CN101880282B - 一种吡咯烷碳青霉烯抗菌素的纯化方法 - Google Patents
一种吡咯烷碳青霉烯抗菌素的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101880282B CN101880282B CN 200910031291 CN200910031291A CN101880282B CN 101880282 B CN101880282 B CN 101880282B CN 200910031291 CN200910031291 CN 200910031291 CN 200910031291 A CN200910031291 A CN 200910031291A CN 101880282 B CN101880282 B CN 101880282B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- purification process
- proline
- pro
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 21
- -1 pyrrolidine carbapenem Chemical compound 0.000 title abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 36
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 16
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 32
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 31
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 101150116596 dhp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种吡咯烷碳青霉烯抗菌素的纯化方法，具体的说，涉及一种通过结晶或重结晶来纯化多尼培南的方法，该方法中多尼培南是从含多尼培南和脯氨酸的水溶液中析出的。
Description
技术领域
本发明涉及一种多尼培南的纯化方法，具体的说，涉及一种通过结晶或重结晶来纯化多尼培南的方法。
背景技术
多尼培南(Doripenem，S-4661)为日本盐也义公司开发的碳青霉烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定、PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定等特点。其化学名为(4R，5S，6S)-3-[((3S，5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基)巯基]-6-[(1R)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，结构式如下。
专利文献CN1432016A中公开了多尼培南两种稳定的晶型III、IV及其制备方法。在制备过程中，多尼培南溶解于较高温度(如55℃)纯水中，制备成含5～40％重量的多尼培南的溶液，通过添加相应的晶种和降温、搅拌等手段，析出晶体，达到纯化的目的。但是，碳青霉烯类化合物在水溶液中稳定性较差，尤其是在较高浓度和温度下，稳定性更差，常常会发生颜色变深、产品聚合、降解等副反应，从而最终产品会存在纯度偏低，副产物残留等问题，这是不利的。
本发明在多尼培南的纯化中，当多尼培南从含脯氨酸的水溶液中结晶或重结晶时，可显著增加多尼培南的稳定性，从而提高最终产品的纯度和收率。
发明内容
本发明提供了一种多尼培南的纯化方法，该方法中多尼培南是从含多尼培南和脯氨酸的水溶液(也称结晶水溶液)中析出的。
具体的，本发明提供的多尼培南的纯化方法包括以下步骤：
(1)将多尼培南和脯氨酸溶解于水中，得到含多尼培南和脯氨酸的水溶液(即制备结晶水溶液)；
(2)冷却，从(1)所得的水溶液中析出多尼培南结晶；
(3)将(2)所得结晶分离、干燥。
上述多尼培南的纯化方法，其中多尼培南在结晶水溶液中的浓度为0.02～0.2g/mL，优选0.05～0.1g/mL；脯氨酸在结晶水溶液中的浓度为0.01～0.25g/mL，优选为0.02～0.1g/mL。
其中，在步骤(1)结晶水溶液制备的过程中，溶解多尼培南、脯氨酸的顺序不受限制，可以先后或同时进行溶解操作，优选的，先制备脯氨酸的水溶液，然后加入多尼培南溶解；其中多尼培南可以为无水形式也可以为其水合物，其可以为多尼培南的粗品也可以是已经纯化过的多尼培南；在溶解的过程中，结晶水溶液加热或维持在40～55℃之间，更优选45～50℃。在制备得到多尼培南的结晶水溶液后，视需要，可加入活性炭进行搅拌脱色。
步骤(2)中，通过冷却促使多尼培南从溶液中析出，可以辅以搅拌、加入晶种等任何有利于析晶的方法。对本领域人员而言，可以通过水浴或者自然降温等方法来冷却。优选的，在搅拌状态下，在约0～25℃下冷却；较优选的，在搅拌状态下，约0～10℃下冷却；更优选的，在搅拌状态下，在约0～5℃下冷却。在结晶析出后，优选保持溶液温度继续搅拌1～10h熟化，更好1～3h。
步骤(3)中的分离操作可以为离心分离或过滤等本领域常用的分离方法， 优选过滤；视需要，分离后对多尼培南结晶进行洗涤，洗涤可以用醇或醇的水溶液；干燥的条件为20～60℃下减压干燥1～10小时，压力为20～30mmHg；优选在30℃下减压干燥4小时。干燥条件的不同，可得到含水量不同的多尼培南，含水量优选为4～8％。
优选的本发明提供的多尼培南的纯化方法包括以下步骤：
(1)将多尼培南和脯氨酸溶解于水中，得到含多尼培南和脯氨酸的水溶液(即制备结晶水溶液)；
(2)冷却，从(1)所得的水溶液中析出多尼培南结晶；
(3)向(2)的含多尼培南结晶的水溶液中添加醇类溶剂；
(4)将(3)所得结晶分离、干燥。
上述多尼培南的纯化方法，其中多尼培南在结晶水溶液中的浓度为0.02～0.2g/mL，优选0.05～0.1g/mL；脯氨酸在结晶水溶液中的浓度为0.01～0.25g/mL，优选为0.02～0.1g/mL。
其中，在步骤(1)结晶水溶液制备的过程中，溶解多尼培南、脯氨酸的顺序不受限制，可以先后或同时进行溶解操作，优选的，先制备脯氨酸的水溶液，然后加入多尼培南溶解；其中多尼培南可以为无水形式也可以为其水合物，其可以为多尼培南的粗品也可以是已经纯化过的多尼培南；在溶解的过程中，结晶水溶液加热或维持在40～55℃之间，更优选45～50℃。在制备得到多尼培南的结晶水溶液后，视需要，可加入活性炭进行搅拌脱色。
步骤(2)中，通过冷却促使多尼培南从溶液中析出，可以辅以搅拌、加入晶种等任何有利于析晶的方法。对本领域人员而言，可以通过水浴或者自然降温等方法来冷却。优选的，在搅拌状态下，在约0～25℃下冷却；较优选的，在搅拌状态下，约0～10℃下冷却。更优选的，在搅拌状态下，在约0～5℃下冷却。 在结晶析出后，优选保持溶液温度继续搅拌1～10h熟化，更好1～3h。
步骤(3)中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇等中的一种或者几种的混合溶剂，更优选乙醇、异丙醇中的一种或两种的混合溶剂，最优选乙醇。其中醇类溶剂与水溶液的体积比为0.1∶1～20∶1，优选为2∶1～5∶1。加入醇类溶剂的过程中优选在搅拌状态下缓慢加入，例如滴加。加入醇类溶剂后搅拌1～10h熟化，优选1～3h。搅拌时溶液的温度应保持在0～10℃，优选0～5℃。视需要，可将溶液在0～-10℃搅拌过夜。
步骤(4)中的分离操作可以为离心分离或过滤等本领域常用的分离方法，优选过滤；视需要，分离后对多尼培南结晶进行洗涤，洗涤可以用醇或醇的水溶液；干燥的条件为20～60℃下减压干燥1～10小时，压力为20～30mmHg；优选在30℃下减压干燥4小时。干燥条件的不同，可得到含水量不同的多尼培南，含水量优选为4～8％。
通过本发明的纯化方法得到的多尼培南，运用高效液相色谱(HPLC)的方法进行测定，采用面积归一化法，其中多尼培南的纯度大于99.0％，优选的，纯度大于99.4％，更优选的，纯度大于99.6％。
本发明所述的脯氨酸可为L-脯氨酸、D-脯氨酸、D，L-脯氨酸中的一种或一种以上的混合物。优选L-脯氨酸、D，L-脯氨酸一种或两种的混合物。
本发明与现有技术相比，通过在结晶水溶液中加入脯氨酸，从而显著增加了多尼培南在结晶或重结晶过程中的稳定性，并进而获得高纯度和高收率的多尼培南。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例中产品纯度采用HPLC方法测定(面积归一法)，具体测定条件如下：
仪器：Agilent 1100
色谱柱：Phenomenex Hyperclone 5μ BDS C18
柱温：25℃
波长：210nm
流动相：10mmol/L KH2PO4溶液(pH＝6.0)∶乙腈＝95∶5。
含量也采用上述HPLC方法测定，相对含量采用峰面积与多尼培南对照品峰面积比值确定。其中，经纯化得到的多尼培南产品中，增加L-脯氨酸的检测，采用高效液相色谱法，氨基柱分离，示差检测器检查，在各批样品中，均未检测到L-脯氨酸残留。
实施例1：多尼培南粗品的制备
100克DN-8(参见文献organic process research & development 2003，7，649-654方法制备)溶解于水(450mL)和THF(800mL)，加入100克Pd/C(含水量66％)，加热至25℃下，20-24kg压力下，反应2小时，加氢过程中放热，维持反应温度在30-40℃反应，反应完毕，抽滤，用150mL(THF∶水＝2∶1)洗涤钯碳，用乙酸乙酯(750mL×2)洗涤水层，正丁醇(500mL×2)洗涤水层，水层降温至0℃，有淡黄色固体析出，保温0-5℃搅拌过夜，抽滤，25℃下减压干燥15小时，得多尼培南粗品(32克，收率65％，含水量6.1％，纯度96.2％)。
实施例2：溶液稳定性考察
取1克多尼培南粗品，分别溶解于50ml的纯水、0.05g/mL的L-脯氨酸水溶液、0.1g/mL的L-脯氨酸水溶液，搅拌溶解，至得到澄清透明液。分别取10ml置于室温25℃、40℃、50℃环境下，分别取10min，20min，30min后的溶液经HPLC检测，以室温0min峰面积作为对照，计算相对峰面积比，计算出相对含量，从而考察其溶液稳定性。从下表中可以看出，加入脯氨酸后，在较高温度(40℃和50℃)时，多尼培南在溶液中的稳定性得到显著的提高。
实施例3
将多尼培南粗品(1.0g)加入0.05g/mL的L-脯氨酸溶液(20mL)中，搅拌下加热，至50℃下溶解，将其溶液维持在50～55℃，加入活性炭(50mg)搅拌脱色5min，过滤，取滤液冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时。滴入异丙醇10mL，保持0～5℃熟化2小时，-10℃搅拌过夜，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％异丙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵 (20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.91g(收率91％，含水量5.93％)，纯度：99.65％。
实施例4(参照文献CN1432016A，与实施例3比较用)
将多尼培南粗品(1.0g)加入蒸馏水(20mL)中，搅拌下加热，至50℃下溶解，将其溶液维持在50～55℃，过铺有活性炭(50mg)的抽滤漏斗，过滤，取滤液冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时，滴入异丙醇10mL，保持0～5℃熟化2小时。-10℃搅拌过夜，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％异丙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20～30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.75g(收率74％，含水量7.3％)，纯度：98.95％。
实施例5
将多尼培南粗品(1.0g)加入0.05g/mL的L-脯氨酸溶液(30mL)中，搅拌下加热，至40℃下溶解，将其溶液维持在40℃，加入活性炭(50mg)搅拌脱色5min，过滤，取滤液冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时。将乙醇(90mL)在约1小时内滴入其中，保持0～5℃熟化2小时，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％乙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.84g(收率84％，含水量6.02％)，产品纯度：99.41％。
实施例6
将多尼培南粗品(1.0g)加入0.1g/mL的L-脯氨酸溶液(15mL)中，搅拌下加热，至45℃下溶解，将其溶液维持在45℃，加入活性炭(50mg)搅拌脱色5min，过滤，取滤液冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟 化2小时。将乙醇(30mL)在约1小时内滴入其中，保持0～5℃熟化2小时，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％乙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.88g(收率88％，含水量5.96％)，产品纯度：99.55％。
实施例7
将多尼培南粗品(1.0g)加入0.25g/mL的L-脯氨酸溶液(10mL)中，搅拌下加热，至42℃下溶解，将其溶液维持在42℃，加入活性炭(50mg)搅拌脱色5min，过滤，取滤液冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时。将乙醇(20mL)在约1小时内滴入其中，保持0～5℃熟化2小时，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％乙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.85g(收率85％，含水量6.01％)，产品纯度：99.48％。
实施例8
将多尼培南粗品(1.0g)加入0.03g/mL的L-脯氨酸溶液(15mL)中，搅拌下加热，至50℃下溶解，将其溶液维持在50℃，冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时。将异丙醇(30mL)在约1小时内滴入其中，保持0～5℃熟化2小时，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％异丙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.93g(收率93％，含水量5.93％)，产品纯度：99.67％。
实施例9
将多尼培南粗品(1.0g)加入0.03g/mL的L-脯氨酸溶液(30mL)中，搅拌下加热，至40℃下溶解，将其溶液维持在40℃，冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时。将异丙醇(90mL)在约1小时内滴入其中，保持0～5℃熟化2小时，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％异丙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.89g(收率89％，含水量5.88％)，产品纯度：99.49％。
实施例10
将多尼培南粗品(1.0g)加入0.1g/mL的L-脯氨酸溶液(15mL)中，搅拌下加热，至45℃下溶解，将其溶液维持在45℃，冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时。将异丙醇(30mL)在约1小时内滴入其中，保持0～5℃熟化2小时，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％异丙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.92g(收率92％，含水量5.72％)，产品纯度：99.71％。
实施例11
将多尼培南粗品(1.5g)加入0.1g/mL的L-脯氨酸溶液(10mL)中，搅拌下加热，至45℃下溶解，将其溶液维持在42℃，加入活性炭(50mg)搅拌脱色5min，过滤，取滤液冷却至0～5℃搅拌，约1小时内有固体析出，保持0～5℃熟化2小时。将正丙醇(100mL)在约1小时内滴入其中，保持0～5℃熟化2小时，然后滤出所得结晶。所得结晶用80％正丙醇水溶液(5mL)洗涤后，在30℃水泵(20-30mmHg)减压条件下干燥4小时，得到多尼培南0.88g(收率88％，含水量6.01％)，产品纯度：99.63％。
Claims (13)
1.一种多尼培南的纯化方法，包括以下步骤：
(1)将多尼培南和脯氨酸溶解于水中，得到含多尼培南和脯氨酸的水溶液；
(2)冷却，从(1)所得的水溶液中析出多尼培南结晶；
(3)向(2)的含多尼培南结晶的水溶液中添加醇类溶剂；
(4)将(3)所得结晶分离、干燥。
2.权利要求1的纯化方法，其中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇中的一种或者几种的混合溶剂。
3.权利要求2的纯化方法，其中醇类溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或者两种的混合溶剂。
4.权利要求2的纯化方法，其中醇类溶剂为乙醇。
5.权利要求1-4中任一所述的纯化方法，其中醇类溶剂与水溶液的体积比为0.1∶1～20∶1。
6.权利要求5的纯化方法，其中醇类溶剂与水溶液的体积比为2∶1～5∶1。
7.权利要求1-4中任一权利要求所述的纯化方法，其中多尼培南在结晶水溶液中的浓度为0.02～0.2g/mL。
8.权利要求7所述的纯化方法，其中多尼培南在结晶水溶液中的浓度为0.05～0.1g/mL。
9.权利要求1-4中任一权利要求所述的纯化方法，其中脯氨酸在结晶水溶液中的浓度为0.01～0.25g/mL。
10.权利要求9所述的纯化方法，其中脯氨酸在结晶水溶液中的浓度为0.02～0.1g/mL。
11.权利要求1-4中任一权利要求所述的纯化方法，其中步骤(1)中水溶液的温度在40～55℃之间。
12.权利要求1-4中任一权利要求所述的纯化方法，其中步骤(2)中冷却的温度在0～25℃之间。
13.权利要求12所述的纯化方法，其中步骤(2)中冷却的温度在0～10℃之间。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910031291 CN101880282B (zh) | 2009-05-04 | 2009-05-04 | 一种吡咯烷碳青霉烯抗菌素的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910031291 CN101880282B (zh) | 2009-05-04 | 2009-05-04 | 一种吡咯烷碳青霉烯抗菌素的纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101880282A CN101880282A (zh) | 2010-11-10 |
| CN101880282B true CN101880282B (zh) | 2013-08-07 |
Family
ID=43052445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910031291 Active CN101880282B (zh) | 2009-05-04 | 2009-05-04 | 一种吡咯烷碳青霉烯抗菌素的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101880282B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731505B (zh) * | 2011-04-13 | 2015-09-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种多尼培南的制备方法 |
| US9840506B2 (en) | 2014-04-28 | 2017-12-12 | Jw Pharmaceutical Corporation | Crystal of doripenem, and preparation method therefor |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101011394A (zh) * | 2006-05-10 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有法罗培南的注射用药物组合物 |
-
2009
- 2009-05-04 CN CN 200910031291 patent/CN101880282B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101011394A (zh) * | 2006-05-10 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有法罗培南的注射用药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101880282A (zh) | 2010-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102375771B1 (ko) | Btk 억제제 제조 방법 | |
| EP1161434B1 (fr) | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP2407468B1 (en) | Improved method for preparing meropenem using zinc powder | |
| Wang et al. | Synthesis of chiral ferrocenyl aziridino alcohols and use in the catalytic asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes | |
| CN102690266B (zh) | 一种制备厄他培南钠的方法 | |
| CN102775387B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN101880282B (zh) | 一种吡咯烷碳青霉烯抗菌素的纯化方法 | |
| CN102086196B (zh) | 一种氨曲南的方法 | |
| CN106749258B (zh) | 一种厄他培南钠的纯化方法 | |
| WO2014102834A2 (en) | Process for lurasidone | |
| CN104788429B (zh) | 一种通过脱除三苯甲基保护基制备沙坦类药物的方法 | |
| CA2573129C (en) | Process for preparing levofloxacin or its hydrate | |
| KR20130086534A (ko) | 익사베필론의 고체 형태 | |
| US20170217962A1 (en) | A process for the preparation of palbociclib | |
| CN106349145B (zh) | 一种制备促智药物(s)-奥拉西坦的方法 | |
| CN112390815B (zh) | 一种Lewis酸脱N-苄基制备d-生物素的制备方法 | |
| EP3567040B1 (en) | Method for the preparation of intermediates useful for the synthesis of [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyridines | |
| CA2617828C (fr) | Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN103524353A (zh) | 一种高纯度盐酸美金刚的制备方法 | |
| CN103524439B (zh) | 一种阿那曲唑的制备方法 | |
| CN113045574B (zh) | 二氮杂䓬衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN115785089A (zh) | 一种利奥西呱杂质c的合成方法 | |
| CN105837514A (zh) | 非马沙坦药物杂质的制备方法 | |
| CN117843650A (zh) | 一种盐酸纳美芬的精制方法 | |
| CN103497207B (zh) | 比阿培南b型结晶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: JIANGSU ZHENGDA TIANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No. Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No. Patentee before: JIANGSU CHIATAI TIANQING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang, Jiangsu Province Patentee after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Country or region after: China Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: 222006 No. 8 Julong North Road, Sinpo District, Jiangsu, Lianyungang Patentee before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Country or region before: China Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY |