CN101903382B

CN101903382B - 杂环抗病毒化合物

Info

Publication number: CN101903382B
Application number: CN2008801215821A
Authority: CN
Inventors: R·J·比莱多; Z·K·斯威尼
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2028-12-11
Also published as: ES2526649T3; CA2709348C; EP2225239A1; CN101903382A; AR069789A1; CA2709348A1; CL2008003786A1; WO2009080534A1; KR101610607B1; US8063028B2; RU2495878C2; TW200930372A; KR20100095606A; AU2008340422A1; AU2008340422B2; JP2011506535A; MX2010006397A; IL205863A; EP2225239B1; TWI445533B

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R¹、R²、R³、X¹、X²和Ar如本文所定义，抑制HIV-1逆转录酶并且提供了预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的方法。本发明还涉及包含式(I)化合物的组合物，其可用于预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC。

Description

杂环抗病毒化合物

本发明涉及抗病毒治疗领域，并且特别涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV-1)介导的疾病、包括AIDS和ARC(AIDS相关综合征)的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明提供了新的1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基和吲唑基化合物、包含这些化合物的药物组合物、应用所述化合物在单一治疗或组合治疗中治疗或预防HIV-1介导的疾病的方法。当口服施用时，本发明化合物提供了高血中水平的HIV-1逆转录酶(HIVRT)抑制剂。

本发明涉及抗病毒治疗领域，并且特别涉及抑制HIV逆转录酶和用于治疗HIV-1介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了新的式I的杂环化合物，其用于治疗或预防HIV-1介导的疾病、AIDS或ARC，在单一治疗或组合治疗中应用所述化合物。

人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因素，该疾病的特征在于免疫***、特别是CD4⁺T-细胞的破坏，伴有对机会性感染的易感性。HIV感染还与前体ARC综合征有关，该综合征的特征在于例如持续性全身***病、发热和体重减轻等症状。

与其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称作gag和gag-pol的蛋白质前体，它们被病毒蛋白酶加工而提供蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶，并且使病毒核心的结构蛋白成熟。阻断该加工能够阻止正常的感染性病毒的产生。人们已经付出了大量的努力，意在通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。

对于HIV-1化学治疗而言，已经深入研究了两种酶：HIV蛋白酶和HIV逆转录酶(J.S.G.Montaner等人，Antiretroviral therapy：‘the state ofthe art’(抗逆转录病毒治疗：‘本领域的状态’)，Biomed & Pharmacother.1999 53：63-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，Highly active retroviraltherapy(HAART)for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type(用于治疗人免疫缺陷病毒类型感染的高活性逆转录病毒治疗(HAART))，Biomed.& Pharmacother.199953：73-86；E.De Clercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherap(抗-HIV化学治疗的新进展).Curr.Med.Chem.20018：1543-1572)。已经鉴定了两大类RTI抑制剂：核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前，CCR5和CXCR4共同受体已经显示为抗-HIV-1化学治疗的潜在靶标(D.Chantry，Expert Opin.Emerg.Drugs 2004 9(1)：1-7；C.G.Barber，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004 5(8)：851-861；D.Schols，Curr.Topics Med.Chem.2004 4(9)：883-893；N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Curr.Opin.Drug Discov.Dev.2003 6(4)：451-461)。B.Crescenzi等人在2003年5月1日公布的WO2003/035077中公开了HIV-1整合酶的N-取代的嘧啶酮酰胺抑制剂并且MK-0518接近批准。

NRTI典型地为2’，3’-二脱氧核苷(ddN)类似物，其必须在与病毒RT相互作用前被磷酸化。相应的三磷酸酯作为病毒RT的竞争性抑制剂或可选择的底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，该能力使耐药株能通过断裂核苷类似物并且继续延长来克服阻断。目前临床应用的NRTl包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。

NNRTI于1989年被首次发现。NNRTI为变构抑制剂，其在HIV逆转录酶上的非底物-结合位点上可逆性地结合，从而改变活性位点的形状或者阻断聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，Non-nucleoside reversetranscriptase inhibitors：perspectives for novel therapeutic compounds andstrategies for treatment of HIV infection(非核苷逆转录酶抑制剂：用于新的治疗化合物的前景及治疗HIV感染的策略)，Expert Opin.Investig.Drugs2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq，The role of non-nucleoside reversetranscriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV infection(非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV感染中的作用)，Antiviral Res.199838：153-179；E.De Clercq，New Developments in Anti-HIV Chemotherapy (抗-HIV化学治疗的新进展)，Current Med.Chem.2001 8(13)：1543-1572；G.Moyle，The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse TranscriptaseInhibitors in Antiviral Therapy(非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用)，Drugs 2001 61(1)：19-26)。尽管在实验室中已经鉴定了超过30种结构类型的NNRTI，但是仅3种化合物已经被批准用于HIV治疗：依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。

NNRTI最初被视为有前景的化合物类型，体外和体内研究迅速显示，其对HIV耐药株和种类-特异性毒性的出现存在低障碍。耐药性常常因为仅在RT中有单点突变而发生。尽管与NRTI、PI和NNRTI的组合治疗在许多情况下已经显著降低了病毒载量并且减缓了疾病进程，但是仍有大量的治疗问题(R.M.Gulick，Eur.Soc.Clin.Microbiol.and inf.Dis.20039(3)：186-193)。鸡尾酒治疗并非对所有患者有效，经常出现潜在的严重的不良反应，并且已经证实快速复制的HIV病毒熟练地产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。对针对HIV野生型和通常出现的HIV-1耐药株具有活性的更安全的药物仍存在需求。

式I化合物，其中R³是H，是有效的HIVRT抑制剂，但是，其应用受到有限的生物利用度的限制。HIV-1的有效治疗需要提供持续高水平的化合物以将耐药株的出现机会降至最低限度的化合物。

式I化合物，其中R³是氢或C_1-6烷基，并且R¹、R²、X¹、X²和Ar如发明概述中所定义，这些化合物已经由J.Kennedy-Smith等人在2007年8月15日提交的美国公开号US20080045511中描述，将该文献全部内容并入本文作为参考。

发明概述

本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中：

X¹和X²独立地是CH或N；

R¹是氟或氢；

R²是氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基磺酰基；

Ar是被1至3个基团取代的苯基，所述基团在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基和C_3-7环烷基；

R³在每次出现时独立地选自：

CH₂OH，

CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴，其中n是2至5，

CH₂O-C(＝O)CH₂OCH₂CO₂R⁴，

CH₂OCOR⁵，

CH₂OC(＝O)CHR⁶NH₂，

C(＝O)R⁵，和

CH₂OP(＝O)(OH)₂；

R⁴是氢或C_1-10烷基；

R⁵是氢或C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-10烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-10氨基烷氧基、C_1-3烷基氨基-C_1-10烷氧基、C_1-3二烷基氨基-C_1-10烷氧基、NR^7aR^7b、苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基环任选独立地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C_1-10烷基、C_1-3烷氧基、硝基和氰基；

R⁶是C_1-6烷基或天然存在的氨基酸的侧链；

R^7a和R^7b独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-10烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-10烷基。

式I化合物抑制HIVRT并且提供了预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的方法。本发明化合物，其中R³如本概述中所述，快速并且有效地被吸收进入循环并且提供了具有有效的广谱抗-HIV-1活性的高水平的化合物。本发明还涉及包含式I化合物的组合物，其用于预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC。本发明还涉及用于单一治疗或与其它抗病毒药组合治疗的式I化合物。

图1用图解示例了比较3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-73)的4种前药在大鼠和狗中的生物利用度的药物动力学试验结果。

图2用图解示例了比较3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-73a)的4种前药在大鼠和狗中的生物利用度的药物动力学试验结果。

图3提供了比较5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-77)的前药I-2在大鼠中的生物利用度的药物动力学试验结果示意图。

式I化合物，其中R³是氢，是具有对突变株广谱活性的有效HIVRT抑制剂，所述突变株对其它非核苷RT抑制剂具有耐药性。有效抗病毒治疗需要血样中高水平的活性成分，以将耐药株出现减少到最低限度。令人遗憾的是，这些化合物显示有限的胃肠道吸收。其次，化合物的亚最适物理特性限制了可以用于增强活性成分递送的制剂选择。

Albert引入了术语前药来描述缺乏内在生物活性、但能够代谢转化为活性药物的化合物(A.Albert，Selective Toxicity，Chapman and Hall，London，1951)。近来综述了前药(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.200447(10)：2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.20034：461-485；H.Bundgaard，Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for variousfunctional groups and chemical entities in Design of Prodrugs(前药的设计：前药设计中的多种官能团和化学实体的生物可逆衍生物)，H.Bundgaard(编辑)Elsevier Science Publishers，Amersterdam 1985；G.M.Pauletti等人A dv.Drug Deliv.Rev.1997 27：235-256；R.J.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Res.199527；1-15和C.R.Wagner等人，Med.Res.Rev.2000 20：417-45)。尽管代谢转化可以被特异性酶、通常为水解酶催化，但是活性化合物也可以通过非特异性化学过程再生。

可药用前药指的是通常具有有限的或无内在生物活性、但可以在宿主中被代谢例如水解或氧化以形成生物活性化合物的化合物。前药的典型的实例包括具有与活性化合物官能团连接的生物不稳定保护基的化合物。母体化合物的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰已经用于产生具有最佳物理特性的化合物的前药，它们可有效地转化为母体化合物。

限制口服生物利用度的因素通常是从胃肠道吸收以及肠壁和肝的首过***。通过GI道跨细胞吸收的优化需要D_(7.4)大于0。但是，分配系数的优化确保了成功。前药可能必须要避免在肠细胞中的活性流出转运蛋白。肠细胞中的细胞内代谢可以通过流出泵返回至肠腔导致代谢物的被动转运或主动转运。前药还必需要抵抗血液中不期望的生物转化，然后达到靶细胞或受体。

量D_(7.4)指的是分配系数，其中将水相缓冲至pH 7.4。分配系数是所有形式的化合物(离子化的+非离子化的)在两相中的每一项中浓度总和之比。Log D被定义为溶质的多种形式在一种溶剂中浓度的总和与其形式在另一种溶剂中浓度的总和之比的对数。

尽管推定的前药有时可以合理地基于存在于分子中的化学官能度得到关注，但是发现前药仍然保持实践经验。有关来自体内转化的速率和产物的预测充满了不确定性。活性化合物的化学修饰产生了完全新的分子实体，它可以显示母体化合物中不存在的不期望的物理、化学和生物特性。如果多种途径产生大量代谢物，则对鉴定代谢物的调节需求可能提出了挑战。因此，鉴定前药仍然是不确定和挑战性的实践。另外，评价潜在前药的药物动力学特性是一个具有挑战性的和昂贵的任务。从动物模型产生的药物动力学结果可能难以推至人体。

本发明的目的是提供用于治疗感染HIV-1的宿主的新化合物、方法和组合物。

本文所用的术语“一个”或“一种”实体指的是一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”(“一种”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中能互换应用。

短语“如上文所定义”指的是在发明概述中或最宽的权利要求中所提供的每个基团的最宽定义。在下文所提供的所有其它实施方案中，能存在于每个实施方案中的并且未明确定义的取代基保持在发明概述中所提供的最宽定义。

本文所用的术语“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可以发生，但是不必须发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的”指的是任选取代的基团可以包括氢或取代基。

除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的多种方法和材料。给出药理学的一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。在实施本发明时可以应用本领域技术人员已知的任何适合的材料和/或方法。但是，描述了优选的材料和方法。除非另有说明，否则下面的描述和实施例中所提及的材料、试剂等可从商业来源获得。

无论是在连接词还是在权利要求的主体中，本说明书中所应用的术语“包含”和“包括”应当被解释为具有开放的含义。也就是说，该术语应当与术语“至少具有”或“至少包括”作相同解释。当在方法的上下文中应用时，术语“包括”指的是该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中应用时，术语“包括”指的是该化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，但是也可以包括另外的特征或成分。

本文所用的术语“约”指的是近似、在......左右、大致或在......周围。当术语“约”与数值范围联用时，它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。通常，本文所用的术语“约”用于将数值调整至高于或低于所述数值的20％。

本文所用的变量数值范围的描述指定含义是可以应用等于该范围内任意值的变量实施本发明。因此，对内部分散的变量而言，该变量可以等于所述数值范围内的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，就内部连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围内的任意实际值，包括该范围的端点。作为实例，描述为0至2之间的值的变量可以是0、1或2，对该变量而言是内部分散的，并且可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实际值，对该变量而言是内部连续的。

可以理解本发明化合物所施用的个体不一定患有具体的创伤状态。实际上，可以在任何症状发生前以预防方式施用本发明化合物。术语“治疗”、“治疗地”和这些术语的变换用于包括治疗、缓解和预防应用。因此，本文所用的“治疗或缓解症状”指的是与不接受这种施用的个体相比减轻、预防和/或逆转施用本发明化合物的个体的症状。

当任何变量(例如R¹、R^4a、Ar、X¹或Het)在描绘和描述本发明应用或请求保护的化合物的组成或任意式上一次以上出现时，其每次出现的定义与其另一次出现的定义彼此独立。另外，如果这种化合物产生稳定化合物，则取代基和/或变量的组合是允许的。

键末端的符号“^＊”或穿过键所绘的“------”各自指的是官能团或其它化学基团与分子(所述官能团或其它化学基团是该分子的一部分)的其余部分的连接点。因此，例如：

其中

应当关注的是，本文中所述的定义可以相互附加以形成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀用在另一个术语后面时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这旨在指的是被1至2个选自其它特别命名的基团的取代基取代的如上文所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”指的是具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的亚类。术语-(芳)烷基指的是未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基指的是芳基或杂芳基。

本发明的一个实施方案提供了式I化合物及其可药用盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、Ar、X¹、X²和n如上文所定义。

本发明在第二个实施方案中提供了式I化合物，其中X¹是N；X²是CH。对本实施方案和如下实施方案中的取代基定义，在说明书实施方案中没有特别限制的，其保持发明概述中定义的最宽泛的范围。另外，所有实施方案均包括式I化合物的可药用盐。

本发明在第三个实施方案中提供了式I化合物，其中X¹是N；X²是CH；Ar是被2个基团取代的苯基，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基；R¹是氟；并且R³选自：(i)CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴，其中n是2至5，(ii)CH₂OCOR⁵；和(iii)C(＝O)R⁵。

本发明在第四个实施方案中提供了式I化合物，其中X¹是N；X²是CH；Ar是被2个基团取代的苯基，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基；R¹是氟；并且R³是CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴；n是2。

本发明在第五个实施方案中提供了式I化合物，其中X¹是N；X²是CH；Ar是3，5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R¹是氟；R²是溴、氯或C_1-6烷基；R³是选择的CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴并且n是1至4。

本发明在第六个实施方案中提供了式I化合物，其中X¹和X²是N。

本发明在第七个实施方案中提供了式I化合物，其中X¹和X²是N；Ar是被2个基团取代的苯基，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基；R¹是氟；并且R³选自：(i)CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴，其中n是2至5；(ii)CH₂OCOR⁵；和(iii)C(＝O)R⁵。

本发明在第八个实施方案中提供了式I化合物，中X¹和X²是N；Ar是被2个基团取代的苯基，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基；R¹是氟；R³是CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴；n是2。

本发明在第九个实施方案中提供了式I化合物，其中X¹和X²是N；Ar是3，5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R¹是氟；R²是氯、溴或C_1-6烷基；R³是CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴并且n是2至5。

本发明在第十个实施方案中提供了式I化合物，其选自：

琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基}酯；

琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基}酯；

琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯；

琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯；

琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯；

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-甲酸甲酯；

戊二酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯；

乙酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基酯；

(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基酯；

{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲氧基羰基甲氧基}-乙酸；

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-甲酸乙酯；

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-甲酸异丙酯；

琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯；

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-甲酸2-二甲基氨基-1-甲基-乙基酯；

戊二酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯；

己二酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯；

3-[3-(1-乙酰基-1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈；

3-{6-溴-2-氟-3-[1-(吡啶-3-羰基)-1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-5-氯-苄腈

3-[6-溴-2-氟-3-(1-异丁酰基-1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈；

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸(2-氨基-乙基)-甲基-酰胺；

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；

磷酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基}酯；和

磷酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯。

在本发明的第十一个实施方案中提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、Ar、X¹、X²和n如上文所定义。

在本发明的第十二个实施方案中提供了治疗HIV-1感染、预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给需要的宿主共同施用治疗有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂的化合物以及式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、Ar、X¹、X²和n如上文所定义。

在本发明的第十三个实施方案中提供了治疗HIV-1感染、预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括给需要的宿主共同施用治疗有效量的至少一种选自齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、emtricibine、阿巴卡韦、替诺福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、依曲韦林(etravirine)、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、氨普那韦、阿扎那韦(atazanavir)、洛匹那韦、恩夫韦地(enfuvirtide)、马拉维若(maraviroc)和raltegravin的化合物以及式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、Ar、X¹、X²和n如上文所定义。

在本发明的第十四个实施方案中提供了在感染HIV-1的宿主中抑制HIVRT的方法，该方法包括给需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、Ar、X¹、X²和n如上文所定义。

在本发明的第十五个实施方案中提供了在感染HIV-1的宿主中抑制HIVRT的方法，其中所述HIVRT与野生型HIVRT相比具有至少一种突变，该方法包括给需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、Ar、X¹、X²和n如上文所定义。

在本发明的第十六个实施方案中提供了在感染HIV-1的宿主中抑制HIVRT的方法，其中所述HIVRT与野生型HIVRT相比具有至少一种突变并且显示对奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑和依曲韦林的敏感性降低，该方法包括给需要的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^7a、R^7b、Ar、X¹、X²和n如上文所定义。

在本发明的第十七个实施方案中提供了药物组合物，该药物组合物包含式I化合物和至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂。

本文所用的术语“烷基”指的是含有1至10个碳原子的无支链的或支链的饱和的单价烃残基。术语“低级烷基”指的是含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的“C_1-10烷基”指的是包含1至10个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。

当术语“烷基”用作下列其它术语的后缀时，例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，它旨在指的是被1至2个选自其它特别命名的基团的取代基取代的如上文所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”指的是基团R’R”-，其中R’是苯基，并且R”是本文中所定义的亚烷基，可以理解，苯基烷基的连接点在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”可以作同样的解释，除了R’为芳基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文中所用的术语“羟基烷基”用于定义下面所定义的杂烷基的亚类。

除非另外说明，本文中所用术语“亚烷基”指的是具有1至10个碳原子的二价饱和线性烃基(例如(CH₂)_n)或具有2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH₂CH(i-Pr)CH₂-)。除了亚甲基(-CH₂-)的情况，亚烷基的开放的化合价并非在相同的原子上。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。

本文所用的术语“链烯基”指的是具有2至10个碳原子的具有一个或两个烯双键[优选一个烯双键]的未取代的烃链基团。本文所用的“C_2-10链烯基”指的是包含2至10个碳的链烯基。实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。

本文所用的术语“环烷基”指的是含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C_3-7环烷基”指的是在碳环中包含3-7个碳的环烷基。

本文中所用术语“卤代烷基”指的是如上文所定义的非支链或支链的烷基，其中1、2、3或更多的氢原子被卤素取代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。

本文中所用术语“烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文中所用术语“低级烷氧基”指的是具有如前所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文中所用术语“C_1-10烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基是C_1-10。

本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指的是式-S(＝O)₂R基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文所定义。

本文中所用术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴或碘。

本文中所用术语“氰基”指的是通过三键与氮连接的碳，即-C≡N。本文所用的术语“硝基”指的是基团-NO₂。

本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指的是NH₂(亚烷基)-、RHN(亚烷基)-和R₂N(亚烷基)-，其中R是烷基，并且亚烷基和烷基是均如本文所定义。本文所用的“C₁-₁₀烷基氨基”指的是氨基烷基，其中烷基是C_1-10。本文所用的“C_1-10烷基-氨基-C_2-6烷基”指的是C_1-10烷基氨基(亚烷基)_2-6，其中烷基是C_1-10并且亚烷基是(CH₂)_2-6。当亚烷基包含三个或三个以上碳原子时，亚烷基可以是直链的，例如-(CH₂)₄-；或支链的，例如-(CMe₂CH₂)-。

本文所用的术语“天然存在的氨基酸”指的是天然存在的氨基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。除非另有说明，否则本申请中涉及的所有氨基酸均是L-型。本文所用的术语“疏水性氨基酸”指的是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或脯氨酸。天然存在的氨基酸的侧链(其应用不意味着在连接分子其余部分的点上存在任何立体化学构型)包括：氢；甲基；异丙基；异丁基；仲丁基；-CH₂OH；-CH(OH)CH₃；-CH₂SH；-CH₂CH₂SMe；-(CH₂)_pCOR，其中R是-OH或-NH₂并且p是1或2；-(CH₂)_q-NH₂，其中q是3或4；-(CH₂)₃-NHC(＝NH)NH₂；-CH₂C₆H₅；-CH₂-p-C₆H₄-OH；(3-二氢吲哚基)亚甲基；(4-咪唑基)亚甲基。

A-M.Vandamme等人(Antiviral Chemistry & Chemotherapy，19989：187-203)公开了在人中进行的HIV-1感染的目前HAART临床治疗，其包括至少三种药物组合。高活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)通常由具有核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的组合治疗组成。这些化合物抑制病毒复制所需的生物化学过程。尽管HAART已经显著地改变了HIV感染的人的预后，但是目前的治疗仍然存在许多缺陷，包括非常复杂的剂量方案和可能极为严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper，Lancet 2000 356(9239)：1423-1430)。另外，这些多药物治疗无法消除HIV-1并且长期治疗通常导致多药耐药性，因此，限制了它们在长期治疗中的应用。开发能够与NRTI、NNRTI、PI和病毒融合抑制剂组合应用的新治疗以提供更好的HIV-1治疗仍然是优先考虑的。

典型的适合的NRTI包括齐多夫定(AZT； )；去羟肌苷(ddl；

)；扎西他滨(ddC；

)；司他夫定(d4T；

)；拉米夫定(3TC；

)；阿巴卡韦

阿德福韦二匹伏酯[双-(POM)-PMEA；

]；洛布卡韦(BMS-180194)，即EP-0358154和EP-0736533中公开的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652，即BiochemPharma研发中的逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；Triangle Pharmaceuticals研发中的emitricitabine[(-)-FTC]；Vion Pharmaceuticals获得许可的β-L-FD4(也称作β-L-D4C和命名的β-L-2’，3’-双脱氧(dicleoxy)-5-氟-胞苷(cytidene))；EP-0656778中公开和Triangle Pharmaceuticals获得许可的DAPD、嘌呤核苷、(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环；和洛德腺苷(FddA)、9-(2，3-双脱氧-2-氟-β-D-苏型-呋喃戊糖基)腺嘌呤，即U.S.Bioscience Inc.研发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂。

典型的适合的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587；

)；地拉韦啶(BHAP，U-90152；

)；依法韦仑(DMP-266；

)；和依曲韦林(TMC-125， )。其它研究中的NNRTI包括但不限于PNU-142721、Pfizer研发中的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；AG-1549(在先的Shionogi # S-1153)；WO 96/10019中公开的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)和B，即美国专利US 5,489,697中公开的香豆素衍生物。

典型的适合的PI包括沙奎那韦(Ro 31-8959；

)；利托那韦(ABT-538；

)；茚地那韦(MK-639；

)；奈非那韦(nelfnavir)(AG-1343；

)；氨普那韦(141W94；

)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450，即Triangle Pharmaceuticals研发中的环脲；BMS-2322623，即Bristol-MyersSquibb研发中的作为第2代HIV-1 PI的氮杂肽；Abbott研发中的ABT-378；和AG-1549，即Agouron Pharmaceuticals，Inc.研发中的咪唑氨基甲酸酯。

其它抗病毒药包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)，即显示对去羟肌苷活性具有协同作用并且与司他夫定一起研究的核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂。IL-2(阿地白介素；

)公开在Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299和Chiron U.S.Pat.Nos.RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中。喷他夫西(

)，即抑制HIV-1与靶膜融合的36-氨基酸合成肽。将喷他夫西(3-100mg/天)作为连续皮下输注或与依法韦仑和2PI一起给对三种组合治疗顽固性的HIV-1阳性患者注射给予；优选应用100mg/天。利巴韦林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-***-3-甲酰胺。

术语“羧基C_1-7烷基”或“C_1-7羧基烷基”或表示如上述定义的C_1-7烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羧基代替。

常用缩略语包括：乙酰基(Ac)、大气压(Atm)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC₂O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或Z)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二异丙基偶氮二甲酸酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二甲亚砜(DMSO)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、***(Et₂O)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并***(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO₂-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、每平方英寸的磅数(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe₂Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et₃N)、三氟甲磺酸酯或CF₃SO₂-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me₃Si(TMS)、一水合对-甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)、4-Me-C₆H₄SO₂-或甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。常规命名法包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-在用于烷基时具有其通常的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学命名法)，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。

化合物和制备

在下表中提供了本发明所包括的或属于本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面这些实例和制备能使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为对本发明范围的限制，而仅仅是本发明的举例说明和代表。

通常，本申请中应用的命名法基于AUTONOM^TM v.4.0-用于生成IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机***。如果在描述的结构与指定该结构的名称之间存在不一致，则应当以描述的结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学未应用例如粗体或虚线表示，则该结构或结构的一部分被解释为包括其所有立体异构体。

本发明化合物可以通过下文所示的和所述的举例说明性的合成反应流程图中描述的多种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可获自商业供应商例如Aldrich Chemical Co.或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所给出的方法制备，所述参考文献例如Fieser和Fieser’sReagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)；Wiley & Sons：New York，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，第2版Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive OrganicSynthesis(综合有机合成)，B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry(综合杂环化学)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(综合杂环化学II)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions(有机反应)，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。下列合成反应流程图仅仅是对可以合成本发明化合物的某些方法的举例说明，并且可以对这些合成反应流程图进行多种调整，并且本领域技术人员参照本申请中所包含的公开内容将得到启示。

如果需要，可以应用常规技术分离和纯化合成反应流程图中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类物质可以应用常规方法表征，所述常规方法包括物理常数和光谱数据。

除非有相反的说明，否则本文中所述的反应优选在惰性气氛中、在大气压下、在反应温度范围为约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选并且通常在约室温(或环境温度)、例如约20℃下进行。

下面流程图中的某些化合物是用通用取代基描述的；但是，本领域技术人员将立即理解，R基团的性质可以加以改变以得到本发明中所涵盖的多种化合物。另外，反应条件是举例性的，并且作为代替选择的条件是众所周知的。下面的实例中的反应顺序不意味着限制权利要求中所给出的本发明的范围。

流程图A

通过用甲醛处理稠合的吡唑而形成醇A-2，然后用酰基卤化物、酸酐或活化的羧酸衍生物酰化得到A-3来制备式I化合物的N-酰基氧基甲基衍生物(A-3)，其中R’是羧基-C_2-5烷基、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-10烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-10氨基烷氧基、C_1-3烷基氨基-C_1-10烷氧基、C_1-3二烷基氨基-C_1-10烷氧基、NR^7aR^7b、任选取代的苯基或任选取代的吡啶基或者C(＝O)R’包含α-氨基酸。类似地制备N-酰基衍生物(A-4)，但取消甲醛处理，并且用酰基卤化物、酸酐或活化的羧酸衍生物酰化吡唑氮。通过用二烷基磷酸二酯代替得到A-6，其中Y是烷基，进一步脱烷基化得到A-6，其中Y是氢、碱或碱阳离子盐，由相应氯甲基化合物(A-5)制备磷酰基氧基甲基衍生物(A-6)。必需的为前体的式A-1的吡唑由J.Kennedy-Smith等人在2007年8月15日提交的美国顺序号US11/893,349中描述，并且将该文献全部内容并入本文作为参考。制备式A-1化合物的方法可以在本文包含的参考实施例中找到。

已经广泛研究了可以用于制备本发明化合物的活化的羧酸用于肽偶联反应，并且任何多种可代替选择是适合的。由相应的氯甲基衍生物制备羟基甲基磷酸酯衍生物，用磷酸二烷基酯处理，得到相应的膦酸二烷基酯，将其脱烷基化，得到本发明化合物。

生物学测定

可以通过实施例9中公开的酶抑制测定法测定体内产生的稠合的-吡唑(A-1)抑制HIVRT的能力。待解决的问题是递送足量的HIV-1转录酶抑制剂以阻断病毒复制和抑制耐药株的形成。实施例10和11中的药物动力学测定用于评价口服剂量的前药后全身循环中形成的吡唑水平。

剂量和施用

可以将本发明化合物配制成多种口服施用剂型和载体。口服施用可以是片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。本发明化合物在通过其它施用途径施用时是有效的，包括连续(静脉内滴注)、局部、非肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(可以包括渗透促进剂)、***、鼻部、吸入和栓剂施用等施用途径。优选的施用方式通常是应用方便的每日剂量方案口服，可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应进行调整。

本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的可药用盐可以与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式和单位剂量。所述药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以含有与将要应用的预期日剂量范围相当的任何适当的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式应用：对于口服应用而言，固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或者对于直肠或***施用而言，栓剂的形式；或者对于非肠道应用而言，无菌可注射溶液剂的形式。典型的制剂将含有约5％至约95％的一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员将理解的是，活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数。

本文中所用的术语“赋形剂”指的是可用于制备药物组合物的、通常是安全的、无毒的并且无生物学上和其它方面不需要的性质的化合物，并且包括对兽用和人类药用而言是可接受的赋形剂。本发明化合物可以单独施用，但通常以与一种或多种适合的根据预期施用途径或标准药物实践选择的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物的形式施用。

活性成分的“可药用盐”形式也可以初始赋予活性成分在非盐形式中不存在的合乎需要的药物动力学特性，并且甚至可以在其体内治疗活性方面积极地影响活性成分的药效学。短语化合物的“可药用盐”指的是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱配合而形式的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当理解的是，所有涉及的可药用盐包括本文定义的相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶型(多晶型物)。

“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的部分，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，并且无生物学上和其它方面不需要的性质。

固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是精细粉碎的固体，它是与精细粉碎的活性成分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必需的粘合能力的载体以适合的比例混合，并且压制成所需的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性成分以外，固体形式的制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适于口服施用，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂和水性混悬剂。这些包括用于在应用前短时间内转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以制备成溶液，例如水性丙二醇溶液，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水性溶液可以如下制备：将活性成分溶于水中并且加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水性混悬剂可以通过将精细粉碎的活性成分分散在含有粘稠物质的水中来制备，所述粘稠物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。

本发明化合物可以配制成用于非肠道施用(例如通过注射例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液或加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以是例如混悬剂、溶液或者在油性或水性介质中的乳剂之类的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有制剂物质，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择的是，活性成分可以是粉末形式，所述粉末是通过无菌分离无菌固体或者通过冷冻干燥溶液得到的，在应用前用适合的介质例如无菌无热原的水构建。

可以将本发明化合物配制成可用于对表皮局部施用，例如软膏剂、乳膏剂或洗剂，或者配制成透皮贴剂。可以例如用水性或油性基质、加入适合的增稠剂和/或胶凝剂配制软膏剂和乳膏剂。可以用水性或油性基质配制洗剂，通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合在口腔中局部施用的制剂包括包含在矫味基质通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和***胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适合的液体载体中的活性成分的漱口剂。

本发明化合物可以配制成用于以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌将活性成分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾倒入适合大小的模具中，使其冷却并且固化。

本发明化合物可以配制成用于***施用。除了活性成分以外，子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还可以含有本领域中已知的适合的那些载体。

本发明化合物可以配制成用于鼻腔施用。通过常规方法例如用滴管、移液管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接应用于鼻腔。可以以单剂量或多剂量形式提供制剂。在后面的滴管或移液管的情况中，这可以由给患者施用适合的预定体积的溶液剂或混悬剂而实现。在喷雾器的情况中，例如可以通过计量雾化喷雾泵而实现。

本发明化合物可以配制成用于气雾剂施用，特别是对呼吸道施用，并且包括鼻内施用。化合物通常具有例如约五(5)微米或以下级的小粒度。可以通过本领域公知的方式例如通过微粉化得到这种粒度。将活性成分提供在具有适合的抛射剂的加压包装中，所述抛射剂例如是氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适合的气体。气雾剂还可以方便地包含表面活性剂例如卵磷脂。可以用计量阀控制药物剂量。可选择的是，可以以干粉形式提供活性成分，例如化合物在适合的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，可以通过吸入器从其中施用粉末。

当需要时，可以用适合活性成分的缓释或控释施用的肠包衣制备制剂。例如，本发明化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物缓释并且当治疗方案的患者顺应性为关键时，这些递送***是有利的。透皮递送***中的化合物通常附着于具有皮肤粘性的固体支持物上。有关的化合物也可以与渗透增强剂组合，所述的渗透增强剂例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮杂-环庚烷-2-酮)。缓释递送***通过外科或注射的方法皮下插入至皮下层。皮下植入物是将化合物包封在脂溶性膜中制成，所述的脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解的聚合物，例如聚乳酸。

适合的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂均描述于Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学的科学与实践)1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。专业制剂科学家可以在说明书教导的范围内修饰制剂，以提供用于特别施用途径的多种制剂但不会使得本发明的组合物不稳定或者不会降低其治疗活性。

为了使其在水中或其它载体中更为稳定，可以对本发明化合物进行修饰，例如通过较小的修饰(成盐、酯化等)即可完成，这对本领域技术人员而言是熟知的。本领域技术人员也可以容易地改变特别化合物的施用途径和剂量方案，从而控制本发明化合物的药物动力学使其在患者中达到最大有益效果。

本文中所用的术语“治疗有效量”指的是在个体中减轻疾病症状所需要的量。剂量在每个特别病例中均应调整以符合个体的需要。剂量可以在较宽的范围内改变，它取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康情况、患者在治疗中应用的其它药物、施用的途径和形式以及参与治疗的医师的偏好和经验。对于口服施用而言，在单一治疗和/或组合治疗中，日剂量在每天约0.01至约1000mg/kg体重之间应当是适合的。优选的日剂量在每天约0.1至约500mg/kg体重之间，更优选在0.1至约100mg/kg体重之间并且最优选在1.0至约10mg/kg体重之间。因此，对于70kg的人的施用而言，每天的剂量范围在约7mg至0.7g之间。日剂量可以以单剂量或分剂量施用，典型地在每天1至5次剂量之间。通常，治疗开始时采用较小的剂量，它小于化合物的最佳剂量。然后，逐渐小量增加剂量直至达到个体患者的最佳效果。在本文中所述疾病的治疗中，技术人员无需过多试验并且根据个人的知识、经验和本申请的公开能够确定对于给定的疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。

在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与其它抗病毒药物组合施用，所述的其它抗病毒药物例如核苷逆转录酶抑制剂、另外的非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂或者CCR₅或CXCR₄拮抗剂。另外，阻断病毒停靠在CD4的化合物已经被鉴定并且可以与本发明化合物一起应用。当活性化合物或其衍生物或盐与另外的抗病毒药物组合施用时，活性可以得到增加，超过母体化合物。当治疗是组合治疗时，此类施用可以与所述核苷衍生物的施用同时进行或顺序进行。因此，本文中所用的“同时施用”包括在相同的时间或不同的时间施用药物。两种或多种药物的同时施用可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂完成，或者通过单一活性成分的两种或多种剂型的基本同时施用完成。另外，本文所用的HIV-1感染的治疗还包括治疗或预防与HIV-1感染相关的疾病或病症或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。

实施例1

琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基}酯(I-1)

步骤1

步骤1：在60℃、惰性气氛中，将R-54(1.6g)、37％甲醛水溶液和MeOH的混合物搅拌过夜。将MeOH蒸发并且将产生的溶液用H₂O稀释，并且将产生的沉淀过滤，用H₂O洗涤并且风干，得到1.63g的10。

步骤2：在室温下，在10(0.488，1mmol)、琥珀酸酐(0.15g，1.5mmol)、DMAP(6.1mg，0.05mmol)和DCM(10mL)的悬浮液中加入DIPEA(0.28mL，1.63mmol)并且将产生的混合物在室温下搅拌。该溶液在10分钟内变均匀。1小时后，将反应用另外的DCM(20mL)稀释并且用10％HCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将胶状残留物与EtOAc一起研磨并且超声，得到白色粉末，将其过滤，用EtOAc洗涤并且干燥，得到0.4g的I-1。从母液中又回收第二批0.1g。对C₂₅H₁₇BrClFN₄O₅分析的计算值：C，51.09；H，2.92；N，9.53；实测值：C，51.01；H，2.93；N，9.52。

类似制备I-2，除了在步骤1中应用5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-58)代替R-54。

实施例2

琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基}酯(I-3)

步骤1：将3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-73，1.32g，2.88mmol)、37％甲醛水溶液(100mL)和MeOH(100mL)的悬浮液在67℃下搅拌35小时。将挥发性溶剂蒸发并且将残留物用H₂O稀释并且将产生的沉淀过滤，用H₂O洗涤并且风干，得到1.27g的3-[6-溴-2-氟-3-(1-羟基甲基-1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(12)。

步骤2：将12(1.28g，2.62mmol)、琥珀酸酐(0.39g，3.93mmol)、DMAP(16mg，0.13mmol)、DIPEA(0.73mL，4.19mmol)和DCM(65mL)的混合物在室温、惰性气氛下搅拌3小时。将挥发性溶剂蒸发并且将粗残留物通过SiO₂色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度(1至4％MeOH)洗脱，得到0.75g的I-3，为棕色固体，将其在110℃下真空干燥过夜。对C₂₄H₁₆BrClFN₅O₅计算的分析值：C，48.29；H，2.85；N，11.73；实测值：C，48.31；H，2.68；N，11.57。

类似制备I-4，除了在步骤1中将R-73用5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-77)代替。

类似制备I-5，除了在步骤1中将R-73用5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-73a)代替。

类似制备I-7，除了在步骤2中将琥珀酸酐用二氢-吡喃-2，6-二酮(戊二酸酐)代替。

类似制备I-10，除了在步骤2中将琥珀酸用1，4-二噁烷-2，6-二酮(CASRN 4480-83-5)代替。

类似制备I-12，除了在步骤1中将R-73用5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-73b)代替。

类似制备I-14，除了在步骤1中将R-73用3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并 [3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-73a)代替，并且在步骤2中将琥珀酸酐用戊二酸酐代替。

类似制备I-15，除了在步骤2中将琥珀酸酐用2，7-氧杂环庚烷二酮(己二酸酐，CASRN 2035-75-8)代替。

实施例3

乙酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基酯(I-8)

在12(0.1g，0.2mmo)和DCM(3mL)的溶液中加入吡啶(0.08mL，1.0mmol)和乙酸酐(612mg，6mmol)。将产生的溶液在室温、惰性气氛下搅拌过夜。原料仍然存在并且再加入等份的吡啶(0.08mL)和Ac₂O(0.612g)并且将产生的混合物在55℃下搅拌约5小时。将挥发性内容物蒸发并且将残留物在制备型SiO₂ TLC板上分两批纯化，用包含1％TEA的60％EtOAc/己烷展开。将产物从板上洗脱并且从DCM/己烷中结晶，得到0.076g的I-8：对C₂₂H₁₄BrClFN₅O₃分析的计算值：C，49.79；H，2.66；N，13.20；实测值：C，49.87；H，2.63；N，12.92。

实施例4

(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐(I-9)

步骤1：在12(0.200g，0.4mmol)和无水DMF(5mL)的溶液中加入 TEA(0.2当量)和(S)-缬氨酸-N-羧基酸酐(0.117g，0.48mmol)。将产生的溶液在室温下搅拌2小时。将产生的溶液在等体积的EtOAc和H₂O之间分配并且分离EtOAc相。将水相用EtOAc萃取并且将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物在制备型TLC板上纯化，用包含1％TEA的3.5％MeOH/DCM展开，得到250mg的13，为粘稠黄色油状物。

步骤2：在用Ar气流冲洗的包含13(55mg，0.07mmol)、Et₂O(1mL)和搅拌棒的小瓶中加入1.0M HCl/Et₂O(0.21mL)。除去Ar管线，将小瓶封盖并且搅拌3.5小时。将固体离心并且轻轻倒出液体。将固体悬浮于EtOAc/己烷中两次，离心并且轻轻倒出液体。样品仍然包含某些原料并且重复该过程，除了再加入等份的HCl/二噁烷(2.5当量)并且将溶液搅拌6小时。类似制备第二批50mg并且将产物合并。将粗产物在真空烘箱中干燥，得到64mg的I-9。

实施例5

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-甲酸甲酯(I-6)

在R-73(0.200g，0.44mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入Me₃SiCN(0.19mL，1.54mmol)，然后加入0.95mL氯甲酸甲酯(0.105g)和MeCN(2mL)的溶液。将产生的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在H₂O和EtOAc之间分配并且将水层分离，并且再次用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发并且加入EtOAc/己烷，产生固体沉淀。将固体反复与Et₂O/己烷一起研磨，得到0.061的I-6，为黄色固体，将其在真空烘箱中干燥过夜。

类似制备I-9和I-20，除了将氯甲酸甲酯分别用氯甲酸乙酯和氯甲酸异丙酯代替。

实施例6

3-[3-(1-乙酰基-1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-6-溴-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(I-16)

在R-73(0.050g，0.11mmol)和干燥的MeCN(3mL)的溶液中加入Me₃SiCN(0.1mL，7当量)和乙酰氯(0.013g，0.48mL的27mg AcCl和1.0mL MeCN的溶液)。在室温下搅拌15分钟后，依次加入H₂O(20mL)、EtOAc(30mL)和5％NaHCO₃水溶液(5mL)。将EtOAc相分离并且蒸发。将残留物溶于DCM中，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发，并且将产物通过从DCM/己烷中重结晶纯化，得到0.39g的I-16，为淡棕色粉末。

类似制备3-{6-溴-2-氟-3-[1-(吡啶-3-羰基)-1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-5-氯-苄腈，除了将乙酰氯用烟酰氯代替，得到I-17：对C₂₅H₁₃BrClFN₆O₂分析的计算值：C，53.26；H，2.32；N，14.91；实测值：C，53.31；H，2.22；N，14.72。

实施例7

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸(2-氨基-乙基)-甲基-酰胺；盐酸盐(I-19)

步骤1：在烘箱干燥的小瓶中加入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)、氨基甲酸叔丁基-2-(甲基氨基)乙基酯(132.4mg，0.76mmol，CASRN122734-32-1)和DCM(2mL)。在烘箱干燥的微波烧瓶中加入碳酸双-三氯甲基酯(0.090g)和DCM(4mL)并且冷却至0℃。历经约2分钟，通过注射器将上述溶液加入至冷却的碳酸化溶液中并且在0℃下搅拌5分钟并且将其温至室温。在产生的溶液中加入R-54(0.350g)，然后加入吡啶(0.2mL)。将产生的混合物在密封试管中在70℃下加热约16小时。将固体物质过滤。固体和滤液均包含原料和预期的脲。将粗产物应用三个制备型tlc板纯化，用75％EtOAc/己烷展开。将从板中回收的产物应用至另一制备型tlc板，并且依次用45％EtOAc/己烷、然后50％EtOAc/己烷展开，然后从板上洗脱。将产生的产物与Et₂O/己烷一起研磨并且过滤，得到0.018g的相应的Boc脲(14)。

步骤2：在14(0.035g，0.053mmol)、DCM(2mL)、EtOAc(6滴)和 MeOH(3滴)的溶液中加入1M HCl/Et₂O(0.13mL)并且搅拌1小时，然后再加入等份的1M HCl/Et₂O。1小时后，几乎没有反应显现，并且加入1MHCl/二烷(0.1mL)。搅拌1小时后，将挥发性溶剂蒸发并且将残留物与Et₂O/己烷(1∶1)一起研磨，过滤并且在真空烘箱中干燥，得到31mg的I-19，为白色粉末。

实施例8

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-c]哒嗪-1-甲酸2-二甲基氨基-1-甲基-乙基酯；盐酸盐(I-13)

步骤1：在烘箱干燥的小瓶中混合1-二甲基氨基-2-丙醇(0.73mL，6mmol)、干燥的吡啶(0.5mL，0.5当量)和DCM(2.5mL)。在第二个烘箱干燥的烧瓶中加入光气(0.6mL，1当量，20％的甲苯溶液)和干燥的DCM(10mL)并且将溶液在N₂下维持并且冷却至-40℃。滴加小瓶中的内容物并且将产生的溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后将其温至室温。在产生的溶液中加入R-73(0.225g，0.49mmol)并且将产生的混合物搅拌3小时。将溶液用Et₂O稀释并且从产生的沉淀中轻轻倒出液相。将固体用Et₂O(2×20mL)洗涤两次，并且将上清液合并并且蒸发。将残留物在EtOAc(30mL)和2.5％NaHCO₃(30mL)之间分配。将EtOAc溶液用等体积的盐水洗涤，干燥，过滤并且蒸发。将酯溶于DCM(2mL)中并且加入0.5mL HCl/Et₂O溶液(1M)。将产生的溶液搅拌10分钟，轻轻倒出Et₂O/DCM上清液，将残留物溶于Et₂O中，蒸发并且在真空烘箱中干燥，得到0.118g的I-13，其包含约12％R-73。

实施例9

磷酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基}酯(I-18)

步骤1：在10(1.24g，2.54mmol)和DCM(100mL)的悬浮液中加入亚硫酰氯(2mL)。将产生的溶液搅拌1小时，然后蒸发并且再悬浮于苯中并且再蒸发，得到1.32g的3-[6-溴-3-(1-氯甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基]-5-氯-苄腈(16)，为黄色泡沫状物，将其用于下一步而无需另外纯化。

步骤2：在16(1.28g，2.54mmol)、磷酸二叔丁酯(1.06g，5.08mmol)在MeCN(70mL)中的混合物中加入Ag₂O(0.59g，2.54mmol)并且将产生的混合物在室温下搅拌1天。将产生的混合物通过过滤，将滤液蒸发并且将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度(0至1％MeOH)洗脱，得到1.1g的磷酸3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基酯二叔丁酯(18)

步骤3：在18(0.179g)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)并且将产生的溶液在室温下搅拌1分钟。用N₂气流将溶剂除去，同时维持该溶液在室温或低于室温。在残留物中加入苯(10mL)并且真空除去苯，同时维持浴在室温或低于室温。将残留物在无水MeCN中搅拌并且加入1.00NNaOH(0.53mL)，产生白色固体。将悬浮液搅拌5分钟，然后过滤，用MeCN洗涤并且将固体在真空干燥器中干燥并且在高真空下干燥过夜，得到0.129g的I-18，为白色固体：nmr(D₂O)δ4.32(2H，s，CH₂)，5.95(2H，d，CH₂O)，7.07-7.41(6H，m，Ar)，8.01(1H，d，Ar)，8.47(1H，d，Ar)。

实施例10

杂聚物HIV逆转录酶测定：抑制剂IC₅₀测定

HIV-1RT测定在96-孔Millipore MultiScreen MADVNOB50培养板中应用总体积为50μL的纯化的重组酶和聚(rA)/寡(dT)₁₆模板-引物进行。测定成分是50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl₂、5μM dTTP、0.15μCi[³H]dTTP、预先退火至2.5μg/mL寡(dT)₁₆的5μg/mL聚(rA)和在终浓度为10％DMSO中的一定范围抑制剂浓度。通过加入4nM HIV-1RT启动反应，并且在37℃下温育30分钟后，通过加入50μL冰冷的20％TCA终止，并且将其在4℃下沉淀30分钟。将沉淀物通过给培养板施加真空收集并且依次用3×200μL的10％TCA和2×200μL的70％乙醇洗涤。最终，将培养板干燥并且在每孔加入25μL闪烁液后用Packard TopCounter计数放射性。通过绘制％抑制与log₁₀抑制剂浓度的关系图计算IC₅₀’s。有代表性的IC₅₀数据如表2所示。

实施例11

大鼠中药物动力学参数测定

应用重200-250g的完整雄性IGS Wistar Han Rats Crl：WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠。将2只大鼠的组用于试验化合物的各剂量水平。在整个试验中，允许动物正常取食和饮水。将试验物质配制成包含5mg羟丙甲纤维素2910，USP(50cps)；4mg聚山梨酯80，NF；9mg苄醇，NF；适量无菌注射用水，USP 2或25mg/kg的R-73的水性悬浮液，并且通过管饲法口服施用。在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6和8小时从处理大鼠的颈静脉套管和在24小时通过心脏穿刺采集血样(0.3mL)。将样品收集在包含草酸钾/NaF的试管中并且在取样过程中贮存在冰上。在-4℃下尽可能快地在冷冻离心机中旋转样品并且将血浆样品贮存在-80℃的冰箱中直至分析为止。将等份的血浆(0.05mL)与0.15mL包含200ng/mL内标的乙腈混合。通过将来自未处理大鼠的0.05-mL等份血浆与0.15mL包含200ng/mL内标的乙腈混合制备一组校准标准品。将各血浆样品和校准标准品剧烈涡旋，然后以3500rpm离心20分钟以沉淀蛋白质。将来自离心的上清液(各150μL)转移至96-孔培养板中用于LC/MS/MS分析。

样品分析：将前药应用高效液相色谱法与串联质谱法(HPLC/MS/MS)进行分析。在用于分离的ACE C18 50×2.1mm柱(5mm)前放置BDS C18保护柱。将电喷雾离子(ESI)用于电离过程。流动相A包含5mM乙酸铵的水溶液与0.1％甲酸，并且流动相B包含50∶50 MeOH∶乙腈与0.1％甲酸。应用下列梯度与0.3mL/分钟的流速进行洗脱。

时间	％A	％B
			0分钟	100	0
0.5分钟	100	0
			2.0分钟	0	100
3.1分钟	100	0
			4.0分钟	100	0

将本发明化合物的有代表性的数据制成表3。

实施例12

狗中的药物动力学参数测定

应用重8-13kg的完整雌性Marshall Farm Beagle狗。将2只狗的组用于试验化合物的各剂量水平。在整个试验中允许动物正常取食和饮水。将试验物质配制成包含5mg羟丙甲纤维素2910，USP(50cps)；4mg聚山梨酯80，NF；9mg苄醇，NF；适量无菌注射用水，USP 2或25mg/kg R-73的水性悬浮液，并且通过管饲法口服施用。在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时从处理狗的颈静脉采集血样(1.0mL)。将样品收集在包含草酸钾/NaF的试管中并且在取样过程中贮存在冰上。在-4℃下尽可能快地在冷冻离心机中旋转样品，并且将血浆样品贮存在-80℃的冰箱中直至分析为止。将等份的血浆(0.05mL)与0.15mL包含200ng/mL内标的乙腈混合。通过将来自未处理大鼠的0.05-mL等份血浆与0.15mL包含200ng/mL内标的乙腈混合制备一组校准标准品。将各血浆样品和校准标准品剧烈涡旋，然后以3500rpm离心20分钟以沉淀蛋白质。将来自离心的上清液(各150μL)转移至96-孔培养板中用于LC/MS/MS分析。如上述实施例所述进行样品分析。

实施例13

用于通过几种途径施用的目标化合物的药物组合物如下面实施例所述制备。

口服施用的组合物(A)

将成分混合并且分配至胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊约为总日剂量。

口服施用的组合物(B)

将成分混合并且应用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并且用适合的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

口服施用的组合物(C)

将成分混合以形成用于口服施用的混悬液。

非肠道制剂(D)

将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使得溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液调整至足量，通过0.2微米膜滤器过滤并且在无菌条件下包装。

栓剂(E)

将成分一起熔融并且在蒸气浴上混合，并且倾倒入模具中，包含总重为2.5g。

局部制剂(F)

将除水外的全部成分合并并且在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水以乳化成分，然后加入适量水至约100g。

鼻腔喷雾剂(G)

将包含约0.025-0.5％活性化合物的几种水性混悬液制备成鼻腔喷雾剂。这些制剂任选包含非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以加入盐酸以调节pH。可以通过鼻腔喷雾计量泵、典型地每次递送约50-100微升制剂递送鼻腔喷雾剂。典型的剂量方案是每4-12小时喷2-4次。

参考实施例A：3-芳基氧基苯基乙酸

[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-1)和[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氯(R-2)

步骤1：在氮气流下，在100mL圆底烧瓶中加入3，5-二氯苄腈(R-3a，7.0g，40.69mmol)和无水DMF(75mL)。在溶液中加入甲醇钠(2.26g，44.76mmol)并且将产生的溶液在室温下进一步搅拌24小时。当反应完成时，在反应容器中滴加10％HCl水溶液。将粗混合物用EtOAc萃取并且依次用水性酸、水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将溶剂真空除去，得到粗固体，将其从己烷/丙酮中重结晶，得到5.9g(86％)的R-3b。

步骤2：在250mL烧瓶中加入R-3b(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-可力丁(100mL)。将混合物加热至170℃并且加入LiI(16.76g，125.298mmol)并且将反应混合物加热4小时。当R-3b耗尽时，将反应冷却至室温并且用10％HCl水溶液猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取并且用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物经(Na₂SO₄)干燥并且过滤。将溶剂真空除去，得到黄色油状物，将其通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(10∶90)洗脱，得到6.0g(94％)的R-3c。

步骤3：在250mL圆底烧瓶中加入R-3c(6.0g，39.070mmol)和无水THF(100mL)并且将溶液冷却至0℃。在冷却的溶液中加入叔丁醇钠(46.89g，4.51mmol)并且将产生的溶液搅拌1小时。滴加2，3，4-三氟-硝基-苯(6.92g，39.070mmol)，同时维持反应在0℃，直至苯酚完全耗尽。通过加入10％HCl水溶液将混合物猝灭并且将产生的混合物再搅拌1小时。将混合物用EtOAc萃取并且用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)并且过滤。将溶剂真空除去，得到黄色油状物，将其通过SiO₂柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱，得到10g(82％)的R-4a。

步骤4：将叔丁基乙基丙二酸酯(10.31g，54.80mmol)和无水NMP(200mL)的溶液冷却至0℃并且在氮气气氛下搅拌。在溶液中加入在矿物油中的NaH 40％(1.84g，76.70mmol)。将混合物在0℃下再搅拌1小时。然后，将双-芳基醚R-4a(15.00g，49.80mmol)加入至反应容器中并且在氮气、室温下搅拌直至反应完成。通过在室温下加入10％HCl水溶液将混合物猝灭。将混合物用EtOAc萃取并且用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)并且过滤。将溶剂真空除去，得到R-4b，为黄色油状物，将其用于下一步而无需任何进一步纯化。

步骤5：将二酯R-4b(24.0g，50.117mmol)溶于二氯乙烷(300mL)和TFA(6.29g，55.13mmol)中并且加热至75℃达24小时。将混合物冷却至室温并且将溶剂和过量的TFA真空除去。将粗油状物再溶于DCM中并且冷却至0℃，并且加入NaHCO₃水溶液。将混合物用DCM萃取并且用水和盐水洗涤。将DCM干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将溶剂真空除去，得到黄色油状物。将粗油状物通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(90∶10)洗脱，得到15.0g(80％)的R-4c。

步骤6：在250mL圆底烧瓶中加入R-4c(8.0，21.12mmol)和无水EtOH。在反应容器中加入氯化铵(2.26g，42.244mmol)、水(30mL)和铁(1.17g，21.12mmol)。将反应搅拌并且加热至80℃达4小时。当R-4c耗尽时，将不均匀的混合物通过

垫过滤并且将滤饼用EtOAc洗涤。将水性滤液用EtOAc萃取并且用水和盐水洗涤。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na₂SO₄)并且过滤。将溶剂真空除去，得到淡黄色油状物，将其通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(85∶15)洗脱，得到6.0g(87％)的R-5a。

步骤7：在连续氮气流下，在100mL圆底烧瓶中加入无水MeCN(15mL)。在该混合物中加入Cu(II)Cl₂(0.083g，0.624mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.064g，0.624mmol)。将混合物加热至70℃达30分钟。在该混合物中一次性加入R-5a(0.100g，0.624mmol)并且再持续搅拌2小时。在原料耗尽时，将混合物冷却至室温并且将反应混合物用10％HCl水溶液猝灭。将混合物用EtOAc萃取并且将合并的萃取物用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物干燥(Na₂SO₄)并且过滤。将溶剂真空除去，得到淡棕色油状物，将其通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(96∶4)洗脱，得到0.080g(76％)的R-5b.

步骤8：在100mL圆底烧瓶中鼓入氮气并且加入溶于THF(20mL)中的R-5b(2.0g；5.43mmol)并且在氮气流下搅拌。在反应容器中加入LiOH(0.46g；10.86mmol)，然后加入5mL去离子水。将反应在连续氮气流下搅拌1小时。在0℃下将均匀混合物用10％HCl水溶液猝灭。将反应混合物再搅拌15分钟。将粗混合物用EtOAc萃取并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物干燥(Na₂SO₄)并且过滤。将溶剂真空除去并且应用粗酸R-1而无需任何进一步纯化。

步骤9：在100mL圆底烧瓶中加入R-1(0.200g，0.520mmol)和5mLDCM并且在室温、氮气下搅拌溶液。在溶液中滴加入亚硫酰氯(0.061g，0.520mmol)，然后加入1滴DMF。将反应在室温下搅拌1小时。将过量的溶剂和亚硫酰氯真空除去，得到羧酸R-2，为粗黄色油状物，将其用于下一反应而无需任何进一步纯化。

制备苯基乙酸叔丁酯的通用方法

在冰冷的取代的苯基乙酸的乙基或甲基酯的THF中的溶液中加入LiOH.H₂O水溶液(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌并且水解进行后是tlc或hplc。当反应完成时，加入1M HCl和EtOAc并且将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并且蒸发，得到相应的羧酸。

在维持在惰性气氛下的羧酸的叔丁醇溶液中加入DMAP(0.3当量)和二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐，2当量)。将反应在室温下搅拌直至气体放出停止并且反应完成。将溶剂真空除去并且将产物通过SiO₂色谱法纯化。

4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-7)和4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酰氯(R-8)

步骤1&2：2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(R-9b)

在氮气气氛下，在冷却至0℃的冰冷的乙基丙二酸叔丁酯(AlfaAesar)(31.2g，166mmol)的NMP(300mL)溶液中加入NaH(60％油分散液，13.1g，218mmol)，同时维持温度低于20℃。加入完成后，将溶液老化20分钟。在溶液中滴加入在NMP(50mL)中的2，3，4-三氟硝基苯(R-6，Oakwood Products Inc.)(26.6g，163mmol)，同时维持温度低于20℃(高度放热)。在加入完成时，将反应在室温下老化2小时。将溶液加入至NH₄Cl水溶液(1.5L)中，用EtOAc(3×200mL)萃取，用水(400mL)洗涤5次，干燥(MgSO₄)并且蒸发。应用粗取代的丙二酸酯R-9a而无需进一步纯化。

将酯R-9a溶于DCM(400mL)中并且加入TFA(100mL)，将该溶液在40℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并且将溶剂蒸发。将粗产物溶于EtOAc(400mL)中，依次用NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发。将残留的油状物通过SiO₂色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到R-9b，为金色油状物(11.9g)(30％)，将其静置结晶。

步骤3：将冷却至0℃的无水THF(100mL)和R-10(10.00g，69.38mmol)的溶液用叔丁醇钠(7.34g，76.32mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入R-9b(17.01，69.38mmol)并且搅拌3小时。将反应用10％HCl水溶液猝灭。将粗混合物用EtOAc萃取并且将合并的萃取物用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并且过滤。将溶剂真空除去，得到粗油状物，将其通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(90∶10)洗脱，得到20g(78％)的R-11a。

如制备R-1的步骤6&7中所述(上文)进行氯取代基的引入(步骤4&5)。通过制备R-1的步骤8&9中所述的方法进行酯的水解和酰氯的形成(步骤7&8)，得到R-7和R-8。

[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R12)

步骤1：将乙酸酐(30mL，4当量)加入至冷却至0℃的R-13a(10.36g，77mmol)的无水吡啶(60mL)溶液中并且覆盖氮气。将反应温至室温并且搅拌16小时。将挥发性物质真空除去，并且将残留的油状物溶于EtOAc中，用水、5％HCl溶液、盐水洗涤并且干燥(MgSO₄)。将挥发性物质除去，得到14.5g(86％)的二乙酸酯。将二乙酸酯(14g，64mmol)溶于EtOH(100mL)和苯(100mL)的混合物中并且冷却至0℃。滴加KOH(3.6g，1当量)的EtOH溶液。1小时后，将溶液加入至冰冷的饱和氯化铵的溶液中，用醚萃取并且用盐水洗涤。将Et₂O萃取物浓缩并且通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc梯度(0％至25％EtOAc)洗脱，得到10g的R-13b(88％)。

步骤2：将(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-甲基-氯(2.2mL，1.1当量)加入至冷却至0℃的R-13b(2.0g，11.3mmol)和DIPEA(2.4mL，1.2当量)的DCM(50mL)溶液中。将溶液温至室温，搅拌16小时，并且倾倒入饱和NaHCO₃溶液中。将水溶液用DCM萃取，并且将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO₄)。将溶剂真空除去并且将乙酰化的产物溶于水(8mL)和THF(32mL)的混合物中。加入LiOH.H₂O(0.71g，1.5当量)。将混合物搅拌2小时，酸化至pH 5并且用醚萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并且蒸发，得到2.5g(80％)的R13-c。

步骤3：将F₂ClCCO₂Na(2.84g，2.3当量)加入至Cs₂CO₃(3.69g，1.4 当量)、R-13c(2.26g，8.09mmol)、DMF(32mL)和水(2mL)的溶液中。将溶液加热至100℃达2小时，冷却至室温，并且倾倒入饱和NH₄Cl溶液。将溶液用EtOAc和己烷的混合物萃取，并且将有机层用盐水洗涤并且干燥(MgSO₄)。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至10％)洗脱，得到1.83g(70％)的R-14a。将二氟甲基醚R-14a溶于MeOH(30mL)中，并且加入5.6mL 1.0M HCl溶液。将溶液加热至50℃达5小时，并且在室温下搅拌16小时。将挥发性物质蒸发，并且将水性残留物在DCM和水之间分配。将水层用DCM萃取，并且将合并的萃取物用水和盐水洗涤。将挥发性物质真空除去，得到780mg(73％)的R-14b。

R-14b和R-9b的缩合是通过制备R-7的步骤3中所述的方法进行的。通过制备R-2的步骤6-9中所述的方法进行硝基的还原(步骤5)、胺的重氮化和用氯化物代替(步骤6)、酯的水解以及酸向酰氯的转化。

以类似方法制备[4-氯-3-(3-氰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯，除了在步骤4中，用3-氰基-5-甲氧基-苯酚(CAS Reg.No.124993-53-9)代替R-14b。

[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16a)

步骤1：在-78℃下，将BBr₃溶液(29.1mL的1.0M的DCM溶液，29.1mmol)缓慢加入至维持在N₂下的R-17a(2.5g，11.62mmol，CASRN262450-65-7)的无水DCM(25mL)溶液中。将橙色溶液温至室温，搅拌2小时，并且倾倒在冰上。将混合物用DCM(100mL)萃取，并且将有机层用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶剂蒸发，并且将残留的油状物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至20％EtOAc)洗脱，得到预期的苯酚。在氩气下，在该苯酚的吡啶溶液(10mL)中缓慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2小时后，将挥发性物质除去，得到乙酸3-溴-5-甲酰基-苯基酯(R-17b，1.02g，40％)。

步骤2：在

瓶中包含的氮气下，将DAST(1.02mL，7.69mmol)加入至乙酸3-溴-5-甲酰基-苯基酯(R-17b，1.1g，4.52mmol)的DCM(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，并且将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入至NaHCO₃饱和水溶液中。在发泡停止后，加入DCM(50mL)并且将各层分离。将有机层用盐水(30mL)洗涤并且干燥(MgSO₄)。将溶剂除去，得到黄色油状物，将其置于THF(15mL)和H₂O(4mL)的混合物中。加入一水合LiOH(474mg，11.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将溶液滴加至5％HCl水溶液(50mL)中，并且将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(30mL)洗涤，并且干燥(MgSO₄)。将挥发性物质蒸发，得到油状物，将其通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至25％EtOAc)洗脱，得到800mg(79％)的R-18。

苯酚R-18与R-9b的缩合(步骤3)是通过制备R-7的步骤3中所述的方法进行的。通过制备R-2的步骤6和7中所述的方法进行硝基的还原(步骤4)、胺的重氮化和用氯化物代替(步骤5)，得到R-19c。

步骤6：在氮气下，将R-19c(757mg，1.73mmol)、Pd[P(Ph)₃]₄(0)(300mg，0.26mmol)和氰化锌(122mg，1.04mmol)的DMF(8mL)溶液加热至80℃达4小时。将反应混合物冷却至室温并且加入至2M NH₄OH水溶液中。将溶液用1∶1EtOAc/己烷(3×30mL)萃取，并且将合并的有机级分用H₂O(3×20mL)洗涤并且干燥(MgSO₄)。将溶剂蒸发，并且将残留的油状物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至25％EtOAc)洗脱，得到580mg(87％)的R-16。

如制备R-2的步骤8-9中所述进行乙酯的水解和向酰氯的转化。

[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-4-氯-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-20c)

步骤1：在N₂气氛下，将n-BuLi(2.6mL的1.6M溶液，1.1当量)缓慢加入至冷却至-78℃的R-21a(1.0g，3.8mmol，CAS Reg.No.74137-36-3)的Et₂O(20mL)溶液中。将溶液搅拌45分钟，并且通过注射器加入DMF。将溶液缓慢温至室温，加入至饱和氯化铵中，并且用醚萃取。将有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发，得到0.80g(98％)的R-21b。

步骤2：将醛R-21b(12.0g，56mmol)、盐酸羟胺(19.4g，5当量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)的溶液加热至65℃达16小时。将混合物冷却至室温，并且在50％EtOAc/己烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤并且干燥(MgSO₄)。将挥发性物质蒸发，得到12.4g(97％)肟。将该物质溶于无水二噁烷(100mL)和吡啶(26mL，6当量)中。将溶液冷却至0℃，加入TFAA(15mL，2当量)，并且将混合物温至室温。将溶液搅拌2天，并且温至60℃达1小时。将混合物冷却至室温，并且小心加入至冰水中。将混合物用DCM萃取，并且将合并的有机层用水、1M HCl和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)并且蒸发，得到10.4g(90％)的R-21c。

步骤3：将无水可力丁(100mL)加入至包含R-21c(10.4g，49mmol)和LiI(19.6g，3当量)的干燥烧瓶中。将溶液在氮气下加热至150℃过夜，冷却至室温，并且倾倒入冰冷的1M HCl溶液中。将混合物用1∶1EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗涤，并且干燥(MgSO₄)。真空浓缩，得到8.7g(89％)的R-22。

苯酚R-22与R-9b的缩合(步骤4)通过制备R-7的步骤3中所述的方法进行。通过制备R-2的步骤6和7中所述的方法进行硝基的还原(步骤5)、胺的重氮化和用氯化物代替(步骤6)，得到R-20c。

应用制备R-31中所述的方法(下文)，通过用Pd(dppf)Cl₂、DIBAL-H(1 M，在甲苯中)、二乙基锌处理R-20c的THF溶液制备[4-氯-3-(3-氰基-5-乙基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-20d)。

[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-23a)和[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸(R-23b)

在150mL三颈圆底烧瓶中加入MeCN(50mL)、CuBr₂(2.8g，12.61mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.4g，13.76mmol)，脱气并且在Ar气氛下维持，并且加热至70℃。在混合物中滴加入溶于MeCN(20mL)的R-5a(4.0g，11.47mmol)的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后冷却至0℃。将反应通过加入10％HCl(30mL)猝灭并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物依次用10％HCl和盐水洗涤。将有机萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将挥发性溶剂真空除去，得到黑色油状物，将其通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，得到2.5g(52.8％)的R-23a。通过实施例1的步骤8中所述的方法将乙酯水解，得到羧酸R-23b。

通过制备R-5a的步骤6中所述的硝基的还原和如R-23所述的胺的重氮化和用溴代替，由R-11b制备[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-24)。

[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)

步骤1：将R-27a(CASRN 1435-51-4)、MeONa(1当量)和DMF的溶液在N₂气氛、室温下搅拌过夜。将挥发性溶剂真空除去，并且将残留物在Et₂O和水之间分配。将有机相用5％NaOH、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发，得到R-27b。

步骤2：历经30分钟，在冷却至-78℃并且在Ar气氛下维持的R-27b (60g，0.2256mol)和无水Et₂O(1L)的溶液中滴加入n-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M，在己烷中)。将黄色溶液在-78℃下搅拌20分钟。历经15分钟，在反应混合物中滴加入干燥的DMF(19mL，248.2mmol)并且将反应在-78℃下搅拌10分钟，然后除去冷却浴并且历经30分钟将反应温至-30℃。将反应容器置于冰水浴中并且温至-10℃。将混合物缓慢加入至冰冷的饱和NH₄Cl水溶液(400mL)中。将有机层分离并且将水相用Et₂O萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发，得到油状物，将其静置固化。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc梯度(3至5％EtOAc)洗脱，得到R-28。

步骤3：如制备R-16的步骤6中所述(上文)用Zn(CN)₂、Pd(PPh₃)₄(0)和DMF氰化R-28，得到R-29a。

步骤4：将DAST(21.04mL，519mmol)加入至氮气下瓶中包含的R-29a(15.1g，94mmol)和DCM(100mL)的溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，并且将混合物搅拌16小时。然后将反应混合物缓慢加入至NaHCO₃饱和水溶液中。在发泡停止后，加入DCM(50mL)并且将各层分离。将有机层用盐水(30mL)洗涤并且干燥(MgSO₄)。将溶剂除去并且将粗产物通过两次快速SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至10％EtOAc)洗脱，得到R-59b，为白色固体。

步骤5：将甲基醚R-59b在48％HBr水溶液中去甲基化，并且将冰HOAc加热至120℃直至去甲基化完成。将挥发性物质除去并且在水和DCM之间分配，得到R-26。

通过制备R-7的步骤3中所述的方法进行R-26和R-9b的缩合。如制备R-2的步骤6中所述进行硝基的还原。如R-23所述进行重氮化和用溴代替二唑，得到R-25。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯R-31)

在脱气的冰冷的THF(15mL)、Pd(dppf)Cl₂(0.09g，0.121mmol)溶液中加入DIBAL-H(0.012mmol，1M的甲苯溶液)。将反应混合物温至室温。加入R-23(1.0g，2.42mmol)溶液，然后加入二甲基锌(1M，在THF中，4.240mmol)。将反应加热至65℃达4小时，冷却至室温并且用NH₄Cl水溶液猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取并且依次用NH₄Cl和盐水洗涤。将EtOAc萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将挥发性溶剂真空除去，得到深棕色油状物，将其通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，得到0.50g(59％)的R-31。

应用上述R-31所述的方法由R-25制备[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-33)。

应用上述R-31所述的方法由R-24制备[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-34)。

应用R-31所述的方法由R-23制备[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-32)，除了用二乙基锌代替二甲基锌。

应用R-31所述的方法由R-24制备[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-36)，除了用二乙基锌代替二甲基锌。

应用R-31所述的方法由R-25制备[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-37)，除了用二乙基锌代替二甲基锌。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-38)

步骤1：通过注射器在R-24(0.80g，1.99mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.23g，0.10当量)和甲苯(10mL)的溶液中加入三丁基乙烯基锡(0.635mL，1.1当量)并且将溶液回流5小时。将反应冷却至室温并且倾倒入NH₄Cl饱和水溶液中并且用EtOAc萃取。将有机层用H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发。将产生的淡灰棕色固体通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(0-25％EtOAc)洗脱，得到0.60g(85％)的R-40。

步骤2：在锥形瓶中将***(18mL)、H₂O(10mL)和固体KOH(3g)合并并且冷却至0℃。分批加入亚硝基脲(1.17g，10当量)并且搅拌1小时。将醚层轻轻倒在KOH床上并且在0℃下维持。在单独的烧瓶中，将酯R-40(0.4g，1.14mmol)和Pd(OAc)₂(0.01g，0.05当量)溶于Et₂O(10mL)和DCM(5mL)中并且冷却至0℃。在该混合物中加入轻轻倒出的重氮甲烷的醚溶液并且搅拌3小时。将溶液通过

和SiO₂过滤并且浓缩，得到0.40g(95％)的R-41。

类似制备[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41a)，除了应用[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-23a)代替R-24。

[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-42b)

步骤1：历经15分钟，在冷却至-78℃并且在N₂下维持的二异丙基胺(150mL，108.3g，1.07mol)的THF(500mL)溶液中加入n-BuLi(100mL，1.00mol，10M，在己烷中)。将产生的混合物在-78℃下搅拌30分钟。以维持内部反应温度低于-50℃的速率加入R-43a(45mL，52.110g，0.457mol)和氯三甲基硅烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)的混合物。将溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下通过加入1M H₂SO₄将反应猝灭，用MTBE稀释并且将混合物用固体NaCl饱和。将各相分离并且将水相用MTBE(300mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且将溶剂蒸发，得到118g(100％)的R-43b，为白色固体。

步骤2：在在冰浴中冷却至0℃的纯Br₂(76.9mL，1.50mol)中分批加入固体R-43b(126.23g，0.500mol)，同时维持内部温度为20-45℃之间(注意：放热！)。将反应混合物在58℃下搅拌2小时。1小时该期限过去后，再加入溴(45.48g)并且用环己烷(10mL)冲洗加液漏斗。将反应混合物冷却至0℃并且缓慢倾倒入冰冷的饱和NaHSO₃溶液中。加入后，将产生的混合物用固体NaCl饱和并且用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩，得到191g的R-43c。将反应混合物在约60mbar下蒸馏，得到161.53g无色液体，其在110℃下沸腾并且包含约11％的一溴衍生物。在约50mbar下，通过气泡球柱重蒸馏产物，得到141.3(78.5％)的R-43c，其沸点为93-94℃，＞99.6纯度。

步骤3：异-PrMgCl.LiCl的制备：在高度真空下，将LiCl样品(4.56g，107.6mmol)应用热喷枪干燥10分钟。在N₂气氛、23℃下，在干燥的固体中加入异-PrMgCl(53.8mL，107.6mmol，2M的THF溶液)，并且将产生的混合物在23℃下搅拌3天。

在在-40℃下的R-43c(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)溶液中以维持反应温度低于-30℃的速率加入异-PrMgCl.LiCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M，在THF中)。在-35至-30℃下持续搅拌1小时，然后再温至-7℃达1小时。将反应混合物冷却至-30℃并且一次性加入DMF(1.00mL，13mmol)(温度升至-23℃)，并且在-25至+15℃下持续搅拌3.5小时。将反应混合物倾倒入1M H₂SO₄和冰中并且将产生的混合物用固体NaCl饱和，并且用MTBE萃取两次。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，得到2.17g(98％)的R-43d，为白色固体。

步骤4：在3-氯-5-羟基-苄腈(3.84g)、K₂CO₃粉末(4.2g)和正丁基腈的溶液中加入R-43d(5.57g)。将反应混合物加热至回流达4.5小时，此时通过gc/ms显示反应完成。将反应混合物冷却并且倾倒入水中，然后加入EtOAc。将产生的混合物静置直至各层分离。在界面上存在某些晶体，沿上层壁过滤，并且用水和己烷洗涤。将滤液真空蒸发，将残留物溶于IPA中并且再蒸发。将固体与己烷一起研磨并且过滤。将母液蒸发并且将残留物通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(80∶20)洗脱。将产物与IPA一起研磨，过滤并且用己烷洗涤，并且将产物级分合并，得到1.45g(83％)的R-44a。

步骤5：将三氟乙酸酐(8.88，4.231mmol)加入至100mL圆底烧瓶中并且在0℃下搅拌。然后将30％过氧化氢(0.290，8.46mmol)滴加至反应容器中并且在0℃下搅拌2小时，得到三氟过乙酸(TFPA)。

在在0℃下搅拌的R-44a(2.0，5.64mmol)的DCM(20mL)溶液中加入KH₂PO₄(15.35g，112.82mmol)。在0℃下，在该悬浮液中滴加TFPA。将反应搅拌48小时。在原料耗尽时，将反应混合物冷却至0℃，并且用盐水稀释，并且用10％亚硫酸氢钠水溶液猝灭。将产生的混合物用DCM萃取并且用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将溶剂真空除去，得到黄色固体，将其通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(92∶8)洗脱，得到1.8g(94％)的R-44b。

步骤6：在R-44b(1.8g，5.26mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs₂CO₃(3.43，10.52mmol)和碘甲烷(0.74g，5.26mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌12小时。当R-44b耗尽时，将反应混合物冷却至室温并且将粗混合物用EtOAc萃取，并且将合并的萃取物用水和盐水洗涤。将EtOAc干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，得到R-44c，为黄色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。

步骤7：将干燥的100mL圆底烧瓶中鼓入氮气并且加入R-44c(1.6g，4.50mmol)和无水THF(20mL)。将混合物冷却至-20℃并且滴加入异-PrMgCl.LiCl溶液(5.40mL，5.40mol，2M，在THF中，参见步骤3)。将反应在-20℃下搅拌2小时，并且加入CuCN LiCl溶液(0.100mL，0.100mol，1M，在THF中)并且在-20℃下持续搅拌。在该混合物中加入烯丙基溴(1.08g，9.0mmol)并且将混合物再搅拌2小时。将反应通过加入NH₄Cl水溶液猝灭。将混合物用EtOAc萃取并且用水和盐水洗涤。将萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并且将溶剂真空除去，得到黄色油状物。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，得到1g(70％)的R-42a。

步骤8：在R-42a(0.100g，0.315mmol)、EtOAc(2mL)、MeCN(2mL)和水(3mL)的溶液中加入NaIO₄(0.437g，2.050mmol)和RuCl₃(0.001g，0.006mmol)。当R-42a耗尽时，将粗混合物通过

垫过滤，用EtOAc洗涤并且将合并的EtOAc用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空蒸发，得到0.090g(85％)的R-42b，为黄色固体。用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤。将乙酸乙酯部分经硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂真空除去，得到R-42b，为黄色固体(0.090g，85％)。

可以类似制备[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-45)和[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸(R-46)，除了分别应用R-10和R-26代替3-氯-5-羟基-苄腈。

参考实施例B

3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-52)

可以通过用二硼烷还原R-5b制备3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈(R-50)，并且可以将产生的醇用CrO₃-吡啶再氧化成R-50。

步骤1：将i-PrMgCl(1.7mL的2M溶液，1.1当量)加入至冷却至0℃的2-氟-溴苯(0.33mL，1当量)的THF(2mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌1.25小时，然后冷却至-78℃，并且滴加R-50(0.99g，3mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物缓慢温至0℃，并且加入至冷的NH₄Cl水溶液中。将溶液用醚萃取，并且将合并的有机部分洗涤，干燥，过滤并且真空浓缩。将粗残留物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至25％EtOAc)洗脱，得到0.57g(44％)的邻-氟-苯基加合物。将部分加合物(0.26g，0.62mmol)溶于DCM(3mL)中，并且一次性加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.32g，1.2当量)。4小时后，将反应加入至Na₂S₂O₄饱和水溶液中。将混合物用DCM萃取，洗涤，干燥，并且浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至20％EtOAc)洗脱，得到0.23g(87％)的R-51。

步骤2：将肼(0.24mL，10当量)加入至R-51(0.32g，0.77mmol)在二噁烷(3.6mL)和EtOH(0.4mL)的混合物中的溶液中。2小时后，将挥发性物质除去，并且将残留物通过HPLC纯化，得到0.04g(13％)的R-52。

由R-25和2-氟苯甲酸类似制备3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吲唑-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(R-53)，应用Claisen缩合/肼环化顺序。

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-54)

步骤1：在2-氯烟酸(1.96g，12.5mmol)的DMF(63mL)溶液中加入CDI(2.02g，12.5mmol)并且将溶液加热至50℃。2小时后，将反应混合物冷却至-10℃，并且在其中依次加入R-55(4.51g，11.3mmol)的DMF(46mL)溶液和固体NaH(1.45g，36.2mmol)。(通过R-23a所述的方法制备甲酯R-55，除了应用叔丁基丙二酸甲酯代替叔丁基丙二酸乙酯)。将反应混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后温至室温并且搅拌14小时。将反应混合物在NH₄Cl和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机萃取物用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO₂柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(25至30％EtOAc)洗脱，得到3.25g(53％)的R-56a。

步骤2：将R-56a(3.25g，6.04mmol)在DMSO(35mL)和H₂O(1.7mL)中的溶液在预热150℃的油浴中加热30分钟。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将水相用EtOAc(3×50mL)萃取并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，得到2.45g(85％)的R-56b，为黄色油状物。

步骤3：在R-56b(2.3g，4.8mmol)在二噁烷(41mL)和EtOH(6mL)中的溶液中加入肼(1.50mL，10当量)并且将反应混合物加热至100℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温并且将溶剂除去。将残留物在10％MeOH/DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将水层用10％MeOH/DCM反萃取，并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，得到黄色固体，将其与30％EtOAc/己烷研磨，得到1.91g(87％)的R-54，为白色固体。

由[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯氧基]-乙酸乙酯(R-5b)类似制备3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-57)。

由[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-24)类似制备5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-58)。

由[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-31)类似制备3-氯-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-59)。

由[4-环丙基-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41)类似制备5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-60)。

由[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-32)类似制备3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-61)。

由3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-环丙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-41)类似制备3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-62)。

由[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16)类似制备3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(R-63)。

由[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)类似制备3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(R-64)。

由[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苯基]-乙酸乙酯(R-33)类似制备3-二氟甲基-5-[2-氟-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-65)。

由[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-36)类似制备5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-66)。

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-67)

通过用二硼烷还原R-23a并且将产生的醇用CrO₃-吡啶再氧化为R-68来制备3-氯-5-[6-溴-2-氟-3-(2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈(R-68)。

步骤1：将i-PrMgCl的THF溶液(1当量的2M溶液)滴加至冷却至-40℃并且维持在N₂下的4-氯-3-氟-吡啶(1当量)的THF溶液中。将溶液搅拌30分钟，并且滴加R-68(1当量)的THF溶液。将反应混合物温至0℃，老化1小时，并且滴加至pH 7的缓冲水溶液中。将水性混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.21g(45％)R-69a。

步骤2：在冷却至0℃的R-69a的DCM溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.2当量)。将混合物搅拌4小时，用NaHCO₃猝灭并且将有机相分离并且蒸发。将残留物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到R-69b。

步骤3：将肼(0.288mL，5当量)加入至R-69b(0.85g，1.8mmol)在二噁烷(9mL)和EtOH(0.5mL)中的溶液中。将溶液加热至80℃达3小时。将溶液在EtOAc和水之间分配。分离有机层并且蒸发残留物，得到油状物，将其通过SiO₂色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度(0％至5％MeOH)洗脱，得到0.24g(29％)的R-67。

从[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-24)开始类似制备5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈 (R-70)。

从[4-溴-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-25)开始类似制备3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(R-71)。

由[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(R-16)类似制备3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(R-72)。

3-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-73)

步骤1：通过移液管，在冷却至0℃的3，6-二氯-4-羧基-哒嗪(R-74a，7.5g，38.9mmol，Aldrich)在DCM(30mL)和MeOH(10mL)中的溶液中缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M，在己烷中)，直至观察到持续黄色。加入完成后，将溶剂真空除去。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至25％EtOAc)洗脱，得到3.89g(86％)的R-74b，为棕色油状物，将其静置固化。

步骤2：在N₂气氛下，将氢化钠(1.53g，38.27mmol)悬浮于干燥的THF(70mL)中，冷却至0℃并且通过注射器滴加2，4-二氟苯酚(3.31mL，34.94mmol)。加入完成后，将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴达30分钟，并且最终将溶液再冷却至0℃。通过套管加入R-74b(6.89g，33.28mmol)的干燥的THF(20mL)溶液。将产生的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至50℃达3小时。将反应冷却至室温并且加入饱和NH₄Cl(40mL)，然后加入水(60mL)。将混合物用EtOAc萃取三次，干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至20％EtOAc)洗脱，得到8.15g(82％)的R-74c，为淡黄色油状物。

步骤3：在R-74c(8.15g，127.11mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入甲酸铵(8.55g，1.1当量)，然后加入10％Pd-C(500mg)。将混合物加热至50℃达20分钟，然后加热至60℃达35分钟。将混合物冷却至室温并且通过2cm

垫过滤，用MeOH充分冲洗。将挥发性溶剂蒸发并且将残留物在DCM(80mL)与H₂O之间分配。将DCM层分离并且将水层用DCM和水(80mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脱，得到5.5g(76％)R-75a，为半粘稠黄色油状物。

步骤4：在R-75a(5g，18.78mmol)在THF(40mL)和MeOH(10mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(21.6mL，1M溶液)。将混合物搅拌15分钟，此时通过TLC分析测定反应完成。将混合物浓缩并且将残留物用H₂O(25mL)和THF(20mL)稀释，然后用10％HCl调节至pH 2-3。将产生的固体通过过滤收集，用水(50mL)和EtOAc(30mL)洗涤，得到4.08g(86％)的R-75b，为白色粉末。

步骤5：在R-75b(605mg，2.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CDI(410mg，2.5mmol)。在Ar气氛下，将混合物加热至50℃达1.5小时。将溶液冷却至-10℃并且通过注射器加入R-55(1g，2.5mmol)的DMF(5mL)溶液。在剧烈搅拌的同时历经20分钟分3批加入NaH(336mg，8.4mmol)。将橙色溶液再搅拌10分钟，然后除去冷却浴。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(20mL)、水(30mL)和EtOAc(50mL)稀释并且搅拌。将EtOAc相用盐水(50mL)洗涤并且将盐水溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(40至100％EtOAc)洗脱，得到685mg(45％)R-76a，为橙色泡沫状物。

步骤6：在R-76a(670mg，1.06mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入水(0.4mL)和盐水(10滴)。在Ar气氛下，将混合物加热至145℃(油浴温度) 达10分钟。将溶液冷却至室温并且加入水(60mL)、EtOAc(30mL)和Et₂O(30mL)。将混合物搅拌并且加入NaCl(2gm)。将混合物再次搅拌并且收集有机相，用盐水溶液(50％)洗涤并且将盐水溶液用EtOAc/Et₂O(1∶1，2×50mL)反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备型TLC纯化，用40％EtOAc/己烷展开，得到380mg(62％)的R-76b，为淡黄色泡沫状物。

步骤7：在R-76b(100mg，0.17mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(45mg，2当量)，然后加入冰HOAc(0.03mL)。将混合物在60℃下加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM(20mL)与5％NaHCO₃(20mL)之间分配。将水相用DCM(2×20mL)反萃取并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。在微波小瓶中，将残留物溶于THF(4mL)中，加入DBU(0.04mL，1.5当量)，将产生的溶液在150℃下在微波中加热10至12分钟。将混合物在EtOAc(40mL)、水(30mL)和饱和NH₄Cl水溶液(5mL)之间分配。将有机相分离并且将水相用EtOAc(2×30mL)反萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过制备型TLC纯化，用6％MeOH/DCM展开，得到45mg(58％)的R-73，产物为类白色粉末。

类似制备5-[6-溴-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈；三氟乙酸盐(R-77)，除了在步骤5中将R-55用R-24代替。

类似制备5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-78)，除了在步骤5中将R-55用R-36代替。

类似制备3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-79)，除了在步骤5中将R-55用R-32代替。

类似制备3-氯-5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-80)，除了在步骤5中将R-55用R-38代替。

类似制备5-[6-环丙基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈(R-81)，除了在步骤5中将R-55用R-41代替。

类似制备3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(R-73a)，除了在步骤5中将R-55用R-5b代替。

类似制备5-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-异邻苯二甲腈；三氟乙酸盐(R-73b)，除了在步骤5中将R-55用R-11c代替。

3-氯-5-[6-二氟甲基-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-82)

步骤1：在R-44a(3.2g，9.04mmol)的DCM(12mL)溶液中依次加入DAST(3.2g，2.2当量)和EtOH(0.02g，0.05当量)，并且将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物在NaHCO₃水溶液和DCM之间分配。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发，得到1.9g(56％)的R-83a。

步骤2：在室温下，在R-83a(1.9g，5.045mmol)和Pd(0)[P(tert-Bu)₃]₂(0.39g，0.15当量)的二噁烷(30mL)溶液中加入2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(25mL；0.5M的醚溶液)，并且将产生的溶液在室温下搅拌6小时。将反应在HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(2-12％EtOAc)洗脱，得到0.65g(30％)的R-83b。

步骤3：在R-75b(0.088g，1.1当量)和DMF(1mL)的溶液中加入CDI(0.06g，1.15当量)并且将溶液加热至50℃达1小时。将反应混合物冷却至-25℃并且加入R-83b(0.13g，0.316mmol)和DMF(1mL)的溶液以及NaH(0.04g，3.2当量)。将反应混合物缓慢温至室温并且搅拌6小时。将反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc/己烷(1∶1)之间分配。将有机层依次用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发，得到0.200g(98％)的R-84a。

步骤4：将R-84a(0.2g，0.31mmol)和p-TsOH(0.015g，0.25当量) 的甲苯(2.5mL)溶液在130℃下加热2小时。将反应冷却并且倾倒入碳酸氢钠中并且用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(15-50％EtOAc)洗脱，得到0.15g(89％)的R-84b。

步骤5：将R-84b(0.15g，0.274mmol)、p-TsOH(0.10g，2当量)和肼(0.03mL，2当量)的IPA(2mL)溶液加热至80℃达16小时。将反应冷却至0℃并且加入H₂O(2.6mL)。将产生的溶液的pH用20％Na₂CO₃调节至约9，然后进一步用H₂O(5mL)稀释并且温至室温达1小时。将浑浊的混合物倾倒入EtOAc中并且将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度(2.5-10％MeOH)洗脱。将回收的物质与EtOAc/己烷一起研磨，得到0.040g(34％)的R-82。

3-氯-5-[2-氟-6-甲磺酰基-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(R-85)

步骤1：在R-86a(4.03g，9.15mmol)的间-二甲苯(60mL)溶液中加入K₂CO₃(846mg，6.12mmol)、Pd₂(dba)₃(840mg，0.92mmol)、Xantphos(600mg，1.04mmol，CASRN 161265-03-8)和NaSMe(810mg，11.56mmol)。将混合物脱气，然后在氩气囊中加热至135℃达20小时。将反应冷却至室温并且加入盐水(80mL)。将混合物用EtOAc(80mL)萃取。将水相用EtOAc(2×70mL)反萃取并且干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(5-20％EtOAc)洗脱，得到2.3的R-86b，为黄色油状物。

步骤2：在冷却至0℃(冰浴)的R-86b(2.4g，5.88mmol)在MeOH(60mL)和THF(8mL)中的溶液中滴加入溶于水(22mL)的

(7.35g， 11.96mmol)溶液。加入完成后，将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴。将产生的混合物搅拌过夜，然后加热至50℃达4小时。将反应冷却至室温并且滴加NaHCO₃饱和水溶液直至不再观察到起泡。加入水(20mL)并且将混合物用EtOAc(40mL)萃取。将萃取物用盐水(40mL)洗涤并且将盐水用EtOAc(2×30mL)反萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩，得到2.5g的R-86c，为浅白色-黄色固体。

步骤3：在R-75b(274mg，1.1mmol)的干燥DMF(8mL)溶液中加入CDI(188mg，1.2mmol)。将混合物加热至50℃达2小时，然后冷却至-10℃。通过注射器加入R-86c(500mg，1.14mmol)的DMF(5mL)溶液。历经20分钟分三批在冷却的混合物中加入NaH(152mg，3.81mmol，60％，在矿物油中)。加入完成后，将混合物搅拌15分钟，然后除去冷却浴并且持续搅拌1小时。在溶液中小心加入NH₄Cl饱和水溶液(5mL)，然后加入水(30mL)和EtOAc(40mL)。将混合物搅拌并且将EtOAc相分离。将水相用EtOAc(2×30mL)反萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(50至100％EtOAc)洗脱，得到0.256g的R-87，为黄色泡沫状固体。

步骤4：在R-87a(256mg，0.38mmol)的茴香醚(5mL)溶液中加入硼酸酐粉末(133mg)。将混合物加热至140℃达1小时，然后冷却至室温。将混合物真空浓缩。将残留物冷却(冰浴)并且在水(25mL)和EtOAc(25mL)之间分配。将混合物在室温下搅拌1小时，然后搅拌。将EtOAc相用盐水(25mL)洗涤并且将水溶液用EtOAc(2×20mL)反萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩，得到0.215g的R-87b，为淡橙色-黄色固体。

步骤5：在R-87b(215mg，0.38mmol)的IPA(2mL)溶液中加入p-TsOH(144mg)和水合肼(0.04mL，85％)。在N₂气氛下将混合物加热至80℃达18小时。将反应混合物冷却至室温并且依次加入水(3.5mL)、20％Na₂CO₃水溶液(0.5mL)、再加入水(1.5mL)。将混合物搅拌5分钟，然后静置1.5小时。将产生的沉淀(65mg)通过过滤收集。从滤液中回收第二批产物(130mg)。将这些半纯的产物合并并且吸附在SiO₂制备型TLC 板上，并且用EtOAc展开，得到0.055g的R-85，为淡白色-橙色固体。

3-[6-氯-2-氟-3-(1H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈(R-90)

步骤1：用LiOH在THF水溶液中通过在室温下搅拌3小时将R-16水解为相应的羧酸。常规处理得到酸，将其通过搅拌酸的叔-BuOH溶液、Boc-酸酐和DMAP达2小时转化为叔丁酯。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到R-88。

步骤2：在火焰干燥的烧瓶中的R-75b(0.485g，1.92mmol)和DMF(9mL)的溶液中加入CDI(0.326g，2.01mmol)并且将溶液温热至50℃达65分钟，然后冷却至0℃。加入R-88(0.720g，1.75mmol)在少量DMF中的溶液，然后加入NaH(0.189g，4.72mmol，50％矿物油分散液)。将反应搅拌1小时，然后加入至饱和NH₄Cl水溶液中。将固体沉淀收集，用水洗涤并且真空干燥，得到0.978g的R-89a，为棕色固体。

步骤3：在R-89a(0.978g，1.51mmol)的茴香醚(7.5mL)溶液中加入硼酸酐(0.527g，7.57mmol)并且将产生的溶液加热至140℃达2小时。将反应混合物在冰浴中冷却并且将溶液在EtOAc和H₂O之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱法纯化，用1％MeOH/DCM洗脱，得到0.580g的R-89b。

步骤4：将R-89b(0.580g，1.06mmol)和对甲苯磺酸(0.404g，2.13mmol)在IPA(5mL)中的悬浮液在室温下搅拌20分钟。将溶液在80℃下搅拌直至反应完成。将反应混合物在冰浴中冷却，然后依次加入H₂O(10.6mL)、20％Na₂CO₃水溶液(2mL)和H₂O(5.3mL)，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。将产生的沉淀收集，用H₂O洗涤并且真空干燥，得到89mg 的R-90。

在前面的描述或下面的权利要求中所公开的、以其具体形式表示的或者以实施所公开的功能的方法或达到所公开的结果的方法或过程所表示的特征适当地可以分别或者以这些特征的任何组合用于以其多种形式实现本发明。

为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过举例说明和实施例对其进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施多种变化和修饰。因此，应当理解的是，以上描述旨在用于举例说明而非限制。因此，本发明的范围不应当参考以上描述来确定，而应当参考下面所附的权利要求以及所述权利要求的等价物的完整范围来确定。

本文提及的专利、公布的申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，将其全部内容并入本文作为参考，其引入程度就如同将它们各自具体地和逐一地并入作为参考一样。本文引用的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何矛盾之处应以后者为准。同样，本领域理解的单词或短语的定义与本说明书中具体教导的该单词或短语的定义之间的任何矛盾之处应以后者为准。

Claims

1.式I化合物或其可药用盐

其中：

X¹和X²独立地是CH或N；

R¹是氟或氢；

R³在每次出现时独立地选自：

(i)CH₂OH，

(ii)CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴，其中n是2至5，

(iii)CH₂O-C(＝O)CH₂OCH₂CO₂R⁴，

(iv)CH₂OCOR⁵，

(v)CH₂OC(＝O)CHR⁶NH₂，

(vi)C(＝O)R⁵，和

(vii)CH₂OP(＝O)(OH)₂；

R⁴是氢或C_1-10烷基；

R⁶是C_1-6烷基或天然存在氨基酸的侧链；

R^7a和R^7b独立地是氢、C_1-6烷基或C_1-10氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-10烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-10烷基。

2.权利要求1的化合物，其中X¹是N并且X²是CH。

3.权利要求2的化合物，其中：

Ar是被2个基团取代的苯基，所述基团在每次出现时独立地选自卤素、氰基和C_1-6卤代烷基；

R¹是氟；

R³选自：

(i)CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴，其中n是2至5，

(ii)CH₂OCOR⁵，和

(iii)C(＝O)R⁵。

4.权利要求3的化合物，其中R³是CH₂O-C(＝O)(CH₂)₂CO₂R⁴。

5.权利要求3的化合物，其中Ar是3，5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R²是溴、氯或C_1-6烷基；并且R³是CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴。

6.权利要求1的化合物，其中X¹和X²是N。

7.权利要求6的化合物，其中：

R¹是氟；

R³在每次出现时独立地选自：

(i)CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴，其中n是2至5，

(ii)CH₂OCOR⁵，和

(iii)C(＝O)R⁵。

8.权利要求7的化合物，其中R³是CH₂O-C(＝O)(CH₂)₂CO₂R⁴。

9.权利要求7的化合物，其中Ar是3，5-二氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基；R²是溴、氯或C_1-6烷基；并且R³是CH₂O-C(＝O)(CH₂)_nCO₂R⁴。

10.权利要求1的化合物，该化合物选自：

3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；和

磷酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基}酯。

11.权利要求1至10任一项的化合物，其用作药物。

12.权利要求1至10任一项的化合物，其用于治疗HIV-1感染、预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC。

13.权利要求1至10任一项的化合物在制备用于治疗HIV-1感染、预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的药物中的用途。

14.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1至10任一项的化合物和至少一种载体、赋形剂或稀释剂。