CN101910128A - 新的二醇二氮烯*化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R1代表氢原子或-COOR基团，R2代表基团G或被基团G取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中G代表如说明书中所定义的-(CH2)n-A-(CH2)m-B-(CR4R5)p-(CH2)o-R6基团，R3代表氢原子、烷基或NO2基团。这些化合物可以应用于高血压和心血管疾病领域。

Description

新的二醇二氮烯鎓化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
本发明涉及新的二醇二氮烯鎓(diazeniumdiolate)化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物。
这些化合物具有新的结构，可以用于高血压和心血管病领域。
高血压使得血管意外的风险增加，特别是脑血管和冠状动脉血管。它与其它病理状态的联系日益密切，例如动脉粥样硬化或代谢性疾病，例如肥胖、糖尿病或肾功能不全，它与痉挛和血栓形成也有某些关联。
利尿剂代表了一类非常有效的抗高血压药物。它们的主要作用是通过增加钠***和降低血浆容积而降低总外周阻力。利尿剂能够减少心血管意外的数量，在心功能不全中也是有效的。它们也少有禁忌并且具有良好的耐受性。当需要双联或三联疗法时，它们可以与其它种类的抗高血压药物组合并有***地纳入其中。
自从1980年人们发现一氧化氮(NO)的心血管作用以来，其被认为是能够预防血管痉挛、动脉粥样硬化和血栓形成的具有血管舒张和血管保护作用的分子，它是内源性介质，因此能够对抗心血管疾病。NO主要通过内皮细胞产生，在心血管病理中，内皮机能障碍导致内源性NO的匮乏。
硝基血管扩张剂化合物(例如***)长期以来一直用于治疗心绞痛和心功能不全。这些产品的有益作用与其能够形成NO(自发地或代谢性地形成)的能力有关。在那些NO供体导致收缩期动脉压显著降低的高血压患者中也可以观察到它们的用途。收缩期动脉压失调是导致脑意外和心脏意外的重要风险因素，通常对高血压治疗产生抗性。的确，尽管利尿剂和其它种类的抗高血压药品的抗高血压作用和血管保护作用已经得到证实，但是动脉压(特别是收缩期动脉压)仍然难以控制，发病率和死亡率仍然较高。
向利尿剂药品中添加NO供体的特性能够改善其抗高血压、心脏保护和血管保护性能，并且能够增加直接的抗血栓形成作用，NO具有血小板抗凝聚作用和抗血栓作用(Walford G.等，2003，J.Thromb.Haemost.，1，2112-2118)。
除了具有新的结构外，本发明化合物还具有双重药理学活性，因而在高血压和心血管病理学领域中赋予其完全令人惊奇的和有价值的特性。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure BPA00001169941500021
其中：
R1代表氢原子或-COOR基团，其中R代表直链或支链(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直链或支链，
R2代表基团G或被基团G取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中G代表-(CH2)n-A-(CH2)m-B-(CR4R5)p-(CH2)o-R6基团，其中：
-n为0、1、2或3，
-m为0、1、2或3，
-p为0或1，
-o为0、1或2，
-R4和R5可以是相同或不同的，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，如果需要，其中G链的-CH2-或-CR4R5-基团可以相同地被亚苯基、-PhC(O)-或-PhC(O)O-基团(其中Ph代表苯基)代替，
-A和B可以是相同或不同的，各自代表键、-NH-或下列基团：
Figure BPA00001169941500022
其中R7代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-R6代表
Figure BPA00001169941500031
其中R8、R9和R10可以是相同或不同的，各自代表氢原子或者未取代的或被氨基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或R8和R9一起形成直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或NO2基团。
在可药用酸中，可以不加限定的包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以不加限定的包括：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔-丁基胺等。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物，其中R1代表氢原子。
优选本发明涉及式(I)化合物，其中R3代表氢原子或NO2基团。
R2优选代表：
Figure BPA00001169941500032
Figure BPA00001169941500033
或-CH2-R6，
其中R6如上文所定义。
优选的本发明中的R6基团为基团-O-N＝N(O)-NR8R9。R6中的键-N＝N-优选具有Z构型。
R8和R9优选代表直链(C1-C6)烷基，例如乙基。
更具体地讲，本发明涉及下列式(I)化合物：
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基(oxidohydrazono)]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)-氨基]甲基}苯甲酸酯，
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯，
({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)[({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯，
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基N-(叔-丁氧基羰基)N-({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)甘氨酸酯，
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基N-({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)甘氨酸酯，
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯，
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-({[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯，
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯，
({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2-氯代-5[((2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：
采用式(II)化合物作为原料：
其中R3如式(I)所定义，
将其与式(III)化合物缩合：
Figure BPA00001169941500051
其中R如式(I)所定义，
获得式(IV)化合物：
其中R3和R如上文所定义，
在碱存在下，将其与式(V)化合物缩合：
X-R2(V)
其中R2如式(I)所定义，X代表卤素原子，
获得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特殊形式：
其中R、R2和R3如式(I)所定义，
通过使得式Cl-(CH2)o-R6化合物(其中o和R6如式(I)所定义)与基团G中存在的羧基(carboxylic)或氨基磷酸(phosphoramidic)官能团缩合，也可以获得式(I/a)化合物，
任选将式(I/a)化合物在酸性介质中加热，获得式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的特殊形式：
其中R2和R3如式(I)所定义，
如果适当的话，可以根据常规纯化技术，将(I/a)和(I/b)化合物(它们两者构成了式(I)化合物的全部)纯化，可以根据常规分离技术任选将其分离为异构体，如果需要，可以将其转化为与可药用酸或碱的加成盐。
上文中所定义的式(II)化合物可以通过常规有机化学反应获得，例如专利说明书FR 2003311中所述方法。
根据其药理学特性，本发明化合物可以用于治疗高血压和心血管病理状态及其并发症，例如视网膜病变、脑意外、痴呆、左心室肥大、心功能不全、心绞痛、心肌梗塞和肾病。本发明化合物也可以用于与动脉粥样硬化性血栓形成有关的心血管病理状态，例如脑意外和冠状动脉意外、动脉炎和血管病变以及多种疾病的血管并发症，例如糖尿病、肥胖、代谢综合征、癌症、肝纤维化等。本发明化合物也可以用于肺高血压、眼高血压或门静脉高血压(hypertension of portal origin)。
本发明还涉及药用组合物，它可以只包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其光学异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，或者还可以包含一或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体。
在本发明的药用组合物中，可以更特别包括那些适用于下列途径给药的组合物：口服、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、经皮或透皮、***内、直肠、鼻腔、舌下、颊内、眼、呼吸道内。
适用于胃肠外注射给药的药用组合物特别包括无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液和乳剂以及用于注射溶液或分散液重构的无菌粉末。
适用于固体口服给药的本发明药用组合物特别包括片剂或糖衣剂、舌下片剂、香囊剂、胶囊和颗粒剂，对于液体口服、鼻腔、颊内或眼部给药而言，它们特别包括乳剂、溶液剂、混悬液剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
适用于直肠或***给药的药用组合物优选栓剂，适用于经皮或透皮给药的药用组合物特别包括粉末剂、气雾剂、霜剂、软膏、凝胶和贴剂。
上述药用组合物仅用于说明本发明，但并不以任何方式对其加以限定。
在可药用的惰性无毒赋形剂或载体中，可以不加限定地包括：例如，稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸附剂、混悬剂、着色剂、矫味剂等。
采用的剂量取决于患者的年龄和体重、给药途径、应用的药用组合物、疾病的特性和严重程度以及任何相关治疗的给药。剂量范围自0.1mg至1g，每天分为一或多次给药。
下列实施例仅用于说明本发明，但并不以任何方式对其加以限定。采用的原料为已知的产品，或者可以根据已知的方法进行制备。
实施例中所述的化合物的结构可以根据常规光谱技术(红外、NMR、质谱…)确定。
下列制备方法可以获得用于制备本发明化合物的中间体。
中间体1：5-(苄基氧基)-5-氧代戊酸
将戊二酸酐(8.76×10-2mol)溶于二氯甲烷(300ml)，搅拌下放置。加入4-二甲基氨基吡啶(7.88×10-2mol)和苄基醇(7.88×10-2mol)，然后将反应混合物于室温下放置。4小时30分钟后，采用5％碳酸钠水溶液(200ml)水解。通过倾析分离两相。然后采用1M盐酸水溶液酸化水相，随后采用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干。
获得为白色固体形式的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
中间体2：戊二酸苄基氯代甲基酯
将中间体1(2.24×10-2mol)溶于二氯甲烷(75ml)，加入水(75ml)，然后在剧烈搅拌下冷却至0℃。随后，加入碳酸氢钠(8.91×10-2mol)和四丁基硫酸铵(2.24×10-3mol)。15分钟后，滴加氯代硫酸氯代甲基酯(2.70×10-2mol)的二氯甲烷(20ml)溶液。将反应混合物于0℃剧烈搅拌1小时，然后将其温热至室温。1小时30分钟后，通过倾析分离两相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。
获得为无色油状物的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
中间体3：戊二酸苄基碘代甲基酯
将碘化钠(2.70×10-2mol)溶于丙酮(100ml)。搅拌下放置，然后加入中间体2(2.25×10-2mol)的丙酮(40ml)溶液。将反应混合物于45℃加热。48小时后，将反应混合物过滤。固体残留物采用丙酮洗涤，然后减压蒸发至干。
获得为粘性棕色残留物的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
中间体4：4-(苄基氧基)-4-氧代丁酸
将琥珀酸酐(0.10mol)溶于二氯甲烷(300ml)并于搅拌下放置。加入4-二甲基氨基吡啶(8.3×10-2mol)和苄基醇(8.3×10-2mol)，，然后将反应混合物于室温下放置。1小时30分钟后，将混合物采用5％碳酸钠水溶液(200ml)水解。通过倾析分离两相。然后水相采用1M盐酸水溶液酸化，随后采用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干。
获得为白色固体形式的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
中间体5：丁二酸苄基氯代甲基酯
将中间体4(4.80×10-3mol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入水(15ml)，然后在剧烈搅拌下冷却至0℃。随后加入碳酸氢钠(1.90×10-2mol)和四丁基硫酸铵(4.80×10-4mol)。15分钟后，滴加氯代硫酸氯代甲基酯(5.76×10-3mol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0℃将反应混合物剧烈搅拌1小时，然后温热至室温。5小时30分钟后，通过倾析分离两相。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。将无色油状粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用80/20正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为无色油状物的目标产物。
中间体6：丁二酸苄基碘代甲基酯
将碘化钠(4.67×10-3mol)溶于丙酮(18ml)。于搅拌下放置，然后加入中间体5(3.89×10-3mol)的丙酮(7.5ml)溶液。将反应混合物于45℃加热。6小时后，将反应混合物过滤。固体残留物采用丙酮洗涤，然后减压蒸发至干。
获得为粘性棕色残留物的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
中间体7：2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
将2-甲基苯甲酸甲酯(3.33×10-2mol)溶于氯仿(30ml)。加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.50×10-2mol)、2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(3.65×10-4mol)，逐渐加热至65℃使得游离基反应开始。随后，将反应混合物回流5小时。然后将混合物冷却至室温。将形成的沉淀物过滤。减压蒸发滤液至干。
获得为橙色油状物的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
中间体8：4-氯代-N-[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-氨磺酰基苯甲酰胺
通过制备性手性色谱分离3-(氨基磺酰基)-4-氯代-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺，获得目标产物。
中间体9：4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯
将4-(2-溴乙基)苯甲酸(1.31×10-2mol)悬浮于甲醇(40ml)。将混合物于搅拌下放置，加入硫酸(1ml)，于60℃加热。约10分钟后，混合物完全澄清。加热2小时后，中止反应。将混合物回归至室温后，将其倒入水(100ml)中。采用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。
获得为无色油状物的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
中间体10：4-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯
将4-(1-溴乙基)苯甲酸(2.18×10-3mol)溶于甲醇(12ml)。将混合物于搅拌下放置，然后缓慢加入硫酸(0.5ml)。于室温下搅拌一夜后，将反应混合物倒入水(50ml)中。采用二氯甲烷萃取(3×30ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。
获得为无色油状物的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
步骤A：[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基甲酸叔-丁基酯
将3-(氨基磺酰基)-4-氯代-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(1.37×10-2mol)悬浮于二氯甲烷(125ml)，于剧烈搅拌下放置。加入三乙胺(1.50×10-2mol)、4-二甲基氨基吡啶(1.36×10-3mol)，然后加入二甲酸二-叔-丁基酯(1.57×10-2mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。观察到有气体逸出，反应混合物很快变得完全澄清。1小时30分钟后，反应混合物采用旋转蒸发仪浓缩至干。获得的残留物溶于乙酸乙酯(50ml)，然后用水(200ml)洗涤。水相采用1N盐酸水溶液酸化，然后采用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干，得到为柠檬黄色固体的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤B：3-({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
将步骤A中获得的化合物(1.29×10-3mol)溶于乙腈(6ml)，加入二异丙基乙基胺(1.54×10-3mol)，于搅拌下放置。加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(1.41×10-3mol)，将反应混合物于80℃加热。加热3小时后，反应混合物采用旋转蒸发仪蒸发至干。获得的粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用90/10至75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色固体的目标产物。
步骤C：3-({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸
将步骤B中获得的化合物(1.14×10-3mol)溶于乙腈/水(40ml/8ml)混合物中。加入氢氧化锂(1.14×10-2mol)，于50℃加热搅拌。2小时后，将反应混合物倒入水(100ml)中。采用乙酸乙酯(50ml)萃取三次。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。
真空干燥后，获得为棕色固体的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤D：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-({(叔丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
将步骤C中获得的化合物(8.41×10-4mol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)。于氮气环境中、搅拌下放置，然后加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基(azoxy)]-N-乙基乙胺(9.25×10-4mol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液。一次性加入碳酸铯(8.41×10-4mol)，将反应混合物于室温下搅拌。2小时后，将混合物倒入水(50ml)中。采用乙酸乙酯(20ml)萃取三次。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。获得的油状橙色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用65/35至50/50的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色固体的目标产物。
步骤E：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
将步骤D中获得的化合物(4.38×10-4mol)溶于二氧六环(25ml)。于搅拌下放置，然后加入37％盐酸(3.5ml)，于37℃加热。2小时后，将反应混合物倒入水(50ml)。用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，采用旋转蒸发仪浓缩。获得的油状橙色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
于60℃真空干燥后，获得为浅黄色固体的目标产物。
熔点：85-86℃
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    50.47    4.67    14.21    4.65
％实验值：    51.14    5.04    13.19    4.55
实施例2：({[(1Z}-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
步骤A：({[(1Z}-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-({(叔丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
根据实施例1步骤D中所述反应条件，使得实施例1步骤C中获得的产物与N-[(Z)-(氯代甲氧基)NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺反应。经硅胶柱色谱纯化，采用65/35正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，获得为黄色固体的目标产物。
步骤B：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
根据实施例1步骤E的相同方法，采用步骤A中获得的化合物作为原料。。经硅胶柱色谱纯化，采用60/40正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，获得为灰白色固体的目标产物。随后将其于60℃真空干燥24小时。
熔点：66-67℃
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    53.99    5.16    13.03    4.97
％实验值：    54.76    5.50    12.20    4.98
实施例3：({2-氯代-S-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)[({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯
将实施例1步骤A中获得的产物(1.00×10-3mol)溶于乙腈(5ml)。将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(1.20×10-3mol)，然后加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(1.10×10-3mol)的乙腈(2ml)溶液。将反应混合物于70℃加热2小时30分钟。反应混合物倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取三次(15ml)。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，采用旋转蒸发仪浓缩至干。获得的油状橙色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用80/20正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。回收淡黄色固体，通过Sephadex LH-20凝胶过滤，采用1/1的丙酮/二氯甲烷混合物作为洗脱剂，获得为橙色固体的目标产物。
熔点：80-81℃
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    51.10    5.77    13.75    5.25
％实验值：    51.36    5.90    13.16    5.34
实施例4：({[(1Z)～2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基N-(叔丁氧基羰基)-N-({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)甘氨酸酯
步骤A：N-(叔-丁氧基羰基)-N-[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]甘氨酸苄基酯
根据实施例1步骤B中所述反应条件，使得实施例1步骤A中获得的化合物与溴代乙酸苄基酯反应。获得的油状淡黄色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用80/20正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为浅黄色固体的目标产物。
步骤B：N-(叔-丁氧基羰基)-N-[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]甘氨酸。
将步骤A中获得的化合物(1.34×10-3mol)溶于乙酸乙酯(50ml)。加入钯炭催化剂(10％，82mg)，然后将反应混合物于氢气环境中、室温下和大气压下放置。24小时后，反应混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液减压蒸发至干。获得的油状橙色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用二氯甲烷、然后98/2、95/5和90/10的二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。
获得为淡黄色固体的目标产物。
步骤C：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基N-(叔丁氧基羰基)-N-({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)甘氨酸酯
将步骤B中获得的产物(1.01×10-3mol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)。于搅拌下放置，加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(2.23×10-3mol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。随后一次性加入碳酸铯(1.01×10-3mol)。2小时后，将反应混合物倒入水(30ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，采用80/20至70/30的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为浅黄色固体的目标产物。
熔点：76-77℃
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    50.26    5.57    12.56    4.79
％实验值：    50.34    5.74    12.36    4.65
实施例5：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基N-({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)甘氨酸酯
将实施例4步骤C中获得的化合物(4.06×10-4mol)溶于二氯甲烷(12ml)。将溶液冷却至0℃，于搅拌下放置。加入三氟乙酸(4.06×10-3mol)。1小时后，将反应混合物于室温下放置。3天后，将混合物采用旋转蒸发仪浓缩至干。回收的油状粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用60/40至50/50的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
通过Sephadex LH-20凝胶过滤，采用1/1的丙酮/二氯甲烷混合物作为洗脱剂，获得为黄色固体的目标产物。
熔点：68-69℃
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    48.55    5.14    14.77    5.64
％实验值：    48.16    5.24    14.17    5.46
实施例6：[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基({[(1Z)-2，2-二乙基-1-二氧亚肼)氨基}氧基)甲基戊二酸酯
步骤A：[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基戊二酸苄基酯
将实施例1步骤A中获得的化合物(2.15×10-3mol)溶于乙腈(10ml)，将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(2.57×10-3mol)，然后加入中间体3(2.36×10-3mol)的乙腈(10ml)溶液。加入期间，反应混合物变成微红色，然后很快变成无色。将混合物于60℃加热。1小时30分钟后，将反应混合物减压蒸发至干。获得的固体黄色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用80/20至70/30正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色固体的目标产物。
步骤B：5-{[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲氧基}-5-氧代戊酸
将步骤A中获得的化合物(1.45×10-3mol)溶于乙酸乙酯(100ml)。加入钯炭催化剂(10％，100mg)，然后将反应混合物于室温下、氢气环境中以及大气压下放置。36小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，再次加入新的钯炭催化剂(10％，100mg)。在上述相同条件下，将混合物再次于氢气环境中放置24小时。然后中止反应，混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液减压蒸发至干。获得残留物经硅胶柱色谱纯化，采用98/2至97/3的二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。
获得为奶油色固体的目标产物。
步骤C：[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基戊二酸酯
将步骤B中获得的化合物(9.23×10-4mol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)。于搅拌下、氮气环境中放置，加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(1.11×10-3mol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。随后，一次性加入碳酸铯(9.23×10-4mol)。1小时30分钟后，将反应混合物倒入水(100ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(75ml)。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。随后将其经硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。获得的油状橙色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用70/30至60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。然后，需要在Lichroprep RP-18柱的反相色谱上二次纯化。洗脱条件如下：(洗脱剂A：1000ml H2O/25ml CH3CN；洗脱剂B：25ml H2O/1000mlCH3CN)10％的B洗脱15分钟，自10-75％的B洗脱60分钟，自75-100％的B洗脱20分钟。
获得为浅黄色酥皮状的目标产物。
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    50.89    5.74    11.13    4.25
％实验值：    50.83    5.74    11.16    3.99
实施例7：[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基丁二酸酯
步骤A：[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基丁二酸苄基酯
将实施例1步骤A中获得的化合物(1.50×10-3mol)溶于乙腈(7ml)，将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(1.80×10-3mol)，然后加入中间体6(1.65×10-3mol)的乙腈(7ml)溶液。加入期间，反应混合物变为微红色，然后很快变为无色。于55℃加热混合物。约30分钟后，将反应混合物减压蒸发至干。获得的柠檬黄色固体残留物经硅胶柱色谱纯化，采用80/20、70/30、然后60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色酥皮状的目标产物。
步骤B：4-{[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲氧基}-4-氧代丁酸
将步骤A中获得的化合物(1.08×10-3mol)溶于乙酸乙酯(75ml)。加入钯炭催化剂(10％，75mg)，然后于室温下将反应混合物于氢气环境中、大气压下放置。36小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，再次加入新的钯炭催化剂(10％，75mg)。在上述相同条件下，将混合物再次于氢气环境中放置24小时。然后中止反应，混合物通过硅藻土过滤，然后将滤液减压蒸发至干。获得残留物经硅胶柱色谱纯化，采用98/2的二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。
获得为奶油色固体的目标产物。
步骤C：[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基丁二酸酯
将步骤B中获得的化合物(8.30×10-4mol)溶于二甲基甲酰胺(9ml)。于搅拌下、氮气环境中放置，加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(9.96×10-4mol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。随后，一次性加入碳酸铯(8.30×10-4mol)。1小时后，将反应混合物倒入水(100ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(75ml)。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。随机后其经硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。获得的油状橙色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用70/30、然后60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。需要在Lichroprep RP-18柱(60×400mm)上经反相色谱二次纯化。洗脱条件如下：(洗脱剂A：1000ml H2O/25ml CH3CN；洗脱剂B：25ml H2O/1000mlCH3CN)A/B：40/60；流速：12ml/min。
获得为橙色酥皮状物的目标产物。
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    50.23    5.58    11.34    4.33
％实验值：    50.51    5.67    10.91    4.48
实施例8：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
步骤A：4-{[(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将实施例1步骤A中获得的化合物(1.72×10-3mol)溶于乙腈(8ml)，将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(2.06×10-3mol)，然后搅拌10分钟后，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(2.57×10-3mol)，于60℃加热混合物。2小时30分钟后，将反应混合物倒入水(30ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有机相用用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤。减压蒸发至干。
获得的油状橙色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用90/10至75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色酥皮状的目标产物。
步骤B：4-{[(叔-丁氧基羰基)({2-氯-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸
将步骤A中获得的化合物(1.30×10-3mol)溶于乙腈(45ml)和水(9ml)的混合物中。加入氢氧化锂(1.30×10-2mol)，于50℃加热搅拌。加热5小时后，将深棕色反应混合物倒入水(100ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。然后有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干。
真空干燥后，获得为棕色酥皮状的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤C：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{[(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
将步骤B中获得的化合物(8.96×10-4mol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)。于搅拌下、氮气环境中放置，然后加入N-[(Z)(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(1.1×10-3mol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液。一次性加入碳酸铯(9.41×10-4mol)，将反应混合物于室温下搅拌。2小时后，将混合物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
获得的油状橙色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用65/35正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色固体的目标产物。
步骤D：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
将步骤C中获得的化合物(4.74×10-4mol)溶于1，4-二氧六环(5ml)。将溶液于室温下搅拌，然后加入10ml的4N HCl的1，4-二氧六环溶液。最初的微黄色反应混合物变得越来越深，直到其完全变为黑色。于室温下搅拌2天后，反应混合物减压蒸发至干。获得的黑色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用50/50正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
自正-庚烷中重结晶，获得为白色固体的目标产物。
熔点：96-97℃
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    53.99    5.16    13.03    4.97
％实验值：    54.24    5.27    12.65    4.60
实施例9：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基2-{[(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5-((2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
步骤A：2-{(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将实施例1步骤A中获得的化合物(1.72×10-3mol)溶于乙腈(8ml)，将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(2.06×10-3mol)，搅拌10分钟后，加入中间体7(2.62×10-3mol)。于60℃加热混合物。5小时后，将反应混合物倒入水(30ml)中。采用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。获得的油状橙褐色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用90/10至65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色酥皮状的目标产物。
步骤B：2-{[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-((2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸
将步骤A中获得的化合物(1.26×10-3mol)溶于乙腈(45ml)和水(9ml)的混合物中。加入氢氧化锂(1.26×10-2mol)，于50℃加热搅拌。加热5小时30分钟后，将深褐色反应混合物倒入水(100ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。然后有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。
真空干燥后，获得为褐色酥皮状的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤C：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基2-{[(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
将步骤B中获得的化合物(8.25×10-4mol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)。于搅拌下、氮气环境中放置，然后加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(1.07×10-3mol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。一次性加入碳酸铯(8.66×10-4mol)，将反应混合物于室温下搅拌。3小时后，将混合物倒入水(50ml)中。采用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
获得的油状褐色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用70/30的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。需要在Lichroprep RP-18柱的反相色谱上二次纯化。洗脱条件如下：(洗脱剂A：1000ml H2O/25ml CH3CN；洗脱剂B：25ml H2O/1000ml CH3CN)20％的B洗脱15分钟，20-83％的B洗脱60分钟，83-100％的B洗脱15分钟。
自正-庚烷/乙酸乙酯混合物中重结晶，获得为黄色固体的目标产物。
熔点：79-81℃
元素微量分析：C    H    N    S
％理论值：54.80    5.54    11.28    4.30
％实验值：54.57    5.65    10.82    3.88
实施例10：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-({[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
步骤A：[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基甲酸叔-丁基酯
将中间体8(6.0×10-3mol)悬浮于二氯甲烷(55ml)，于剧烈搅拌下放置。加入三乙胺(6.60×10-3mol)、4-二甲基氨基吡啶(6.0×10-4mol)，然后加入二碳酸二-叔-丁基酯(6.90×10-3mol)的二氯甲烷(20ml)溶液。观察到有气体选出，反应混合物很快变得完全澄清。1小时30分钟后，将反应混合物倒入水(100ml)中。用二氯甲烷萃取三次(50ml)。然后将有机相用水洗涤，再用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。
获得为柠檬黄色固体的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤B：4-({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
将步骤A中获得的化合物(7.57×10-3mol)溶于乙腈(35ml)，将混合物于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(9.09×10-3mol)，搅拌10分钟后，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.15×10-4mol)。于60℃加热混合物。过夜后，将反应混合物倒入水(100ml)中。采用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。获得的残留物在正-庚烷/乙酸乙酯混合物中研磨，产生固体沉淀，通过过滤回收固体。
获得为白色固体的目标产物。
步骤C：4-({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸
将步骤B中获得的化合物(5.03×10-3mol)溶于乙腈(175ml)和水(35ml)的混合物中。加入氢氧化锂(5.03×10-2mol)，于50℃加热搅拌。加热3小时后，将深褐色反应混合物倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(150ml)。然后有机相用水洗涤，再用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干。获得的油状残留物在正-庚烷/乙酸乙酯混合物中研磨，产生固体沉淀，通过过滤收集固体。
获得为奶油色固体的目标产物。
步骤D：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-({(叔丁氧基氨基甲酰基)[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
将步骤C中获得的化合物(2.90×10-3mol)溶于二甲基甲酰胺(30ml)。于搅拌下、氮气环境中放置，然后加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(4.88×10-3mol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。一次性加入碳酸铯(3.05×10-3mol)，将反应混合物于室温下搅拌。3小时30分钟后，将混合物倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(150ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
获得的油状橙色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为黄色固体的目标产物。
步骤E：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-({[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯
将步骤D中获得的化合物(1.47×10-3mol)溶于20ml的4N HCl的1，4-二氧六环溶液中，于搅拌下放置。最初的微黄色反应混合物变得越来越深，直到其完全变为黑色。于室温下搅拌18小时后，反应混合物减压蒸发至干。获得的黑色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用50/50正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
自正-庚烷中重结晶，获得为白色固体的目标产物。
熔点：78-79℃
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    53.99    5.16    13.03    4.97
％实验值：    53.77    4.94    12.90    5.06
实施例11：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)酰氨基磷酸氢酯
步骤A：({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-氨基甲酰基]苯基}磺酰基)酰氨基磷酸二乙基酯
在配备两个加料瓶(addition ampoules)的烧瓶中，将3-(氨基磺酰基)-4-氯代-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(1.37×10-2mol)溶于1N氢氧化钠水溶液(25ml)中。将获得的柠檬黄色溶液于室温下、氮气环境中搅拌放置。滴加氯代磷酸二乙基酯(9.56×10-2mol)的四氢呋喃(50ml)溶液，同时以相同方式加入3N氢氧化钠水溶液(45ml)以保持反应混合物完全均匀。当加入完成后，将反应混合物于室温下放置2小时。将反应混合物倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取三次。水相酸化至pH 4，然后采用乙酸乙酯再次萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。
获得为橙色油状物的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤B：({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基磷酸(phosphoramidic acid)
将步骤A中获得的化合物(1.22×10-2mol)溶于二氯甲烷(130ml)。于0℃、氮气环境中，将溶液搅拌放置。随后，滴加三甲基甲硅烷基碘(5.41×10-2mol)。当加入完成后，搅拌下将其温热至室温。18小时后，反应混合物减压蒸发至干。将棕色残留物溶于25ml/1ml的丙酮/水混合物中，搅拌15分钟，然后再次蒸发至干。将获得的酥皮状棕色残留物在Lichroprep RP-18柱上经反相色谱纯化。洗脱条件如下：(洗脱剂A：1000mlH2O/25ml CH3CN；洗脱剂B：25ml H2O/1000ml CH3CN)100％的A；95/5、然后90/10的A/B。
将含有目标产物的组分冷冻干燥。
获得为片状黄色固体的目标产物。
步骤C：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)酰氨基磷酸氢酯
将步骤B中获得的化合物(3.81×10-3mol)溶于N，N′-二甲基-N，N′-丙基脲(25ml)。加入三乙胺(8.88×10-3mol)，然后于室温下搅拌10分钟。随后，加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(15.25×10-3mol)、碘化钠(7.62x 10-3mol)，于50℃加热反应混合物。过夜后，将反应混合物倒入***(200ml)中。过滤不溶物，将其溶于乙腈。将混悬液中存留的固体过滤并除去，滤液减压蒸发至干。
获得的残留物在Lichroprep RP-18柱上经3个连续的反相色谱纯化。洗脱条件如下：(洗脱剂A：1000ml H2O/25ml CH3CN；洗脱剂B：25mlH2O/1000ml CH3CN)5％的B洗脱10分钟，5-75％的B洗脱60分钟，75-100％的B洗脱10分钟。将含有目标产物的组分冷冻干燥。
获得为黄色片状固体的目标产物。
元素微量分析：C        H       N        S       Cl
％理论值：    42.68    4.78    14.22    5.43    6.00
％实验值：    42.58    5.24    13.20    5.13    5.62
实施例12：{(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{(({2-氯代-5-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸酯
步骤A：(4-{((叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸
将实施例1步骤A中获得的化合物(3.22×10-3mol)溶于乙腈(15ml)，将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(3.86×10-3mol)，然后加入4-溴甲基苯基乙酸(7.08×10-3mol)。于65℃加热混合物。3小时后，将反应混合物减压蒸发至干。
获得的油状橙色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用60/40、然后50/50的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为白色固体的目标产物。
步骤B：({(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基(4-{(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5-((2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸酯
将步骤A中获得的化合物(2.03×10-3mol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)。于搅拌下、氮气环境中放置，然后加入N-((Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(2.64×10-3mol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。一次性加入碳酸铯(2.13×10-3mol)，将反应混合物于室温下搅拌。2小时后，将混合物倒入水(60ml)中。采用乙酸乙酯萃取三次(30ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。
获得的油状橙色粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为红色酥皮状的目标产物。
步骤C：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基(4-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯基)乙酸酯
将步骤B中获得的化合物(8.86×10-4mol)溶于1，4-二氧六环(5ml)。将溶液于室温下搅拌，然后加入10ml的4N的HCl的1，4-二氧六环溶液。最初的微黄色反应混合物变得越来越深，直到其完全变为黑色。于室温下搅拌36小时后，反应混合物减压蒸发至干。获得的黑色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为浅黄色酥皮状的目标产物。
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    54.66    5.35    12.75    4.86
％实验值：    54.60    5.43    12.30    4.96
实施例13：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-(({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
步骤A：4-{2-[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
将实施例1步骤A中获得的化合物(1.04×10-2mol)溶于乙腈(20ml)，将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(1.24×10-2mol)，搅拌10分钟后，加入溶于乙腈(20ml)的中间体9(2.20×10-2mol)。于60℃加热混合物。5天后，反应混合物减压蒸发至干。获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，采用75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为浅黄色酥皮状的目标产物。
步骤B：4-{2-[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸
将步骤A中获得的化合物(5.10×10-4mol)溶于乙腈(18ml)和水(3ml)的混合物中。加入氢氧化锂(5.10×10-3mol)，于55℃加热搅拌。加热4小时后，将深棕色反应混合物倒入水(100ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(75ml)。然后有机相用水洗涤，再用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干。
获得为棕色酥皮状的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤C：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
将步骤B中获得的化合物(4.0×10-4mol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。于搅拌下、氮气环境中放置，加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(5.21×10-4mol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。随后，一次性加入碳酸铯(4.20×10-4mol)。1小时后，将反应混合物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。随后将其经硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。获得的油状棕色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为橙-棕色酥皮状的目标产物。
步骤D：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
将步骤C中获得的化合物(2.17×10-4mol)溶于1，4-二氧六环(2ml)。将溶液于室温下搅拌，然后加入4ml的4N HCl的1，4-二氧六环溶液。最初的微黄色反应混合物变得越来越深，直到其完全变为黑色。于室温下搅拌40小时后，反应混合物减压蒸发至干。获得的黑色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用55/45的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。需要在LichroprepRP-18柱的反相色谱上二次纯化。洗脱条件如下：(洗脱剂A：1000mlH2O/25ml CH3CN；洗脱剂B：25ml H2O/1000ml CH3CN)10％的B洗脱20分钟，10-80％的B洗脱70分钟，80-100％的B洗脱15分钟。
获得为浅黄色酥皮状的目标产物。
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    54.66    5.35    12.75    4.86
％实验值：    54.34    5.43    12.46    4.72
实施例14：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2-氯代-5-[((2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
采用中间体8作为原料，根据实施例13步骤A-D中所述方法，获得目标产物。
实施例15：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{1-[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}-磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
步骤A：4-{1-[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯
将实施例1步骤A中获得的化合物(2.42×10-3mol)溶于乙腈(8ml)，将溶液于搅拌下放置。加入二异丙基乙基胺(2.90×10-3mol)，搅拌10分钟后，加入溶于乙腈(2ml)的中间体10(3.38×10-3mol)。于60℃加热混合物。3天后，反应混合物减压蒸发至干。获得的油状黄色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为浅黄色酥皮状的目标产物。
步骤B：4-{1-[(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸
将步骤A中获得的化合物(1.58×10-3mol)溶于乙腈(60ml)和水(10ml)的混合物中。加入氢氧化锂(1.58×10-2mol)，于55℃加热搅拌。加热4小时后，将深棕色反应混合物倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(100ml)。然后将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发至干。
获得为棕色酥皮状的目标产物，其无需进一步纯化可以直接使用。
步骤C：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{1-[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
将步骤B中获得的化合物(1.07×10-3mol)溶于二甲基甲酰胺(6ml)。于搅拌下、氮气环境中放置，加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(1.40×10-3mol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。随后，一次性加入碳酸铯(1.13×10-3mol)。1小时30分钟后，将反应混合物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。随后将其经硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发至干。获得的油状棕色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为橙色酥皮状的目标产物。
步骤D：({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{1-[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯
将步骤C中获得的化合物(7.07×10-4mol)溶于1，4-二氧六环(7ml)。将溶液于室温下搅拌，然后加入15ml的4N HCl的1，4-二氧六环溶液。最初的微黄色反应混合物变得越来越深，直到其完全变为黑色。于室温下搅拌2天后，反应混合物减压蒸发至干。获得的黑色残留物经硅胶柱色谱纯化，采用60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。
获得为浅黄色酥皮状的目标产物。
元素微量分析：C        H       N        S
％理论值：    54.66    5.35    12.75    4.86
％实验值：    54.36    5.46    12.28    4.71
本发明产物的药理学研究
实施例A：利尿作用
体内实验
在清醒的Wistar大鼠中进行利尿作用实验。动物在实验前禁食18小时，实验前90分钟给予饮食。然后，通过强制喂食口服给予实验物，将大鼠置于代谢笼中，6小时后测定尿液体积。该体积以相对于对照组大鼠测定的体积表示。
结果：采用实验物所获得的尿液体积的增加大于或者等于20％。
例如，口服剂量为10mg/kg的实施例1和10化合物分别使得尿***率增加了108和248％。
实施例B：NO-供体的活性
体外实验
采用没有内皮的主动脉环。通过60mM KCl诱导第一次收缩以表征该环的敏感性，洗涤，在ODQ存在或不存在的情况下，通过去甲肾上腺素(0.1-0.3μM)诱导稳定的收缩。采用逐渐递增的浓度系列，通过IC50(能够抑制最大作用达50％的剂量)计算实验物的活性。
结果：本发明化合物具有非常显著的松弛作用，IC50的值小于1μM。
例如，实施例1和10化合物的IC50分别为0.12和0.04μM。
体内实验
通过戊巴比妥在麻醉的SD大鼠中导致的血压降低评价本发明化合物的NO-供体作用。动脉压稳定后，以逐渐增加的剂量静脉注射给予实验物。
结果：采用剂量小于或者等于0.3mg/kg的本发明化合物，观察到动脉压降低至少50％。
例如，静脉注射剂量为100μg/kg的实施例1和10化合物分别使得动脉压降低56和55％。
实施例C：药用组合物
1000片片剂的制备处方，每片含有剂量为100mg的({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯
(实施例1)           100g
羟丙基纤维素        2g
小麦淀粉            10g
乳糖                100g
硬脂酸镁          3g
滑石粉            3g。

Claims (15)

1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure FPA00001169941400011
其中：
R1代表氢原子或-COOR基团，其中R代表直链或支链(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直链或支链烷基，
R2代表基团G或被基团G取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中G代表-(CH2)n-A-(CH2)m-B-(CR4R5)p-(CH2)o-R6基团，其中：
-n为0、1、2或3，
-m为0、1、2或3，
-p为0或1，
-o为0、1或2，
-R4和R5可以是相同或不同的，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
如果需要，其中G链的-CH2-或-CR4R5-基团可以相同地被亚苯基、-PhC(O)-或-PhC(O)O-基团(其中Ph代表苯基)代替，
-A和B可以是相同或不同的，各自代表键、-NH-或下列基团：
Figure FPA00001169941400012
其中R7代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-R6代表下列基团：
Figure FPA00001169941400021
其中R8、R9和R10可以是相同或不同的，各自代表氢原子或者未取代的或被氨基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或R8和R9一起形成直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或NO2基团。
2.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1代表氢原子。
3.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表氢原子。
4.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3代表NO2基团。
5.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R2代表下列基团：
或-CH2-R6
其中R6如权利要求1所定义。
6.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R6代表-O-N＝N(O)-NR8R9基团。
7.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，其中R8和R9代表直链(C1-C6)烷基。
8.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，所述化合物为({[(1Z)-2，2-二乙基-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯。
9.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，所述化合物为({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯。
10.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐，所述化合物为({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-({[(2-氯代-5-{[(2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯。
11.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，所述化合物为({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯。
12.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐，所述化合物为({[(1Z)-2，2-二乙基-1-环氧亚肼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2-氯代-5-[((2R)-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯。
13.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，在特征在于：
采用式(II)化合物作为原料：
Figure FPA00001169941400031
其中R3如式(I)所定义，
将其与式(III)化合物缩合：
其中R如式(I)所定义，
获得式(IV)化合物：
其中R3和R如上文所定义，
在碱存在下，将其与式(V)化合物缩合：
X-R2(V)
其中R2如式(I)所定义并且X代表卤素原子，
获得式(I/a)化合物，该化合物为式(I)化合物的特殊形式：
Figure FPA00001169941400043
其中R、R2和R3如式(I)所定义，
通过使得其中o和R6如式(I)所定义的式Cl-(CH2)o-R6化合物与基团G中存在的羧基或氨基磷酸官能团缩合，也可以获得式(I/a)化合物，
任选将该式(I/a)化合物在酸性介质中加热，获得式(I/b)化合物，该化合物是式(I)化合物的特殊形式：
Figure FPA00001169941400051
其中R2和R3如式(I)所定义，
如果适当的话，可以根据常规纯化技术，将(I/a)和(I/b)化合物纯化，上述两种化合物构成了式(I)化合物的全部，可以根据常规分离技术任选将其分离为异构体，如果需要，将其转化为与可药用酸或碱的加成盐。
14.药用组合物，该药用组合物包含作为活性成分的权利要求1-12中任一项的化合物以及一或多种可药用的、惰性、无毒赋形剂或载体。
15.权利要求14的药用组合物，该药用组合物包含至少一种权利要求1-12中任一项的活性成分，该药用组合物在下列疾病的治疗中用作药物：高血压和心血管病理及其并发症，例如视网膜病变、脑意外、痴呆、左心室肥大、心功能不全、心绞痛、心肌梗塞和肾病；与动脉粥样硬化性血栓形成有关的心血管病理，例如脑和冠状动脉意外、动脉炎和血管病变；多种疾病的血管并发症，例如糖尿病、肥胖、代谢综合征、癌症或肝纤维化；肺高血压、眼高血压或门静脉高血压。
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