CN101903882A - 人体或动物体中的物质监测和控制 - Google Patents

Abstract

一种用于实时监测人或动物中的物质的设备，所述设备包括：传感器，提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示在人或动物的一部分中的推断物质水平；以及处理器，适于执行以下步骤：使用第一***模型根据测量的物质水平来计算所述推断物质水平的第一估计，使用第二***模型根据测量的物质水平来计算所述推断物质水平的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型，以及基于第一和第二估计的组合来预测推断物质水平的组合估计。

Description

人体或动物体中的物质监测和控制

技术领域

本申请涉及监视和控制人体或动物体中的物质(例如，葡萄糖)的水平。

背景技术

胰腺以高度受控的方式分泌胰岛素，从而在窄的生理学范围内维持血浆葡萄糖浓度。在1型糖尿病中，外部管理胰岛素以模拟基本和餐后葡萄糖需求。标准疗法基于使用血糖自监测所支持的短效和长效胰岛素类似物的组合进行多次胰岛素注射。采用连续皮下胰岛素输注(CSII)(即，使用胰岛素泵)的治疗越来越多。

连续葡萄糖监测使得可以改善糖尿病学科中的葡萄糖控制(D.C.Klonoff.Continuous Glucose Monitoring：Roadmap for 21st centurydiabetes therapy.Diabetes Care 28(5)：1231-1239，2005)。正在开发新的最小扩散和非扩散技术；参见如美国专利4086299和美国专利5497772的示例。

在支持开发新的最小扩散和非扩散测量技术的情况下，提出了一些数学方法以辅助数据处理。葡萄糖传感器通常在不同于血浆的液体(如，间质、表皮或泪液)中执行的测量扰乱了数据处理。在血浆与所测量的流体之间的传递的动力特性引起血浆与所测量的流体之间的延迟(K.Rebrin，G.M.Steil，W.P.Van Antwerp，and J.J.Mastrototaro.Subcutaneous glucose predicts plasma glucose independent of insulin：implications for continuous monitoring.American Journal ofPhysiology-Endocrinology and Metabolism 277(3)：E561-E571，1999)。因此，血浆葡萄糖与所测量的流体中的葡萄糖之比随时间而变化，除了滤除测量误差以外，还需要合适的技术根据传感器测量结果来计算血浆葡萄糖的估计。

已经提出扩展(线性化)Kalman卡尔曼滤波器作为用于对葡萄糖传感器信号进行数据处理的合适计算工具，参见美国专利6575905、美国专利6572545、WO02/24065以及E.J.Knobbe和B.Buckingham的“Theextended Kalman filter for continuous glucose monitoring”(DiabetesTechnol.Ther.7(1)：15-27，2005)。过程噪声是卡尔曼滤波器的组成部分。过程噪声表示没有被其他模型组件捕获并且与测量误差不同的随机扰动，描述了测量过程的随机分量。通常从实验数据的回顾性分析中获得过程噪声的特性。然而，由于除了建模以外的生理或生活方式因素，所述特性以及具体地过程噪声的方差可能发生短暂变化。例如，与禁食情况相比，在进餐摄取之后过程噪声将会有明显更高的方差。标准卡尔曼滤波器无法适应和校正这种短暂变化，因为该短暂变化对于过程噪声使用固定值。

还存在监测葡萄糖水平的其他已知方法，例如，WO97/28787使用自适应数学模型，US 5,497,772使用酶传感器来感测葡萄糖水平。

连续葡萄糖传感器领域的进步促进了以连续监视器、控制算法以及胰岛素泵的组合为基础的闭环***的发展(R.Hovorka.Continuousglucose monitoring and closed-loop systems.Diabet.Med.23(1)：1-12，2006)。这体现为人造胰腺。原始构思是在70年代后期引入的，例如参见美国专利4055175和美国专利4464170。

已经提出多种方法以闭环方式来滴定胰岛素，参见Parker等的回顾(R.S.Parker，F.J.Doyle，III，and N.A.Peppas.The intravenous routeto blood glucose control.IEEE Eng.Med.Biol.Mag.20(1)：65-73，2001)。已经采用了两个主要类别，在比例积分微分(PID)控制器中实现的经典反馈控制(G.M.Steil，K.Rebrin，C.Darwin，F.Hariri，and M.F.Saad.Feasibility of automating insulin delivery for the treatment of type 1diabetes.Diabetes 55(12)：334-3350，2006)以及模型预测控制(MPC)(R.Hovorka，V.Canonico，L.J.Chassin，U.Haueter，M.Massi-Benedetti，Federici M.Orsini，T.R.Pieber，H.C.Schaller，L.Schaupp，T.Vering，and M.E.Wilinska.Nonlinera model predictivecontrol of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes.PhysiolMeas.25(4)：905-920，2004)。

卡尔曼滤波器还用作针对闭环葡萄糖控制的控制算法的一部分(R.S.Parker，F.J.Doyle，III，and N.A.Peppas.A model-basedalgorithm for blood glucose control in type I diabetic patients.IEEE Trans.Biomed.Eng 46(2)：148-157，1999)。还提出了线性化卡尔曼滤波器，参见美国专利6572545。(以上所述的)卡尔曼滤波器或扩展卡尔曼滤波器提供了节省计算量的装置，该装置用于跟踪和预测葡萄糖偏移(excursion)，并且与由随机微分方程表示的基于生理学的葡萄糖调节体(glucoregulatory)模型相结合使用。

还存在控制葡萄糖水平的其他已知方法，例如US2003/0208113描述了一种用于帮助人将血糖水平维持在预定极限之间的***，US4,055,175描述了使用基于二次和双二次方程的模型进行葡萄糖控制。

发明内容

根据本发明，提供了一种在活体人或动物中的实时物质监测方法，所述方法包括：

从传感器输入物质水平测量的时间序列，所述物质水平测量表示人或动物的一部分中的推断物质水平；

使用第一***模型根据测量物质水平来计算推断物质水平的第一估计；

使用第二***模型根据测量物质水平来计算推断物质水平的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型；以及

基于第一和第二估计的组合来预测推断物质水平的组合估计。

通过使用多模型，可以认为该方法使用交互多模型策略，即，一种定义两个或更多个模型而其中每个模型是***模型的变型的策略。因此，换言之，根据本发明的另一方面，提供了一种在活体人或动物中的实时物质监测方法，所述方法包括：从传感器输入物质水平测量的时间序列，所述物质水平测量表示推断物质水平；定义***模型，所述***模型根据测量物质水平来估计推断物质水平；以及向***模型应用交互多模型策略，以提供推断物质水平的组合估计。

组合估计可以是当前推断物质水平的组合估计或未来推断物质水平的组合估计。

模型的每个变型可以具有不同的过程噪声。如前述的，过程噪声表示没有被其他模型组件捕获的随机扰动。对于每个模型，以节省计算量的方式来计算推断物质水平和过程噪声的估计。将每个模型的估计相组合，以提供推断物质水平的组合估计。当对估计进行组合时，优选地根据相关的混合概率(即，估计表示实际值的概率)来对每个估计进行加权。换言之，如果一个模型可能性最大，则为该模型给出最高权重，使得组合估计主要基于该模型。如果没有可能性最大的模型，则可以相应地调节权重，以给出在总体估计中对每个模型的更平衡的表示。可以响应于每个相应模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异来更新混合概率。

作为将模型定义为具有不同过程噪声的备选方式，由交互多模型策略所定义的多个模型可以在特定模型常量方面不同。如现有技术中描述的，扩展卡尔曼滤波器可以用于在特定参数方面非线性的模型。然而，扩展卡尔曼滤波器对解求近似，对于高度非线性的模型来说这可能是成问题的。使用交互多模型策略允许定义多个模型，每个模型在导致非线性性的参数的固定水平方面不同。这些模型并行运行，不需要近似(除非模型限于非线性参数的离散水平)，并且可以选择最合适的参数水平。

引入了交互多模型(IMM)策略来允许以节省计算量的方式来跟踪操纵目标(E.Mazor，A.Averbuch，Y.Bar-Shalom，and J.Dayan.Interacting multiple model methods in target tracking：A survey.IEEETransactions on Aerospace and Electronic Systems 34(1)：103-123，1998)。操纵目标的特征是加速度的时间可变性，其中加速度实际上是过程噪声。

除了在雷达和GPS跟踪中使用以外，参见例如美国专利5325098、美国专利7079991和美国专利6876925，在生物医学领域中，IMM方法已被用于监测动力学参数(D.S.Bayard and R.W.Jelliffe.ABayesian approach to tracking patients having changing pharmacokineticparameters.J.Pharmacokinet.Pharmacodyn.31(1)：75-107，2004)以及在成像领域中，参见例如(P.Abolmaesumi and M.R.Sirouspour.Aninteracting multiple model probabilistic data association filter for cavityboundary extraction from ultrasound images.IEEE Trans.Med.Imaging23(6)：772-784，2004)。

本发明的申请人认识到，例如在使用上述卡尔曼滤波器时，IMM非常适合处理物质监测的过程噪声的时间变化。

优选地，所监测的物质是葡萄糖，模型是葡萄糖调节体模型。对于葡萄糖监测，推断葡萄糖水平可以是不可直接测量的血浆葡萄糖浓度，测量葡萄糖水平可以是间质葡萄糖水平。可以静脉测量、皮下测量和/或真皮测量葡萄糖水平。

葡萄糖调节体模型可以包括五个子模型：胰岛素吸收子模型、胰岛素作用子模型、内脏吸收子模型、葡萄糖动力学子模型以及间质葡萄糖动力学子模型。备选地，葡萄糖调节体模型可以包括五个模型的子集，例如，葡萄糖动力学子模型和间质葡萄糖动力学子模型，这两个子模型交互以根据测量葡萄糖水平(例如，间质流体中的葡萄糖水平)来预测推断葡萄糖水平，例如，血浆葡萄糖浓度。

对于葡萄糖监测，过程噪声可以表示不明葡萄糖注入量的变化。交互多模型策略可以包括针对模型的每个变型来定义状态矢量，所述状态矢量包括各自具有相关不确定性的变量的集合。变量集合可以包括：表示可访问的、不可访问的和/或间质室中的葡萄糖量的变量，以及表示葡萄糖水平的不明变化的变量。

备选地，所监测的物质可以是麻醉深度。从Aspect MedicalSystems Inc.的EP 1278564和相关申请EP 1725278中，可以确定与麻醉的控制和可以用在交互多模型策略中的适当模型相关的更多信息。其他参考文献是D.A Linkens and M.Mahfouf.“Generalized PredictiveControl with Feedforward(Gpcf)for Multivariable Anesthesia.”International Journal Of Control 56(5)：1039-1057，1992，M.Mahfoufand D.A.Lindens.“Non-linear generalized predictive control(NLGPC)applied to muscle relaxant anaesthesia.”International Journal Of Control71(2)：239-257，1998，M.M.Struys，E.P.Mortier and Smet T.De.“Closed loops in anaesthesia.”Best.Pract.Res.Clin.Anaesthesiol.20(1)：211-220，2006 or V Sartori，P Schumacher，T Bouillon，M luginbuehl andM Morari“On-line estimation of propofol pharmacodynamic parameters.”Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicineand Biology Society(2005)，1 74-7。

所述方法包括应用卡尔曼滤波器。卡尔曼滤波器具有两个不同的阶段；预测阶段，使用来自先前时间步的状态估计来产生当前时间步的状态的估计；以及更新步骤，包括使用当前时间步的测量来提炼来自预测步骤的估计，以达到针对当前时间步的新的更精确的状态估计。换言之，所述方法可以包括：预测来自先前时间步的状态估计以产生当前时间步的状态的估计；以及使用当前时间步的测量来更新估计，以提炼来自预测步骤的估计，从而达到针对当前时间步的更新后的状态估计。当提炼估计时，可以使用协方差，即，状态估计的估计精度的度量。更新步骤也可以包括更新协方差。

所述方法还可以包括：预测混合概率的估计；以及基于物质水平的测量来更新针对混合概率的预测估计。优选地，组合估计使用更新后的混合概率估计。

所述方法还可以包括链接各个模型的交互步骤。交互步骤可以包括：根据模概率(即，***模型从一个变型模型转移至另一变化模型的概率)来确定混合概率。

根据本发明的另一方面，提供了一种在活体人或动物中的实时葡萄糖监测方法，所述方法包括：

从葡萄糖传感器输入葡萄糖水平测量的时间序列；

构造至少两个状态矢量，每个状态矢量包括针对至少两个葡萄糖水平模型中相应的一个葡萄糖水平模型的变量集合，状态矢量表示所述至少两个模型的状态，状态矢量还包括表示葡萄糖水平随时间变化的不确定性的变量，每个变量具有相关的概率分布；

使用所述概率分布和所述状态矢量来预测葡萄糖水平的值；

响应于针对每个模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异来更新状态矢量的值；

通过根据混合概率对来自葡萄糖水平模型的输出进行组合，来确定针对人或动物体的组合预测葡萄糖水平测量，所述混合概率表示每个模型正确预测葡萄糖水平的相应概率；

所述方法还包括：响应于每个相应模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异，来更新混合概率。

所述方法还可以包括：使用第一状态矢量的值来修改第二状态矢量的值，从而表示模型之间的转移。

根据另一方面，提供了一种实时控制人或动物中的物质的方法，所述方法包括：

如前所述得到推断物质水平的组合估计；

输入推断物质水平的期望参考值；

使用组合估计来计算用于得到所述期望参考值的剂量；以及

向病人应用所述剂量。

根据本发明的另一方面，提供了一种实时控制人或动物中的物质的方法，所述方法包括：

如前所述使用实时监测来计算组合估计；以及

计算指定的药物量作为使组合估计与期望值一致所需的药物量；以及

向用户提供所述指定的药物量。

此外或备选地，可以使用与用于进行监测的方法相类似的方法来计算指定量和/或剂量，可以通过任何其他方法来计算组合估计。

因此，根据本发明的另一方面，提供了一种实时控制人或动物中的物质的方法，所述方法包括：提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示人或动物的一部分中的推断物质水平；计算推断水平的估计；通过以下步骤来计算指定的药物量，所述指定的药物量是使推断水平的估计与期望值一致所需的药物量：使用第一***模型来计算所述指定的药物量的第一估计，使用第二***模型来计算所述指定的药物量的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型，基于估计的组合来计算所述指定的药物量，以及向用户提供所述指定的药物量。该方法还可以包括使用上述实时监测来计算推断水平的估计。

所控制的物质可以是葡萄糖，所应用的剂量/药物可以是胰岛素、胰高血糖素、或类似物质或其组合。所控制的物质可以是麻醉葡萄糖的深度，和/或所应用的剂量/药物可以是麻醉。

根据本发明的另一方面，提供了一种控制人或动物体内的葡萄糖的方法，包括：如上所述使用实时监测来计算组合估计；以及显示要应用在用户界面上的建议胰岛素丸剂；其中，由处理器来计算建议胰岛素丸剂作为使组合估计与期望的葡萄糖值一致所需的药物量。该方法还可以包括使用上述交互多模型策略来计算要应用的胰岛素丸剂。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于实时监测人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

传感器，提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示在人或动物的一部分中的推断物质水平；以及

处理器，适于执行以下步骤：

使用第一***模型根据测量物质水平来计算推断水平的第一估计，

使用第二***模型根据测量物质水平来计算推断物质水平的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型，以及

基于第一和第二估计的组合来预测推断物质水平的组合估计。

通过使用多模型，可以认为该方法使用交互多模型策略，即，一种定义两个或更多个模型而其中每个模型是***模型那个的变型的策略。因此，换言之，根据本发明的另一方面，提供了一种用于实时监测人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

传感器，提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示人或动物的一部分中的推断物质水平；以及

处理器，向***模型应用交互多模型策略以根据物质水平测量来提供推断物质水平的组合估计。

优选地，所监控的物质是葡萄糖，模型是葡萄糖调节体模型。对于葡萄糖监控，推断葡萄糖水平可以是不可直接测量的血浆葡萄糖浓度，测量葡萄糖水平可以是间质葡萄糖水平。可以静脉测量、皮下测量和/或真皮测量葡萄糖水平。

备选地，所监测的物质可以是麻醉深度。

处理器可以是状态估计器，交互多模型策略可以包括针对模型的每个变型定义状态矢量，所述状态矢量包括各自具有相关不确定性的变量的集合。变量集合可以包括：表示在可访问的、不可访问的和/或间质室中的葡萄糖量的变量；以及表示葡萄糖水平的不明变化的变量。

葡萄糖调节体模块可以包括五个子模型：胰岛素吸收子模型、胰岛素作用子模型、内脏吸收子模型、葡萄糖动力学子模型以及间质葡萄糖动力学子模型。备选地，葡萄糖调节体模型可以包括这五个模型的子集，例如，葡萄糖动力学子模型和间质葡萄糖动力学子模型。

设备还可以包括用户监测器，所述用户监测器具有输入/输出接口以接收来自用户的输入(例如，进餐和锻炼信息)并显示设备的状态。

设备还可以包括实时警报，当组合估计或未来葡萄糖水平的组合估计在预设的低血糖阈值以下或在预设的高血糖阈值以上时激活实时警报。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于实时监测人或动物中的葡萄糖的设备，所述设备包括：

(输入或)连续葡萄糖传感器，提供葡萄糖水平的估计；

最佳状态估计器，基于交互多模型策略，并且采用随机模型根据连续葡萄糖传感器所得到的数据来提供葡萄糖水平的最佳估计。

交互多模型策略可以使用标准卡尔曼滤波器或扩展卡尔曼滤波器。

设备还可以包括：一个或多个附加传感器，提供葡萄糖水平的独立估计。至少一个传感器可以静脉测量葡萄糖。至少一个传感器可以皮下测量葡萄糖。至少一个传感器可以皮下测量葡萄糖。至少一个传感器可以真皮测量葡萄糖。

设备还可以包括用户监测器，所述用户监测器具有输入/输出接口以接收来自用户的输入并显示设备的状态。

设备还可以包括实时警报，当最佳葡萄糖估计在预设的低血糖阈值以下或在预设的高血糖阈值以上时激活实时警报。

设备使用交互多模型策略来进行对未来葡萄糖值的预测和/或当过程噪声的估计超过预定值时指示传感器故障。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于实时监测人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

葡萄糖传感器，提供葡萄糖水平的测量的时间序列，所述测量表示血浆葡萄糖浓度；

处理器，向葡萄糖调节体模型应用交互多模型策略，以根据测量葡萄糖水平来提供血浆葡萄糖浓度的组合估计；以及

配送器，用于响应于来自处理器的命令向用户提供指定的药物量；

其中，由处理器来计算所述指定的药物量作为使组合估计与期望葡萄糖值一致所需的药物量。

配送器可以提供胰岛素或胰岛素和胰高血糖素、或胰岛素和另一葡萄糖控制物质。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于控制人或动物体内的葡萄糖的设备，包括：

葡萄糖传感器，提供葡萄糖水平的测量的时间序列，所述测量表示血浆葡萄糖浓度；

处理器，向葡萄糖调节体模型应用交互多模型策略，以根据测量葡萄糖水平来提供血浆葡萄糖浓度的组合估计；以及

用户界面，用于显示要应用的建议胰岛素丸剂；

其中，由处理器来计算建议胰岛素丸剂作为使组合估计与期望葡萄糖值一致所需的药物量。

期望葡萄糖值可以随时间变化，以定义期望或设定点值的轨迹。用户可以例如经由接受来自用户的输入的用户界面将轨迹输入至处理器。

处理器可以包括模型组合器，所述模型组合器用于使用多模型策略来产生血浆葡萄糖浓度的组合估计，并且处理器可以包括剂量估计器，所述剂量估计器用于应用交互多模型策略来确定所需的药物量。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于实时控制人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

用于接收物质的估计的输入；

用于接收以往控制命令的输入；

用于接收物质的期望设定点轨迹的输入；

提供物质的最佳估计的交互多模型策略；

最佳剂量估计器，利用实质上相同的交互多模型策略，使控制命令与物质的时间评估相关；

配送器，用于提供由控制命令指定的药物量。

交互多模型策略可以使用标准卡尔曼滤波器或扩展卡尔曼滤波器。

优选地，所控制的物质可以是葡萄糖，药物可以是胰岛素或胰岛素与胰高血糖素的组合。

备选地，所控制的物质可以是麻醉深度，药物可以是麻醉。

可以预先定义设定点轨迹，例如，根据接受来自用户的输入的健康监测器来得到设定点轨迹。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于实时控制葡萄糖水平的人造胰腺，包括：

●连续葡萄糖监测器，提供葡萄糖水平的估计；

●最佳状态估计器，基于交互多模型策略，并且采用葡萄糖调节的随机生理模型以根据连续葡萄糖监测器所得到的数据来提供葡萄糖水平的最佳估计；

●葡萄糖控制器，使用作为最佳葡萄糖估计器的、葡萄糖调节的实质上相同的随机模型以及实质上相同的交互多模型策略来确定控制命令；

●配送器，提供由控制命令指定的药物量。

人造胰腺可以是便携式设备。配送器可以输注胰岛素或胰岛素与胰高血糖素的组合。配送器可以静脉或皮下输注药物。

人造胰腺可以包括一个或多个附加葡萄糖监测器，所述一个或多个附加葡萄糖监测器提供葡萄糖水平的独立估计。至少一个监测器可以静脉测量葡萄糖。至少一个监测器可以皮下测量葡萄糖。

人造胰腺还可以包括用户监测器，所述用户监测器具有输入/输出接口以接收来自用户的输入以及显示人造胰腺的状态。

交互多模型策略可以使用标准卡尔曼滤波器或扩展卡尔曼滤波器。

人造胰腺可以接收与用户触发的胰岛素丸剂、进餐、锻炼和胰岛素输注中的任何或全部有关的信息。葡萄糖调节的生理模型可以使用该信息。

根据本发明的另一方面，提供了一种回顾性地估计基础胰岛素输注、碳水化合物与胰岛素之比、以及胰岛素敏感度的方法，所述方法包括以下步骤：

●接收葡萄糖水平的估计的时间序列；

●接收所管理的胰岛素输注和胰岛素丸剂的时间序列；

●向交互多模型策略提供时间序列，所述交互多模型策略采用葡萄糖调节的随机生理模型来提供最佳估计基础胰岛素输注、碳水化合物与胰岛素之比、以及胰岛素敏感度。

根据本发明的另一方面，提供了一种用于实时建议胰岛素丸剂的判定支持***，所述***包括：

●连续葡萄糖监测器，用于提供葡萄糖水平的估计；

●最佳状态估计器，基于交互多模型策略，并且采用葡萄糖调节的随机生理模型以根据连续葡萄糖监测器所得到的数据来提供葡萄糖水平的最佳估计；

●葡萄糖控制器，使用作为最佳葡萄糖估计器的、葡萄糖调节的实质上相同的随机模型以及实质上相同的交互多模型策略来确定胰岛素丸剂；

●用户监测器，具有输入/输出接口，以接收来自用户的输入以及显示所建议的胰岛素丸剂；

●配送器，提供由控制命令指定的药物量。

判定支持***还可以包括配送器，所述配送器基于用户的确认来提供胰岛素丸剂。胰岛素丸剂可以是膳食胰岛素丸剂或校正胰岛素丸剂。

本发明还提供了处理器控制代码，所述处理器控制代码用于具体在诸如磁盘、CD-ROM或DVD-ROM、编程存储器(如只读存储器(固件))之类的数据载体，或在诸如光或电信号载体之类的数据载体上，实现上述方法。用于实现本发明实施例的代码(和/或数据)可以包括：传统编程语言(编译的或汇编的)(如，C)的源代码、目标代码或可执行代码，或者汇编码、用于设置或控制ASIC(特定用途集成电路)或FPGA(现场可编程门阵列)的代码、或硬件描述语言(如，Verilog(商标)或VHDL(超高速集成电路硬件描述语言))的代码。本领域技术人员将认识到，这种代码和/或数据可以分布在彼此通信的多个耦合的组件之间。

附图说明

图1a是示出了如何使用交互多模型策略来评估葡萄糖水平的示意图；

图1b是示出了如何使用交互多模型策略来评估葡萄糖水平以及基于该评估的水平来确定剂量的示意图；

图2是示出了针对状态和协方差估计在交互多模型策略的使用中涉及的步骤的流程图；

图3是用于使用交互多模型策略来控制病人葡萄糖水平的人造胰腺的示意图。

具体实施方式

图1示出了在使用多模型策略中的关键步骤，所述多模型策略用于改善模型跟踪。所使用的模型是葡萄糖调节体模型。在状态估计器20中总共定义了N个模型，每个模型是具有不同过程噪声的葡萄糖调节体的变形。如上所述，过程噪声表示没有被其他模型组件捕获并且与测量误差不同的随机扰动，描述了测量过程的随机分量。通常从实验数据的回顾性分析中获得过程噪声的特性。然而，所述特性以及具体地过程噪声的方差可能发生短暂变化。对于每个模型，以节省计算量的方式来计算基于葡萄糖测量和过程噪声的状态矢量的估计。作为将模型定义为具有不同过程噪声的备选方式，通过交互多模型策略而定义的多个模型可以在特定模型常量方面不同。

葡萄糖调节体可以包括五个子模型：胰岛素吸收子模型、胰岛素作用子模型、内脏吸收子模型、葡萄糖动力学子模型以及间质葡萄糖动力学子模型。备选地，葡萄糖调节体模型可以包括上述模型的子集，例如，葡萄糖动力学子模型和间质葡萄糖动力学子模型。

由二室(二仓库)模型来描述胰岛素吸收子模型：

$\frac{{\mathrm{di}}_1\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-\frac{1}{t_{\mathrm{xI}}}{i}_1\left(t\right)+\frac{u\left(t\right)}{60}+{\mathrm{\δ}}_{t_j}\left(t\right)v\left(t\right)---\left(1\right)$

$\frac{{\mathrm{di}}_2\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-\frac{1}{t_{\mathrm{xI}}}[i_2\left(t\right)-i_1\left(t\right)]---\left(2\right)$

$i\left(t\right)=\frac{1}{t_{\mathrm{xI}}}\frac{1000}{{\mathrm{MCR}}_{I}W}{i}_2\left(t\right)---\left(3\right)$

其中i₁(t)和i₂(t)是两个皮下胰岛素输注仓库(U)中胰岛素的量，i(t)是血浆胰岛素浓度(mU/l)，u(t)表示胰岛素输注(U/h)，v(t)表示在时间t_j(U)处给出的胰岛素丸剂，t_max，I是胰岛素吸收的达峰时间(min)，MCR_I是胰岛素的代谢清除速率(L/kg/min)，W是受体的重量(kg)。

胰岛素作用子模型被描述为

$\frac{{\mathrm{dr}}_D\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=p_{2D}(i\left(t\right)-r_D\left(t\right))---\left(4\right)$

$\frac{{\mathrm{dr}}_E\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=p_{2E}(i\left(t\right)-r_E\left(t\right))---\left(5\right)$

其中γ_D和γ_EGP分别是影响葡萄糖清除和内源性葡萄糖生成的远程胰岛素作用(mU/l)，P_2，D和p_2，EGP是与远程胰岛素作用相关联的部分消失速率(fractional disappearance rate)(/min)。

内脏吸收子模型由以下二室模型来描述：

$\frac{{\mathrm{da}}_1\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-\frac{1}{t_{\mathrm{xG}}}{a}_1\left(t\right)+v_G\left(t\right)---\left(6\right)$

$\frac{{\mathrm{da}}_2\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-\frac{1}{t_{\mathrm{xG}}}[a_2\left(t\right)-a_1\left(t\right)]---\left(7\right)$

$u_A\left(t\right)=\frac{5.551}{{\mathrm{Wt}}_{\mathrm{xG}}}{a}_2\left(t\right)---\left(8\right)$

其中，a₁(t)和a₂(t)是两个吸收室中葡萄糖的量(g)，u_A(t)是内脏吸收速率(mmol/kg/min)，v_G(t)表示进餐摄取(g/min)，t_max，G是内脏吸收的达峰时间(min)。

葡萄糖动力学子模型被描述为：

$\frac{{\mathrm{dq}}_1\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-(S_{\mathrm{ID}}{x}_D\left(t\right)+k_{21})q_1\left(t\right)+k_{12}{q}_2-F_{01}$

$+\mathrm{EGP}\left(t\right)+{\mathrm{Fu}}_A\left(t\right)+u_S\left(t\right)---\left(9\right)$

$\frac{{\mathrm{dq}}_2\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=+k_{21}{q}_1\left(t\right)-k_{12}{q}_2\left(t\right)---\left(10\right)$

$g_P\left(t\right)=\frac{q_1\left(t\right)}{V_G}---\left(11\right)$

其中，q₁(t)和q₂(t)表示可访问和不可访问葡萄糖室中的葡萄糖的质量(mmol/kg)，k₂₁和k₁₂是部分传递速率(/min)，F₀₁是非胰岛素依赖葡萄糖利用率(mmol/kg/min)，EGP(t)是内源性葡萄糖生成率(mmol/kg/min)，S_I，D是周边胰岛素敏感度(/min每mU/l)，F是葡萄糖生物利用率(无单位)，u_S(t)是不明葡萄糖注入量(mmol/kg/min)，g_P(t)是血浆葡萄糖浓度，V_G是可访问室中的葡萄糖分布容积(l/kg)。

如下得到EGP：

$\mathrm{EGP}\left(t\right)={\mathrm{EGP}}_B\exp (-(r_E\left(t\right)-\mathrm{BIC})\frac{\ln \left(2\right)}{I_{1/2}})---\left(12\right)$

其中，EGP_B是基本内源性葡萄糖生成(mmol/kg/min)，BIC是引起5.5mmol/l血浆葡萄糖浓度的(基本)血浆胰岛素浓度(mU/l)，I_1/2是具有EGP的血浆胰岛素浓度的增量(mU/l)。

不明葡萄糖注入量u_S(t)的变化(过程噪声)由以下随机微分方程来描述：

du_S(t)＝dw(t)  (13)

其中，w(t)是1维驱动维纳过程。

如下根据基本胰岛素需求(BIR；U/h)来计算基本胰岛素浓度BIC：

$\mathrm{BIC}=\frac{1000}{60}\frac{\mathrm{BIR}}{{\mathrm{MCR}}_{I}W}---\left(14\right)$

其中，MCR_I是胰岛素的代谢清除率(l/kg/min)，W是受体的重量(kg)。

间质葡萄糖动力学子模型被描述为：

$\frac{{\mathrm{dq}}_3\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-k_{31}(q_3\left(t\right)-q_1\left(t\right))---\left(15\right)$

$g_{\mathrm{IG}}\left(t\right)=\frac{q_3\left(t\right)}{V_G}---\left(16\right)$

其中，q₃(t)是间质流体中葡萄糖的质量(mmol/kg)，k₃₁是部分传递速率(/min)，g_IG(t)是间质葡萄糖浓度。

如图1a所示，从葡萄糖传感器向状态估计器20输入葡萄糖水平测量的时间序列。这些测量可以本身被看作是血浆葡萄糖浓度的估计，因为这些测量度量了间质葡萄糖水平。状态估计器20应用每个模型来计算血浆葡萄糖浓度的估计。在模态(modal)组合器22中组合这些估计以产生最佳葡萄糖估计。

图1b示出了图1a的***的变型，其中模型组合器被替换成剂量计算器24。将来自状态估计器的估计输入剂量计算器24，在剂量计算器24中组合这些估计以产生最佳葡萄糖估计。还向剂量计算器输入表示期望的血浆葡萄糖水平的设定点。剂量计算器24将最佳葡萄糖估计输入至控制法则，以确定要应用的剂量，使得病人具有设定点水平的血浆葡萄糖。所计算的剂量是输出胰岛素输注速率。图2中示出了策略的更多细节。第一步骤S 100定义了针对每个模型i在时间k-1处的模状态矢量x_i，k-1|k-1、协方差P_i，k-1|k-1和混合概率μ_i，k-1|k-1。协方差是状态估计的估计精度的度量。混合概率是每个模状态矢量是实际状态矢量的概率，并且是当计算最终状态估计时附到每个状态矢量估计的权重。

使用上述所有子模型的扩展状态矢量x_k包括九个状态：

$x_k^e={(i_{1,k},i_{2,k},r_{D,k},r_{E,k},a_{1,k},a_{2,k},q_{1,k},q_{2,k},q_{3,k},u_{S,k})}^T---\left(17\right)$

其中，i_1，k和i_2，k是在时间k处两个皮下胰岛素仓库中胰岛素的量，γ_D，k和γ_E，k是影响葡萄糖清除和内源性葡萄糖生成的远程胰岛素作用，a_1，k和a_2，k是两个吸收室内葡萄糖的量，q_1，k、q_2，k和q_3，k表示在可访问和不可访问的间质室中的葡萄糖量，u_s，k是不明葡萄糖注入量(过程噪声)。

函数f用于根据先前估计x_k-1来计算预测状态x_k

x_k＝f(x_k-1，u_k，w_k)    (18)

其中，w_k是1维驱动维纳过程(参见13)

z_k＝h(x_k，v_k)          (19)

z_k是实际状态x_k的时间k处的测量

h是将实际状态空间映射到观测到的空间的观测模型

v_k是观测噪声，假定v_k是具有协方差R_k的零均值高斯白噪声(参见以下等式60)

针对i_1，k的状态转移(即，从时间k-1到时间k的转移)由以下表达式来定义：

i_1，k＝f₁₀+f₁₁i_1，k-1                (20)

其中

$f_{10}=\frac{u_k{t}_{\mathrm{xI},k-1}}{60}(1-e^{-\frac{{\mathrm{\Δt}}_k}{t_{\mathrm{xI},k-1}}})---\left(21\right)$

$f_{11}=e^{-\frac{{\mathrm{\Δt}}_k}{t_{\mathrm{xI},k-1}}}---\left(22\right)$

针对i_2，k的状态转移由以下表达式来定义：

i_2，k＝f₂₀+f₂₁i_1，k-1+f₂₂i_2，k-1    (23)

其中

$f_{20}=f_{10}-f_{11}\frac{u_k{\mathrm{\Δt}}_k}{60}---\left(24\right)$

$f_{21}=f_{11}\frac{\mathrm{\Δt}}{t_{\mathrm{xI},k-1}}---\left(25\right)$

f₂₂＝f₁₁                            (26)

针对r_D，k的状态转移由以下表达式来定义：

r_D，k＝f₃₀+f₃₁i_1，k-1+f₃₂i_2，k-1+f₃₃r_D，k-1  (27)

$f_{33}=e^{-p_{2D}\mathrm{\Δ}{t}_k}---\left(31\right)$

针对r_E，k的状态转移由以下表达式来定义：

r_E，k＝f₄₀+f₄₁i_1，k-1+f₄₂i_2，k-1+f₄₄r_E，k-1    (32)

$f_{44}=e^{-p_{2E,k-1}{\mathrm{\Δt}}_k}---\left(36\right)$

针对a_1，k的状态转移由以下表达式来定义：

a_1，k＝f₅₅a_1，k-1               (37)

其中

$f_{55}=e^{-\frac{\mathrm{\Δ}{t}_k}{t_{\mathrm{xG},k-1}}}---\left(38\right)$

针对a_2，k的状态转移由以下表达式来定义：

a_2，k＝f₆₅a_1，k-1+f₆₆a_2，k-1    (39)

其中

$f_{65}=f_{55}\frac{\mathrm{\Δt}}{t_{\mathrm{xG},k-1}}---\left(40\right)$

f₆₆＝f₅₅                        (41)

针对q_1，k、q_2，k和q_3，k的状态转移由以下表达式来定义：

q_1，k＝f₇₀+f₇₇q_1，k-1+f₇₈q_2，k-1+f₇₉u_S，k-1  (42)

q_2，k＝f₈₀+f₈₇q_1，k-1+f₈₈q_2，k-1+f₈₉u_S，k-1  (43)

q_3，k＝f_12，0+f_12，7q_1，k-1+f_12，8q_2，k-1+f_12，12q_3，k-1+f_12，9u_S，k-1  (44)

其中可以通过如附录所描述的代数方法或通过数值近似来得到系数f₇₀，f₇₇，f₇₈，f₇₉，f₈₀，f₈₇，f₈₈，f₈₉，f_12，0，f_12，7，f_12，8，f_12，9和f_12，12。

针对u_S，K的状态转移是一致的，即，

u_S，k＝u_S，k-1  (45)

考虑子集状态矢量x_k，其中子集状态矢量x_k包括具有相关不确定性的状态

x_k＝(q_1f，k，q_2f，k，u_S，k，F_k，q_3f，k)^T  (46)

其中，q_1f，k、q_2f，k和q_3f，k表示可访问、不可访问和间质室中除了从进餐(更具体地，上一次进餐)得到的葡萄糖量以外的葡萄糖量，u_s，k是(如前述一样)不明葡萄糖注入量(过程噪声)，F_k是应用于先前状态x_k-1的状态转移模型(参见等式55)。

如下计算室中葡萄糖的总量

q_1，k＝q_1f，k+q_1m，k  (47)

q_2，k＝q_2f，k+q_2m，k  (48)

q_3，k＝q_3f，k+q_3m，k  (49)

其中，q_1m，k、q_2m，k和q_3m，k表示可访问、不可访问和间质室中由于(上一次)进餐而引起的葡萄糖量。

如下计算由于进餐而引起的葡萄糖质量：

q_1m，k＝F_kf_7，10  (50)

q_2m，k＝F_kf_8，10  (51)

q_3m，k＝F_kf_12，10 (52)

如下得到状态转移

$x_k=F_k^0+F_k{x}_{k-1}+G_k{w}_k---\left(53\right)$

其中，F_k ⁰是与先前状态x_k-1和过程噪声无关的加性转移模型

$F_k^0=\left[\begin{array}{c}{f}_{70}\\ f_{80}\\ 0\\ 0\\ f_{\mathrm{12,0}}\end{array}\right]---\left(54\right)$

F_k是应用于先前状态x_k-1的状态转移模型

$F_k=\left[\begin{array}{ccccc}{f}_{77}& f_{78}& f_{79}& 0& 0\\ f_{87}& f_{88}& f_{89}& 0& 0\\ 0& 0& f_{\mathrm{11,11}}& 0& 0\\ 0& 0& 0& 1& 0\\ f_{\mathrm{12,7}}& f_{\mathrm{12,8}}& f_{\mathrm{12,9}}& 0& f_{\mathrm{12,12}}\end{array}\right]---\left(55\right)$

G_k是应用于先前过程噪声w_k的加性转移模型

$G_k=\left[\begin{array}{c}{g}_1\mathrm{\Δ}{t}_k\\ g_2\mathrm{\Δ}{t}_k\\ \mathrm{\Δ}{t}_k\\ 0\\ g_5\mathrm{\Δ}{t}_k\end{array}\right]---\left(56\right)$

不明葡萄糖注入量(过程噪声)w_k的变化以零均值和标准差成正态分布。

如果没有在时刻t_k进行葡萄糖测量，则不明葡萄糖注入量将以半周期m_1/2朝向零倒退

$f_{\mathrm{11,11}}=\exp (-{\mathrm{\Δt}}_k\frac{\ln \left(2\right)}{m_{1/2}})---\left(57\right)$

否则

f_11，11＝1        (58)

发现不明葡萄糖注入量的协方差Q_k是

$Q_k=\mathrm{cov}\left(G_k{w}_k\right)={\mathrm{\σ}}_{w,k}^2{G}_k{G}_k^T---\left(59\right)$

在每个时间间隔，进行间质葡萄糖浓度的测量z_k。该测量是血浆葡萄糖的噪声测量。测量噪声通常以0均值和标准差σ_Z，k成正态分布。

z_k＝Hx_k+v_k  (60)

其中，H是将实际状态空间映射到观测空间的观测模型

H＝[0 0 0 f_12，10/V_G 1/V_G] (61)

v_k是假定为具有协方差Rk的零均值高斯白噪声的观测噪声

$R_k=E\left[v_k{v}_k^T\right]=\left[{\mathrm{\σ}}_{Z,k}^2\right]---\left(62\right)$

假定初始启动位置与第一葡萄糖测量

和先验生物利用率

相同

${\hat{x}}_{0|0}=\left[\begin{array}{c}{\tilde{g}}_{\mathrm{IG},0}{V}_G\\ {\tilde{g}}_{\mathrm{IG},0}{V}_G\frac{k_{21}}{k_{12}}\\ 0\\ F\\ {\tilde{g}}_{\mathrm{IG},0}{V}_G\end{array}\right]---\left(63\right)$

葡萄糖浓度和生物利用率的不确定性以协方差矩阵P_0|0的初始值来表示

$P_{0|0}=\left[\begin{array}{ccccc}{\mathrm{\σ}}_{Z,0}^2{V}_G^2& 0& 0& 0& 0\\ 0& {\mathrm{\σ}}_{Z,0}^2{V}_G^2\frac{k_{21}^2}{k_{12}^2}& 0& 0& 0\\ 0& 0& 4{\mathrm{EGP}}_B^2& 0& 0\\ 0& 0& 0& {\mathrm{\σ}}_F^2& 0\\ 0& 0& 0& 0& {\mathrm{\σ}}_{Z,0}^2{V}_G^2\end{array}\right]---\left(64\right)$

其中

是生物利用率F的先验分布的方差。

使用多模型策略来改善模型跟踪。总体上，定义了在不明葡萄糖注入量w_k的标准差方面不同的N个模型

${\mathrm{\σ}}_{w1,k}={\mathrm{\σ}}_{w1}/\sqrt{\mathrm{\Δ}{t}_k}$

${\mathrm{\σ}}_{w2,k}={\mathrm{\σ}}_{w2}/\sqrt{\mathrm{\Δ}{t}_k}$

$\·\·\·$

${\mathrm{\σ}}_{\mathrm{wN},k}={\mathrm{\σ}}_{\mathrm{wN}}/\sqrt{\mathrm{\Δ}{t}_k}---\left(65\right)$

其中，在不失一般性的情况下，σ_w(i-1)＜σ_wi。

从模(或模型)i到j的马尔可夫Markov转移概率被定义为p_ji，即，***从模型i切换至模型j的概率是p_ji。

在步骤S102，是在时间k-1处获得模型0、模状态矢量x、协方差P和混合概率μ的可选交互步骤。对于i和j，时间k处的混合概率μ_j|i，k|k(用于在当前周期k的起始处为每个滤波器给出根据先前周期k-1的估计的权重)被定义为：

${\mathrm{\μ}}_{j|i,k-1|k-1}=\frac{p_{\mathrm{ji}}{\mathrm{\μ}}_{i,k-1}}{{\stackrel{\‾}{c}}_j}---\left(66\right)$

其中，μ_i，k是模概率，即，在时间k处每个模型i是实际模型的概率，

是标准化因子。

${\stackrel{\‾}{c}}_j=\underset{i}{\mathrm{\Σ}}{p}_{\mathrm{ji}}{\mathrm{\μ}}_{i,k-1}---\left(67\right)$

针对模j的模型交互如下：

${\hat{x}}_{0j,k-1|k-1}=\underset{i}{\mathrm{\Σ}}{\hat{x}}_{j,k-1|k-1}{\mathrm{\μ}}_{j|i,k-1|k-1}---\left(68\right)$

$P_{0j,k-1|k-1}=\underset{i}{\mathrm{\Σ}}[P_{i,k-1|k-1}+({\hat{x}}_{i,k-1|k-1}-{\hat{x}}_{0j,k-1|k-1}){({\hat{x}}_{i,k-1|k-1}-{\hat{x}}_{0j,k-1|k-1})}^T]{\mathrm{\μ}}_{j|i,k-1|k-1}---\left(69\right)$

在步骤S104，是基于一直到且包括时间k-1在内的观测针对每个模型j获得时间k处的模状态矢量x、协方差P和混合概率μ的估计的预测步骤。换言之，预测步骤使用来自先前时间步的状态估计来产生当前时间步的状态的估计。

针对模j的预测步骤包括：

${\hat{x}}_{j,k|k-1}=F_k^0+F_k{\hat{x}}_{0j,k-1|k-1}---\left(70\right)$

$P_{j,k|k-1}=F_k{P}_{0j,k-1|k-1}{F}_k^T+Q_{j,k}---\left(71\right)$

在步骤S106，是更新步骤，使用当前时间步k处的测量信息针对每个模型j来为从步骤S104得到的当前时间步来提炼模状态矢量x、协方差P和混合概率μ的估计。所合成的估计应当比当前时间步的估计更精确。

关于葡萄糖测量对于每个模j，更新包括评估测量残差

${\tilde{y}}_{j,k}=z_k-H{\hat{x}}_{j,k|k-1}=[{\tilde{g}}_{\mathrm{IG},k}-\frac{q_{j,3f,k|k-1}+f_{j,k|k-1}{f}_{\mathrm{12,10}}}{V_G}]---\left(72\right)$

然后评估残差协方差S_j，k

$S_{j,k}={\mathrm{HP}}_{j,k|k-1}{H}^T+R_k=[\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,55}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+f_{\mathrm{12,10}}(p_{j,k|k-\mathrm{1,54}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}})}{V_G^2}+{\mathrm{\σ}}_{Z,k}^2]---\left(73\right)$

得到如下最佳卡尔曼增益

$K_{j,k}=P_{j,k|k-1}{H}^T{S}_{j,k}^{-1}=P_{j,k|k-1}\frac{V_G}{d_j}\left[\begin{array}{c}0\\ 0\\ 0\\ f_{\mathrm{12,10}}\\ 1\end{array}\right]=\frac{V_G}{d_j}\left[\begin{array}{c}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,15}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,14}}\\ p_{j,k|k-\mathrm{1,25}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,24}}\\ p_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}}\\ p_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}}\\ p_{j,k|k-1,55}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,54}}\end{array}\right]---\left(74\right)$

其中，

$d_j=p_{j,k|k-\mathrm{1,55}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+f_{\mathrm{12,10}}(p_{j,k|k-\mathrm{1,54}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}})+{\mathrm{\σ}}_{Z,k}^2{V}_G^2$

得到如下更新状态估计

${\hat{x}}_{j,k|k}={\hat{x}}_{j,k|k-1}+K_{j,k}{\tilde{y}}_{j,k}={\hat{x}}_{j,k|k-1}+\frac{{\tilde{g}}_{\mathrm{IG},k}{V}_G-q_{j,3f,k|k-1}-F_{j,k|k-1}{f}_{\mathrm{12,10}}}{d_j}\left[\begin{array}{c}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,15}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,14}}\\ p_{j,k|k-\mathrm{1,25}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,24}}\\ p_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}}\\ p_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}}\\ p_{j,k|k-1,55}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,54}}\end{array}\right]---\left(76\right)$

得到如下针对最佳卡尔曼增益的更新后的估计协方差

$P_{j,k|k}=(I-K_{j,k}H)P_{j,k|k-1}=$

$\left[\begin{array}{ccccc}1& 0& 0& -f_{\mathrm{12,10}}\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,15}}+k_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,14}}}{d_j}& -\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,15}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,14}}}{d_j}\\ 0& 1& 0& -f_{\mathrm{12,10}}\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,25}}+k_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,24}}}{d_j}& -\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,25}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,24}}}{d_j}\\ 0& 0& 1& -f_{\mathrm{12,10}}\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,35}}+k_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,34}}}{d_j}& -\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,35}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,34}}}{d_j}\\ 0& 0& 0& 1-f_{\mathrm{12,10}}\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+k_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}}}{d_j}& -\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,45}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,44}}}{d_j}\\ 0& 0& 0& -f_{\mathrm{12,10}}\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,55}}+k_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,54}}}{d_j}& 1-\frac{p_{j,k|k-\mathrm{1,55}}+f_{\mathrm{12,10}}{p}_{j,k|k-\mathrm{1,54}}}{d_j}\end{array}\right]P_{j,k|k-1}---\left(77\right)$

备选地，如果K_j，k不是卡尔曼增益，则得到如下更新后的估计协方差

$P_{j,k|k}=(I-K_{j,k}H)P_{j,k|k-1}{(I-K_{j,k}H)}^T+K_{j,k}{R}_k{K}_{j,k}^T---\left(78\right)$

如下得到模j的似然函数Λ_j，k

${\mathrm{\Λ}}_{j,k}=\frac{V_G}{\sqrt{2\mathrm{\π}{d}_j}}\exp (-\frac{{\tilde{y}}_{j,k}^2{V}_G^2}{2d_j})---\left(79\right)$

和如下模概率

${\mathrm{\μ}}_{j,k}=\frac{1}{c}{\mathrm{\Λ}}_{j,k}{\stackrel{\‾}{c}}_j---\left(80\right)$

最后，在步骤S108，是组合步骤，通过组合步骤，将针对每个模型的所估计的状态和协方差相组合，以证明总体状态和协方差估计。通过将所有所估计的状态矢量与它们的权重或混合概率的乘积相加，来得到总体估计的状态矢量。类似地，通过考虑相关混合概率将所有所估计的协方差求和，来得到所估计的协方差。

${\hat{x}}_{k|k}=\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{\hat{x}}_{j,k|k}{\mathrm{\μ}}_{j,k}---\left(81\right)$

$P_{k-1|k-1}=\underset{j}{\mathrm{\Σ}}[P_{j,k|k}+({\hat{x}}_{j,k|k}-{\hat{x}}_{k|k}){({\hat{x}}_{j,k|k}-{\hat{x}}_{k|k})}^T]{\mathrm{\μ}}_{j,k}---\left(82\right)$

参考图1b，剂量计算器用来确定正确剂量的控制法则被定义为：

$J=\underset{j=N_1}{\overset{N_2}{\mathrm{\Σ}}}{[{\hat{y}}_{i+j|t}-w_{i+j}]}^2+\mathrm{\λ}\underset{j=1}{\overset{N_2-d}{\mathrm{\Σ}}}{\left[\mathrm{\Δ}{u}_{i+j-1}\right]}^2---\left(83\right)$

其中，

是使用由等式(81)以及到时间t为止得到的间质葡萄糖测量所定义的组合步骤来得到的血浆葡萄糖浓度：

Δu_j＝u_j-u_j-1  (84)

扩展输入矢量u⁺被定义为

u⁺＝(v_i u)^T  (85)

其中，v_i表示在时间i处给出的胰岛素丸剂，u是胰岛素输注，其中u的第一元素u1定义了要提供的胰岛素输注速率。

因此，矩阵符号中的控制法则是

$J=J_1+J_2=\left|\right|A(u^{+}-u_r^{+})+y_r-w\left|\right|+\left|\right|\mathrm{\Λ}(u-u^{-1})\left|\right|---\left(86\right)$

其中，w是设定点(即，所需的葡萄糖水平)，u_r是工作点，y_r是与工作点相关联的输出，A表示由在工作点周围线性化的等式(1)-(11)给出的模型

$a_{\mathrm{ij}}=\frac{1}{V_G}\frac{{\mathrm{dq}}_{1,j}}{{\mathrm{du}}_i^{+}}---\left(87\right)$

其中矩阵Λ被定义为：

控制法则的两个分量J₁和J₂及其相对于u⁺的偏导数可以写作：

$J_1=u^{+T}{A}^{T}A{u}^{+}+2[{(y_r-w)}^T-u_r^{+T}{A}^T]\mathrm{Au}$

$+[u_r^{+T}{A}^T-2{(y_r-w)}^T]{\mathrm{Au}}_r^{+}-2w^T{y}_r+{y_r}^T{y}_r+w^{T}w---\left(89\right)$

J₂＝(u-u^-1)^TΛ^TΛ(u-u^-1)            (90)

$\frac{{\mathrm{dJ}}_1}{{\mathrm{du}}^{+}}=2A^{T}A{u}^{+}+2A^T(y_r-w-A{u}_r^{+})---\left(91\right)$

$\frac{{\mathrm{dJ}}_2}{{\mathrm{du}}^{+}}=2(B^{T}B{u}^{+}+b)---\left(92\right)$

其中

并且

$b={\left(\begin{array}{ccccc}0& -{\mathrm{\λ}}_{t+1}^2{u}_t& 0& \·\·\·& 0\end{array}\right)}^T---\left(95\right)$

然后如下得到J相对于u⁺的偏导数

$\frac{\mathrm{dJ}}{{\mathrm{du}}^{+}}=2({\mathrm{Cu}}^{+}+c)=0---\left(96\right)$

其中

C＝A^TA+B^TB                (97)

$c=A^T(y_r-w-A{u}_r^{+})+b---\left(98\right)$

得到解为

u⁺＝-C^-1c                 (99)

图3示出了实现上述控制葡萄糖水平的方法的设备的示意图。该设备包括：至少一个连续葡萄糖监测器30，以规则的时间间隔来测量病人32的葡萄糖浓度，所述规则的时间间隔可以是每分钟、每小时或其他用户定义的间隔。葡萄糖监视器可以静脉测量、皮下测量和/或真皮测量葡萄糖水平。所测量的葡萄糖水平提供了对病人的推断葡萄糖水平(例如，血浆葡萄糖浓度)的初始估计。

将所测量的葡萄糖水平输入至处理器34，处理器34使用交互多模型策略来计算葡萄糖水平的提炼估计。处理器34使用提炼估计来计算要对病人施加的剂量。处理器34连接至胰岛素泵36，并在向病人应用所计算的胰岛素皮下输注速率时向胰岛素泵36传递控制命令。

设备还包括可选的用户监测器38，所述用户监测器38连接至处理器34。用户监测器38具有用于从用户接收输入(如，进餐摄入、锻炼等)的输入接口。将该信息输入至处理器34以用来计算提炼的葡萄糖估计和剂量。用户监测器38还接受来自处理器的***状态信息，并且具有用于将该信息显示给病人的输出接口。

显然，本领域技术人员可以想到许多有效的备选方案。将理解，本发明不限于所描述的实施例，而是覆盖所附权利要求所限定的精神和范围之内对于本领域技术人员来说显而易见的修改。

附录

本附录描述了系数f₇₀，f₇₇，f₇₈，f₇₉，f₈₀，f₈₇，f₈₈，f₈₉，f_12，0，f_12，7，f_12，8，f_12，9和f_12，12的闭合式近似。

u的第一元素u₁定义了要提供的胰岛素输注速率。可以由线性函数u_G(t)(mmol/kg/min)将在时间间隔[t_k-1，t_k)期间出现的葡萄糖量近似为：

$u_G\left(t\right)=u_{G,k-1}+\frac{u_{G,k}-u_{G,k-1}}{\mathrm{\Δ}{t}_k}t+u_{S,k-1}---\left(100\right)$

其中

得到来自可访问的葡萄糖室的部分一阶周转率k₀₁，作为时间间隔Δt_k期间的分段常数近似

$k_{01}\left(t\right)=k_{01,k}=S_{\mathrm{ID}}\frac{x_D\left(t_{k-1}\right)+x_D\left(t_k\right)}{2}---\left(102\right)$

令r_k表示u_k的变化速率

$r_k=\frac{u_{G,k}-u_{G,k-1}}{\mathrm{\Δ}{t}_k}---\left(103\right)$

定义辅助变量v₁至v₁₈

v₁＝k₀₁+k₁₂

v₂＝(k₀₁-k₁₂)²+k₂₁(2v₁+k₂₁)

v₃＝v₁+k₂₁

v₄＝k₀₁k₁₂

$v_5=\sqrt{v_2}$

v₆＝k₁₂-k₃₁

v₇＝k₁₂+k₂₁

v₈＝k₁₂(k₁₂+(k₂₁-k₃₁))+k₂₁k₃₁-k₀₁v₆

v₉＝2v₂(v₄-k₃₁(v₃-k₃₁))

v₁₀＝v₄(k₂₁-v₆)-k₀₁k₂₁(k₃₁-2k₂₁)

$v_{11}=\frac{1}{v_5}(k_{01}-k_{12}+k_{21})$

$v_{12}=e^{-k_{31}\mathrm{\Δ}{t}_k}$

$v_{13}=e^{-\frac{1}{2}\mathrm{\Δ}{t}_k(v_3+v_5)}$

$v_{14}=e^{\mathrm{\Δ}{t}_k{v}_5}$

v₁₅＝v₁₃(v₁₄-1)

v₁₆＝v₁₃(v₁₄+1)

v₁₇＝v₂(v₆+k₂₁)

v₁₈＝v₅(k₀₁(k₂₁-v₆)+v₇(v₆+k₂₁))    (104)

则

$f_{77}=\frac{(v_{16}-v_{15}{v}_{11})}{2}---\left(105\right)$

$f_{87}=\frac{k_{21}{v}_{15}}{v_5}---\left(106\right)$

$f_{\mathrm{12,7}}=\frac{k_{31}}{v_9}(v_{13}(-v_6{v}_2+v_5{v}_8-v_{14}(v_6{v}_2+v_5{v}_8))+2v_2{v}_6{v}_{12})---\left(107\right)$

$f_{78}=\frac{v_{15}{k}_{12}}{v_5}---\left(108\right)$

$f_{88}=\frac{(v_{16}+v_{15}{v}_{11})}{2}---\left(109\right)$

$f_{\mathrm{12,8}}=\frac{k_{31}{k}_{12}}{v_9}(v_{13}(-v_2+v_5(v_3-2k_{31})-v_{14}(v_2+v_5(v_3-2k_{31})))+2v_2{v}_{12})---\left(110\right)$

$f_{79}=\frac{1}{k_{01}}[1+\frac{v_{13}}{2v_5}(v_7-k_{01}-v_5+(k_{01}-v_5-v_7)v_{14})]---\left(111\right)$

$f_{89}=\frac{k_{21}}{v_4}[1+\frac{v_{13}}{2}(\frac{v_3}{v_5}-1-(\frac{v_3}{v_5}+1)v_{14})]---\left(112\right)$

$f_{\mathrm{12,9}}=\frac{1}{k_{01}}[1+\frac{1}{v_9}(k_{31}{v}_{13}(v_{17}-v_{18}+(v_{17}+v_{18})v_{14})-2v_2{v}_6{v}_{12}{k}_{01})]---\left(113\right)$

可以如下得到偏导数

$g_1=\∂q_{1,k}/\∂u_{G,k},$ $g_2=\∂q_{2,k}/\∂u_{G,k},$ and $g_5=\∂q_{3,k}/\∂u_{G,k}$

$g_1=\frac{1}{\mathrm{\Δ}{t}_k{k}_{01}}[\mathrm{\Δ}{t}_k-\frac{1}{v_4}(v_7-\frac{v_{13}}{2v_5}(v_7(v_5-v_7)+k_{01}(k_{12}-k_{21})+(v_7(v_7+v_5)+k_{01}(k_{21}-k_{12}))v_{14}))]---\left(114\right)$

$g_2=\frac{k_{21}}{\mathrm{\Δ}{t}_k{v}_4}[\mathrm{\Δ}{t}_k-\frac{1}{v_4}(v_3-\frac{v_{13}}{2v_5}((v_5({2v}_3-v_7-k_{01})+2v_4-v_3^2)+(v_3(v_3+v_5)-{2v}_4)v_{14}))]---\left(115\right)$

$g_5=\frac{1}{(v_6(k_{01}-k_{31})-k_{21}{k}_{31})\mathrm{\Δ}{t}_k}[\frac{v_9}{2v_2{k}_{01}}(\mathrm{\Δ}{t}_k-\frac{v_7{k}_{31}+v_4}{v_4{k}_{31}})+(\frac{k_{31}{v}_{13}}{2v_4{v}_5{k}_{01}}(k_{01}{k}_{21}(k_{01}-v_5)+)$

$+(v_7-v_5)v_7(v_6+k_{21})+v_{10}-v_{14}(k_{01}{k}_{21}(v_5+k_{01})+(v_5+v_7)v_7(v_6+k_{21})+v_{10}))+\frac{v_{12}{v}_6}{k_{31}})]---\left(116\right)$

这些偏导数可以用于计算其他系数

f₇₀＝f₇₉u_G，k-1+g₁r_k       (117)

f₈₀＝f₈₉u_G，k-1+g₂r_k       (118)

f_12，0＝f_12，9u_G，k-1+g₅r_k (119)

f_12，12＝v₁₂               (120)

使用以先前时间间隔t_k-1得到的相应系数k_7，10，k-1，k_8，10，k-1和k_{12，10，k-1}来递推地计算时间t_k处的系数k_7，10，k，k_8，10，k和k_12，10，k

f_7，10＝f_7，10，k-1f₇₇+f_8，10，k-1f₇₈+f₇₉u_A，k-1+g₁(u_A，k-u_A，k-1) (121)

f_8，10＝f_8，10，k-1f₈₈+f_7，10，k-1f₈₇+f₈₉u_A，k-1+g₂(u_A，k-u_A，k-1) (122)

f_12，10＝f_{12，10，k-1}f_12，12+f_7，10，k-1f_12，7+f_8，10，k-1f_12，8+f_12，9u_A，k-1+g₅(u_A，k-u_A，k-1)

(123)

Claims (39)

1.一种用于实时监测人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

传感器，提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示在人或动物的一部分中的推断物质水平；以及

处理器，适于执行以下步骤：

使用第一***模型根据测量的物质水平来计算所述推断物质水平的第一估计，

使用第二***模型根据测量的物质水平来计算所述推断物质水平的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型，以及

基于第一和第二估计的组合来预测推断物质水平的组合估计。

2.根据权利要求1所述的设备，其中，处理器适于通过根据相关混合概率对每个估计进行加权来计算组合估计，其中混合概率表示每个模型正确预测葡萄糖水平的相应概率。

3.根据权利要求2所述的设备，其中，处理器还适于响应于在每个相应模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异来更新所述混合概率。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的设备，其中，处理器是状态估计器，适于定义每个模型的状态矢量，状态矢量包括变量的集合，其中每个变量具有相关的不确定性，变量的集合包括表示物质水平的不明变化的变量，其中每个模型在物质水平的不明变化方面具有不同的标准差。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的设备，还包括：用户监测器，接收来自用户的输入和/或显示设备的状态。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的设备，其中，传感器静脉测量、皮下测量和/或真皮测量物质。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的设备，其中，所监测的物质是葡萄糖，***模型是葡萄糖调节体模型。

8.根据权利要求7所述的设备，其中，葡萄糖调节体模型包括人或动物的血液中的葡萄糖动力学子模型以及间质葡萄糖动力学子模型，推断物质水平包括血液中的葡萄糖水平，物质水平测量包括间质葡萄糖水平的测量。

9.根据权利要求7或8所述的设备，还包括实时警报，当组合估计或未来葡萄糖水平的组合估计在预设的低血糖阈值以下或在预设的高血糖阈值以上时激活实时警报。

10.一种用于实时监测人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

传感器，提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示人或动物的一部分中的推断物质水平；以及

处理器，向***模型应用交互多模型策略以根据物质水平测量来预测推断物质水平的组合估计。

11.一种用于实时监测人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

传感器，提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示在人或动物的一部分中的推断物质水平；以及

处理器，适于执行以下步骤：

构造至少两个状态矢量，每个状态矢量包括针对至少两个葡萄糖水平模型中相应的一个葡萄糖水平模型的变量集合，状态矢量表示所述至少两个模型的状态，状态矢量还包括表示葡萄糖水平随时间变化的不确定性的变量，每个变量具有相关的概率分布，

使用所述概率分布和所述状态矢量来预测葡萄糖水平的值，

响应于针对每个模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异来更新状态矢量的值，

响应于每个相应模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异，来更新混合概率，所述混合概率表示每个模型正确预测葡萄糖水平的相应概率，以及

通过根据所更新的混合概率对来自葡萄糖水平模型的输出进行组合，来确定针对人或动物体的组合预测葡萄糖水平测量。

12.一种用于实时控制人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

如权利要求1至11中任一项所述的用于实时监测的设备；以及

配送器，用于响应于来自处理器的命令向用户提供指定量的药物；

其中，处理器适于计算指定的药物量，作为使组合估计或组合预测葡萄糖水平测量与期望值一致所需的药物量。

13.根据权利要求12所述的设备，其中，处理器适于使用被设备用来进行实时监测的模型来计算指定的量。

14.一种用于实时控制人或动物中的物质的设备，所述设备包括：

传感器，提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示在人或动物的一部分中的推断物质水平；

处理器，适于计算推断水平的估计；

配送器，用于响应于来自处理器的命令向用户提供指定量的药物；

其中，处理器适于通过以下步骤来计算指定的药物量作为使推断水平的估计与期望值一致所需的药物量：

使用第一***模型来计算所述指定的药物量的第一估计，

使用第二***模型来计算所述指定的药物量的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型，以及

基于第一和第二估计的组合来计算所述指定的药物量的组合估计。

15.根据权利要求14所述的设备，其中，适于计算推断水平的估计的处理器是根据权利要求1至11中任一项所述的处理器。

16.根据权利要求12至15中任一项所述的设备，其中，物质是葡萄糖，配送器提供胰岛素、胰高血糖素或类似药物或其组合。

17.一种控制人或动物体内的葡萄糖的设备，包括：

根据权利要求1至11中任一项所述的用于实时监测的设备；以及

用于显示要施加的建议胰岛素剂量的用户界面；

其中，由处理器来计算建议胰岛素剂量，作为使组合估计与期望葡萄糖值一致所需的药物量。

18.根据权利要求16或17所述的设备，其中，期望葡萄糖值随时间变化以限定值的轨迹。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的设备，其中，处理器向葡萄糖调节体模型应用交互多模型策略以确定所需的药物量。

20.一种活体人或动物中的实时物质监测方法，所述方法包括：

从传感器输入物质水平测量的时间序列，所述物质水平测量表示人或动物的一部分中的推断物质水平；

使用第一***模型根据测量的物质水平来计算推断物质水平的第一估计；

使用第二***模型根据测量的物质水平来计算推断物质水平的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型；以及

基于第一和第二估计的组合来预测推断物质水平的组合估计。

21.根据权利要求20所述的方法，包括：应用卡尔曼滤波器。

22.根据权利要求21或22所述的方法，其中，当组合多个估计时，根据混合概率来对每个估计进行加权，所述混合概率表示每个模型正确预测葡萄糖水平的相应概率。

23.根据权利要求22所述的方法，包括：响应于每个相应模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异来更新混合概率。

24.根据权利要求22或23所述的方法，包括：根据模型概率来确定混合概率。

25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，包括确定每个模型的状态矢量，状态矢量包括各自具有相关不确定性的变量的集合，该变量的集合包括表示物质水平的不明变化的变量，每个模型在物质水平的不明变化方面具有不同的标准差。

26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中，所监测的物质是葡萄糖，***模型是葡萄糖调节体模型。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，葡萄糖调节体模型包括人或动物的血液中的葡萄糖动力学子模型以及间质葡萄糖动力学子模型，推断物质水平包括所述血液中的葡萄糖的水平，物质水平测量包括间质葡萄糖水平的测量。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，葡萄糖调节体模型还包括胰岛素吸收子模型、胰岛素作用子模型、以及内脏吸收子模型。

29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，包括：静脉测量、皮下测量和/或真皮测量葡萄糖水平。

30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，包括定义每个模型的状态矢量，状态矢量包括各自具有相关不确定性的变量的集合，该变量的集合包括表示葡萄糖水平的不明变化的变量，每个模型在葡萄糖水平的不明变化方面具有不同的标准差。

31.一种活体人或动物中的实时物质监测方法，所述方法包括：

从传感器输入物质水平测量的时间序列，所述物质水平测量表示人或动物的一部分中的推断物质水平；

定义***模型，所述***模型根据测量物质水平来估计推断物质水平；以及

向***模型应用交互多模型策略，以提供针对推断物质水平的多个估计；以及

将多个估计相组合以得到推断物质水平的组合估计。

32.一种在活体人或动物中的实时葡萄糖监测方法，所述方法包括：

从葡萄糖传感器输入葡萄糖水平测量的时间序列；

构造至少两个状态矢量，每个状态矢量包括针对至少两个葡萄糖水平模型中相应的一个葡萄糖水平模型的变量集合，状态矢量表示所述至少两个模型的状态，状态矢量还包括表示葡萄糖水平随时间变化的不确定性的变量，每个变量具有相关的概率分布；

使用所述概率分布和所述状态矢量来预测葡萄糖水平的值；

响应于针对每个模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异来更新状态矢量的值；

响应于每个相应模型的预测葡萄糖水平测量与来自传感器的葡萄糖水平测量之间的差异，来更新混合概率，所述混合概率表示每个模型正确预测葡萄糖水平的相应概率；以及

通过根据所更新的混合概率对来自葡萄糖水平模型的输出进行组合，来确定针对人或动物的组合预测葡萄糖水平测量。

33.根据权利要求32所述的方法，还包括：使用第一状态矢量的值来修改第二状态矢量，从而表示模型之间的转移。

34.一种实时控制人或动物中的物质的方法，所述方法包括：

根据权利要求20至33中任一项所描述的使用实时监测来计算组合估计；以及

计算指定的药物量作为使组合估计与期望值一致所需的药物量；以及

向用户提供指定量的药物。

35.根据权利要求34所述的方法，包括：使用在实时监测步骤中所用的模型来计算指定的量。

36.一种实时控制人或动物中的物质的方法，所述方法包括：

提供物质水平的测量的时间序列，所述测量表示人或动物的一部分中的推断物质水平；

计算推断水平的估计；

通过以下步骤来计算指定的药物量，所述指定的药物量是使推断水平的估计与期望值一致所需的药物量：

使用第一***模型来计算所述指定的药物量的第一估计，

使用第二***模型来计算所述指定的药物量的第二估计，第二***模型是第一***模型的变型，

基于估计的组合来计算所述指定的药物量，以及

向用户提供指定量的药物。

37.根据权利要求36所述的方法，包括：根据权利要求20至33中任一项所述的使用实时监测来计算推断水平的估计。

38.一种控制人或动物体内的葡萄糖的方法，包括：

根据权利要求20至33中任一项中所述的使用实时监测来计算组合估计；以及

在用户界面上显示要应用的建议胰岛素剂量；

其中，由处理器来计算建议胰岛素剂量作为使组合估计与期望的葡萄糖值一致所需的药物量。

39.一种承载计算机程序代码的载体，所述计算机程序代码在运行时实现根据权利要求20至38中任一项所述的方法。

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