CN101912374B - 喹硫平缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及喹硫平缓释片，其至少包含有作为活性成分的喹硫平或其药学上可接受的盐，作为缓释骨架材料的乙基纤维素，以及低粘度的水溶性粘合剂，其中乙基纤维素的平均粒径不超过80μm，优选的不超过40μm。本发明还涉及所述喹硫平缓释片的制备方法。本发明的产品具有良好的缓释特性，且具有生产工艺简单，工艺过程不使用有机溶剂，生产设备和场地易于清洁的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及喹硫平缓释片及其制备方法。
背景技术
喹硫平是一种非典型抗精神病药，其结构与氯氮平相似，属于二苯二氮卓类衍生物，既保留了氯氮平的疗效特点，又克服了氯氮平可能引起的粒细胞缺乏、肥胖、抗胆碱能等不良反应。现以(思瑞康)为商品名上市，作为单一疗法或是作为锂剂或双丙戊酸钠(Divalproex)的辅助疗法用于精神***症的治疗，和与I型双向性障碍有关的急性狂躁性发作的治疗。
药代动力学研究表明喹硫平口服快速吸收，约1.0-1.8小时血药浓度达到峰值，消除半衰期较短。普通的喹硫平片通常需要每天给药3次以保持疗效。因此有必要提供一种持续释放的，每天给药1次或2次的喹硫平缓释片，以减少患者服药次数，增加用药的适应性。
CN97194961.1公开了喹硫平或其药学上可接受的盐，药学上可接受的赋形剂，以及5-50％(重量)的羟丙甲纤维素的缓释制剂。CN200610101682.0是CN200410003379.8的分案申请，后者又是CN97194961.1的分案申请，两份申请要求保护含有凝胶剂、喹硫平或其药学上可接受的盐，及药用赋形剂的缓释制剂。
CN200810138434.2公开了含有pH依赖性溶解度的缓释骨架材料的喹硫平缓释制剂，所述缓释骨架材料在pH不小于5时迅速溶解。
CN200610153017.6公开了含有喹硫平和缓释骨架材料及附加剂的缓释制剂，其中药物：缓释骨架材料＝1∶0.1-1∶10。根据其公开的资料，缓释骨架材料可以是亲水凝胶缓释骨架材料、溶蚀性缓释骨架材料、水不溶性缓释骨架材料，而水不溶性缓释骨架材料包括乙基纤维素。但是在一方面，该专利申请所涉及的缓释骨架材料性质迥异，通过阅读说明书和学***缓释片实施例中(实施例5-7)，均首先将乙基纤维素溶解在乙醇中配成乙醇溶液，用喹硫平和填充剂吸收后，再加入浓度为10％的聚维酮-乙醇溶液，与其他药用辅料一起混合制粒，而大量应用乙醇的制粒工艺显然不够经济和环保，而且用高浓度的乙醇(例如95％乙醇)制粒，会增加颗粒干燥时的***风险，对设备和生产车间的要求会更高。
发明内容
本发明提供了一种新的喹硫平缓释片，可以在12到24小时内持续释放药物。本发明提供的喹硫平缓释片至少包含有作为活性成分的喹硫平或其药学上可接受的盐，作为缓释骨架材料的乙基纤维素，以及低粘度的水溶性粘合剂。本发明还进一步的提供所述喹硫平缓释片的制备方法。
现有的喹硫平缓释片，如阿斯利康的XL，通常采用高粘度的羟丙甲纤维素作为骨架材料以实现缓释效果，而高粘度的羟丙甲纤维素在遇水或吸湿的情况下容易发粘，带来各种不利的影响，例如在压片的时候物料吸湿，导致粘冲现象的发生，为了解决这一问题就必须严格控制生产区域的环境湿度；又比如在结束生产后的清洁程序中，羟丙甲纤维素遇水成为粘稠的凝胶，粘附在设备表面或生产车间的墙面、地面，难以彻底清洁。
另一方面，由于乙基纤维素的疏水性，其一般通过有机溶剂制粒、有机溶剂包衣或热熔制粒的方式应用于缓释制剂，在制粒或包衣程序中使用有机溶剂往往成本较高，有***风险，并可能污染环境，而热熔制粒工艺较湿法制粒复杂，工艺参数控制困难，且能耗较高。
因此本发明提供了以水不溶性的乙基纤维素作为缓释骨架的喹硫平缓释片，以粘合剂水溶液制粒的工艺进行生产，解决了上述技术问题。
本发明人在研究过程中发现，简单的使用纯化水将乙基纤维素和活性成分一起制粒难以获得理想的颗粒(具有较好的流动性和可压性)，并且颗粒压缩成片剂后也不能有效控制活性成分的释放。本发明人惊喜的发现，使用较小粒径的乙基纤维素，并使用低粘度的水溶性粘合剂的水溶液制粒，可以较好的解决前述问题，得到持续释放12到24小时的喹硫平缓释片。
本发明首先提供了一种新的喹硫平缓释片，其至少包含有作为活性成分的喹硫平或其药学上可接受的盐，作为缓释骨架材料的乙基纤维素，以及低粘度的水溶性粘合剂。
本发明所述的喹硫平缓释片，作为活性成分的喹硫平或其药学上可接受的盐占片剂总重量的30％～60％。
本发明所述的喹硫平缓释片，其中乙基纤维素的平均粒径不超过80μm，优选的平均粒径不超过40μm，乙基纤维素用量占片剂总重量的20％～60％。
本发明所述的喹硫平缓释片，低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，例如K值在10～32之间的聚维酮，陶氏公司的甲基纤维素MethocelA15-LV、羟丙甲纤维素MethocelE3、E5、E6、E15或同等粘度级别的其他公司相应产品，Aqualon公司的羟丙纤维素KlucelEF或同等粘度级别的其他公司相应产品。其中低粘度的水溶性粘合剂用量占片剂总重量的0.1％～10％，优选0.5％～5％。
本发明所述的喹硫平缓释片，还可以包含有药剂学上可接受的填充剂、助流剂、润滑剂。
上述的填充剂可选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、单水乳糖、无水乳糖、磷酸氢钙，填充剂用量占制剂总重量的0～20％。
所述的助流剂选自微粉硅胶，其用量占制剂总重量的0～3％。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠，其用量占制剂总重量的0.1％～2％。
根据本发明的喹硫平缓释片，优选为薄膜包衣片，更优选的使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料占片剂总重量的1％～6％。
本发明还提供前述喹硫平缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的低粘度水溶性粘合剂溶解于纯化水中配制成粘合剂溶液；
(2)将活性成分、乙基纤维素和可选的填充剂混合；
(3)将步骤(1)的粘合剂溶液加入到步骤(2)的混合物中制备湿颗粒；
(4)将步骤(3)的湿颗粒干燥并整粒得到干颗粒；
(5)将步骤(4)的干颗粒与助流剂、润滑剂一起混合均匀；
(6)将步骤(5)的混合物压制成片剂；
(7)可选的，将步骤(6)的片剂用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣增重1％～6％。
附图说明
附图1：实施例1和2产品溶出曲线对比
附图2：实施例3～6产品的溶出曲线
具体实施方式
通过以下具体实施例，可帮助阅读者更好的理解本发明，但以下例子不能被理解为用于限定本发明。
实施例1
本实施例仅用于对比说明，并不是本发明的内容。
*此例的乙基纤维素为EthocelStd7Premium，其平均粒径约为310μm。
将富马酸喹硫平与乙基纤维素、乳糖混合，加纯化水制粒后干燥，整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。
片剂在37℃的纯化水中测定溶出曲线，结果见附图1，片剂在2小时内快速溶出，不能实现缓释效果。
实施例2
*此例的乙基纤维素为EthocelStd7Premium，并经过粉碎处理，测得其平均粒径约为80μm。
将10g聚维酮溶解在90g纯化水中配制成10％的粘合剂溶液，将富马酸喹硫平与乙基纤维素、乳糖混合，加粘合剂溶液制粒后干燥，整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。
片剂在37℃的纯化水中测定溶出曲线，结果见附图1，片剂在12小时内持续释放，实现较好缓释效果。
对比实施例1和2可以发现，使用细粒径的乙基纤维素，并用粘合剂制粒可以得到缓释效果较好的产品。
实施例3
*此例的乙基纤维素为EthocelStd7FPPremium，其平均粒径约为9μm。
将20g聚维酮溶解在80g纯化水中配制成20％的粘合剂溶液，将富马酸喹硫平与乙基纤维素混合，加粘合剂溶液制粒后干燥，整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。
片剂在37℃的纯化水中测定溶出曲线，结果见附图2，片剂在16小时内持续释放，实现较好缓释效果。
实施例4
*此例的乙基纤维素为EthocelStd10FPPremium，其平均粒径为5μm。
将8g羟丙纤维素EF溶解在72g纯化水中配制成10％的粘合剂溶液，将富马酸喹硫平与乙基纤维素混合，加粘合剂溶液制粒后干燥，整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。
素片用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，检测包衣增重为2.9％。
包衣片剂在37℃的纯化水中测定溶出曲线，结果见附图2，片剂在24小时内持续释放，实现较好缓释效果。
实施例5
*此例的乙基纤维素为EthocelStd100FPPremium，其平均粒径为40μm。
将6g甲基纤维素A15-LV溶解在94g纯化水中配制成6％的粘合剂溶液，将富马酸喹硫平与乙基纤维素、微晶纤维素混合，加粘合剂溶液制粒后干燥，整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。
素片用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，检测包衣增重为3.4％。
片剂在37℃的纯化水中测定溶出曲线，结果见附图2，片剂在24小时内持续释放，实现较好缓释效果，并且近似呈零级释放。
实施例6
*此例的乙基纤维素为EthocelStd10FPPremium，其平均粒径为5μm。
将15g聚维酮溶解在85g纯化水中配制成15％的粘合剂溶液，将富马酸喹硫平与乙基纤维素、乳糖、部分预胶化淀粉混合，加粘合剂溶液制粒后干燥，整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片。
素片用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，检测包衣增重为2.3％。
片剂在37℃的纯化水中测定溶出曲线，结果见附图2，片剂在12小时内持续释放，实现较好缓释效果。
Claims (3)
1.一种喹硫平缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的低粘度水溶性粘合剂溶解于纯化水中配制成粘合剂溶液；
(2)将活性成分、乙基纤维素和可选的填充剂混合；
(3)将步骤(1)的粘合剂溶液加入到步骤(2)的混合物中制备湿颗粒；
(4)将步骤(3)的湿颗粒干燥并整粒得到干颗粒；
(5)将步骤(4)的干颗粒与助流剂、润滑剂一起混合均匀；
(6)将步骤(5)的混合物压制成片剂；
(7)可选的，将步骤(6)的片剂用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣增重1％～6％；所述喹硫平缓释片中活性成分的喹硫平或其药学上可接受的盐的用量占片剂总重量的30％～60％；乙基纤维素的用量占片剂总重量的20％～60％；低粘度的水溶性粘合剂用量占片剂总重量的0.5％～5％；乙基纤维素的平均粒径不超过40μm。
2.一种如权利要求1所述的喹硫平缓释片的制备方法，其特征在于所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素。
3.一种如权利要求1所述的喹硫平缓释片的制备方法，其特征在于所述喹硫平缓释片包含有药剂学上可接受的填充剂、助流剂、润滑剂，其中填充剂用量占片剂总重量的0～20％，助流剂用量占片剂总重量的0～3％，润滑剂用量占片剂总重量的0.1～2％。
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