CN101897977A - 离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用。所述的离子型环糊精衍生物包括阳离子型环糊精衍生物、阴离子型环糊精衍生物中的一种或两种；所述的药物选自分子型药物、溶解度小于1mg/ml的带电荷药物、解离常数pKa大于4的弱酸性带电荷药物或解离常数pKa小于4的弱碱性带电荷药物中的任一种或多种。本发明在离子导入透皮给药中应用离子型环糊精衍生物，提高了分子型药物、溶解度小或解离度小带电荷药物的透皮渗透速率。
Description
技术领域
本发明涉及环糊精衍生物的应用领域，具体涉及一种离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用。
背景技术
现代透皮给药技术经过从上世纪70年代开始30多年的快速发展，通过与包括物理、化学及生物学等诸多技术的结合应用，已经研究开发出了30多种透皮贴片(TTS)产品。透皮给药技术的迅速发展是由于透皮给药具有它独特的优点，如透皮给药可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解；药物可按需要的速率释放，维持恒定的有效血药浓度，避免血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；可减少给药次数，提高患者顺应性。
目前，因为皮肤角质层的屏障作用，大部分药物透过皮肤进入血液循环的量达不到有效血药浓度。因此，研究者们致力于采用各种方法促进药物的经皮渗透，如使用化学促渗剂、制成前体药物、使用离子导入技术及近来发展的电致孔技术等。离子导入(iontophoresis)技术是利用电流将药物离子经由电极定位导入皮肤，进入局部组织或血液循环的一种方法；其工作原理是在皮肤表面放置正、负两个电极并导入电流，电流透过皮肤在两电极间形成回路，皮肤两侧具有的电位差(即电势)即成为药物离子通过皮肤转运的驱动力，药物离子通过电性相斥原理，阳离子药物在阳极、阴离子药物在阴极透过皮肤。离子导入技术是一种促进药物透皮渗透的非常有潜力的方法，它能够解决被动扩散下难以透过皮肤的一些药物如离子型药物以及多肽、蛋白质等大分子药物的透皮给药问题，显著提高药物的透皮渗透速率和透皮渗透量，而且安全、可控，已发展成为药物透皮给药的一种重要手段。离子导入技术除用于局部组织疾病的给药以外，还可用于全身性疾病的治疗。但是，由于现有技术中离子导入的主要作用对象是离子型药物，药物的解离状态对离子导入影响很大，非离子型(或解离度小)的药物利用离子导入技术难以达到有效的透皮效果。
环糊精的最大特征是能在分子空穴内包合大小和形状与其空穴相适应的有机、无机乃至气体分子，形成单分子包合物，因此多用于制备环糊精包合物。环糊精包合物(Cyclodextrins inclusion compound)是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。药物制成环糊精包合物后，具有以下优点：(1)改善药物的溶解性能；(2)提高药物的稳定性；(3)改善药物的吸收和提高生物利用度；(4)降低药物的毒副作用和刺激性等。但是，环糊精包合物直接用于透皮给药时对药物的透皮渗透效果的提高是有限的。而国内外文献中还未见离子型环糊精在促进药物离子导入方面的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用，通过离子型环糊精衍生物不但可增加药物的溶解度，而且还可以增强药物对电场的反应，提高离子导入的经皮渗透速率。
一种离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用。
由于药物能够进入离子型环糊精衍生物的内腔，药物分子的一部分或某些官能团被包合，或者药物与离子型环糊精衍生物通过分子间力结合在一起，离子型环糊精衍生物包合药物或者与药物结合后，在电场作用下带电的离子型环糊精衍生物能携带药物通过皮肤。因此，在离子导入透皮给药中应用离子型环糊精包合药物或者应用离子型环糊精与药物结合，不但可增加药物的溶解度，而且还可以增强药物对电场的反应，提高离子导入的经皮渗透速率以及药物透皮渗透量。
作为优选：
所述的离子型环糊精衍生物包括阳离子型环糊精衍生物、阴离子型环糊精衍生物中的一种或两种。
所述的阳离子型环糊精衍生物选自季铵盐类阳离子型-β-环糊精中的任一种或多种。
所述的阴离子型环糊精衍生物选自羧甲基-β-环糊精、硫代-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的任一种或多种。
本发明发现，离子型环糊精衍生物能促进药物在电场下的经皮渗透，尤其是能促进分子型药物在电场下的经皮渗透，以及促进溶解度小或解离度小的带电荷药物(如溶解度小于1mg/ml的带电荷药物、解离常数pKa大于4的弱酸性带电荷药物或解离常数pKa小于4的弱碱性带电荷药物)在电场下的经皮渗透，且药物可以和离子型环糊精衍生物以包合物或其它方式存在。因此，所述的药物可选用分子型药物、溶解度小于1mg/ml的带电荷药物、解离常数pKa大于4的弱酸性带电荷药物或解离常数pKa小于4的弱碱性带电荷药物中的任一种或多种。可选用分子型药物氢化可的松、***、***龙、曲安奈德、***、氟羟可的松、氟轻松、倍他米松、***、***、炔雌醇、炔孕酮等，溶解度小或解离度小的带电荷药物美洛昔康、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康等中的任一种或多种。
所述的药物制剂可制成包括适用于离子导入用的各种剂型，一般为液体制剂或半固体制剂，如溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂或其它外用制剂等剂型，用于局部或全身治疗。
所述的药物制剂中药物与离子型环糊精衍生物直接混合或者预先将药物与离子型环糊精衍生物制成药物包合物。
具体操作时，可将离子型环糊精衍生物溶解在水或含有其它有机溶剂(如乙醇、丙二醇等)的水溶液中，加入药物搅拌溶解，药物进入环糊精分子空穴内，在电场下带电荷的环糊精衍生物携带药物向相反电荷的电极运动，通过皮肤完成离子导入。
研究发现：相对于药物的量，随着离子型环糊精衍生物用量的增加，离子导入的促进作用也增强，但当药物与离子型环糊精衍生物的结合作用饱和时，增加离子型环糊精衍生物用量，并不能进一步增强离子导入的促进作用反而会一定程度降低离子导入的效果。因而，所述的药物制剂中离子型环糊精衍生物的质量百分浓度优选小于等于20％。所述的药物制剂中离子型环糊精衍生物的最佳浓度，随药物不同而不同，可通过优化实验筛选。
离子导入是在电场作用下，将离子型药物通过皮肤的过程。离子导入***有三个基本组成部分，它们是电源、药物贮库***和回流贮库***。当与电源连接的正、负两个电极与皮肤接触，电源的电子流到达药物贮库***转变成离子流，离子流经正电极或负电极导入皮肤，在皮肤下面转向回流贮库***，再转变成电子流。本发明采用含有药物和离子型环糊精衍生物的水溶液或含有药物和离子型环糊精衍生物以及其它有机物的水性介质(包括溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂或其它适宜的外用制剂等)作为药物贮库***。药物贮库***置于皮肤上，应用阳离子型环糊精衍生物时药物贮库置正极，应用阴离子型环糊精衍生物时药物贮库置负极。接上电源后电势驱使药物向置于皮肤另一部位上的相反电极移动。离子型环糊精衍生物可以和药物一同加入药物贮库***中；也可将药物和离子型环糊精衍生物先制备成包合物再加入药物贮库***中。
离子导入透皮实验方法：
采用二室离子导入扩散池或者单室离子导入扩散池，供应池放置药物贮库***，***正电极或负电极(药物贮库***中含阳离子型环糊精衍生物时***正电极，药物贮库***中含阴离子型环糊精衍生物时***负电极)，接收池中放置水性介质作为接受液，***与药物贮库***中相反电性的电极。将离体皮肤夹于两室之间，角质层面向供应池，保持恒速搅拌和32℃的水浴恒温。分别在设定的时间间隔取出接受液，同时补充等体积接受液。采用HPLC法测定其中活性药物的含量。
利用HPLC法测定不同时间接受液中药物的浓度，根据接收池体积、皮肤有效扩散面积，求得单位面积累积药物渗透量，将达稳态的单位面积累积药物渗透量与时间回归得到的直线斜率作为药物的透皮渗透速率。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明在离子导入透皮给药中应用离子型环糊精衍生物，提高了分子型药物、溶解度小或解离度小带电荷药物的透皮渗透速率；可用于骨、关节、软组织及皮肤等局部疾病的治疗；药物也可被吸收进入体循环，用于全身疾病的治疗。
本发明离子型环糊精衍生物的应用不但使不带电荷的分子型药物有了带电的载体，还可以增加药物的溶解度，提高药物离子导入的透皮渗透速率；而且通过离子型环糊精衍生物增强了溶解度小或解离度小带电荷药物对电场的反应，提高离子导入的效率。
附图说明
图1为实施例1中氢化可的松的药-时曲线；
图2为实施例2中氢化可的松的药-时曲线；
图3为实施例3中***的药-时曲线；
图4为实施例4中美洛昔康离子导入的药-时曲线。
具体实施方式
以磺丁基-β-环糊精为例，考察离子型环糊精衍生物对分子型药物氢化可的松、***，溶解度小或解离度小的带电荷药物美洛昔康的离子导入透皮渗透的提高效果。结果表明，药物透皮渗透量和渗透速率显著高于药物的普通被动扩散，也显著高于普通未使用离子型环糊精衍生物的药物离子导入。
实施例1
5％磺丁基-β-环糊精(SBE-CD)对氢化可的松(HS)离子导入的促进
将1g过量的氢化可的松置于100ml SBE-CD质量百分浓度为5％的SBE-CD的磷酸缓冲溶液(PBS)中，磁力搅拌，形成HS-SBE-CD包合物溶液。
另取1g氢化可的松置于100ml磷酸缓冲溶液(PBS)中，磁力搅拌均匀，形成对照液。
取去除皮下组织的大鼠体皮肤，将其固定在水平透皮二室离子导入扩散池的供应池与接收池之间，排尽气泡，循环水保持(32±0.5)℃。供应池中放置上述HS-SBE-CD包合物溶液或者对照液，接收池以PBS为接受液，加搅拌子以500r/min的速度搅拌，电极均为Pt，负电极导入，电流强度为0.4mA/0.79cm2，进行离子导入。分别在0h，3h，5h，7h，9h，11h时取1ml接受液，并补充等量同温的接受液。取得的接受液用装有0.45μm微孔滤膜的微滤器过滤，弃初滤液，取续滤液进行高效液相分析。
色谱条件：惠普1100高效液相，色谱柱Hypersil BDS-C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇-水(甲醇与水的体积比为7∶3)，流速为1ml/min，检测波长为240nm，进样量为20μl，理论踏板数不低于3×103。测定峰面积，外标定量。
经检测，采用HS-SBE-CD包合物溶液离子导入时氢化可的松的药-时曲线(即离子导入)，以及采用HS-SBE-CD包合物溶液不加电场被动扩散时氢化可的松的药-时曲线(即被动扩散)如图1。11h时HS-SBE-CD包合物溶液离子导入和被动扩散的单位面积药物累积渗透量Q(μg/cm2)分别为(34.79±2.623)μg/cm2和(2.811±0.612)μg/cm2，药物的稳态渗透速率J(μg·cm-2·h-1)分别为(4.734±0.397)μg·cm-2·h-1和(0.269±0.061)μg·cm-2·h-1(n＝6)。
氢化可的松置于磷酸缓冲溶液中形成的对照液，在电场下离子导入与不加电场被动扩散这两种情况下，于0h，3h，5h，7h，9h，11h时取的1ml接受液中氢化可的松浓度很低，均不能测出。
上述结果表明，采用离子型环糊精衍生物制备的药物制剂在用于离子导入透皮给药时透皮渗透量和渗透速率显著高于药物不加电场被动扩散时的透皮渗透量和渗透速率，也显著高于普通未使用离子型环糊精衍生物的药物的离子导入的透皮渗透量和渗透速率。
实施例2
10％磺丁基-β-环糊精(SBE-CD)对氢化可的松(HS)离子导入的促进
将2g过量的氢化可的松置于100ml SBE-CD质量百分浓度为10％的SBE-CD的磷酸缓冲溶液(PBS)中，磁力搅拌，形成HS-SBE-CD包合物溶液。
另取2g氢化可的松置于100ml磷酸缓冲溶液(PBS)中，磁力搅拌均匀，形成对照液。
取去除皮下组织的大鼠体皮肤，将其固定在水平透皮二室离子导入扩散池的供应池与接收池之间，排尽气泡，循环水保持(32±0.5)℃。供应池中放置上述HS-SBE-CD包合物溶液或者对照液，接收池以PBS为接受液，加搅拌子以500r/min的速度搅拌，电极均为Pt，负电极导入，电流强度为0.4mA/0.79cm2，进行离子导入。分别在0.5h，1h，2h，3h，4h，5h，7h，9h，11h，13h时取1ml接受液，并补充等量同温的接受液。取得的接受液用装有0.45μm微孔滤膜的微滤器过滤，弃初滤液，取续滤液进行高效液相分析。
色谱条件同实施例1。测定峰面积，外标定量。
经检测，采用HS-SBE-CD包合物溶液离子导入时氢化可的松的药-时曲线(即离子导入)，以及采用HS-SBE-CD包合物溶液不加电场被动扩散时氢化可的松的药-时曲线(即被动扩散)如图2。13h时HS-SBE-CD包合物溶液离子导入和被动扩散的单位面积药物累积渗透量Q(μg/cm2)分别为(65.24±16.94)μg/cm2和(10.43±7.55)μg/cm2，药物的稳态渗透速率J(μg·cm-2·h-1)分别为(10.40±2.94)μg·cm-2·h-1和(1.14±0.63)μg·cm-2·h-1(n＝6)。
氢化可的松置于磷酸缓冲溶液中形成的对照液，在电场下离子导入与不加电场被动扩散这两种情况下，于0.5h，1h，2h，3h，4h，5h，7h，9h，11h，13h时取的1ml接受液中氢化可的松浓度很低，均不能测出。
上述结果表明，采用离子型环糊精衍生物制备的药物制剂在用于离子导入透皮给药时透皮渗透量和渗透速率显著高于药物不加电场被动扩散时的透皮渗透量和渗透速率，也显著高于普通未使用离子型环糊精衍生物的药物的离子导入的透皮渗透量和渗透速率。
实施例3
磺丁基-β-环糊精(SBE-CD)对***(ES)离子导入的促进
将1.5g过量的***置于10ml SBE-CD质量百分浓度为5％的SBE-CD的磷酸缓冲溶液(PBS)中，磁力搅拌，形成ES-SBE-CD包合物溶液。
取去除皮下组织的大鼠体皮肤，将其固定在水平透皮二室离子导入扩散池的供应池与接收池之间，排尽气泡，循环水保持(32±0.5)℃。供应池中放置上述ES-SBE-CD包合物溶液，接收池以PBS为接受液，加搅拌子以500r/min的速度搅拌，电极均为Pt，负电极导入，电流强度为0.4mA/0.79cm2，进行离子导入。分别在1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，12h时取1ml接受液，并补充等量同温的接受液。取得的接受液用装有0.45μm微孔滤膜的微滤器过滤，弃初滤液，取续滤液进行高效液相分析。
色谱条件：除了流动相为甲醇-水(甲醇与水的体积比为75∶25)，流速为1ml/min，检测波长为280nm，进样量为20μl，其余同实施例1。测定峰面积，外标定量。
经检测，采用ES-SBE-CD包合物溶液离子导入时***的药-时曲线(即离子导入)，以及采用ES-SBE-CD包合物溶液不加电场被动扩散时***的药-时曲线(即被动扩散)如图3。12h时ES-SBE-CD包合物溶液离子导入和被动扩散的单位面积药物累积渗透量Q(μg/cm2)分别为(207.686±26.679)μg/cm2和(45.198±2.691)μg/cm2，药物的稳态渗透速率J(μg·cm-2·h-1)分别为(18.82±0.29)μg·cm-2·h-1和(3.94±0.51)μg·cm-2·h-1(n＝6)。
对过量的***在5％的SBE-CD的磷酸缓冲溶液中形成的饱和溶液中***的浓度进行测定，得发现***的溶解度为(154092.1±1851.525)μg·ml-1，而过量的***在磷酸缓冲溶液中形成的饱和溶液中***的溶解度为(114.78±3.49)μg·ml-1，可见，磺丁基-β-环糊精还可以增加***的溶解度。因此，不加离子型环糊精衍生物的***的经皮渗透量很小，而且电场对它基本上没有影响。
上述结果表明，采用离子型环糊精衍生物制备的药物制剂在用于离子导入透皮给药时透皮渗透量和渗透速率显著高于药物不加电场被动扩散时的透皮渗透量和渗透速率，也显著高于普通未使用离子型环糊精衍生物的药物的离子导入的透皮渗透量和渗透速率。
实施例4
磺丁基-β-环糊精(SBE-CD)对美洛昔康离子导入的促进
将1g美洛昔康置于SBE-CD质量百分浓度为10％的SBE-CD的pH7.4磷酸缓冲溶液(PBS)100ml中，磁力搅拌，形成离子导入用的美洛昔康-SBE-CD混悬液，以保持实验过程美洛昔康的浓度不变。
另取1g美洛昔康置于pH7.4磷酸缓冲溶液中，同样配制不含SBE-CD的美洛昔康混悬液，形成对照液。
取去除皮下组织的大鼠体皮肤，将其固定在水平透皮二室离子导入扩散池的供应池与接收池之间，排尽气泡，循环水保持(32±0.5)℃。供应池中放置上述美洛昔康-SBE-CD混悬液或者对照液，接收池以乙醇体积百分浓度为20％的乙醇pH7.4PBS液为接受液，加搅拌子以500r/min的速度搅拌，电极均为Pt，负电极导入，电流强度为0.4mA/0.79cm2，进行离子导入。分别在1h，2h，3h，4h，5h，7h，9h，11h时取1ml接受液，并补充等量同温的接受液。取得的接受液用装有0.45μm微孔滤膜的微滤器过滤，弃初滤液，取续滤液进行高效液相分析。
色谱条件：HP-1100高效液相色谱系列采用C18ODS色谱柱，流动相为甲醇-磷酸盐缓冲液(pH7.4，1∶1，V/V)，流速为1ml/min，检测波长为270nm，最低检测限为0.1μg.mol-1，进样量为20μl。测定峰面积，外标定量。
经检测，计算单位面积美洛昔康累积渗透量Q(μg/cm2)，将累积渗透量对时间作图，得美洛昔康离子导入经皮渗透曲线，见图4，由曲线斜率求得稳态渗透速率。11h时美洛昔康-SBE-CD混悬液(即美洛昔康-SBE-CD)和对照液(即美洛昔康磷酸缓冲溶液)离子导入的单位面积药物累积渗透量Q(μg/cm2)分别为(678.209±83.029)μg/cm2和(176.109±18.992)μg/cm2，美洛昔康-SBE-CD离子导入的稳态渗透速率为(74.13±11.12)μg·cm-2·h-1，对照液离子导入的稳态渗透速率为(18.72±2.99)μg·cm-2·h-1。从此结果可看出，磺丁基-β-环糊精能够促进能解离但溶解度小的美洛昔康的离子导入。
美洛昔康的pKa为4.08，因此在水溶液中有一定的解离，但它在水中溶解度小，文献记载溶解度为7.05μg/ml，测得其在pH7.4磷酸缓冲液中的溶解度为(261.7±8.16)μg/ml，将美洛昔康加入10％磺丁基-β-环糊精pH7.4磷酸缓冲液中溶解度为(5601±58.46)μg/ml。因此，磺丁基-β-环糊精不但可以增加美洛昔康对电场的反应，而且可以增加美洛昔康的溶解度，进一步促进美洛昔康的离子导入。
实施例5
磺丁基-β-环糊精(SBE-CD)对美洛昔康凝胶离子导入的促进
按照实施例4中操作配制美洛昔康-SBE-CD混悬液和对照液，分别过滤后各加羟丙甲基纤维素溶胀后制成供试凝胶、对照凝胶，供试凝胶或对照凝胶中羟丙甲基纤维素的质量百分浓度为2％。
取去除皮下组织的大鼠体皮肤，将其固定在单室离子导入扩散池的供应池与接收池之间(有效扩散面积为2.83cm2，接收池容量为6.8ml)，排尽气泡，循环水保持(37±0.5)℃。供应池中放置上述供试凝胶或对照凝胶，加铅电极，接电源负极。接收池以乙醇体积百分浓度为20％的乙醇PBS液为接受液，加银电极，接电源正极。加搅拌子以300r/min的速度搅拌，电流强度为0.5mA/cm2，进行离子导入。分别在1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h时取1ml接受液，并补充等量同温的接受液。取得的接受液按照实施例4中操作进行检测。
经检测，10h时供试凝胶与对照凝胶的单位面积美洛昔康累积渗透量Q(μg/cm2)分别为(452.68±28.67)μg/cm2和(103.24±10.12)μg/cm2，美洛昔康的稳态渗透速率J(μg·cm-2·h-1)分别为(42.82±8.15)μg·cm-2·h-1和10.82±1.62μg·cm-2·h-1。从此结果可看出，磺丁基-β-环糊精能够促进能解离但溶解度小的美洛昔康的离子导入。
Claims (10)
1.一种离子型环糊精衍生物在制备用于离子导入透皮给药的药物制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的离子型环糊精衍生物包括阳离子型环糊精衍生物、阴离子型环糊精衍生物中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的阳离子型环糊精衍生物选自季铵盐阳离子型-β-环糊精中的任一种或多种。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的阴离子型环糊精衍生物选自羧甲基-β-环糊精、硫代-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的任一种或多种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物选自分子型药物、溶解度小于1mg/ml的带电荷药物、解离常数pKa大于4的弱酸性带电荷药物或解离常数pKa小于4的弱碱性带电荷药物中的任一种或多种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物选自氢化可的松、***、***龙、曲安奈德、***、氟羟可的松、氟轻松、倍他米松、美洛昔康、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、***、***、炔雌醇、炔孕酮中的任一种或多种。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂中离子型环糊精衍生物的质量百分浓度小于等于20％。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂为液体制剂或半固体制剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂的剂型为溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂或其它外用制剂。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂中药物与离子型环糊精衍生物直接混合或者预先将药物与离子型环糊精衍生物制成药物包合物。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383663B2 (en) | 2010-07-19 | 2013-02-26 | Supratek Pharma Inc. | Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions |
| CN104922693A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-09-23 | 南开大学 | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 |
| CN105193836A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-12-30 | 陶烈晖 | 外用补充核苷酸的方法和制剂 |
| CN105396140A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-03-16 | 浙江医药高等专科学校 | 抗肿瘤免疫治疗纳米给药***及其构建方法 |
| CN107281499A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-10-24 | 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） | 一种提高药用辅料β‑环糊精包合性能的方法 |
| CN108403617A (zh) * | 2018-02-24 | 2018-08-17 | 中山大学 | 曲安奈德可溶性微针及其制备方法 |
| CN109589303A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-04-09 | 广东海洋大学 | 一种氢化可的松环糊精包合物软膏的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
| EP0917872A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-05-26 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | A composition for delivering drug by ionotophoresis |
-
2010
- 2010-07-29 CN CN 201010239927 patent/CN101897977A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
| EP0917872A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-05-26 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | A composition for delivering drug by ionotophoresis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《药剂学》 20050131 张强等 包合物及其制剂的进展 第392页 1-5 , 1 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383663B2 (en) | 2010-07-19 | 2013-02-26 | Supratek Pharma Inc. | Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions |
| WO2012127277A3 (en) * | 2010-07-19 | 2013-03-14 | Supratek Pharma, Inc. | Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions |
| CN104922693A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-09-23 | 南开大学 | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 |
| CN105193836A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-12-30 | 陶烈晖 | 外用补充核苷酸的方法和制剂 |
| CN105396140A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-03-16 | 浙江医药高等专科学校 | 抗肿瘤免疫治疗纳米给药***及其构建方法 |
| CN105396140B (zh) * | 2015-12-02 | 2019-07-02 | 浙江医药高等专科学校 | 抗肿瘤免疫治疗纳米给药***及其构建方法 |
| CN107281499A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-10-24 | 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） | 一种提高药用辅料β‑环糊精包合性能的方法 |
| CN107281499B (zh) * | 2017-07-25 | 2020-12-01 | 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） | 一种提高药用辅料β-环糊精包合性能的方法 |
| CN108403617A (zh) * | 2018-02-24 | 2018-08-17 | 中山大学 | 曲安奈德可溶性微针及其制备方法 |
| CN109589303A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-04-09 | 广东海洋大学 | 一种氢化可的松环糊精包合物软膏的制备方法 |
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