CN101918002B - 治疗椎间盘突出的方法及组合物 - Google Patents

Abstract

提供了治疗椎间盘突出的方法和组合物，这通过在椎间盘突出部位或其附近局部给予一个或多个包含治疗有效量的糖皮质激素的可生物降解的药物贮存库，以减少椎间盘突出的大小。

Description

治疗椎间盘突出的方法及组合物

本申请要求于2008年4月18日提交的名称为“可生物降解聚合物载体中的氟轻松制剂”的美国临时专利申请61/046,218和于2008年4月18日提交的名称为“可生物降解材料中的***制剂”的美国专利申请12/105,864的申请日的权益。这些专利申请的全部公开内容在此以引用方式并入本公开中。

背景

椎间盘突出是一种很麻烦的脊柱疾病，它可引起明显的疼痛和肌肉功能障碍，并使患者身体衰弱。来自椎间盘突出的疼痛可持续长达6个月，在非常严重的情况下，可持续数年。

脊柱是由一连串称为椎骨的连接的骨即组成，它包围着脊髓并保护脊髓免受伤害。神经从脊髓分出来，并到达身体的其他部分，使大脑和身体进行信息传递。脊柱的椎骨由海绵状的椎间盘和两个称为面关节的小关节连接。椎间盘和面关节位于椎骨之间，它们共同使椎骨能够运动。

椎间盘由坚固的***组成，这些***将一个个椎骨连在一起，并充当椎骨之间的垫子或减震器。椎间盘由称为纤维环的坚硬外层和称为髓核的胶样中心组成。纤维环是由多个层构成的硬的放射状轮胎样结构；同心的胶原纤维片连接到椎骨终板。纤维环包围着胶样的髓核。

突然的背部伤害或椎间盘渐进的磨损和破裂(也称作椎间盘退化)会引起椎间盘突出。随着人变老，椎间盘的中心会开始失去水分，使得椎间盘作为垫子的作用不再那么有效。由于椎间盘恶化，纤维环也可能破裂。这会使髓核通过纤维环中的裂缝而移位到神经和脊髓占据的空间。然后，突出的椎间盘可能压迫神经(也称作受压神经)，并引起四肢疼痛、麻木、刺痛或虚弱。

脊柱中任何一个椎间盘都可以发生椎间盘突出，但是腰椎和颈椎的突出是最常见的。颈椎的椎间盘突出可以引起放射状的疼痛和手臂的肌肉功能障碍，这就通常指的是颈神经痛。而腰椎的椎间盘突出会引起放射状的疼痛和腿的肌肉功能障碍，这就通常指的是坐骨神经痛。

椎间盘突出的治疗包括诸如甾体类和非甾体类抗炎症药物(NSAIDs)的抗炎症治疗、物理疗法、行为矫正、椎间盘间电热治疗(IDET)和外科手术。手术可以是开放式的或迷你开放式的手术，后者利用特殊设计的器械和X线成像技术，用很小的切口或经皮进行。

当用手术治疗突出的椎间盘，以去除椎间盘环的突出部分，从而缓解对脊神经的压力时，椎间盘环的完整性的受到损害。这将会经常导致纤维环可能再次突出，或更有可能使髓核通过纤维环的削弱区域从椎间盘核泄漏到椎间盘周围和邻近的神经复合体上。髓核在暴露的神经复合体周围产生高度的炎症反应，并引起持续的椎间盘性疼痛。这种现象有时被称为诱导性椎间盘漏综合症，它是去除椎间盘环突出部分手术的一种常见的副作用。

依然需要新的组合物和方法来治疗椎间盘突出和与这种虚弱的状态相关的疼痛和/或炎症。通过增强髓核再吸收来减少椎间盘突出的大小的新组合物和方法将会是最有益的。

摘要

本发明提供有效地减轻、预防或治疗椎间盘突出的新的组合物和方法。在各个实施方式中，糖皮质激素组合物和方法以单一药物贮存库或多个药物贮存库提供来减少突出的大小。提供了新的糖皮质激素组合物和方法，其能够容易地将含有糖皮质激素的药物贮存库精准地植入，对患者的身体和心理伤害都最小。糖皮质激素药物贮存库组合物和方法的一个优点是药物贮存库现在能容易地被递送靶组织位点(如髓核或脊柱旁等)，并减轻、预防或治疗椎间盘突出。这样，可以实现将药物贮存库以一种最低程度的侵入程序精准植入来治疗椎间盘突出。

在一个实施方式中，提供了一种在需要此治疗的患者中治疗椎间盘突出的方法，该方法包括在椎间盘突出部位或其附近给予一个或多个包含有效治疗量的糖皮质激素的可生物降解的药物贮存库，一个或多个可生物降解的药物贮存库能在至少三天至六个月的时间段释放有效量的糖皮质激素。在一些实施方式中，糖皮质激素从药物贮存库中释放能持续大约六周至三个月。

在另一个实施方式中，提供了一种可植入的药物贮存库，其用于治疗需要此治疗的患者的椎间盘突出，该可植入的药物贮存库包含治疗有效量的糖皮质激素，该贮存库可植入在椎间盘突出部位或其附近，其中，在药物贮存库中装载约0.5wt％至约40wt％的糖皮质激素，其能够在至少三天至八周的时间段释放有效量的糖皮质激素。

在另一个实施方式中，提供了一种减少患者椎间盘突出大小的方法，该方法包括在椎间盘突出部位或其附近给予一个或多个包含有氟轻松的可生物降解的药物贮存库，其中，一个或多个可生物降解的药物贮存库能在至少三天至两个月的时间段释放氟轻松来减少椎间盘突出的大小达至少50％。

各个实施方式的附加特征和优点一部分将在下面的说明书中阐述，一部分在说明书中是显而易见的，或者可通过不同实施方式的实施而得知。不同实施方式的目的和其它优点将通过说明书和所附权利要求书中特别指出的元素和组合的方式来认识和获得。

附图说明

在某种程度上，就下面的说明、附带的权利要求和附图而言，实施方式的其他方面、特征、有益效果和优点将是显而易见的，其中：

图1A是靶组织部位的横断面视图，这是盘还没有破裂的突出的椎间盘。

图1B是靶组织部位的横断面视图，这是盘已经破裂的突出的椎间盘。

图2是说明可植入药物贮存库的一个实施方式的横断面视图，通过线(例如缝合线、纱线等)将锚形体连接在药物贮存库上，所述药物贮存库给予带有环状部的椎间盘。

图3是大鼠植入和去除的髓核wt％的条形图，大鼠被分成三3个处理组(一组的药物贮存库含有在聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的氟轻松，将其放置在距髓核1.5cm处，一组的药物贮存库含有在PLGA中的氟轻松，将其放置在距髓核0cm处，第三组是对照丸剂组)。特别是当药物贮存库放置在紧靠髓核的地方，氟轻松增强髓核的再吸收。

图4是氟轻松贮存库60多天的体外累积释放百分比曲线图和每天从药物贮存库中释放的氟轻松的毫克数曲线图。

应当理解，这些图不是依比例画的。此外，图中物体之间的关系可能不成比例，而且事实上就尺寸而言可能具有相反的关系。附图旨在理解和明晰所示的每个物体的结构，因此，为了用图说明一个结构的具体特征，一些特征可能被夸大。

详细描述

对于本说明书和所附权利要求的目的来说，除非另外指明，在说明书和权利要求中表达成分的量、物质的百分数或比例、反应条件和其它数值的所有数字在所有情况中应当理解为被术语“大约”所修饰。因此，除非有相反指示，下列说明书和所附权利要求中提出的数值参数是可根据本发明所试图获得的性质而变化的近似值。并不是由于试图限定等同原则在权利要求书的范围应用，所以每个数值参数应当至少根据所报道的有效数字的数并且通过运用通常的四舍五入技术进行解释。

尽管本发明宽范围的数值域和参数是近似值，但是在特定的实施例中列出的数值已经尽可能地精确了。但是，任何数值固有地包含一定的误差，误差源于在其各自的试验测量中发现的标准偏差。此外，本文公开的所有范围应当理解为包含其中的任一和所有子范围。例如，范围“1至10”包括在最小值1和最大值10之间(并且包括1和10)的任一和所有子范围，即等于和大于1的最小值以及等于或小于10的最大值的任一和所有子范围，如5.5至10。

应当注意，如本说明书和所附权利要求所用，除非清楚且明确限于一个指示物，单数形式“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”包括复数的指示物。因此，例如，提及“一药物贮存库”包括一个、两个、三个或更多的药物贮存库。

本发明的一些实施方式和附图中的实施例现在会给出详细的参考文献。虽然发明与实施方式的描述相一致，但应理解为不能将本发明限定于这些实施方式。相反，本发明旨在包括所有的替换、修饰和等同物，如所附的权利要求限定的那样，这些都可以包括在本发明中。

下面的标题并不是要以任何方式限定公开；任一标题下的实施方式可以与任何其他标题下的实施方式相结合。

提供了有效地减轻、预防或治疗椎间盘突出的新组合物和方法。在各个实施方式中，提供了糖皮质激素组合物和方法，其以单一药物贮存库或多个药物贮存库的方式来减少突出的大小。提供了新的糖皮质激素组合物和方法，其可以容易地将含有糖皮质激素的药物精准地植入，对患者的身体和心理伤害最小。糖皮质激素药物贮存库组合物和方法的一个优点是药物贮存库现在能容易地被递送到靶组织部位(如髓核或脊柱附近等)并减轻、预防或治疗椎间盘突出。这样，可以实现将药物贮存库以一种最低程度的侵入程序精准植入来治疗椎间盘突出。

在一个实施方式中，提供了一种在需要此治疗的患者中治疗椎间盘突出的方法，这种方法包括在椎间盘突出部位或其附近给予一个或多个包含有效治疗量的糖皮质激素的可生物降解的药物贮存库，一个或多个可生物降解的药物贮存库能够在至少三天至六个月的时间段释放有效量的糖皮质激素。

在另一个实施方式中，提供了使用一个或多个药物贮存库来减轻、预防或抑制椎间盘突出的方法，所述药物贮存库释放有效量的氟轻松或***或药学上可接受的盐至少1周至6周。

糖皮质激素

药物贮存库中含有糖皮质激素。药物贮存库包含有物理结构，以促进药物在需要的部位(如患者的椎间盘间隙、脊髓小管、椎间盘突出部等)持久地释放。药物贮存库还包含有药物。这里用的“药物”这个术语通常是指改变患者生理的任何物质。这里“药物”这个术语可以与术语“治疗剂”、“有效治疗量”、“活性药学成分”或“API”交替使用。“药物”制剂可以理解为包括一种以上的治疗剂，其中治疗剂的示例性组合包括两种或多种药物的组合。药物贮存库在贮存库周围提供治疗剂的浓度梯度以地送到治疗部位。在各个实施方式中，药物贮存库在距植入部位多达约0.1cm至约5cm处提供治疗剂的最佳药物浓度梯度。

“治疗有效量”或“有效量”是指用药时，药物引起生物活性的改变，如抑制炎症、减少或缓和疼痛、某种症状的减少或改善等。在各个实施方式中，糖皮质激素的治疗有效量是预防、减少或治疗椎间盘突出的量。

在一些实施方式中，在局部给予的糖皮质激素剂量可以低，不超过100mg/kg/d。在一些实施方式中，剂量范围可以从约100mg/kg/d至约1pg/kg/d。在一些实施方式中，可以以约50mg/kg/d至约100pg/kg/d或约30mg/kg/d至约500pg/kg/d的剂量给予糖皮质激素。可以理解为给予患者的剂量可以是单一贮存库或多个贮存库，这根据各种因素来决定，包括给予的药物的药代动力学特性、给药途径、患者的身体状况和特点(性别、年龄、体重、健康、身高等)、症状的程度、治疗的频率和期望的效果等。

糖皮质激素是一种类固醇，其特征在于能与糖皮质激素受体结合。糖皮质激素具有广谱的抗炎和免疫抑制作用。它们通过如下发挥作用：抑制白细胞运动；干扰白细胞、成纤维细胞和内皮细胞的功能；以及抑制包括白介素-6在内的炎性细胞因子的合成和发挥作用。糖皮质激素影响糖代谢。这里使用的糖皮质激素至少具有一些糖皮质激素的活性，并且任选地可具有一些盐皮质激素的活性。

这里使用的“糖皮质激素”包含糖皮质激素和其药学上可接受的盐、糖皮质激素的药理学活性衍生物或活性代谢物。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物(如酯或胺)，其中母体化合物可通过制备其酸性或碱性盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括从例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的那些盐；或者从有机酸诸如醋酸、呋喃酸(fuoric)、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸制备的盐。药学上可接受的也包括糖皮质激素的外消旋混合物((+)-R和(-)-S对映体)或者单个糖皮质激素的右旋和左旋异构体的每一个。糖皮质激素可以是游离酸或碱的形式或者为获得长效活性而加入聚乙二醇。在一些实施方式中，糖皮质激素是以硬酯酸盐的形式。

适合的糖皮质激素包括但不限于阿氯米松、醛固酮安西奈德、21-乙酸基孕烯醇酮、双羟孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布***、丙酸倍氯米松、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的伐唑、氯***(chloroprednisone)、肾上腺酮、可的松、地夫可特、去氧皮质酮、地索奈德、desoxycortone、去羟米松、***、醋酸***、***磷酸二钠盐、二氟拉松、双氟可龙、二氟孕甾丁酯、甘草次酸、氟扎可特、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松丙酮化合物或硬酯酸盐、氟倍龙醋酸盐、氟泼尼定醋酸盐、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松丙酸盐、fluclorolone、氟氢可的松、氟氢缩松、flumetasone、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟倍龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、丙酸卤倍他索酯、醋酸卤***、氢可他酯、氢化可的松、醋丙氢可的松、丁丙氢化可的松、丁酸氢可的松、氯替泼诺、依他波酸氯替泼诺酯、马泼尼酮、甲羟松、甲***、莫米松糠酸酯、甲羟松、甲***、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、***、***龙、泼尼立定、帕拉米松、泼尼卡酯、25-二乙胺醋酸强的松龙、强的松龙磷酸钠、***、***龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、乌倍他索或药学上可接受的盐或酯或胺或其组合。

糖皮质激素的特异的受体、靶细胞和作用都与盐皮质激素和性类固醇不同。例如，一方面，盐皮质激素在肾脏发挥作用，使得选择性地排出尿中过多的钾，同时保持和/或保留钠。另一方面，性类固醇如***和孕酮这样的***和***这样的雄性激素是用于雄性/雌性的发育。

在一个示例性的实施方式中，为了预防、减轻或治疗椎间盘突出，糖皮质激素包括氟轻松或其药学上可接受的盐。一些潜在的药学上可接受的盐的例子包括形成盐的酸和碱，它们不明显增加化合物的毒性，例如，诸如镁、钾和铵这样的碱金属的盐、诸如盐酸、碘酸、溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸这样的无机酸的盐以及诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸、乙二醇酸、葡糖酸、古龙酸、琥珀酸、芳磺酸如对-甲苯磺酸这样的有机酸的盐，等等。从可以产生对哺乳动物施用安全的氟轻松的盐这个方面来说，它们是在本申请的范围内的。此外，提到氟轻松，其活性成分不但是以盐的形式，而且还以碱的形式(如游离酸)、胺、酯或外消旋的形式或它们的组合。

氟轻松

氟轻松可从各种药物制造厂家获得。在各个实施方式中，氟轻松包含有氟轻松丙酮化合物。氟轻松的剂量可以是大约0.0005至大约100μg/kg/d。氟轻松另外的剂量包括大约0.0005至大约95μg/kg/d；大约0.0005至大约90μg/kg/d；大约0.0005至大约85μg/kg/d；大约0.0005至大约80μg/kg/d；大约0.0005至大约75μg/kg/d；大约0.001至大约70μg/kg/d；大约0.001至大约65μg/kg/d；大约0.001至大约60μg/kg/d；大约0.001至大约55μg/kg/d；大约0.001至大约50μg/kg/d；大约0.001至大约45μg/kg/d；大约0.001至大约40μg/kg/d；大约0.001至大约35μg/kg/d；大约0.0025至大约30μg/kg/d；大约0.0025至大约25μg/kg/d；大约0.0025至大约20μg/kg/d；和大约0.0025至大约15μg/kg/d。在另一个实施方式中，氟轻松的剂量是大约0.005至大约15μg/kg/d。在另一个实施方式中，氟轻松的剂量是大约0.005至大约10μg/kg/d。在另一个实施方式中，氟轻松的剂量是大约0.005至大约5μg/kg/d。在另一个实施方式中，氟轻松的剂量是大约0.005至2.5μg/kg/d。在一些实施方式中，氟轻松的量介于0.001和600μg/天之间。在一些实施方式中，氟轻松的量介于0.0025和400μg/天之间。在一些实施方式中，一个或多个药物贮存库中的氟轻松载量可以是0.5wt.％至20wt.％。

在一些实施方式中，氟轻松可以从贮存库中释放的剂量为约10pg至约10mg/hr，约100pg/hr至约1mg/hr，约1ng/hr至约100ug/hr，约10ng/hr至约10ug/hr，约100ng/hr至约1ug/hr或约500ug/hr。在各个实施方式中，剂量可以是约10pg至约10mg/天，或约100pg/天至约0.02mcg/天的脉冲剂量。

图4是含有1％氟轻松的药物贮存库的体外累积释放百分比的曲线图。药物贮存库在60多天的时间里每天流出0.0025至约0.0125mcg，并且在60多天的时间里释放装载在药物贮存库中的至少40％的氟轻松。本申请中使用的适宜的氟轻松贮存库在2008年4月18日提交的名称为“可生物降解聚合物载体中的氟轻松制剂”的美国临时专利申请61/046,218中已有描述。

***

在一个示例性的实施方式中，为了预防、减轻或治疗椎间盘突出，糖皮质激素包括***。提到***，除非从上下文另有说明或显而易见，应理解为发明者也是指药学上可接受的盐。一些潜在的药学上可接受的盐的例子包括那些形成盐的酸和碱，它们不明显增加化合物的毒性，例如，诸如镁、钾和铵这样的碱金属的盐、诸如盐酸、碘酸、溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸这样的无机酸的盐以及诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸、乙二醇酸、葡糖酸、古龙酸、琥珀酸、芳磺酸如对-甲苯磺酸这样的有机酸的盐。从可以产生对哺乳动物施用安全的***的盐这个方面来说，它们是在本申请的范围内的。此外，提到***，除非另有说明，本说明书还包括***醋酸盐和/或***磷酸钠。

此外，提到***，其活性成分不但是可以以盐的形式，而且还可以以碱的形式(如游离酸)。在各个实施方式中，如果是以酸的形式，***可以在聚合物没有严重地降解条件下与聚合物组合，如当加热或溶剂处理时，可见到聚合物严重地降解，加热或溶剂处理发生在用到PLGA或PLA时。在各个实施方式中，药物贮存库含有约5wt.％至20wt.％***醋酸盐，聚合物含有75/25或85/25的PLGA、POE或SAIB，带有或不带有mPEG。

***可从各种制造厂家获得。在各个实施方式中，***从贮存库中释放的剂量可以为约10pg至约10mg/hr，约100pg/hr至约1mg/hr，约1ng/hr至约100ug/hr，约10ng/hr至约10ug/hr，约100ng/hr至约1ug/hr或约500ug/hr。在各个实施方式中，剂量可以是约0.01至约10mg/kg/d，或约1mg至约120mg/天。本申请中使用的适宜的***贮存库在2008年4月18日提交的名称为“可生物降解材料中的***制剂”的美国专利申请12/105,864中已有描述。

除了糖皮质激素，药物贮存库还可包含一种或多种另外的治疗剂。这些治疗剂的例子包括是对促炎性细胞因子如TNF-α和IL-1直接和局部发挥作用的调节剂的那些治疗剂，包括但不限于可溶性肿瘤坏死因子α受体、任何聚乙二醇化的可溶性肿瘤坏死因子α受体、单克隆或多克隆抗体或抗体片段或其组合。适宜的治疗剂的例子包括受体拮抗剂、与受体竞争结合到靶分子的分子、反义多核苷酸和编码靶蛋白的DNA转录的抑制剂。适宜的例子包括但并不限于Adalimumab、Infliximab、Etanercept、Pegsunercept(PEG sTNF-R1)、sTNF-R1、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS 104838、1→3-β-D-葡聚糖、Lenercept、PEG-sTNFRII Fc Mutein、D2E7、Afelimomab及其组合。在另一个实施方式中，治疗剂包括金属蛋白酶抑制剂、谷氨酸盐拮抗剂、来自神经胶质细胞的嗜神经组织因子(GDNF)、B2受体拮抗剂、P物质受体(NK1)拮抗剂如辣椒碱和civamide、下游调节元件拮抗调节剂(DREAM)、iNOS、河豚毒素(TTX)-抗Na+通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂，白介素如IL-1、IL-6和IL-8的抑制剂、抗炎性细胞因子、TNF结合蛋白、onercept(r-hTBP-1)、编码抑制剂的重组腺相关病毒(rAAV)载体、增强子、增效剂或中和剂、抗体，包括但并不限于自然产生或合成的、双链、单链或其片段。例如，适宜的治疗剂包括基于被称作NanobodiesTM(Ablynx，Ghent Belgium)的单链抗体的分子，它被定义为天然存在的单域抗体的最小的功能片段。治疗剂还可包括影响激酶和/或抑制细胞信号有丝***原活化的蛋白激酶(MAPK)、p38MAPK、Src或酪氨酸蛋白激酶(PTK)的试剂。治疗剂包括激酶抑制剂如Gleevec、Herceptin、Iressa、伊马替尼(STI571)、除莠霉素A、酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrphostin)47、三羟异黄酮(erbstatin)、金雀异黄素(genistein)、星形孢菌素(staurosporine)、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702(Vertex/Kissei)、SB203580、BIRB 796(Boehringer Ingelheim)、Glaxo P38MAP激酶抑制剂、RWJ67657(J&J)、UO 126、Gd、SCIO-469(Scios)、RO3201195(Roche)、Semipimod(CytokinePharmaSciences)或其衍生物。

在各种实施方式中，治疗剂能阻断炎性级联反应中的TNF-α或其它蛋白的转录或翻译。适合的治疗剂包括但并不限于整合素拮抗剂、α-4β-7整合素拮抗剂、细胞黏附抑制剂、γ干扰素拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化IL-6mAb(MRA，Tocilizumab，Chugai)、HMGB-1mAb(CriticalTherapeutics Inc.)、抗IL2R抗体(daclizumab，basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10或HuMax IL-15(抗IL 15抗体)。

其它适合的治疗剂包括IL-1抑制剂，如(阿那白滞素)，其是重组的人白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的非糖基化形式，或AMG 108，其是阻断IL-1作用的单克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸、结合NMDA受体、AMPA受体和/或卡因酸盐受体的谷氨酸的拮抗剂或抑制剂。例如白介素-1受体拮抗剂、沙立度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙立度胺类似物(通过巨噬细胞降低TNF-α的产生)、骨形成蛋白(BMP)2型和BMP-4(半胱氨酸蛋白酶8的抑制剂，一种TNF-α激动剂)、喹那普利(血管紧张素II抑制剂，它能上调TNF-α)、白介素如IL-11(它能调节TNF-α受体的表达)以及金精-三羧酸(它抑制TNF-α)也可以作为治疗剂来减轻炎症。可以考虑的是，如果希望，也可以使用上面这些治疗剂的聚乙二醇形式。其他治疗剂的例子包括NFκB抑制剂，诸如氯压定；抗氧化剂，诸如二硫代氨基甲酸和其他化合物，诸如，例如布比卡因或柳氮磺胺吡啶。

适于使用的治疗剂的特殊例子包括但不限于抗炎剂、镇痛剂或骨诱导性生长因子或其组合。抗炎剂包括但不限于水杨酸盐类、二氟尼柳、柳氮磺胺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、酮咯酸、萘普生、托美丁、双氯芬酸、酮洛芬、灭酸酯类(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、美洛昔康)、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、舒林酸或替泊沙林；抗氧化剂如二硫代氨基甲酸盐或其它化合物如柳氮磺胺吡啶[2-羟-5-[-4-[C2-吡啶基氨基)磺酰基]偶氮]苯甲酸]或其组合。

适合的合成代谢生长或抗分解代谢生长因子包括但不限于骨形态生成蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或其组合。

适合的镇痛剂包括但不限于醋氨酚、利多卡因、布比卡因、阿片类镇痛药如丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧芬、二醋***、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、氢可酮、氢***酮、酚哌丙酮、levomethadyl、mepiridine、***、***、环丁甲羟氢***、阿片、羟考酮、阿片金碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、氰苯双哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、替立定、曲蚂多、可待因、二氢可待因、甲氮草酚、地佐辛、氢溴酸、依他佐辛、氟吡丁或其组合物。

镇痛剂还包括具有镇痛性质的药剂，例如阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普加巴林、可乐定或其组合物。

贮存库可含有肌肉松弛剂。示例性的肌肉松弛剂包括但不限于氯化二烯丙托锡弗林、阿曲库铵bescylate、巴氯芬、carbolonium、卡立普多、氨甲酸氯苯甘油醚、环苯扎珠、硝苯呋海因、十甲胺、法札溴铵、弛肌碘、己芴铵、肼双二乙胺三嗪、唛酚生、美他沙酮、美索巴莫、碘甲筒箭毒、泮库溴铵、甲磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羟苯乙酯、氯化琥珀胆碱、suxethonium、硫代秋水仙碱苷、盐酸替扎尼定、甲哌酮、tubocuarine、甲哌酮或其组合物。

贮存库包括治疗剂或多种治疗剂并且也可以含有其它非活性成分或赋形剂。它具有包括运送、稳定和控制治疗剂的释放的多种功能的目的。例如，受控的释放过程可通过溶解-扩散机制或通过侵蚀控制的过程来控制。典型地，贮存库将是由能生物降解的生物相容性材料构成的固体或半固体制剂。“固体”这个术语是指刚性材料，而“半固体”是指具有一定灵活度，允许贮存库弯曲和符合周围组织需求的材料。赋形剂的一些例子包括例如mPEG(甲氧基聚乙二醇)、山梨醇、D-山梨醇、糊精-麦芽糖复合剂、环糊精、B-环糊精或其组合物。加入的赋形剂占重量百分比的0.5％至50％。

在各种实施方式中，贮存库的材料在组织位点应是持久的，其持续时间等于(对可生物降解的成分)或大于(对于非生物降解的成分)计划的药物递送时间。例如，贮存库材料具有的熔点或玻璃转换温度要接近于或高于体温，但是要低于治疗剂的分解或降解温度。但是，贮存库材料的预先确定的侵蚀也可用于装载的治疗剂的缓慢释放。

在各种实施方式中，药物贮存库可被设计为当其被植入体内后，达到了一定的触发点(如温度、pH等)，它就释放糖皮质激素。例如，药物贮存库可包含聚合物，当体温达到超过如102°F时，它就释放更多的药物，尤其是如果药物具有退热特性，诸如糖皮质激素。在各种实施方式中，根据植入的位点，当达到一定的pH，药物贮存库可释放或多或少的药物。例如，药物贮存库可被设计为当具有一定pH的体液接触到药物贮存库(如具有pH约7.35至约7.70的CSF、具有pH约7.35至约7.45的血液等)时，它就释放药物。

在各种实施方式中，贮存库可具有较高的药物载量，这样糖皮质激素和/或其它治疗剂占贮存库重量的约20-99wt％或20-95wt％或50-95wt％。在各种实施方式中，糖皮质激素和/或其它治疗剂在贮存库中的存在量按重量计占贮存库的范围是约0.1％至约40％(包括0.1％、0.2％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％以及这些点中的任何两点间的范围，例如0.1-10％、10-20％和20-30％等)。在各种实施方式中，糖皮质激素可以装载在药物贮存库中的范围是0.5-20％。

在一个示例性的实施方式中，药物载量为1％至20％氟轻松，可向其中加入100DL、85/15PLGA或DL-PLA或DL-PLA、50/50PLGA混合物，其加入量为约10％至99％。

在一些实施方式中，含有氟轻松和聚合物的药物贮存库，其中聚合物包括聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-e-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-e-己内酯或其组合。

在一个示例性的实施方式中，可向装有5％至20％***碱或醋酸盐的药物贮存库中加入量约10％至98％的85/15PLGA或75/25PLGA或POE或SAIB。本领域普通技术人员知道，当使用的可植入弹性贮存库组合物具有带有不同末端基团的聚合物的混合物时，所得的制剂就会具有较低的爆发指数和受调节的递送持续时间。例如，可以使用带有酸(如羧酸)和酯末端基团(如十二烷基、甲基或乙基酯末端基团)的聚合物。

在各种实施方式中，药物贮存库可在总共至少1天至6个月或1至8周或2至6周的时间里释放大约0.005至大约10μg/kg/d的糖皮质激素来减轻、预防或治疗椎间盘突出。

在各种实施方式中，当在椎间盘突出部位或附近给予药物贮存库3天至6个月或1至6周后，药物贮存库释放5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的糖皮质激素来减轻、预防或治疗椎间盘突出。药物贮存库可以具有“释放率曲线”，它指活性成分在固定的时间单位里释放的百分比，如mcg/hr、mg/hr、mcg/天、mg/天、每天10％，进行一周、10天等。本领域普通技术人员知道，释放率曲线可以但不必是线性，并可以是持续的脉冲式释放。

在一些实施方式中，药物贮存库可以不是生物可降解的。例如，药物贮存库可包括聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚多酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。一般地，这些种类的药物贮存库可能需要在使用一定时间后被去除。

在一些情况中，可能期望避免在使用后必须去除药物贮存库。在这种情况下，贮存库可以包括生物可降解材料。有许多可用于该目的的材料，并且其具有当被置于靶组织处或附近时在延长的时间里能分解或崩解的特性。作为生物可降解材料的化学功能，降解过程的机理在本质上可以是水解或酶解或者两者。在各种实施方式中，降解可在药物输送***贮存库的表面发生(异质或表面侵蚀)或者在整个药物输送***贮存库中均匀地发生(同质或整体侵蚀)。

“贮存库”包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗粒、包衣、基质、薄膜、丸剂、小球、乳状液、脂质体、胶束、凝胶或其它药物输送组合物或其组合。药物贮存库可包括一个控制和施加药物的泵。在一些实施方式中，药物贮存库具有让药物从贮存库中释放的孔。药物贮存库允许用贮存库中液体来替换药物。但是，贮存库的孔的大小的会阻止细胞渗入贮存库。这样，在一些实施方式中，药物贮存库不具有组织支架并使组织生长的作用。相反，药物贮存库将仅用于药物输送。在一些实施方式中，药物贮存库的孔小于250至500微米。这种孔的大小会阻止细胞渗入药物贮存库并放弃支架细胞。因此，在这种实施方式中，随着流体进入贮存库，药物将从贮存库中流出来，但细胞被阻止进入。在一些实施方式中，在存在很少或没有孔的情况下，药物将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过人体中其它类似的机制从贮存库中流出来。

适合用作贮存库的物质理想地是药学上可接受的生物可降解和/或任何生物可吸收物质，其优选地是FDA批准的或GRAS物质。这些物质可以是聚合的或非聚合的，以及合成或自然存在的，或其组合。

术语“可生物降解的”包括药物贮存库的全部或部分将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过人体中其它类似机制在人体内随时间而降解。在各种实施方式中，“可生物降解的”包括当治疗剂释放完或正在释放的时候，药物贮存库(如微粒、微球、凝胶等)能够在体内能分解或降解成无毒的组分。“生物可蚀解的”是指至少部分由于与在周围组织中发现的物质、流体接触或由于细胞作用，贮存库(长效制剂)和/或凝胶将随时间蚀解或降解。“生物可吸收的”是指贮存库通过例如细胞或组织而在人体内被分解或吸收。“生物相容的”指贮存库在靶组织部位将不引起基本的组织刺激或坏死。

在各种实施方式中，贮存库可包括可提供药物立即释放、持续释放或可控释放的生物可吸收、生物可蚀解和/或生物可降解的生物聚合物。适合的持续释放生物聚合物的实例包括但不限于聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000、聚α-羟酸共轭物、聚正酯类、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物、诸如α生育酚醋酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D，L-丙交酯或L-丙交酯、-己内酯、D，L-丙交酯-e-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-e-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐、卡波姆、聚-(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚-(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇或其组合。

在各种实施方式中，当药物贮存库中含有聚合物，聚合物占药物贮存库重量的约0.5wt.％至约99wt.％或者约10wt.％至约99wt.％或者约30wt.％至约60wt.％。

该贮存库可任选地包含非活性物质诸如缓冲剂和pH调节剂诸如碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂诸如苯扎氯铵、氯代丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙汞硫代水杨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或内聚力改性剂。典型地，任何这些非活性成分将占到0-75wt％，更典型地占到0-30wt％。如果该贮存库被置于脊椎区域或关节区域，在各种实施方式中，该贮存库可包括无菌无防腐剂物质。

该贮存库可具有不同尺寸、形状和结构。在确定药物贮存库的尺寸、形状和结构时有几种因素可以考虑。例如，尺寸和形状都可允许容易将药物贮存库易于定位在选作植入或注入位点的靶组织位点。此外，该***的形状和尺寸应当进行选择以便使药物贮存库最小化或者防止药物贮存库植入或注入后移动。在各种实施方式中，药物贮存库可被成形为球，圆柱体诸如杆或小球，平面诸如盘、薄膜或片等。柔性可以被考虑以便促进药物贮存库的放置。在各种实施方式中，药物贮存库可具有不同尺寸，例如药物贮存库长度可为大约0.5mm至5mm，并且直径可为大约0.01至大约2mm。在各种实施方式中，药物贮存库层厚度可为大约0.005至1.0mm，诸如，举例来说0.05至0.75mm。

射线照相标记可被包含在药物贮存库上以允许用户将贮存库精确地定位到患者的靶位点中。这些射线照相标记也将允许用户跟踪该贮存库在位点上随时间推移的移动和降解。在该实施方式中，用户可采用许多诊断成像程序中任何一种将贮存库精确定位在位点中。这些诊断成像程序包括，例如X射线成像或荧光透视法。这些射线照相标记的实例包括但不限于磷酸钡、磷酸钙和/或金属珠或颗粒。如果存在的话，射线照相标记的存在量一般占约10％至约40％(包括10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和40％，以及这些值中任意两个之间的范围，如10-15％、15-20％、20-25％、25-30％、30-35％，、35-40％等，15-30％是更有代表性的，甚至是更有代表性的20-25％)。在各种实施方式中，射线照相标记可以是球形或者环绕贮存库的环。

在一个示例性的实施方式中，提供用于将治疗剂输送到患者皮下靶组织位点的药物贮存库，药物贮存库包含有效量的糖皮质激素，其中靶组织位点包括椎间盘、脊神经根附近的椎孔空间、面关节或滑膜关节，或脊髓管的至少一个。

在一个示例性的实施方式中，提供在需要此治疗的患者中用于减轻、预防或治疗椎间盘突出的可植入药物贮存库，这个可植入药物贮存库包含有效量的氟轻松或***或其药学上可接受的盐，贮存库可被植入皮下部位来减轻、预防或治疗椎间盘突出，其中药物贮存库包含(i)约0.5wt％至约40wt％的氟轻松或***或其药学上可接受的盐；(ii)约60wt％至约99wt％的聚合物；和任选地(iii)1％至50％的赋形剂；其中药物贮存库在植入部位能够在至少3天至6个月或1周至8周或1周至6周的时间段里释放有效量的氟轻松或***或其药学上可接受的盐。在各种实施方式中，聚合物包括PLGA、DL-PLA或其组合，赋形剂包括mPEG、D-山梨醇、糊精-麦芽糖复合剂、PEG、环糊精或其组合。

在各种实施方式中，药物贮存库包含凝胶，凝胶包括在室温具有胶状的、果冻样的或胶体性质的物质。在各种实施方式中，凝胶可具有糖皮质激素和任选地一种或多种另外的治疗剂分散或悬浮在其中。治疗剂的分散可均匀遍及凝胶。可选择的是，治疗剂的浓度在凝胶中是可以改变的。当凝胶或药物贮存库的可生物降解的材料在植入位点降解，治疗剂(如糖皮质激素)就被释放出来。

当药物贮存库是凝胶时，与使用低粘度聚合物的可喷雾的凝胶相反，具有较高粘度的凝胶对其他应用来说可能是理想的，例如，具有油灰样稠度的凝胶对椎间盘突出是更适合的。

在另一个示例性的实施方式中，凝胶以粘性的形式装载有一个或多个药物贮存库(如装载有治疗剂的微球)，其中粘性的凝胶被放置在受试者的滑膜关节、盘间隙、脊椎管或脊椎管周围的软组织中。在各种实施方式中，凝胶还可用于密封或修复组织，并减轻、预防或治疗椎间盘突出。在另一个示例性的实施方式中，凝胶是可注射的，和/或当与组织接触时固化的粘附的凝胶。例如，凝胶可做为液体施加，该液体在靶组织位点原位形成凝胶。在各种实施方式中，凝胶包括两部分体系，其中施加液体，随后加入凝胶剂以使液体变成凝胶或***。

在各种实施方式中，凝胶是硬化凝胶，当凝胶被用在靶位点后，当体液接触到凝胶，它就***，药物可以被释放出来。

在各种实施方式中，将装载有糖皮质激素和任选地一种或多种额外的治疗剂的药物贮存库输送到需要的靶组织位点(如退化的盘、脊髓管、硬膜外腔等)，在各种实施方式中，药物贮存库可通过缝线、倒钩、U形钉、粘合胶等固定在靶组织位点，这些固定物能阻止药物贮存库被静脉体循环从靶组织位点移开或者要不然药物贮存库被分散的太广而降低预期的治疗效果。例如，在数小时或数天后，药物贮存库可以降解，从而使得药物贮存库(例如微球)开始释放治疗剂。微球从药物贮存库中释放后才开始释放制剂。这样，微球可由不溶解的或惰性物质形成，但是一旦它接触了靶组织位点，就变成可溶性的或活性的。同样地，药物贮存库可包括溶解于或分散于组织的物质。随着药物贮存库在数小时至数天内开始溶解，药物贮存库(如微球)被暴露于体液，并开始释放其内容物。可将药物贮存库制成具有最优的暴露时间以及治疗剂从药物贮存库的释放。

在各种实施方式中，药物贮存库(如凝胶)是可流动的，并且能被注射、喷涂、滴注和/或分散在靶组织位点上或内。“可流动的”是指凝胶的形成易于操作，当它凝固时，在靶组织位点或附近可被擦刷、喷涂、滴注、注射、成形和/或塑形。“可流动的”包括具有低粘性或水样稠度至高粘性如糊样物质的制剂。在各种实施方式中，制剂的流动性允许其与组织位点的不规则处、缝、裂缝和/或空隙相符合。例如，在各种实施方式中，凝胶可用于填充脊柱的一个或多个空隙。

在各种实施方式中，药物贮存库包括聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)结合物、聚正酯类、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物、诸如α生育酚醋酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D，L-丙交酯或L-丙交酯、-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG(聚(d，l-丙交酯-乙交酯共聚物)、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。一个或多个组分允许治疗剂从药物贮存库中以可控的和/或持续的方式释放出来。例如，含有治疗剂和聚合物基质的药物贮存库能被注射在靶组织位点，聚合物基质随着时间(如小时、天)在靶组织内裂解，从而释放糖皮质激素和任选地其他的治疗剂。这样，药物贮存库可局部给予，并进行一段时间(如至少1天至约1至8周或更长时间)。

术语“持续的释放”(如延长的释放或可控的释放)在本文中是指这样的一种或多种治疗剂(或多种)，其被引入人或其它哺乳动物的体内并且在预定时间段以整个时间段中足以达到期望治疗效果的治疗水平持续地或连续地释放一种或多种治疗剂(或多种)流。提及持续的释放流意欲包括由于药物贮存库或其基质或成分的体内生物降解或者由于治疗剂(或多种)或治疗剂(或多种)结合物的代谢转化或溶解而发生的释放。

在各种实施方式中，药物贮存库被设计成在植入后24小时内引起治疗剂的初始爆发剂量。“初始爆发”或“爆发效应”或“大丸剂量”是指在该贮存库与含水流体(例如滑液、脑脊液等)接触后的第一个24小时期间治疗剂从该贮存库的释放。在各种实施方式中，该贮存库被设计成避免这种初始爆发效应。

在各种实施方式中，药物贮存库含有一个或多个不同的释放层(或多层)，它们释放大丸剂量的糖皮质激素或其药学上可接受的盐(如在皮下的靶位点5mg至60mg)，一个或多个持续释放层随着一段时间如1至8周释放有效量的糖皮质激素或其药学上可接受的盐。在各种实施方式中，一个或多个立即释放层(或多层)含有PLGA，一个或多个持续释放层(或多层)含有PLA，前者比后者降解的快，PLA比PLGA的降解速率慢。

在各种实施方式中，药物贮存库包含凝胶，凝胶在给药前的粘度在大约1至大约500厘泊(cps)的范围、1至大约200cps或者1至大约100cps。在凝胶给药到靶位点后，凝胶的粘度将增加并且凝胶的弹性模量(杨氏模量)将在大约1×10⁴至大约6×10⁵达因/cm²的范围，或大约2×10⁴至大约5×10⁵达因/cm²，或者大约5×10⁴至大约5×10⁵达因/cm²。

在一种实施方式中，凝胶可以是粘合凝胶，其中包含治疗剂，被均匀分布在整个凝胶内。该凝胶可以是任何合适的形状，如前所示，并且应当足够粘以便防止凝胶展开后从靶向输送位点迁移出来；凝胶应当有效地“粘贴”或粘附到靶向组织位点。凝胶还可通过化学过程和与组织的交错机制在硬化前粘附到靶向组织位点。

例如，凝胶可以在与靶向组织接触后固化或在从靶向递送***展开之后固化。靶向递送***可以是，例如注射器、导管、针或套管或任何其它合适的装置。靶向递送***可将凝胶注射或喷涂到靶向组织部位中或在靶向组织部位上。在凝胶在靶向组织部位展开之前，治疗剂可以被混合到凝胶中。在不同的实施方式中，凝胶可以是双组分递送***的一部分，并且当该双组分被混合时，化学过程被激活以形成凝胶并使其粘着或粘附到靶组织。

在各种实施方式中，对于那些包含聚合物的凝胶制剂来说，聚合物浓度可以影响凝胶硬化的速率(例如，具有较高浓度聚合物的凝胶可以比具有较低浓度聚合物的凝胶更快地凝结)。在各种实施方式中，当凝胶硬化时，得到的基体是固体，但也能够与组织的不规则表面相符合(例如，脊柱中的凹进和/或凸出)。

存在于凝胶中的聚合物的百分比也可以影响聚合组合物的粘度。例如，按重量计具有较高百分比聚合物的组合物一般比按重量计具有较低百分比聚合物的组合物更稠并且更具粘性。更具粘性的组合物倾向于流动更慢。因此，具有较低粘度的组合物在一些情况下可能是优选的，如通过喷涂施用时。

在各种实施方式中，凝胶的分子量可以通过多种本领域已知方法中的任一种来改变。改变分子量的方法选择一般由凝胶的组成(例如，聚合物对非聚合物)来确定。例如，在各种实施方式中，当凝胶包括一种或多种组合物时，聚合程度可以通过改变聚合物引发剂(例如，过氧化苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如，DMPT)、交联剂、聚合剂的量和/或反应时间来控制。

合适的凝胶聚合物在有机溶剂中是可溶的。聚合物在溶剂中的溶解度取决于聚合物的结晶度、疏水性、氢键键合和分子量而不同。较低分子量的聚合物通常比高分子量聚合物更容易溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合凝胶比包括低分子量聚合物的聚合组合物倾向于更快地凝固或固化。与包含低分子量聚合物的聚合凝胶相比，包含高分子量聚合物的聚合凝胶制剂也倾向于具有较高的溶液粘度。

在各种实施方式中，凝胶可以具有大约300至大约5,000厘泊(cp)的粘度。在其它的实施方式中，在室温下，凝胶可以具有大约5至大约300cps、大约10cps至大约50cps、大约15cps至大约75cps的粘度，允许其被喷涂在靶组织处或附近。

在各种实施方式中，药物贮存库可包含增加粘度和控制药物释放的物质。这种物质包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐、卡波姆(Carbopol)、聚-(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚-(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000或其组合。例如，在各种实施方式中，药物贮存库包括含有PLGA、DL-PLA或其组合的聚合物，赋形剂包含mPEG、D-山梨醇、糊精--麦芽糖复合剂、10％至60％PEG 3350MW、环糊精或其组合。

在各种实施方式中，药物贮存库包含聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯、乙交酯-己内酯或其组合的聚合物。

在各种实施方式中，凝胶具有比浓对数粘度(缩写为“I.V.”，单位为分升/克)，其是凝胶分子量和降解时间的量度(例如，具有高比浓对数粘度的凝胶具有较高的分子量并且可以具有更长的降解时间)。典型地，具有高分子量的凝胶提供了更坚韧的基体，并且该基体降解花费更多的时间。相反地，具有低分子量的凝胶降解更快并且提供了更柔软的基体。在各种实施方式中，凝胶具有大约0.10dL/g至大约1.2dL/g或大约0.10dL/g至大约0.40dL/g的由比浓对数粘度显示的分子量。其它的IV范围包括但不限于约0.05至约0.15dL/g、约0.10至约0.20dL/g、约0.15至约0.25dL/g、约0.20至约0.30dL/g、约0.25至约0.35dL/g、约0.30至约0.35dL/g、约0.35至约0.45dL/g、约0.40至约0.45dL/g、约0.45至约0.50dL/g、约0.50至约0.70dL/g、约0.60至约0.80dL/g、约0.70至约0.90dL/g和约0.80至约1.00dL/g。在各种实施方式中，药物贮存库可具有约0.05至约1.0dL/g的比浓对数粘度。

药物贮存库释放曲线也是可控的，通过控制药物贮存库组分的粒子大小分布。在各种实施方式中，药物贮存库组分的粒子大小分布(如糖皮质激素、凝胶等)可在约10μm至100μm的范围内，这样药物贮存库可通过注射、喷涂、滴注等容易地输送到靶组织位点处或附近。

在各种实施方式中，药物贮存库可包含水凝胶，它是由合成或天然来源的高分子生物相容的弹性聚合物构成的。期望的水凝胶的特点是在人体内对机械应激，尤其是剪切和负载具有快速的反应能力。

获自天然来源的水凝胶特别引入注意，原因是对于体内应用，它们更可能是生物可降解的和生物相容的。合适的水凝胶包括天然的水凝胶，如例如，明胶、胶原、丝、弹性蛋白、纤溶蛋白和多肽来源的聚合物如琼脂和壳聚糖、葡甘露聚糖凝胶、透明质酸、多糖如交联的含羧基多糖，或它们的组合。合成的水凝胶包括但不限于从下述形成的那些：聚乙烯醇，丙烯酰胺如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨基甲酸酯，聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)，硅氧烷，聚烯烃如聚异丁烯和聚异戊二烯，硅氧烷和聚氨基甲酸酯的共聚物，氯丁橡胶，腈，硫化橡胶，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)和丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合。水凝胶材料可以进一步被交联以提供所需要的更大的强度。不同类型的聚氨基甲酸酯的实例包括热塑性或热固性聚氨基甲酸酯、脂族或芳族聚氨基甲酸酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或硅氧烷聚醚氨酯，或其组合。

在各种实施方式中，并非直接将治疗剂混合到药物贮存库中，微球体可以分散在药物贮存库中，该微球体装载有治疗剂(如糖皮质激素)。在一个实施方式中，提供了用于治疗剂的缓释的微球体。而在又一实施方式中，可生物降解的药物贮存库防止微球体释放治疗剂；微球体因而直到其已经从药物贮存库中释放才释放治疗剂。例如，药物贮存库可以在靶组织部位(例如，神经根)周围展开。分散在药物贮存库中的是多个封装期望的治疗剂的微球体。这些微球体中的某些在从药物贮存库中释放时降解，因而释放治疗剂。

微球体，非常像流体，可以相当快速地分散，这取决于周围组织类型，并且因此分散治疗剂。在一些情况下，这可能是期望的；在另外的情况下，可能更期望将治疗剂牢固约束地保持在明确的靶部位。

插管或针

本领域技术人员应当理解，贮存库可利用插管或针施加到靶位点(如突出的椎间盘或其附近)，所述插管或针是药物输送装置的一部分，例如注射器、喷枪药物输送装置或者任何适于将药物施加到靶器官或解剖区域的医疗装置。药物贮存库装置的插管或针被设计得对患者引起最小的身体和精神创伤。

插管或针包括可从下列材料制成的管：诸如举例来说聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚多酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。插管或针可任选地包括一个或多个尖削区域。在各种实施方式中，插管或针可以有斜面。插管或针也可根据植入位点具有对于患者的精确治疗重要的尖端管心针。尖端管心针的实例包括例如环锯、Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏斜尖端、Hustead、刺血针或Tuohey。在各种实施方式中，插管或针也可以非去芯的并且具有覆盖它的鞘以避免不想要的针戳。

除其他之外，中空插管或针的尺寸将取决于植入位点。例如，硬膜外空间的宽度，对于胸区域仅为大约3-5mm，并且对于腰部区域为大约5-7mm。因此，插管或针在各种实施方式中可针对这些特定区域进行设计。在各种实施方式中，插管或针可例如沿着发炎神经根利用经椎间孔方法***在脊椎孔空间中，并且药物贮存库被植入在该位点以治疗该疾病。一般地，经椎间孔方法涉及通过椎间孔接近椎间空间。

插管或针的长度的一些实例可包括但不限于长度大约50至150mm，例如对于硬膜外儿科使用来说大约65mm，对于标准成年人来说大约85mm并且对于肥胖的成年患者来说大约110mm。插管或针的厚度也将取决于植入位点。在各种实施方式中，厚度包括但不限于大约0.05至大约1.655mm。插管或针的口径可以是最宽或最小的直径或者在其之间的直径，用于***到任何人或动物体中。最宽的直径一般为大约14口径，最小的直径是大约22口径。在各种实施方式中，插管或针的口径为大约18至大约22口径。

在各种实施方式中，像药物贮存库和/或凝胶一样，插管或针包括剂量射线照射标记，其指示皮下位点处或附近的位置，以便用户可利用许多诊断成像方法中任何一种将贮存库精确地定位在位点处或附近。这样的诊断成像方法包括例如X射线成像或荧光透视法。这样的诊断成像方法的实例包括但不限于钡、钙和/或金属珠或颗粒。

在各种实施方式中，针或插管可包括透明或半透明部分，其可通过超声、荧光透视法、X射线或其它成像技术进行察看。在这样的实施方式中，透明或半透明部分可包括辐射透不过材料或者超声应答外形，其增加了针或插管相对于该材料或外形不存在的反差。

药物贮存库和/或施加药物的医疗装置可以是可灭菌的。在各种实施方式中，药物贮存库和/或施加药物的医疗装置的一个或多个成分在最后的包装中在最终的杀菌步骤中通过辐射进行杀菌。产品的最终杀菌比诸如无菌过程的过程提供了无菌状态的更大保证，所述无菌过程需要单个产品成分分别被杀菌并且最后的包装在无菌环境中进行装配。

一般地，在各种实施方式中，γ辐射被用在最终的杀菌步骤中，所述杀菌步骤涉及利用γ射线的电离能量，其在装置中深深地穿透。γ射线在杀死微生物方面非常有效，它们没有留下残余物，也没有足够的能量以赋予装置放射性。当装置在包装中时可以使用γ射线，并且γ杀菌不要求高压或真空条件，因此包装封口或其它成份没有被加压。此外，γ辐射消除了对渗透性包装材料的需要。

在各种实施方式中，电子束(e-束)辐射可被用于对该装置的一个或多个成分杀菌。E-束辐射包括电离能量的形式，其一般特征在于低穿透和高剂量速度。E-束辐射类似于γ加工，因为它接触后改变了各种化学和分子键，包括微生物的再生细胞。产生用于e-束杀菌的束被集中，高电荷的电子束通过电的加速和转化产生。E-束杀菌可被用于例如当药物贮存库被包括在凝胶中时。

其它方法也可被用于对贮存库和/或装置的一个或多个成分杀菌，包括但不限于气体杀菌诸如，举例来说用环氧乙烷或蒸汽杀菌。

在各种实施方式中，提供了试剂盒，其可包括与药物贮存库和/或医疗装置组合在一起的其它部分，以被用于植入药物贮存库(例如带状纤维)。试剂盒可包括在第一室中的药物贮存库装置。第二室可包括固定贮存库的罐和局部药物输送所需的任何其它器械。第三室可包括手套、消毒盖布、伤口敷料和其它用于保持植入过程无菌的程序上的供应品，以及指导手册。第四室可包括另外的插管和/或针。各个工具可被分别包装在辐射杀菌过的塑料袋中。试剂盒的盖可包括植入步骤的插图，并且清洁的塑料盖可被置于这些室的上面以保持无菌。

药物输送

在各种实施方式中，提供的是将糖皮质激素输送到患者椎间盘突出位点或附近的方法，所述方法包括将插管插在突出的椎间盘位点处或附近，将含有糖皮质激素的药物贮存库局部植入在患者椎间盘突出位点处或附近。在各种实施方式中，为了将药物贮存库施加到期望位点，首先插管或针可被***穿过皮肤和软组织进入突出的椎间盘靶组织位点处或附近，将药物贮存库施加(例如射、植入、滴注、或喷涂等)在靶位点处或附近。在药物贮存库与凝胶分开的那些实施方式中，首先插管或针被***穿过皮肤和软组织进入注入位点并且凝胶的一个或多个基层(或多个)可被施加到靶位点(如突出的椎间盘)。一个或多个基层(或多个)施加后，药物贮存库可被植入在一个或多个基层(或多个)之上或之中，从而凝胶可将贮存库保持在适当位点或者减少迁移。如果需要，凝胶后来的层或多个层可被施加在药物贮存库上以包围贮存库并且进一步将其固定在适当位置。可选地，药物贮存库可首先被植入，然后凝胶被置于(例如擦刷、滴注、注入、或喷涂等)药物贮存库周围以将其固定在适当位置。通过使用凝胶，可以在对患者最小的身体和精神创伤之下实现药物贮存库精确且准确的植入。在各种实施方式中，药物贮存库能缝合到靶位点，或者不用缝合而将药物贮存库植入。例如，在各种实施方式中，药物贮存库可以是带状的，在手术前、手术中或手术后将其置于靶位点(如突出的椎间盘)。

在各种实施方式中，当靶组织位点包括脊柱区域时，部分流体(例如脊髓液等)可通过插管或针首先从靶位点取出，然后贮存库被施加(例如放置、滴下、注入或植入等)。靶位点将再水化(例如补给流体)并且这种含水环境将使得药物从贮存库中释放。

“局部的”递送包括将一种或多种药物沉积在组织(如突出的盘)处或附近的递送。例如，局部的递送包括递送到神经***的神经根或大脑区域或靠近它们(如在约0.1cm至10cm之内)。“靶向输送***”指提供具有一定量治疗剂的一种或更多种药物贮存库(如凝胶或分散在凝胶中的贮存库等)的输送，所述治疗剂可以沉积在靶位点(如突出的盘)处或附近如所需地用于预防、减轻或治疗椎间盘突出。

椎间盘突出

脊柱中任何一个椎间盘都可以发生椎间盘突出，如颈椎(颈)、胸椎(胸部后面的背的部分)、腰椎(下背)和骶椎(与不能移动的骨盆连接的部分)。在本文要求保护的实施例中，药物贮存库可被植入到盘突出处或附近，例如，在颈、胸、腰和/或骶椎处。

如本文所用，“椎间盘突出”包括超出椎间盘隙限度的椎间盘物质的局部移位。椎间盘物质可以是髓核、软骨、断裂的骨突骨(fragmented apophysical bone)、环状组织或其任何组合。椎间盘物质的移位可以对传出脊神经造成压力和/或引起炎症反应，导致神经根病、虚弱、麻痹和/或在臂或腿中的麻刺感。神经根病是指影响脊神经根的任何疾病。

椎间盘突出可以导致这样的状况，如坐骨神经痛、压迫神经、椎间盘性背痛、椎间孔狭窄、夹痛的神经、压迫性神经病、慢性神经痛、感觉和/或运动神经病、麻痹或虚弱等。因而，本申请的药物贮存库可以用于治疗这些状况。

在一些实施方式中，椎间盘突出包括纤维环的破裂，内部椎间盘物质(髓核)挤出、突出、凸出、迁移和/或再突出穿过该纤维环。有时，盘挤出可以移位很多以致于其与母盘失去连续性。当这种情况发生时，该挤出被称为死骨形成(隔绝)。因而，本申请的药物贮存库可以用于治疗破裂、突出、凸出、挤出、再突出和迁移、断裂和/或隔绝的髓核。

“迁移的椎间盘或断裂的椎间盘”是指椎间盘物质移位，远离物质挤出穿过的环的开口。有时迁移的片段将会被隔离。例如，髓核可以迁移而远离突出的椎间盘，从而在脊柱的不同位置中具有可以导致夹痛神经或椎管狭窄的隔离。

一般而言，大多数椎间盘突出发生在脊柱的腰部区。腰椎间盘突出发生的频率是颈椎间盘突出发生的15倍，并且其是下背部疼痛的最常见的原因之一。颈椎间盘患病的时间占8％，而上至中背部(胸)椎间盘患病的时间仅占1-2％。有时突出的椎间盘疾病可以导致压迫脊柱的神经根，产生非常痛苦的神经学症状。神经根(从脊髓分支出的大神经)可被压迫，导致神经学症状，如感觉或运动变化。例如，髓核的突出通常伴随着处于坐位时加重的下背部疼痛以及发散至下肢末端的疼痛。例如，坐骨神经痛中的发散疼痛通常被描述为迟钝、强烈或尖锐的疼痛，伴随着间歇性尖锐的电击感觉、麻痹和麻刺感、各自的神经根的运动或感觉障碍和/或反射异常。

在一些实施方式中，通过将包含糖皮质激素的药物贮存库植入在椎间盘突出处或附近，其中髓核挤出、突出或迁移出环，在糖皮质激素流出药物贮存库时，可以使髓核的再吸收增强并且减少髓核突出的大小和体积。在一些实施方式中，髓核突出的大小被减小并且再吸收被增强大约15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、45-50％、55-60％、65-70％、75-80％、85-90％或95-100％，或突出的椎间盘完全消退。

在一些实施方式中，通过施用糖皮质激素，正常的髓核自发再吸收的再吸收增强可以发生，高于不用糖皮质激素治疗的正常自发髓核再吸收发生量15-20％、20-25％、25-30％、30-35％、35-40％、45-50％、55-60％、65-70％、75-80％、85-90％或95-100％。例如，有时，没有治疗时，突出的髓核通过自身自发地再吸收。这一般需要大约6周至8周。在本申请的一些实施方式中，通过将糖皮质激素施用在椎间盘突出处或附近，髓核的再吸收将被增强或增加，以便该突出的治愈快于没有进行任何治疗的治愈。

在一些实施方式中，通过将药物贮存库植入在椎间盘突出处或附近，髓核突出的大小和/或体积减少1/5、1/4、1/3、1/2、2/3、3/4或全部。例如，药物贮存库可以植入在突出内部，距离椎间盘突出0.1cm、0.5cm、1cm、2cm、3cm、4cm、5cm，并且在一定的期间内(例如，3天至6个月，3天至8周或6周至3个月)，大小和/或体积将减少1/5、1/4、1/3、1/2、2/3、3/4或全部。

在一些实施方式中，发现药物贮存库植入到椎间盘突出越近，髓核增强的再吸收发生得越多，并且椎间盘突出的大小和/或体积减少的越多，这会引起患者症状的改善(见实施例1)。这个发现与常规的认识即类固醇通过抑制巨噬细胞、纤维生成、血管生成、伤口收缩和/或改变炎性反应进而抑制伤口愈合来抑制髓核的再吸收不同。相反，本申请人发现通过给予含有糖皮质激素(如氟轻松)的药物贮存库，髓核的再吸收增强了，椎间盘突出的大小和/或体积可被减少。

在一些实施方式中，糖皮质激素将会逆转、减少和/或抑制椎间盘突出的进程和/或严重性，或减少椎间盘突出的一个或多个症状(例如，疼痛、麻痹、麻刺感、运动或感觉障碍等)的严重性。

在一些实施方式中，可以通过患者的体征和症状的改善(例如减少的背疼、麻痹等)临床确定椎间盘突出的减少(例如增强的髓核吸收)。在一些实施方式中，可以通过诊断测试如例如，X-射线、CT、MRI、脊髓X光造影检查、肌电图、神经传导研究等，测量髓核减少的尺寸和/或体积，来确定椎间盘突出的减少。

在一些实施方式中，提供了在需要的患者中治疗椎间盘突出的方法，所述方法包括将一个或多个包含治疗有效量的糖皮质激素的生物可降解药物贮存库施用在椎间盘突出处或附近，其中，所述一个或多个生物可降解药物贮存库能够在至少3天至6个月的时间内释放有效量的糖皮质激素。

仅仅为了说明的目的，图1A图解了椎间盘20a的实例。椎间盘20a由两部分组成：纤维环22a和髓核24a。髓核24a是由纤维环围绕的内部凝胶状物质。其分配放置在盘20a上的机械负载，而纤维环22a提供了结构完整性并且将髓核24a限制到特定的脊椎区。纤维环22a被设计具有排列在称为髓板的同心层中的纤维软骨和纤维组织。当从髓核移动到***时，纤维环组织变得更致密、更坚韧、较少弹性、较少流动和更多的韧带，直到到达最远的层。其中，组织实质上变成了强硬的囊韧带。纤维环22a可以随年龄变弱，并且可以开始撕裂。如图1A所示，纤维环的缺陷称为环撕裂，22a允许处于早期的髓核凸出或突出26。随着时间前进，如图1B中所示，其通常导致纤维环22a和22b的完全破裂28。突出的20a或破裂的20b压迫椎管并且施加压力在穿过盘20a、20b的神经根上，引起下背部疼痛。此外，髓核24a包含大量能够兴奋感觉神经或增加感觉神经的兴奋性的物质，如***素E、组胺样物质、乳酸和多肽胺。这些物质可以通过环撕裂28逸出，增加下背部疼痛、坐骨神经痛或导致分散性腿痛。此外，环撕裂25a和25b使纤维组织生长在撕裂中，这增加了疼痛和/或炎症。

包含糖皮质激素的药物贮存库可以植入在椎间盘突出处或附近。例如在环撕裂处或附近。这将增强髓核的吸收，使突出的大小和体积减少和/或完全消退。

图2图解了在纤维环32中具有环撕裂34a和34b的椎间盘30。然而，该椎间盘没有破裂，因为由于药物贮存库的植入，在此阶段髓核31被包含。药物贮存库10被递送(使用活塞37，经由注射器36通过针38)到与撕裂34a和34b相邻的组织中。药物贮存库可以注射到组织内缺陷的大约1cm、2cm或5cm或10cm处，其中，药物贮存库将锁定相邻组织39，并且该药物贮存库将在环撕裂34a和34b处或附近。在这种方式中，可以实现药物的靶向递送。

在一些实施方式中，药物贮存库递送到突出越近，核髓再吸收的增强发生得越多，并且椎间盘突出减少的越多。“减少的椎间盘突出”是指施用组合物以使椎间盘突出的数目、椎间盘突出的程度(例如，面积)和/或椎间盘突出的严重性(例如，厚度、体积)相对于没有这种施用时将会发生的椎间盘突出的数目、程度和/或严重性减少。在不同的实施方式中，减少椎间盘突出可以是方案的一部分，并且也可以包括进行操作(例如，随后的手术以减少椎间盘突出)。组合物或操作可以抑制在椎间盘突出促进刺激后的椎间盘突出的形成，可以抑制椎间盘突出的发展，和/或可以抑制椎间盘突出的复发。

“预防椎间盘突出”是指在椎间盘突出形成之前施用治疗组合物，以降低响应特定的损伤、刺激或状况而形成椎间盘突出的可能性。在不同的实施方式中，预防椎间盘突出可以是方案的一部分，并且也可以包括进行操作(例如，减少椎间盘突出的手术)。将会意识到，“预防椎间盘突出”不要求椎间盘突出形成的可能性被降低到零。相反，“预防椎间盘突出”是指在特定损伤或刺激后椎间盘突出形成的可能性在临床上显著降低，例如，响应特定的椎间盘突出促进损伤、状况或刺激的椎间盘突出的发生或数目在临床上显著降低。

“治疗椎间盘突出”是指施用这样的组合物，其逆转(完全地或部分地)、减轻、减少和/或抑制椎间盘突出的进程和/或严重性，或减少复发性椎间盘突出复发的可能性和/或严重性。“治疗椎间盘突出”也指施用这样的组合物，其逆转、减轻、减少、抑制椎间盘突出的一种或多种症状(例如，疼痛、麻刺感、坐骨神经痛等)的发展，或减少椎间盘突出的一种或多种症状(例如，疼痛、麻痹、麻刺感、炎症、坐骨神经痛等)复发的可能性和/或严重性。在不同的实施方式中，治疗椎间盘突出可以是方案的一部分，并且也可以包括进行操作(例如，减少椎间盘突出的手术)。因而，“治疗椎间盘突出”包括在损伤或刺激后椎间盘突出(一个或多个)已经形成时施用治疗组合物和/或操作。

术语“疼痛”包括疼痛的伤害性知觉和感觉，使用疼痛分数(pain scores)和其它本领域熟知的方法，都能够客观和主观地评价两者。通过本文公开的方法和组合物可减少、可预防或可治疗的疼痛的示例性类型包括但不限于下背部疼痛，颈疼，腿疼，神经根疼痛，臂、颈、背、下背部、腿的神经性疼痛，或由椎间盘或脊柱手术引起的相关疼痛分布。

如上所述，虽然已经示出了脊椎部位，但是药物贮存库可以被递送至皮肤下的任何部位，包括但不限于，肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘、锥孔间隙、神经根附近或椎管至少之一。在各种实施方式中，含有糖皮质激素的药物贮存库可被肠胃外给予患者。这里术语“肠胃外的”是指绕过消化道的给药方式，包括例如局部的静脉内、肌肉内、连续或断续的输注、腹膜内、胸骨内、皮下、手术中、膜内、椎间盘内、椎间盘周、硬膜外、脊柱周、关节内注射或其组合。

肠胃外给药也包括例如输注泵——其通过导管将药物组合物(如糖皮质激素)在脊柱或一个或多个发炎的关节附近局部地给药、可植入的小型泵——其可***在靶位点处或附近、可植入控制释放装置或持续释放输送***——其可每小时或以断续的团块剂量释放一定量的组合物。适于使用的泵的一个实例是(Medtronic，Minneapolis，Minnesota)泵。该泵具有三个密封室。一个包含电子模块和电池。第二个包含蠕动泵和药物储库。第三个包含惰性气体，其提供将药物组合物压到蠕动泵中所需的压力。为了装满该泵，药物组合物通过储库填充端口注入到可膨胀储库。惰性气体在储库上产生压力，并且压力迫使药物组合物穿过过滤器并且进入泵室中。药物组合物然后从泵室中泵出该装置并且进入导管，其将指引它沉积在靶位点处。药物组合物的输送速度受微处理器控制。这允许泵被用于在特定时间或者在固定的间隔连续输送相似或不同量的药物组合物。

适用于本文所述方法的潜在药物输送装置包括但不限于例如在下列中描述的那些方法：美国专利号6,551,290(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于靶向特定药物输送的医用导管；美国专利号6,571,125(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于控制释放生物学活性试剂的可植入医用装置；美国专利号6,594,880(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于将治疗剂输送到生物体中的选定位点的软组织间输注导管***；和美国专利号5,752,930(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于将等体积试剂输注到间隔开的位点的可植入导管。在各种实施方式中，泵可改造适应于带有反馈调节输送的预先编程的可植入设备，用于化学品控制释放的微储库渗透释放***，用于输送液体药物的小轻质装置，可植入超小型输注装置，可植入陶瓷阀泵组件或者带有可收缩流体室的可植入输注泵。也可以得到适合用于所述方法的各种尺寸、泵送速度和持续时间的渗透泵(Durect Corporation，Cupertino，Califomia)。在各种实施方式中，提供一种将治疗剂输送到患者手术部位的方法。例如，可植入的

渗透泵以一种连续的基础将类固醇局部地输送到在靶组织位点(例如，

渗透泵允许糖皮质激素以mg/hr的输送鞘内连续输注到坐骨神经附近)。

在各种实施方式中，因为糖皮质激素是局部给药的，治疗有效的剂量比其它途径(经口、表面的等)给药的剂量要小。例如，从药物贮存库输送的药物剂量可以是比口服或注射剂量少例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或99.9％。依次，可减轻或消除全身副作用如肝脏转氨酶升高、肝炎、肝衰竭、肝病、便秘等。

术语“患者”指来自生物学分类的“哺乳动物”，包括并不限于人类、其它的灵长类如猩猩、猿和猴、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。

制备糖皮质激素贮存库的方法

在各种实施方式中，包含糖皮质激素的药物贮存库可以通过将生物相容性聚合物和治疗上有效量的糖皮质激素或其药学上可接受的盐结合并由该组合物形成可植入药物贮存库来制备。

多种技术可用于从生物相容性聚合物(一种或多种)、治疗剂(一种或多种)和任选的材料形成至少一部分药物贮存库，其包括溶剂加工技术和/或热塑加工技术。在使用溶液加工技术时，通常选择含有一种或多种溶剂种类的溶剂体系。该溶剂体系通常是至少一种感兴趣组分例如，生物相容性聚合物和/或治疗剂的优良溶剂。构成溶剂体系的具体溶剂种类也可以基于包括干燥速率和表面张力在内的其它特征进行选择。

溶液加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术、网纹涂布技术(web coatingtechniques)、溶剂喷涂技术、浸渍技术、涉及经由机械悬浮——包括空气悬浮(例如流化涂布)——进行涂布的技术、喷墨技术和静电技术。适当的情况下，可以重复或组合如上所列的那些技术，以便构建药物贮存库而获得期望的释放率和期望的厚度。

在各种实施方式中，组合含有溶剂的溶液和生物相容性聚合物，并使其置于期望大小和形状的模内。这样，可以形成聚合区，其包括阻挡层、润滑层等。如果需要，溶液可以进一步包含一种或多种下述物质：糖皮质激素和其它治疗剂(一种或多种)和其它任选的添加剂诸如射线照相剂(一种或多种)等，其处于溶解或分散形式。在去除溶剂之后，这产生了含有这些种类的聚合物基体区。在其它实施方式中，将含有溶剂与溶解或分散的治疗剂的溶液施用事先存在的聚合区，其可以利用多种技术形成，所述技术包括溶液加工和热塑加工技术，由此治疗剂被渗入聚合区中。

用于形成药物贮存库或其部分的热塑加工技术包括模塑技术(例如，注射成型、旋转模塑等)、挤压技术(例如，挤压、共挤压、多层挤压等)和浇铸。

按照各种实施方式的热塑加工包括在一个或多个阶段将生物相容性聚合物(一种或多种)和一种或多种下述物质混合或配合：糖皮质激素、任选的其它治疗剂(一种或多种)、射线照相剂(一种或多种)等。然后将得到的混合物成形为可植入药物贮存库。混合和成形操作可以利用本领域中用于此类目的的任何常规装置进行。

在热塑加工期间，存在着治疗剂(一种或多种)发生降解的可能性，这是由于例如与此类加工相关的升高的温度和/或与机械剪切。例如，糖皮质激素氨基丁三醇在常规热塑加工条件下可经历重大的降解。因此，加工优选在改良的条件下进行，这些条件预防治疗剂(一种或多种)发生重大降解。尽管应当理解，在热塑加工期间一些降解可能是不可避免的，但是降解通常限于10％或更少。属于在加工期间可以被控制以避免治疗剂(一种或多种)重大降解的加工条件之列的是温度、施加的剪切速率、含有治疗剂的混合物的停留时间以及混合高分子材料和治疗剂(一种或多种)的技术。

将生物相容性聚合物和治疗剂(一种或多种)以及任意其它添加剂混合或配合以形成其基本均匀的混合物可以用本领域已知的并且常规用于混合高分子材料和添加剂的任何装置进行。

在采用热塑性材料时，聚合物熔体可以通过加热生物相容性聚合物来形成，该生物相容性聚合物可以与各种添加剂(例如治疗剂(一种或多种)、无活性成分等)混合形成混合物。进行该操作的一种普通方法是向生物相容性聚合物(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的混合物施加机械剪切。可以以此种方式混合生物相容性聚合物(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的装置包括装置诸如单螺杆压出机、双螺杆压出机、班伯里密炼机、高速混合机、罗斯釜(ross kettles)等。

如果需要(例如，防止治疗剂的重大降解，以及其它)，任意生物相容性聚合物(一种或多种)和各种添加剂可以在最终热塑性混合和成形工艺之前预混合。

例如，在各种实施方式中，生物相容性聚合物与射线照相剂(例如，不透射线剂)在将导致治疗剂重大降解——如果其存在的话——的温度和机械剪切条件下预配合。这种预配合材料然后与治疗剂在较低温度和机械剪切的条件下混合，并且得到的混合物被成形为含有糖皮质激素的药物贮存库。相反地，在另一实施方式中，生物相容性聚合物可以与治疗剂在降低的温度和机械剪切条件下预配合。这种预配合材料然后与例如不透射线剂同样在降低的温度和机械剪切条件下混合，并且得到的混合物被成形为药物贮存库。

用于获得生物相容性聚合物和治疗剂及其它添加剂的混合物的条件将取决于很多因素，其包括例如特定的生物相容性聚合物(一种或多种)和所使用的添加剂(一种或多种)以及所使用的混合装置的类型。

作为实例，不同的生物相容性聚合物通常将软化以便于在不同温度下的混合物。例如，当形成包含PLGA或PLA聚合物、不透射线剂(例如碱式碳酸铋)和易于由于热和/或机械剪切而降解的治疗剂(例如糖皮质激素)的药物贮存库时，在各种实施方式中，PGLA或PLA可以与不透射线剂在例如约150℃至170℃的温度下预混合。治疗剂然后与该预混合成分结合，并在充分低于PGLA或PLA成分典型的温度和机械剪切条件下经历进一步的热塑加工。例如，当使用压出机时，筒温度、体积输出通常被控制，以限制剪切并因此防止治疗剂(一种或多种)的重大降解。例如，治疗剂和预混合成分可与预混合成分利用双螺杆压出机在充分低的温度(例如，100-105℃)下并使用充分降低的体积输出(例如，小于全部容量的30％，这通常对应于小于200cc/min的体积输出)进行混合/配合。应当注意，这种加工温度充分在糖皮质激素的熔点之下，原因在于在这些温度或其上进行的处理将导致重大的治疗剂降解。此外还要注意，在一些实施方式中，加工温度将在组合物内的包括治疗剂在内的所有生物活性化合物的熔点之下。配合后，得到的药物贮存库同样在降低的温度和剪切下被成形为期望的形状。

在其它实施方式中，生物可降解聚合物(一种或多种)和一种或多种治疗剂利用非热塑技术进行预混合。例如，生物相容性聚合物可以溶解在含有一种或多种溶剂种类的溶剂体系中。任何需要的试剂(例如，不透射线剂、治疗剂或不透射线剂和治疗剂两者)也可以溶解或分散在该溶剂体系中。然后将溶剂从得到的溶液/分散体中去除，形成固体材料。如果需要，得到的固体材料然后可以被制粒用于进一步的热塑加工(例如，挤出)。

作为另一实例，治疗剂可以溶解或分散在溶剂体系中，其然后被施加至预存在的药物贮存库中(该预存在的药物贮存库可以利用包括溶液和热塑加工技术在内的多种技术形成，并且其可以包括多种添加剂，包括不透射线剂和/或粘度增强剂)，由此治疗剂被渗透到药物贮存库上或其中。如上，如果需要，得到的固体物质然后可以被制粒用于进一步加工。

通常，挤出工艺被用于形成包含生物相容性聚合物(一种或多种)、治疗剂(一种或多种)和不透射线剂(一种或多种)的药物贮存库。也可以使用共挤出，其是可以被用于生产包含相同或不同层或区域(例如，包含一个或多个聚合物基体层或区域的结构，所述聚合物基体层或区域具有流体渗透性，以允许速释和/或缓释)的成形工艺。多区药物贮存库也可以通过其它加工和成形技术诸如共注入或顺序注射成型技术形成。

在各种实施方式中，冷却可从热塑加工形成的药物贮存库(例如，带、丸剂、条等)。冷却工艺的实例包括空气冷却和/或浸入冷却浴中。在一些实施方式中，水浴用于冷却挤出的药物贮存库。然而，在使用水溶性治疗剂诸如糖皮质激素时，浸入时间应当保持最小，以避免治疗剂不必要地损失到浴中。

在各种实施方式中，在离开水浴后通过使用环境或温空气喷射立刻去除水和水分也将阻止药物在药物贮存库表面的重结晶，因此控制或最小化植入或***后高药物剂量的“初始爆发”或“单次给药剂量”，如果这是不期望的释放曲线的话。

在各种实施方式中，药物贮存库可以通过混合或喷射药物与聚合物然后将药物贮存库模制成期望形状来制备。在各种实施方式中，使用糖皮质激素与聚合物混合或喷射，得到的药物贮存库可以通过挤压和干燥形成。

现在已经概括地描述了本发明，通过参考下述实施例的下述内容，可以更容易地理解本发明，这些实施例通过例证的方式提供并且并非意图限定本发明，除非明示之外。

实施例

实施例1

目的：确定氟轻松流出-PLA聚合物丸剂对NP再吸收的效果。

摘要：从15只供体雌性Sprague-Dawley大鼠尾骨(尾)盘收获髓核(NP)并植入到15只受体雌性Sprague-Dawley大鼠的腹部皮下位置。将每只供体大鼠的8个尾骨盘的髓核混合，作为一个块(每只受体一个NP块植入物)植入。15只受体被随机分成3组。一组接受在同一个皮下袋里的0.88wt％氟轻松丸剂(10wt％PEG 1500，在100DL PLA 5E里，2.0mm长×0.5mm直径)作为NP植入物。第二组在距含有NP的袋1.5cm(边至边)处接受一个单独的皮下袋里同样规格的氟轻松(Flu)丸剂。最后一组在距含有NP的袋1.5cm处接受一个单独的皮下袋里对照的PLA丸剂。基于体外的数据，本研究中使用的Flu丸剂期望流出大约0.01μg/天的氟轻松。手术放置NP和丸剂大约72小时后，通过CO2窒息将动物人道地安乐死，将三组中每组4只动物的NP植出，评价NP的吸收。三组中每组随机地取1只动物进行组织学分析。将在保留在端点的异位NP的质量百分比作为吸收率的指数。

结果和结论：接受氟轻松丸剂的动物的表观NP吸收率趋于较高。这个发现与我们先前的研究假设(即，氟轻松可抑制NP的吸收)相反。将Flu丸剂放在同一个袋中作为髓核的组第三天异位的NP的百分比是20.78±5.25％，Flu丸剂放在距NP 1.5cm处的组是32.38±5.71％，对照丸剂组是40.00±5.33％。尽管每组的动物数量太少而不能得出最终结论，但是对照组和同一袋Flu组之间进行理论上的比较。单独比较时，这两组之间的区别的确具有统计学意义(p＝0.04)。总体的组织学发现与已知的氟轻松对炎症的作用是一致的。即，与对照丸剂组相比，同一袋氟轻松组的动物的组织学的炎症反应减轻了。这个评估包括炎性pseudocapusule的大小和胶囊内及邻近胶囊处非巨噬性炎性细胞的数量。

Flu丸剂放在一个单独的袋中的组炎症反应居中。但是，在接受Flu丸剂的动物中，保留的NP中的巨噬细胞的数量好像升高了(接受Flu丸剂——其在同一袋中，作为NP——的动物更是如此)。这个好奇的发现提示在接受Flu丸剂的动物中，巨噬细胞活性与增加的NP吸收率有关。但是，获得的数据不能解释全部的炎性反应和巨噬细胞活性之间的反相关。对距NP袋侧1.5cm的袋的切片也进行了组织学检查。这些次级袋中的组织学发现与正常的伤口愈合一致，好像并没有受到Flu丸剂或对照丸剂(当与假切开相比时)的影响。任何动物的血浆中都没能检测到氟轻松(LLD 0.05ng/mL)。

详细的实施例1

氟轻松是一种具有抗炎性质的皮质类固醇，本研究是带着了解氟轻松在盘突出愈合中作用的目的来探索这些抗炎性质的。椎间盘突出后，退隐突出的髓核的自然史在3-6个月的时间里部分或全部地吸收。假设氟轻松可通过破坏免疫炎性反应——被认为可引起这一吸收反应——减轻NP(髓核)的吸收。目前的研究评价了释放氟轻松的皮下丸剂植入物对NP吸收率的作用(与对照丸相比)。这使用1)NP的重量——其在植入三天后恢复，和2)一组动物中两个袋的周围组织的组织病理学评价在中试试验评价。从供体大鼠的8个尾盘取出NP，将其植入到受体大鼠的皮下袋。治疗组包括在相同的袋植入了氟轻松释放丸剂作为NP或在远距离的袋(1.5cm远)植入了氟轻松释放丸剂的动物，以评价氟轻松的渗透率。在一组中植入对照丸剂。尸检时取出丸剂。丸剂预期在72小时的时间段里是稳定的。它们被设计成持续几个月，4-6个月后崩解。本研究的结果显示，当氟轻松丸剂与NP在同一个袋时，植入后3天吸收有增加的趋势。相比之下，当对照丸剂放在距NP袋1.5cm的不同的袋中时，吸收降低。远处的袋中含有氟轻松的动物组3天后NP的剩余百分比居中。组织学发现似乎与这些结果相关，当氟轻松在同一袋中时，NP周围的炎性侵润最少，植入对照丸剂的动物，炎性反应最大。

实验操作

动物

在本研究中一共使用了34只雌性Sprague Dawley大鼠。30只动物用于研究，4只大鼠作为备份。大鼠到达动物饲养所时无特异病原体，体重大约200g。

领收、健康评价和适应

关于领收，大鼠是未包装的，放在笼子里。对每只动物进行视觉健康检查，包括在做姿势和运动中皮毛、四肢和口是否有异常的评价。没有发现异常的大鼠。在开始手术前大鼠要适应大约1周。

环境

大鼠住在透明的聚碳酸盐塑料笼子中。垫料是辐射过的玉米穗轴垫层(富含氧的玉米穗轴，The Andersons，Maumee，Ohio，USA)，垫料要根据需要经常更换，给动物提供干的垫层。整个研究期间，实验记录中大鼠住的房间号码是详细的。要给房间提供经HEPA过滤的空气。房间是12小时明/暗循环的(明亮的小时是大约0600至1800)。

食物和水

动物可随意地进食小丸(Certified Pico)。每一批饮食的制造厂商提供详细描述特殊的重金属、黄曲霉毒素、有机磷酸盐和特殊营养素的水平和/或浓度的分析证明。保存分析证明(CA)。

整个研究期间，动物可随意地饮用去离子水。每年做两次水质分析，包括重金属和溶解矿物质的分析。保存水质分析的CAs。

在食物和水中没有干扰本研究目的或实施的已知的组分。

笼子和动物识别

每只动物都指派有与连续编号的耳标一致的识别号码。在将动物分配到处理组之前，笼子是用标签来识别的，标签上带有以下信息：研究数、种/属、性别、笼子号码和耳标号。在将动物分配到处理组之后，不改变笼子的标识。

组的处理

15只受体随机分成3组(见表1)。一组(n＝5)接受在同一皮下袋中的氟轻松-流出100DL 5E丸剂(FLU)，NP放置在(FLU-0cm)这个皮下袋中，尽管在侧面1.5cm处做了另外的切口和隧道以与其它组的情况相配。100DL 5E丸剂是1mm长×0.7mm直径的圆柱体，它被设计成在体内超过60天还是稳定的。第二组(n＝5)接受在单独的皮下袋中的FLU，它位于放置NP(FLU-1cm)的袋1.5cm侧(向动物的左侧)。最后一组接受位于放置NP(对照)的袋1.5cm侧(左侧)皮下袋中的对照丸剂。对照100DL 5E丸剂不流出氟轻松或任何活性药物。

表1：处理组

组	植入物	植入的位置	n
				1	氟轻松流出100DL 5E+10％PEG 1500丸剂	作为NP(FLU-0cm)的相同的袋+1.5cm远处空的假袋	5+5*
2	氟轻松流出100DL 5E 10％PEG 1500pellet	来自NP单独的袋，1.5cm远处(FLU-1.5cm)	5+5*
				3	对照丸剂	来自NP单独的袋，1.5cm远处(无FLU)	5+5*

*第二组是用来于NP采集的供体动物

体重和临床观察

手术前测量体重。此外，定期观察动物是否有不健康的体征。

NP供体大鼠手术

用CO₂过度剂量的方式人道地处死用来采集NP的供体大鼠。取供体大鼠的尾部，从每个盘中取出NP。取出来自一只供体大鼠的全部8个盘的NP，将其混合作为单个植入，并称重。将混合的NP保持在湿润的环境中(盐水浸湿的纱布)，防止其干燥。

NP受体大鼠手术

一旦从供体大鼠采集到NP，就用异氟烷麻醉受体大鼠。在受体大鼠的腹部皮肤接近中轴线、距矢状中线左侧约1.5cm处做一个大约2cm长的小切口，并用止血钳产生一个皮下通道。将NP放在SC袋中。用vicryl 4-O缝线连续跑线关闭切口。在所有组中，在大鼠的右侧、与第一个袋相对产生相似的第二切口。在袋中放置氟轻松丸剂(组2)或对照丸剂(组3)或什么也不放(组1)。用皮肤刺花来标记每个植入点。到达袋的通道与袋的边缘是平行的，相互间距约1.5cm。

末端血液采集

通过心脏穿刺对所有动物进行血样采集(至少1.5mL)。采集前用异氟醚麻醉动物。用K2EDTA管收集血样，并立即放在湿冰上。采集后1小时内离心血样，分离血浆(至少500μL)，储存在-20℃冰箱中直到用干冰运到下列实验室做分析。在采集后的7个工作日内进行13份样品的运送(2份凝结，排除)。

安乐死

在NP植入后3天，通过窒息CO₂的方式人道安乐死动物。

NP的取回

收集每组(n＝12)4只动物的NP，称重。简单地说，识别对NP放置的手术部位标记的刺花。打开上方的皮肤，暴露任何残留的NP。取出NP，直接放到称量舟上。当丸剂与NP在同一袋中，在称重前去除丸剂。

用于组织学分析的组织采集

每个处理组(n＝3)随机选一只动物，并从中采集植入体和NP周围的组织，用于组织学评价。组织的范围(体壁、皮下组织和皮肤)包括植入位点和其周围大约1cm的组织，将其采集作为单个样品。安乐死后15分钟内将样品放置在平坦的表面上，然后置于10％中性***缓冲液中使其固定。

组织学

一旦固定，根据处理组，以这样的方式修剪组织样品，以便通过相邻的植入物或假的植入点获得单个横切面，通过NP或NP加植入点获得3个切面(1个横切面(4-5mm)和2个侧切面)。将组织进行处理、石蜡包埋、切片和H&E染色。兽医病理学家读片，评价炎性反应和残留的NP的程度。

结果

表2列出了从袋中植入的或去除的NP的重量。计算每组动物NP残留的百分比，并对每个处理组进行平均。图3绘出了这些数据，并计算统计学分析(1元方差分析(ANOVA))。似乎有这样的趋势，表明氟轻松可引起3天后袋中NP残留量的减少。评价植入的NP的量和取回的NP的百分比之间的关系的相关分析似乎表明具有逆相关的趋势(Pearson r＝0.48)。外科医生的笔记提示，对几乎每只动物，取出时的NP的稠度较植入时要稠。

讨论

本研究的结果，表明当氟轻松丸剂与NP在同一袋中，植入后3天，有增加的吸收的趋势。相比之下，当对照丸剂放置在距NP袋1.5cm的不同的袋中，吸收减少。远的袋中含有氟轻松丸剂的动物组3天后NP残留的百分比是居中的。组织学发现似乎与这些结果是一致的，关于NP的吸收，当氟轻松在同一袋中，NP周围的炎性浸润量最少，植入对照丸剂(不含有氟轻松)的动物的炎症反应最大。

表2列出了不同处理组(TG)NP尸检信息。

表2-尸检信息

TG	供体ID	受体ID	体重(g)	Sx处NP的重量(mg)	Nx处NP的重量(mg)	原始NPWT的％	尸检评价
								1	277	262	206.0	103.9	6.4	6.2	当称重NP时，NP似乎比当植入的FLU丸剂去除时更稠并且体积更小
	282	267	202.6	72.8	ND
									283	268	201.9	75.9	16.6	21.9	当称重NP时，NP似乎比当植入的FLU丸剂去除时更稠并且体积更小
	288	273	194.6	68.7	16.4	23.0	当称重NP时，NP似乎比当植入的FLU丸剂去除时更稠
									289	274	202.9	68.1	21.2	31.1	NP似乎比当植入时更稠
								2	278	263	200.0	87.9	13.6	15.5	NP似乎比当植入时更稠
	281	266	203.3	86.5	ND		NP似乎比当植入时微稠
									284	269	198.9	85.8	30.3	35.3	NP似乎比当植入时更稠
	287	272	206.8	51.9	20.3	39.1	NP似乎比当植入时更稠

	290	275	195.3	64.4	25.5	39.6	NP似乎比当植入时更稠
3	279	264	196.9	69.7	18.7	26.8	当称重NP时，NP似乎比当植入的对照丸剂去除时更稠并且体积更小
									280	265	212.8	59.6	ND
	285	270	202.89	85.4	38.0	44.5	NP似乎比当植入时更稠
									286	271	196.98	78.1	40.4	51.7	NP似乎比当植入时更稠
	291	276	204.32	58.9	21.8	37.0	NP似乎比当植入时微稠

实施例2

氟轻松制剂和释放曲线

氟轻松是一种具有糖皮质激素活性的有效的类固醇。为了获得恒定的释放，按下面的描述制备药物贮存库。药物贮存库含有0.88wt％氟轻松，10wt％PEG 1500和88.22wt％的带有酯末端基团的100DL 5E。缩写“DL”是指聚(DL-丙交酯)。药物贮存库的平均丸剂直径为0.5mm，平均丸剂长度为2.02mm。

本领域普通技术人员将理解，本申请中可使用其他的聚合物。例如，对于1％氟轻松的药物负载量，85/15PLGA或DL-PLA或DL-PLA以及50/50PLGA混合物可以约10％-99％的量加入。尽管在本研究中药物贮存库的平均丸剂直径为0.5mm，平均丸剂长度为2.02mm，其它的药物贮存库可被挤出并制成为不同尺寸(例如，0.75(长度)×0.75mm(直径)，0.8×0.8mm，1×1mm小球尺寸等)。

关于贮存库中使用的聚合物，当聚合物是杂聚物或共聚物时，在聚合物中有单体种类的混合物。摩尔比值可以被示出，并在0∶100至100∶0及这些值之间的范围变化。例如，85∶15DLG，85指聚合物中DL(聚DL-丙交酯)的单体摩尔百分比5，15指聚合物中G(聚乙醇酸交酯)的摩尔百分比。

本申请中，药物贮存库含有聚合物100DL。举个例子，100DL5E是具有固有粘度0.45-0.55dL/g的聚合物。它包含带有酯末端基团的100％的聚(DL-丙交酯)。它可从亚拉巴马伯明翰湖岸生物材料公司(Lakeshore Biomaterials，Birmingham，Alabama)获得。

本研究中使用的氟轻松丸剂具有表3列出下列的重量和总剂量。

表3

批次ID 00178-54丸剂重量mg	氟轻松剂量mg
		0.69	6.07
0.67	5.90
		0.65	5.72
0.67	5.90
		0.62	5.46
0.57	5.02
		0.55	4.84
0.58	5.10
		0.60	5.28
0.59	5.19
		0.68	5.98
0.65	5.72
		0.66	5.81
0.62	5.46
		0.57	5.02
0.59	5.19

平均丸剂直径：0.54+/-0.03mm

平均丸剂长度2.02+/-0.05mm

检测这些药物贮存库在体外的释放曲线。图4是含有0.88wt％(～1％)氟轻松、10wt％PEG 1500和88.22wt％的带有酯末端基团的100DL1wt％的氟轻松、10wt％PEG 1500和89wt％的100％DL的药物贮存库的体外％累积释放曲线的图示。药物贮存库在60天的时间段里每天流出0.0025至约0.0125mcg，并在60天的时间段里释放装载在药物贮存库中的至少40％的氟轻松。这是一个可以用于治疗椎间盘突出的理想的释放曲线的例子。

对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，对本文描述的各种实施方式可以进行各种更改和改变，而不背离本文教导的精神或范围。因而，拟使各种实施方式将各种实施方式的其它更改和改变覆盖在本教导的范围之内。

Claims (9)

1.一个或多个包含治疗有效量的糖皮质激素的可生物降解的药物贮存库在制备需要此治疗的患者中治疗椎间盘突出用的药物中的用途，其中，所述药物贮存库通过纤维环的撕裂处给予到椎间盘突出部位的髓核，一部分所述髓核挤出所述撕裂处；所述一个或多个可生物降解的药物贮存库不含纤维蛋白，能在至少三天至六个月的时间段释放有效量的糖皮质激素；所述一个或多个药物贮存库包括聚(丙交酯-乙交酯)共聚物PLGA；所述糖皮质激素是氟轻松，其量是所述药物贮存库的总重的0.5%至40%；且在所述药物贮存库给药到椎间盘突出部位的髓核后，所述药物贮存库包含凝胶，在凝胶给药到靶位点后，凝胶的粘度将增加并且凝胶的弹性模量将在1×10⁴至6×10⁵达因/cm²的范围。

2.根据权利要求1所述的用途，其中当所述的一个或多个药物贮存库被植入到距所述突出处5cm以内时，所述的一个或多个药物贮存库通过增加髓核吸收减少所述突出的大小达至少20%。

3.根据权利要求1所述的用途,其中所述的一个或多个药物贮存库通过增加髓核吸收减少所述突出的大小达至少50%。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的一个或多个药物贮存库在至少3天至6周的时间段释放有效量的氟轻松。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的一个或多个药物贮存库在至少1周至6周的时间段每24小时释放0.002mcg至0.02mcg的氟轻松。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述的一个或多个药物贮存库中装载按重量计基于所述药物贮存库总重量的0.5%至20%量的糖皮质激素。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述的一个或多个药物贮存库可在术前、术中或术后施加到椎间盘突出处。

8.一种可用于在需要此治疗的患者中治疗椎间盘突出的可植入的药物贮存库，该可植入的药物贮存库包括治疗有效量的糖皮质激素，所述贮存库通过纤维环的撕裂处给予到椎间盘突出部位的髓核，一部分所述髓核挤出所述撕裂处，其中所述的药物贮存库装载有0.5wt%至40wt%的糖皮质激素，并能够在至少3天至8周的时间段释放有效量的糖皮质激素，其中，所述药物贮存库包括聚(丙交酯-乙交酯)共聚物PLGA；所述糖皮质激素是氟轻松，在所述药物贮存库给药到椎间盘突出部位的髓核后，所述药物贮存库包含凝胶，在凝胶给药到靶位点后，凝胶的粘度将增加并且凝胶的弹性模量将在1×10⁴至6×10⁵达因/cm²的范围。

9.一个或多个含有氟轻松的可生物降解的药物贮存库在制备减少患者椎间盘突出的大小的药物中的用途，其中，所述药物贮存库通过纤维环的撕裂处给予到椎间盘突出部位的髓核，一部分所述髓核挤出所述撕裂处，所述一个或多个可生物降解的药物贮存库不含纤维蛋白，能在至少3天至2个月的时间段释放氟轻松，以减少椎间盘突出的大小达至少50%；所述一个或多个可生物降解的药物贮存库包括聚(丙交酯-乙交酯)共聚物PLGA；所述糖皮质激素是氟轻松，其量是所述药物贮存库的总重的0.5%至40%；且在所述药物贮存库给药到椎间盘突出部位的髓核后，所述药物贮存库包含凝胶，在凝胶给药到靶位点后，凝胶的粘度将增加并且凝胶的弹性模量将在1×10⁴至6×10⁵达因/cm²的范围。

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