列内容:(1)急性脑梗塞,包括脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作;(2)心肌梗塞、不稳定性心绞痛;(3)四肢血管病,包括股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎等;(4)血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态;(5)突发性耳聋;(6)肺栓塞等。
本文中,术语“安全有效量”指按本发明的方式使用时足以获得需要的治疗效果而无显著的不良反应(如过敏、热原和出血不良反应)。
一般蚓激酶用于多次给药降纤治疗的安全有效量为20000-100000u/人/次。最佳的安全有效量为40000-60000u/人/次。降纤治疗的疾病主要包括:急性脑梗塞、不稳定性心绞痛、血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态和突发性耳聋等。其降纤治疗的效果和范围是蚓激酶肠溶胶囊所不能达到的。
一般蚓激酶用于单次给药溶栓治疗的安全有效量为150000-600000u/人/次。最佳的安全有效量为250000-500000u/人/次。溶栓治疗的疾病主要包括:急性心肌梗塞、股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎和肺栓塞等。其溶栓治疗的效果和范围也是蚓激酶肠溶胶囊所不具备的。
本发明中蚓激酶注射剂的优点在于:蚓激酶注射剂可以采用静脉滴注或静脉推注法使蚓激酶直接进入血液,快速发挥强大的水解纤维蛋白和纤维蛋白原的作用,因而适用于对血栓性疾病的降纤治疗和溶栓治疗,并且它的安全有效量低。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件。
实施例1蚓激酶注射液对纤维蛋白原的水解作用
将蚓激酶注射液稀释后使其浓度为1250u/ml,再与纤维蛋白原溶液(浓度为2mg/ml)混合(1∶1)后于37℃保温,分别于不同时间取出0.1ml反应液和未参加反应的纤原,终止反应,然后用SDS-聚丙烯酰胺电泳观察蚓激酶稀释液对纤维蛋白原的降解作用。
结果见图1。图1是电泳法测定蚓激酶稀释液对纤维蛋白原的水解作用。其中标准蛋白的分子量为14400、20100、31000、43000、66200、97400。纤原是纤维蛋白原未与蚓激酶稀释液相混合的样品。0、1/3、1/2、1、2、3、4、5、10、20、30、60分钟(反应时间)分别表示纤维蛋白原与蚓激酶稀释液相混合,37℃保温不同时间后的样品。
结果表明:纤维蛋白原经SDS-聚丙烯酰胺电泳后,分为三个区带,从上至下分别命名为α、β、γ链。蚓激酶稀释液对纤维蛋白原的三条肽链均有降解作用,但降解的速度不同。α链降解速度最快,1分钟内降解完全;β链3分钟内降解完全。γ链降解速度缓慢,60分钟降解完全。因此,蚓激酶注射液具有降解纤维蛋白原的作用。降解纤维蛋白原是治疗血栓性疾病的主要作用机制。
实施例2注射用蚓激酶对脑梗塞作用
取40只大鼠,雌雄各半,体重250-310g。随机分为五组,每组八只,各组给药方式均为舌背静脉注射:缺血模型组给予同体积右旋糖酐,阳性对照组给予注射用尿激酶12500u/kg,给药组分三个剂量,分别为:1250u/kg、5000u/kg、150000u/kg
用水合氯醛(350mg/kg)麻醉后,制备大鼠大脑中动脉阻断模型,参照Bederson等的方法进行行为评分,其行为评分结果表明:注射用蚓激酶高、中、低剂量组及尿激酶组的大鼠在术后24h,其神经症状均有不同程度的改善,与模型组比较有显著差异(P<0.01)。结果见表1。
注:与盐水组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
给予上述评分处理后,断头取脑,分离去除嗅球,小脑和低位脑干后,保留大脑部位,沿冠状线等分切四刀,切成五片脑组织切片,然后迅速将其置入5ml含有4%TTC及1mol/L磷酸氢二钾0.1ml溶液中,避光条件下,37℃孵育30min,经染色后,正常脑组织呈玫瑰红色,而已梗塞组织呈白色,用透明玻璃纸包裹后,以扫描仪描记标本的肉眼形态学变化,根据图象分析法,计算出梗塞区域面积占大脑半球面积的百分比。
结果见表2,可见注射用蚓激酶低、中、高三个剂量组和尿激酶阳性对照组动物与缺血模型组相比,脑梗塞面积显著下降,有明显统计学意义(P<0.05、P<0.05、P<0.01和P<0.01)。
表2注射用蚓激酶对大脑中动脉血栓模型大鼠脑缺血面积的影响
注:与盐水组比较:*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001
实施例3蚓激酶注射液溶解血浆纤维蛋白作用
兔颈动脉采血,以适量草酸钠粉末抗凝,离心取血浆,按一定比例加入Tris缓冲液,摇混后迅速铺在玻璃平板上,因钙的作用而凝成纤维蛋白平板。各药液皆取10μL滴于特定的表面位置上,置37℃恒温箱中22h,计测各加药点的溶化面积。
试验见表3。可见蚓激酶注射液在离体条件下有溶解纤维蛋白的作用,并有一定的浓度效应关系,经t检验在统计学上有非常显著的意义(P<0.01)。阳性药尿激酶亦如此。这说明蚓激酶注射液有纤维蛋白溶解作用。因此,蚓激酶注射液具有水解纤维蛋白的作用。水解纤维蛋白也是治疗血栓性疾病的主要作用机制。
表3各组的溶化面积(mm2)
实施例4注射用蚓激酶抗动静脉旁路血栓作用
雄性大鼠麻醉暴露一段颈动脉和另侧颈外静脉,夹住动静脉并于两者之间连一聚乙烯管旁路,管内置一5cm的丝线并充满肝素液(50u/mL),尾静脉静脉注射相应药液,2min后去血管夹,使旁路内血液流通15min,再夹住血管,取出附有血栓的丝线秤重,减去丝线湿重则得血栓湿重。
结果见表4。可见注射用蚓激酶能减少血栓湿重,并有剂量效应关系,经t检验在统计学上有非常显著的意义(P<0.01)。阳性药尿激酶亦有此效果。
表4各组的血栓湿重(mg)
实施例5蚓激酶注射液溶解肺血栓作用
取家兔背位固定暴露并游离颈动脉和颈静脉,用两个血管夹相距1cm夹住静脉血管,抽出血液。由颈动脉抽取动脉血并与一定浓度的适量的凝血酶和以I125标记的纤维蛋白原相混合,迅速注入前述的静脉空腔中使形成凝血块。一定时间后放开血管夹则凝血块回心入肺而形成肺血栓。
造成肺血栓后,各组静脉注射相应药液,用药前及后0.5和1小时动脉采血,然后剖检肺部取出肺血栓,以血中的同位素放射活性计数和肺血栓湿重为指标。仪器为北京核仪器厂生产的FT-613自动计算125I放免测量仪,井型探头。
用药前各兔血液放射活性计数一般在700-900cpm/g的范围内,以此作为100%。结果见表5。可见蚓激酶注射液中剂量时因溶栓而能使血液放射活性增加,并有一定的剂量效应关系,经t检验在统计学上有非常显著的意义(P<0.01)。阳性药尿激酶亦如此。
表5各组用药前及用药后血液放射活性百分比
各组的肺血栓湿重结果见表6。可知蚓激酶注射液因溶栓而能使肺血栓湿重减轻,并有一定的剂量效应关系.阳性药尿激酶亦如此。
实施例6蚓激酶注射液溶解股动脉血栓作用
狗麻醉暴露股动脉,紧贴血管置一直径1.5mm的钢丝,用线结扎后抽去钢丝,则血管内径变窄。在结扎的近心端夹住一2cm血管段,抽空血液,并注入动脉血与一定浓度的适量凝血酶的混合物,一定时间后该处可形成血栓。放开血管夹使血液流通。以造型处远心端的动脉血流量(用电磁流量计)和血管表面温度(用ST-1数字体温计(上海医用仪表厂)测定温度)为指标。视造型前、后30分钟及静脉注射药液后15、30、60分钟指标的变化。
结果见表7。可见:①造型是成功的,造型后各指标有所减低,股动脉血流量的减少经t检验在统计学上有非常显著的意义(P<0.01);②蚓激酶注射液确因溶栓而能使各指标改善,并有一定的剂量效应关系,股动脉血流量的增加经t检验在统计学上有非常显著的意义(P<0.01)。③阳性药尿激酶亦有效。
表7造型前、后0.5h及静脉注射药液后60分钟内股动脉各指标的变化。
**P<0.01(与造型后相比)
实施例7注射用蚓激酶溶解冠状动脉血栓作用
狗麻醉暴露心脏,找一冠状动脉降支的分支,抽空血液,并注入动脉血与一定浓度的适量凝血酶的混合物,一定时间后该处可形成血栓。以造型处远心端的表面ECG∑S-T段(照型0.5h后以移动电极随机取5个S-T段升值的点,求出5点的指标值,各犬极点位置基本一致)和心脏表面温度以及心肌坏死区大小为指标。视造型前、后0.5h及静脉注射药液后0.5h指标的变化。
试验结果见表8。可见:①造型是成功的,造型后各指标有所改变,表面ECG∑S-T的增加经t检验在统计学上有非常显著的意义(P<0.01);②注射用蚓激酶确因溶栓而能使各指标改善,并有一定的剂量效应关系,表面ECG∑S-T的减少经t检验在统计学上有显著的意义(P<0.05);③阳性药尿激酶亦有效。
表8造型前、后0.5h及静脉注射药液后0.5h心脏各指标的变化。
*P<0.05(与造型后相比)
试验后取心脏结扎部位以下切片用0.1%硝基四氮唑兰(pH 7.4磷酸缓冲液)染色(约25℃,1分钟左右)。非兰染区表明心肌局部缺血坏死。
试验结果列于表9。可见:①造型是成功的,造型后确实引起心肌局部缺血损伤;②注射用蚓激酶确因溶栓而能使坏死百分比有所减小,并有一定的剂量效应关系,经t检验在统计学上有显著的意义(P<0.05);③阳性药尿激酶亦如此。
*P<0.05
实施例8注射用蚓激酶人体耐受性试验
24名健康志愿者,随机分为4组,每组6人,分别单次静脉滴注20000u、40000u、60000u和80000u的注射用蚓激酶,观察健康志愿者对药物的最大耐受剂量。
结果:全部受试者用药前后神经***、心血管、血压、肝肾功能、心率和呼吸无异常变化,与降纤和溶栓有关的出凝血指标(凝血酶原时间、部分凝血活酶活化时间、凝血酶时间)均无显著性变化,血尿常规、电解质、空腹血糖也无显著性变化,无过敏和出血性不良反应。同时发现受试者的血浆纤维蛋白原、内源性的凝血活性和血小板聚集率有降低或抑制的作用。
结论:健康志愿者对注射用蚓激酶的耐受性良好。蚓激酶用于多次给药降纤治疗的安全有效量为20000-80000u/人/次,其最佳剂量为40000-60000u/人/次。
Claims (6)
1.一种蚓激酶的用途,其特征在于,它被用于制备治疗血栓性疾病的注射剂。
2.如权利要求1所述的蚓激酶,其特征在于,分子量在10000-35000之间的多组分的蚓激酶同工酶。
3.如权利要求1所述的蚓激酶注射剂,其特征在于,该注射剂包括粉针剂和水针剂。
4.如权利要求1所述的蚓激酶的用途,其特征在于,所述蚓激酶制成注射剂后用于治疗以下疾病:(1)急性脑梗塞,包括脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作;(2)心肌梗塞、不稳定性心绞痛;(3)四肢血管病,包括股动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎等;(4)血液呈高粘状态、高凝状态、血栓前状态;(5)突发性耳聋;(6)肺栓塞等。
5.如权利要求1所述的蚓激酶注射剂,其特征在于,蚓激酶用于多次给药降纤治疗的安全有效量为20000-100000u/人/次。
6.如权利要求1所述的蚓激酶注射剂,其特征在于,蚓激酶用于单次给药溶栓治疗的安全有效量为150000-600000u/人/次。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Beijing Ruzhan Biochemical Pharmaceutics Research Center Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance |
|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101229 |