CN101890173B - 磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂及其制备方法。该磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂是由四氧化三铁纳米粒子和水溶性窄分子量低聚壳聚糖组成的。本发明首先将壳聚糖降解为水溶性窄分子量低聚壳聚糖,然后加入顺磁性金属无机盐,利用顺磁性金属无机盐在碱性条件下水解,在水溶性窄分子量低聚壳聚糖中原位生成磁性纳米粒子,经磁分离干燥后得到磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂。本工艺操作性强、适用面广、设备简单、成本低、产率高,可在工业应用中大量生产。本发明的磁共振成像对比剂具有一定靶向性、适宜体内滞留时间、弛豫效率高、毒性小。
Description
技术领域
本发明涉及磁共振成像技术领域,尤其涉及一种磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的制备方法。
背景技术
磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)是利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同的共振信号来成像的新技术,是当今临床诊断中最为有力的检测手段之一。MRI技术中最重要的组成部分是MRI对比剂,为了增强正常与病变组织之间的磁共振信号对比度,目前世界上超过30%的MRI检查需使用MRI对比剂。MRI对比剂是一些顺磁性和超顺磁性物质,目前研究较多的是超顺磁性MRI对比剂和水溶性MRI对比剂。超顺磁性MRI对比剂是一种以具有独特晶体结构Fe3O4为主要成分的特殊铁磁性物质,包括超小型超顺磁性氧化铁、单晶氧化铁微聚体、脂质体包裹的超顺磁性氧化铁和白蛋白、葡聚糖、聚苯乙烯、单克隆抗体等包裹的超小型超顺磁性氧化铁等。已进入临床应用的有氧化铁胶体注射液AMI-25(FeridexIV)、SHU-555A(Resovist)、GastrOmark(Advanebd Magnetics)、超小型氧化铁胶体AMI-227(Ferumoxtran)、NC100150(Clariscan)、口服胃肠道造影剂有AMI-121(Ferumoxil)和OMP(Obdoscan)等。水溶性顺磁性MRI对比剂由顺磁性金属离子和配体组成,金属离子主要为Fe2+、Fe3+、Mn2+、Gd3+和Dy3+,配体主要为多氨多羧化合物,如二乙三胺五乙酸(DTPA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及它们的衍生物。已经进入临床应用的有Gd-DTPA(马根维显,Magnevist)、Gd-DTPA-BMA(钆二胺,Omniscan)、Gd-DO3A-HP(钆替醇,Prohance)、Gd-DOTA(Dotarem)和Gd-DO3A-butrol(Gadobutrol)等。
壳聚糖是甲壳质经脱乙酰基而得到的一种天然阳离子多糖,具有可降解性、良好的成膜性、良好的生物相容性及一定的抗菌和抗肿瘤等优异性能,广泛应用于医药、食品、化工、环保等行业,素有万能多糖的美誉。聚合度为6~12的窄分子量壳聚糖具有良好的水溶性,与人体血清蛋白等运送蛋白的结合能力强,具有防癌抗癌、预防心血管疾病、提高肌体免疫功能、促进双歧因子增殖等多重功效,因而可应用于医学成像领域。
本方法将通过用窄分子量低聚壳聚糖包覆磁性纳米粒子来制备具有一定靶向性和适宜体内滞留时间、弛豫效率高、毒性小的新型磁共振成像对比剂。其优势在于:(1)所用的壳聚糖为窄分子量的低聚壳聚糖,水溶性好;(2)糖类分子对不同器官组织和病灶有识别作用,提高相应的选择性;(3)具有一定的靶向性,可以负载药物到达机体病变组织,提高治疗效率;(4)加工制备工艺简单,设备要求低,易于加工生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的核磁共振成像对比剂及其制备方法,提高了弛豫效率,延长了体内的弛豫时间,并改良对不同器官组织或病灶的选择性,降低了毒副作用。
本发明用水溶性好的窄分子量低聚壳聚糖修饰磁性纳米离子来制备磁共振成像对比剂的方法如下:
(1)称取一定质量的壳聚糖于反应容器中,加入一定体积的体积分数为0.01%-10%的乙酸溶液,其中壳聚糖与乙酸溶液的比值(质量∶体积)为1∶0.01-100,搅拌下加入一定体积的质量分数为5%-30%的双氧水,其中壳聚糖与双氧水溶液的比值(质量∶体积)为1∶0.01-100;将所得的溶液进行微波处理,其中微波处理条件为微波功率为500-1000w,温度为60-120℃,微波处理时间为30-120min;调节溶液pH至中性,加入溶剂沉析出固体,再用有机溶剂洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,其中所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮等,其中所述有机溶剂为***、石油醚等。
(2)在反应容器中,将一定质量的上述制备得到水溶性窄分子量低聚壳聚糖溶于一定体积的去离子水中使其浓度为0.05-0.2g/mL,再向反应体系中加入一定量的二价铁盐和三价铁盐(壳聚糖与二价铁盐和三价铁盐混合物的比例为400g∶1-10mol,其中二价铁盐和三价铁盐的铁离子的摩尔比为1∶0.5~5,在干燥氮气保护下,逐滴滴加碱溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖,其中滴加的碱溶液可以是KOH、NaOH、Ba(OH)2的溶液。
本发明中所述的二价铁盐和三价铁盐可以是FeCl2·4H2O、FeCl3·6H2O、FeSO4·7H2O或无水FeCl3等一系列铁盐。
本发明与现有技术相比具有以下显著优点:
(1)壳聚糖是天然丰产可再生绿色资源,具有良好的生物相容性和降解性,自身无毒无害,且使用的窄分子量低聚壳聚糖水溶性好。(2)产品具有一定的靶向性,可以在组织或器官中有选择性的分布,有效的提高了成像对比度。(3)反应操作与所需设备简单,成本低廉,易于实现规模化生产。
附图说明:
图1是实施例1所得的磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的傅里叶变换红外光谱图;
图2是实施例1所得的磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的核磁成像对比图;
图3是实施例1所得的磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的透射电镜照片。
具体实施实例:
实例1
称取100g市售壳聚糖于反应容器中,加入1000mL体积分数为0.5%的乙酸溶液,搅拌下加入250mL质量分数为30%的双氧水,微波反应60min,调节pH至中性,加入乙醇沉析出固体,再用***洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,平均分子量为1460,聚合度为8,分子量分布指数(DPI或Mw/Mn)=1.01-1.05。
向500毫升烧瓶中加入合成的水溶性窄分子量低聚壳聚糖20g,加入FeSO4·7H2O 30g、无水FeCl3 30g,加入350毫升去离子水。在干燥氮气保护下,逐滴滴加NaOH溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖。
图1是实施例1所得的磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的傅里叶变换红外光谱图,图中(a)为四氧化三铁的红外光谱,(b)为水溶性壳聚糖的红外光谱,(c)为磁性水溶性壳聚糖的红外光谱。由对比可知,已经成功合成出磁性水溶性壳聚糖。
图2是实施例1所得的磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的核磁成像对比图。由图可知随着四氧化三铁含量的增大,核磁成像对比图的信号强度逐渐增大。说明该配合物可以作为良好的“磁共振成像对比剂”使用。
图3是实施例1所得的磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的透射电镜照片。由图可知,磁性纳米粒子粒径大约为5nm,均匀分布在壳聚糖中。
实例2
称取100g市售壳聚糖于反应容器中,加入1000mL体积分数为0.5%的乙酸溶液,搅拌下加入250mL质量分数为30%的双氧水,微波反应30min,调节pH至中性,加入乙醇沉析出固体,再用***洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,平均分子量为1980,聚合度为11,分子量分布指数(DPI或Mw/Mn)=1.01-1.05。
向500毫升烧瓶中加入合成的水溶性窄分子量低聚壳聚糖20g,加入FeSO4·7H2O 30g、无水FeCl330g,加入350毫升去离子水。在干燥氮气保护下,逐滴滴加NaOH溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖。
实例3
称取100g市售壳聚糖于反应容器中,加入1000mL体积分数为0.5%的乙酸溶液,搅拌下加入250mL质量分数为30%的双氧水,微波反应90min,调节pH至中性,加入乙醇沉析出固体,再用***洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,平均分子量为1020,聚合度为6,分子量分布指数(DPI或Mw/Mn)=1.01-1.05。
向500毫升烧瓶中加入合成的水溶性窄分子量低聚壳聚糖20g,加入FeSO4·7H2O 30g、无水FeCl3 30g,加入350毫升去离子水。在干燥氮气保护下,逐滴滴加NaOH溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖。
实例4
称取100g市售壳聚糖于反应容器中,加入1000mL体积分数为0.5%的乙酸溶液,搅拌下加入250mL质量分数为30%的双氧水,微波反应90min,调节pH至中性,加入乙醇沉析出固体,再用***洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,平均分子量为1020,聚合度为6,分子量分布指数(DPI或Mw/Mn)=1.01-1.05。
向500毫升烧瓶中加入合成的水溶性窄分子量低聚壳聚糖20g,加入FeCl2·4H2O 10g、FeCl3·6H2O 25g,加入350毫升去离子水。在干燥氮气保护下,逐滴滴加NaOH溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖。
实例5
称取100g市售壳聚糖于反应容器中,加入1000mL体积分数为0.5%的乙酸溶液,搅拌下加入250mL质量分数为30%的双氧水,微波反应30min,调节pH至中性,加入乙醇沉析出固体,再用***洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,平均分子量为1980,聚合度为11,分子量分布指数(DPI或Mw/Mn)=1.01-1.05。
向500毫升烧瓶中加入合成的水溶性窄分子量低聚壳聚糖30g,加入FeCl2·4H2O 10g、FeCl3·6H2O 25g,加入350毫升去离子水。在干燥氮气保护下,逐滴滴加KOH溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖。
实例6
称取100g市售壳聚糖于反应容器中,加入1000mL体积分数为0.5%的乙酸溶液,搅拌下加入250mL质量分数为30%的双氧水,微波反应60min,调节pH至中性,加入乙醇沉析出固体,再用***洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,平均分子量为1460,聚合度为8,分子量分布指数(DPI或Mw/Mn)=1.01-1.05。
向500毫升烧瓶中加入合成的水溶性窄分子量低聚壳聚糖40g,加入FeCl2·4H2O 10g、FeCl3·6H2O 25g,加入350毫升去离子水。在干燥氮气保护下,逐滴滴加KOH溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖。
Claims (2)
1.磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的制备方法,其特征在于按照下述步骤进行:
(1)称取一定质量的壳聚糖,加入一定体积的体积分数为0.01%-10%的乙酸溶液,其中壳聚糖与乙酸溶液的比值以质量与体积比计为1∶0.01-100,搅拌下加入一定体积的质量分数为5%-30%的双氧水,其中壳聚糖与双氧水溶液的比值以质量与体积比计为1∶0.01-100;将所得的溶液进行微波处理,其中微波处理条件为微波功率为500-1000w,温度为60-120℃,微波处理时间为30-120min;调节溶液pH至中性,加入溶剂沉析出固体,再用有机溶剂洗涤,真空干燥,即得水溶性窄分子量低聚壳聚糖,其中所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮,其中所述有机溶剂为***、石油醚;
(2)在反应容器中,将一定质量的上述制备得到水溶性窄分子量低聚壳聚糖溶于一定体积的去离子水中使其浓度为0.05-0.2g/mL,再向反应体系中加入一定量的二价铁盐和三价铁盐,其中壳聚糖与二价铁盐和三价铁盐混合物的比例为400g∶1-10mol,其中二价铁盐和三价铁盐的铁离子的摩尔比为1∶0.5~5,在干燥氮气保护下,逐滴滴加碱溶液,在40~60℃的条件下搅拌反应2~5个小时,反应结束后进行磁分离,得到黑色固体,在40~60℃下真空干燥24~48个小时,即得磁性水溶性壳聚糖,其中滴加的碱溶液为KOH、NaOH、Ba(OH)2的溶液。
2.根据权利要求1所述的磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的制备方法,其特征在于其中所述的二价铁盐和三价铁盐为FeCl2·4H2O、FeCl3·6H2O、FeSO4·7H2O或无水FeCl3。
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