CN101879166B - 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂 - Google Patents
用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101879166B CN101879166B CN200910209720.8A CN200910209720A CN101879166B CN 101879166 B CN101879166 B CN 101879166B CN 200910209720 A CN200910209720 A CN 200910209720A CN 101879166 B CN101879166 B CN 101879166B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aripiprazole
- disorder
- serotonin reuptake
- reuptake inhibitor
- depression
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 56
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 title abstract 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 150
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims abstract description 142
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims abstract description 18
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims abstract description 18
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims abstract description 14
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 59
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 49
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 abstract description 32
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 abstract description 32
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 18
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 abstract description 17
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 abstract description 17
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 abstract description 15
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 abstract description 11
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 68
- CDONPRYEWWPREK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-1h-quinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)C=CC4=CC=3)CC2)=C1Cl CDONPRYEWWPREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 57
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrate Chemical compound O.ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 32
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 30
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 25
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 25
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 22
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 18
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-pyridin-2-ylcyclohexanecarboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 XIGAHNVCEFUYOV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 13
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 13
- -1 free alkali Chemical compound 0.000 description 13
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 10
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 9
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 8
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 6
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- JLLAHJYNQOJXOM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-7-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCC(=O)O)=CC=C21 JLLAHJYNQOJXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 4
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 3
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014357 Electric shock Diseases 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- 239000005717 Laminarin Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940066008 citalopram 20 mg Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940034811 duloxetine 20 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940041201 escitalopram 10 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229940083609 fluoxetine 20 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940071981 sertraline 50 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940070900 venlafaxine 75 mg Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 0 **(CCNc(cccc1Cl)c1Cl)*c(cc1*2)ccc1NCC2O Chemical compound **(CCNc(cccc1Cl)c1Cl)*c(cc1*2)ccc1NCC2O 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWKRFFHXWDUIS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 IOWKRFFHXWDUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002230 Diabetic coma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015009 alpha1-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011981 development test Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005279 excitation period Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
本发明的药物组合物含有药用可接受的载体中的(1)喹诺酮衍生物和(2)5-羟色胺再摄取抑制剂。所述喹诺酮衍生物可以是阿立哌唑或其代谢物,该物质是多巴胺-5-羟色胺***稳定剂。5-羟色胺再摄取抑制剂可以是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或依他普仑。本发明的药物组合物可用于治疗患情绪障碍、特别是抑郁症或重性抑郁障碍的患者。
Description
技术领域
本发明提供含在药物可接受的载体中的喹诺酮衍生物结合5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物,所述喹诺酮衍生物起多巴胺-5-羟色胺***稳定剂的作用。此外,本发明提供使用本发明的组合物治疗情绪障碍如抑郁和重性抑郁障碍的方法。
背景技术
由于许多原因如社会压力、失业、疾病和贫穷,患情绪障碍如重性抑郁障碍并且表现出各种抑郁症状的人数正在每年递增。抑郁症是一种全世界范围的严重社会问题。例如,在日本,在高于65岁的一代人中抑郁症的发生率是5%或更高,所述抑郁症包括重性抑郁障碍。在此群体中,部分抑郁症与精神障碍(mental disturbance)有关,所述精神障碍代表与痴呆和神经官能症有关的老年疾病。许多抑郁的患者显示高复发率,并且严重的抑郁症状是***和药物滥用的主要原因(Nishimura Ken,“NIPPON RONEN IGAKUZASSHI”,第33卷,第503-504页(1996))。
从20世纪50年代以来,已研制出三环抗抑郁药(例如丙米嗪、去甲丙米嗪、阿米替林等),用于抑制单胺再摄取。它们经常用于治疗患情绪障碍如抑郁症和重性抑郁障碍的患者。然而,这些药物具有如下的副作用:由于抗胆碱能活性造成的口干、眼睛模糊(hazy eyes)、排尿困难、便秘、认知障碍等等;因α1-肾上腺素受体拮抗剂活性造成的心血管副作用如直立性低血压、心动过速等;因组胺-H1受体拮抗剂活性造成的副作用如镇静、体重增加等。
从1980年以来,已研制出5-羟色胺再摄取抑制剂,包括但不限于氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林,这些抑制剂具有副作用如认知障碍、 睡眠障碍和激发(excerbation)焦虑和激动。此外,这些抑制剂还具有对消化器官的其他副作用如恶心、呕吐等。
由于情绪障碍如抑郁症状、抑郁症等是具有严重的强烈精神痛苦的疾病,因这些副作用而表现的新症状在情绪障碍治疗中是非常严重的问题(Shioe Kunihiko,Kariya Tetsuhiko,“SHINKEI SEISHINYAKURI”,第11卷,第37-48页(1989);Yamada Mitsuhiko,UeshimaKunitoshi,“RINSHOU SEISHIN YAKURI”,第1卷,第355-363页(1998))。
尽管包括抑郁症和重性抑郁障碍的情绪障碍是异质疾病,并且这些疾病的原因尚未完全明白,但是由5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等引起的单胺能中枢神经***异常和各种激素及肽的异常以及各种应激物可能是抑郁症和各种情绪障碍的原因(Kubota Masaharu等,“RINSHOU SEISHIN IGAKU”,第29卷,第891-899页(2000))。由于这些原因,尽管抗抑郁药如三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂得到使用,但这些药物并非总是能有效地治疗所有的抑郁患者。大约30%的抑郁患者对首先(primarily)选择的抗抑郁药无应答(Nelson,J.C等,J.Clin.Psychiatry,55,第12-19页(1994))。而且,当向这些患者给药第二种或第三种抗抑郁药时,这些患者中大约10%出现症状改善不充分的结果(Inoeu Takeshi,Koyama Tsukasa,“RINSHOU SEISHIN IGAKU”,第38卷,第868-870页(1996))。这些患者被称为难治性抑郁症患者。
有时,电休克疗法被用于治疗难治性抑郁症,这种治疗的效力已有过报道。但实际上,许多患者的状况未被改善(Inoue Takeshi,Koyama Tsukasa,“RINSHOU SEISHIN YAKURI”,第2卷,第979-984页(1999))。此外,参与使用电休克疗法的这些患者及其家庭经历的心理痛苦是严重的。
新的疗法试验包括已提出的联合疗法,所述联合疗法使用非典型的抑制精神的药物如奥氮平,这是一种用于治疗精神***症的试剂(抑制精神的药物),连同一种抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂 (EP0367141、WO98/11897、WO99/61027、WO99/62522、US2002/0123490A1等)。然而市售的非典型抑制精神的药物在其安全性方面有重大问题。例如氯氮平、奥氮平和喹硫平增加体重并增大了糖尿病的风险(Newcomer,J.W.(由Aoba Anri监督翻译),“RINSHOUSEISHIN YAKURI”,第5卷,第911-925页(2002);Haupt,D.W.和Newcomer,J.W(由Fuji Yasuo和Misawa Fuminari翻译),“RINSHOUSEISHIN YAKURI”,第5卷,第1063-1082页(2002))。实际上,在日本已经出现关于由奥氮平和喹硫平引起的高血糖症、糖尿病性酮酸中毒和糖尿病性昏迷的急迫的安全警报,表明对于患糖尿病的患者和有糖尿病既往病史的患者来说,这些药物受到剂量禁忌。利培酮在高剂量下导致血清促乳激素水平增加并产生锥体束外副作用。齐拉西酮增大了因心-QTC延长作用造成的严重心率不齐的风险。此外,氯氮平诱发粒细胞缺乏,因此其临床应用受到严格的限制(van Kammen,D.P.(在Murasaki Mitsuroh的监督下编译),“RINSHOU SEISHINYAKURI”,第4卷,第483-492页(2001))。
因此,需要可用于治疗情绪障碍,特别是抑郁症和重性抑郁障碍的新组合物,该组合物有效且不会引起与现有技术化合物有关的有害的副作用。
发明内容
本发明通过提供新组合物和使用这些组合物治疗情绪障碍、特别是抑郁症和重性抑郁障碍的方法从而解决了上述问题。
本发明提供了上述问题的解决方案,并且证明可通过向患所述疾病的患者给药药物组合物有效地治疗情绪障碍如抑郁症、严重抑郁等,所述药物组合物含有在药用可接受的载体中的至少一种是多巴胺-5-羟色胺***稳定剂的喹诺酮衍生物结合至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明优选的是多巴胺-5-羟色胺***稳定剂的喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。本发明另一优选的是多巴胺-5-羟色胺***稳定剂的喹诺酮衍生物是称为脱氢阿立哌唑的阿立哌唑的代谢物,也称为 OPC-14857。本发明范围内包括的其他此类阿立哌唑代谢物示于图8。优选的代谢物示于图8,由下列名称表示:OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
阿立哌唑,也称为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮,是一种喹诺酮化合物并且可用于治疗精神***症(EP0367141、US专利5006528)。阿立哌唑也被称为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动剂活性,并且被认为是用于治疗各种抑郁症和难治性抑郁症如内源抑郁症、严重抑郁症、忧郁症等的有效化合物(WO02/060423、US专利申请2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性,并且充当5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是一种多巴胺-5-羟色胺***稳定剂。阿立哌唑的代谢物包含在本发明范围内。一种阿立哌唑的此类代谢物被称为脱氢阿立哌唑。包含在本发明范围内的其他此类阿立哌唑的代谢物示于图8。优选的代谢物示于图8,由下列名称表示:OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
本发明所用的所述至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂包括但不限于下列物质:氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、依他普仑及其盐。在优选的实施方案中,药物组合物含有在药用可接受的载体中的阿立哌唑和西酞普兰。
含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的本发明的新组合物可以合并成一种剂型例如丸剂。作为选择,具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的所述至少一种喹诺酮衍生物和所述至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂可以是单独的剂型,各自在药用可接受的载体中。这些组合物以治疗情绪障碍有效的数量和给药方案向患情绪障碍、特别是抑郁症或重性抑郁障碍的患者给药。
因此,本发明的一个目的是提供一种可用于治疗情绪障碍的药物组合物。
本发明的一个目的是提供一种可用于治疗情绪障碍的组合物,其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。
本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
本发明的另一目的是提供一种含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑,所述5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。
本发明的另一目的是提供一种含有至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本发明的另一目的是提供一种含有至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是脱氢阿立哌唑。
本发明的一个目的是提供可用于治疗情绪障碍的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途,其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途。
本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途,其中至少一种喹诺酮衍生物是阿立哌唑,至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。
本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途,其中所述具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本发明的另一目的是提供含有在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物在制备治疗情绪障碍用药物中的用途,其中所述喹诺酮衍生物是脱氢阿立哌唑。
本发明的一个目的是提供一种治疗情绪障碍的方法。
本发明的一个目的是提供一种治疗情绪障碍的方法,其中的情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法,包括向患情绪障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。
本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法,包括向患情绪障碍的患者给药含一起存在于药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色 胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法,包括向患重性抑郁障碍的患者给药含与药用可接受的载体一起的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑,所述5-羟色胺再摄取抑制剂是西酞普兰。
本发明的另一目的是提供一种治疗情绪障碍的方法,包括向患情绪障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法,包括向患重性抑郁障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述情绪障碍是重性抑郁障碍。
本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法,包括向患重性抑郁障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合物。
本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法,包括向患重性抑郁障碍的患者给药含至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂连同药用可接受的载体的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢物。
本发明的另一目的是提供一种治疗重性抑郁障碍的方法,包括向患重性抑郁障碍的患者给药含在药用可接受的载体中的至少一种具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物和至少一种5-羟色 胺再摄取抑制剂的组合物,其中所述喹诺酮衍生物是阿立哌唑的代谢物且是脱氢阿立哌唑(OPC-14857)、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP。
在阅读了优选实施方案和所附权利要求的详细描述后,本发明的这些和其他目的、优点和用途将对本领域技术人员显示出来。
附图说明
图1是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的热解重量分析/差示热分析图。
图2是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的1H=NMR谱(DMSO-d6,TMS)。
图3是在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A的粉末X射线衍射图。
图4是在实施例1中获得的无水阿立哌唑结晶B的1H=NMR谱(DMSO-d6,TMS)。
图5是在实施例1中获得的无水阿立哌唑结晶B的粉末X射线衍射图。
图6是在参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物的热解重量分析/差示热分析图。
图7是参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物的粉末X射线衍射图。
图8是阿立哌唑和其代谢物的化学结构的示意图。一些所述代谢物可通过其他可能的途径形成;例如DM-1431可通过DM-1451和DM-1459的N-脱烷基化形成。
发明详述
本发明的药物组合物含在药用可接受的载体中的第一成分和第二成分,第一成分含作为多巴胺-5-羟色胺***稳定剂的喹诺酮衍生物,第二成分含5-羟色胺再摄取抑制剂。本发明的药物组合物可用于治疗情绪障碍,包括抑郁症和重性抑郁障碍。
药物组合物:第一成分
第一成分包含具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物。所述喹诺酮衍生物具有作为一些5-羟色胺受体和一些多巴胺受体的激动剂或部分激动剂的活性,优选作为5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和作为多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂的活性。喹诺酮衍生物描述于US专利5006528和US已公开专利申请2002/0173513A1中。在本发明的一个实施方案中,使用了下式(1)代表的喹诺酮衍生物:
其中,位于喹诺酮骨架的3-和4-位间的碳-碳键是单键或双键。
在一优选的实施方案中,所述喹诺酮衍生物的这种活性是作为5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和多巴胺D2受体亚型的激动剂或部分激动剂。在另一优选实施方案中,被用作本发明的第一成分的喹诺酮衍生物是阿立哌唑或其代谢衍生物。阿立哌唑的代谢衍生物包括但不限于脱氢阿立哌唑,也称作OPC-14857。阿立哌唑的其他代谢衍生物包括但不限于图8中所示为OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP的化学结构。所有上述喹诺酮衍生物可用作本发明的第一成分。
阿立哌唑,也称为7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮,是一种喹诺酮化合物,可用作治疗精神***症的有效成分(JP-A-2-191256、US专利5006528)。阿立哌唑也被称为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮、Abilify、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动剂活性,并且被认为是用于治疗各种抑郁症和难治性抑郁症 如内源抑郁症、严重抑郁症、忧郁症等的有效化合物(WO02/060423A2;Jordan等,US专利申请2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性,并且充当5-羟色胺5-HT1A受体处的激动剂或部分激动剂和在多巴胺D2受体处的激动剂或部分激动剂。
阿立哌唑是一种抑制精神的药物,其具有与其他非典型抑制精神的药物不同的新的作用机制(Grunder,G.等,Arch Gen Psychiatry,60(10),第974-977页,2003)。现有的典型和非典型抑制精神的药物起多巴胺-D2受体的拮抗剂作用。相反,阿立哌唑作为多巴胺D2受体的部分激动剂发挥作用(Ishigooka Jyunya和Inada Ken,RINSHOSEISHIN YAKURI,第4卷,第1653-1664页(2001);Burris,K.D.等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,302,第381-389页(2002))。除了在多巴胺-D2受体处的部分激动剂作用,阿立哌唑具有作为5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂的活性,以及在5-羟色胺5-HT2A受体处的拮抗剂作用。因此,阿立哌唑是一种属于被定义为多巴胺-5-羟色胺***稳定剂的新种类的药物(多巴胺-5-羟色胺***稳定剂(Burris,K.D.等,J.Pharmacol,Exp.Ther.,302,第381-389页,2002;Jordan,S.等,Eur.J.Pharmacol.441,第137-140页,2002;Grunder,G.等,Arch Gen Psychiatry,60(10),第974-977页,2003)。
阿立哌唑的制备方法
将用于本发明的阿立哌唑和阿立哌唑代谢物可以是任何形式的,例如游离碱、各类晶体的多晶型、水合物、盐(酸加成盐等)等。在这些形式中,无水阿立哌唑结晶B是优选形式。
关于无水阿立哌唑结晶B的制备方法,例如其是通过加热如下的阿立哌唑水合物A制得的。
阿立哌唑水合物A
阿立哌唑水合物A具有如下(1)-(5)所示的物理化学特性:
(1)具有与图1所示热解重量/差示热分析(加热速率5℃/min)吸热曲线基本相同的吸热曲线。特别的是,其特征在于在大约71℃出现 小峰,和在大约60-120℃出现的逐渐吸热峰。
(2)具有与图2所示1H-NMR谱(DMSO-d6,TMS)基本相同的1H-NMR谱。特别的是,其在1.55-1.63ppm(m,2H),1.68-1.78ppm(m,2H),2.35-2.46ppm(m,4H),2.48-2.56ppm(m,4H+DMSO),2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H),2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H),7.11-7.17ppm(m,1H),7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s,1H)处有特征峰。
(3)具有与图3所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。特别的是,其在2θ=12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、22.5°和24.8°有特征峰。
(4)在红外(KBr)光谱上2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1处有清楚的红外吸收带。
(5)具有50μm或更小的平均粒径。
阿立哌唑水合物A的制备方法
阿立哌唑水合物A是通过研磨常规的阿立哌唑水合物制备的。常规的研磨方法可用于研磨常规的阿立哌唑水合物。例如,常规的阿立哌唑水合物可在研磨机中研磨。可采用广泛使用的研磨机如超微粉碎机、针磨机、喷射磨或球磨机。其中,优选使用超微粉碎机。
至于使用超微粉碎机时具体的研磨条件,例如主轴可使用转速5000-15000rpm,进料旋转为10-30rpm和筛孔大小1-5mm。
通过研磨获得的阿立哌唑水合物A的平均粒径通常是50μm或更小,优选30μm或更小。平均粒径可通过下文所述的粒径测量方法确定。
无水阿立哌唑结晶B
本发明的“无水阿立哌唑结晶B”具有下文(6)-(10)给出的物理化学特性。
(6)具有与图4所示1H-NMR谱(DMSO-d6,TMS)基本相同的1H-NMR谱。特别的是,其在1.55-1.63ppm(m,2H),1.68-1.78ppm(m,2H), 2.35-2.46ppm(m,4H),2.48-2.56ppm(m,4H+DMSO),2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H),2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H),7.11-7.17ppm(m,1H),7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s,1H)处有特征峰。
(7)具有与图5所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。特别的是,其在2θ=11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°有特征峰。
(8)在红外(KBr)光谱上2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1处有清楚的红外吸收带。
(9)在热解重量/差示热分析(加热速率5℃/min)中靠近大约141.5℃处显示吸热峰。
(10)在差示扫描量热法(加热速率5℃/min)中靠近大约140.7℃处显示吸热峰。
当固体制剂如片剂和包括例如快速溶化制剂的其他固体剂型要求小粒径时,平均粒径优选50μm或更小。
无水阿立哌唑结晶B的制备方法
本发明的无水阿立哌唑结晶B是例如通过在90-125℃加热上述阿立哌唑水合物A制备的。加热时间通常是大约3-50小时,但这不是绝对的,因为加热时间因加热温度而不同。加热时间和加热温度是反相关的,因此例如若加热时间较长时,那么加热温度就较低,而如果加热温度较高时,则加热时间较短。特别的是,如果阿立哌唑水合物A的加热温度是100℃时,加热时间可以是18小时或更长,或优选大约24小时。反之,如果阿立哌唑水合物A的加热温度是120℃时,加热时间可以是大约3小时。可以确信的是本发明的无水阿立哌唑结晶B可通过在100℃加热阿立哌唑水合物A大约18小时,然后在120℃加热大约3小时来制备。如果加热时间进一步延长,也能获得本发明的无水阿立哌唑结晶B,但此方法不经济。
当制剂不要求小粒径,例如当药物准备制成可注射或口服溶液制 剂时,无水阿立哌唑结晶B还可通过下列方法获得。
本发明的阿立哌唑结晶B是例如通过在90-125℃加热常规的无水阿立哌唑晶体制备的。加热时间通常大约3-50小时,但并非是绝对的,因为加热时间因加热温度而不同。加热时间和加热温度是反相关的,因此例如若加热时间较长时,那么加热温度就较低,而如果加热时间较短时,则加热温度较高。特别的是,如果无水阿立哌唑晶体的加热温度是100℃时,加热时间可以是大约4小时,而如果加热温度是120℃时,加热时间可以是大约3小时。
此外,本发明的无水阿立哌唑结晶B是例如通过在90-125℃加热常规的阿立哌唑水合物制备的。加热时间通常大约3-50小时,但并非是绝对的,因为加热时间因加热温度而不同。加热时间和加热温度是反相关的,因此例如,如果加热时间较长时,那么加热温度就较低,而如果加热时间较短,则加热温度较高。特别的是,如果阿立哌唑水合物的加热温度是100℃,加热时间可以是大约24小时,而如果加热温度是120℃时,加热时间可以是大约3小时。
制备本发明的无水阿立哌唑结晶B用的原料无水阿立哌唑晶体是例如通过下文的方法a或b制备的。
“方法a”:阿立哌唑粗晶体的制备方法
常规的无水阿立哌唑晶体是通过如描述于日本未审专利公开号191256/1990的实施例1中的已知方法制备的。
7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反应,如此获得的粗阿立哌唑晶体从乙醇中重结晶。
“方法b”:常规无水阿立哌唑的制备方法
方法b描述于第4届联合日-韩分离技术研讨会论文集中(10月6-8日,1996)。
制备本发明的无水阿立哌唑结晶B用的原料阿立哌唑水合物是例如通过下文的方法c制备的。
“方法c”:常规阿立哌唑水合物的制备方法
阿立哌唑水合物是通过溶解经上述方法a获得的无水阿立哌唑晶体 于含水溶剂中,并加热,然后冷却所得溶液而很容易地获得的。使用此方法,阿立哌唑水合物在含水溶剂中呈晶体沉淀出来。
含水有机溶剂通常被用作含水溶剂。所述有机溶剂优选与水可混溶的,例如醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇,酮如丙酮,醚如四氢呋喃,二甲基甲酰胺或其混合物,乙醇是特别理想的。含水溶剂中水的含量可以是溶剂的10-25体积%,或优选将近20体积%。
阿立哌唑能与药用可接受的酸很容易地形成酸加成盐。关于所述酸,例如可例举无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等;有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。与游离形式的阿立哌唑相似,在本发明中这些酸加成盐也可用作活性成分化合物。
通过各制造步骤而获得的目标化合物通过常规的分离方式从反应***中分离,并可进一步纯化。关于分离和纯化方式,例如可例举蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱、凝胶色谱、亲合色谱法、制备薄层色谱法等。
药物组合物:第二成分
在本发明的组合物中,5-羟色胺再摄取抑制剂被用作第二成分。起5-羟色胺再摄取抑制剂作用的化合物被广泛用作5-羟色胺再摄取抑制剂,并且是本领域普通技术人员已知的。
在5-羟色胺再摄取抑制剂中,那些具有IC50值(抑制大约50%5-羟色胺再摄取的药物浓度,通过Wong等人的方法测量(Neuropsychopharmacology,8,第337-344页(1993))为大约1000nM或更低的是优选的。
关于上述5-羟色胺再摄取抑制剂,例如可使用氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟),氟西汀(N-甲基-3-(对-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺),帕罗西汀(反式-(-)-3-[(1,3-苯并二氧戊环-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶),舍曲林(1S-顺式)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘基胺盐酸盐),文拉法辛,米那普仑(N,N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环 丙烷甲酰胺),西酞普兰,依他普仑,度洛西汀等。
5-羟色胺再摄取抑制剂可以是游离碱或盐(酸加成盐等)的形式。而且,5-羟色胺再摄取抑制剂可以是外消旋变体或R和S对映异构体。
5-羟色胺再摄取抑制剂可以是单独使用一种5-羟色胺再摄取抑制剂,和在需要的情况下,联合使用两种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂。使用一种5-羟色胺再摄取抑制剂是优选的。
5-羟色胺再摄取抑制剂可与药用可接受的酸很容易地形成酸加成盐。关于所述酸,例如可例举无机酸如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等;有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸等。与游离形式的再摄取抑制剂相似,在本发明中这些酸加成盐也可用作活性成分化合物。
在5-羟色胺再摄取抑制剂中,具有酸性基团的化合物可通过与药用可接受的碱性化合物反应很容易地形成盐。关于所述碱性化合物,可例举金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等;碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等;金属醇化物如甲醇钠、乙醇钾等。
如此获得的5-羟色胺再摄取抑制剂的盐形式通过常规的分离方式从反应***中分离,并可进一步纯化。关于分离和纯化方式,例如可例举蒸馏法、溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、离子交换色谱、凝胶色谱、亲合色谱法、制备薄层色谱法等。
第一成分与第二成分的组合
关于具有多巴胺-5-羟色胺***稳定剂活性的喹诺酮衍生物的组合,本文描述了其非限制性实例阿立哌唑和脱氢阿立哌唑。当阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂组合时,下列组合是其非限制性实例:阿立哌唑/氟西汀,阿立哌唑/度洛西汀,阿立哌唑/文拉法辛,阿立哌唑/米那普仑,阿立哌唑/西酞普兰,阿立哌唑/氟伏沙明,阿立哌唑/帕罗西汀和阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含阿立哌唑/西酞普兰的组合。
在本发明的另一实施方案中,阿立哌唑或其代谢物可与不止一种 5-羟色胺再摄取抑制剂组合。可用于本发明的阿立哌唑代谢物包括但不限于如图8所示的OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。这些代谢物中任一种都可用于本发明。下文的句子描述了脱氢阿立哌唑与特定的5-羟色胺再摄取抑制剂的组合,但应理解如图8所示的DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一种都可代替在这些已公开组合中的脱氢阿立哌唑。脱氢阿立哌唑(在图8中也称为OPC-14857)是优选的阿立哌唑代谢物。关于脱氢阿立哌唑与5-羟色胺再摄取抑制剂的组合,下面是所述组合物的非限制性的实例:
脱氢阿立哌唑/氟西汀,
脱氢阿立哌唑/度洛西汀,
脱氢阿立哌唑/文拉法辛,
脱氢阿立哌唑/米那普仑,
脱氢阿立哌唑/西酞普兰,
脱氢阿立哌唑/氟伏沙明,
脱氢阿立哌唑/帕罗西汀,和
脱氢阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含脱氢阿立哌唑/西酞普兰的组合。
治疗情绪障碍,特别是重性抑郁障碍的方法
患情绪障碍的患者可用本发明的组合物治疗。优选用本发明的方法和组合物治疗的疾病是抑郁症或重性抑郁障碍。治疗包括向患情绪障碍如抑郁症或重性抑郁障碍的患者给药治疗情绪障碍有效的量和剂量制度的本发明组合物。
剂量
用于本发明的药物剂量通过考虑欲组合的各构成药物的性能、药物组合后的性能和患者的症状(除情绪障碍如抑郁症或重性抑郁障碍以外的其他疾病的存在)来决定。下列原则适用剂量的一般范围。
阿立哌唑或代谢物如脱氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP:通常大约0.1-100mg/一天一次(或大约0.05mg至大约50mg/一天两次),优选大约1-30mg/一天一次(或大约0.5mg至 大约15mg/一天两次)。
阿立哌唑或其代谢物可与至少一种下列任何SRI以所述剂量范围组合:
氟西汀:通常大约1mg至大约80mg/一天一次,优选大约10mg至大约40mg/一天一次;
度洛西汀:通常大约1-160mg/一天一次(或80mg/一天两次),优选大约5mg至大约20mg/一天一次;
文拉法辛:通常大约10-150mg/一天一至三次,优选大约25-125mg/一天三次;
米那普仑:通常大约10-100mg/一天一至两次,优选大约25mg至大约50mg/一天两次;
西酞普兰:通常大约5mg至大约50mg/一天一次,优选大约10mg至大约30mg/一天一次;
依他普仑:通常大约5mg至大约30mg/一天一次,优选大约10mg至大约20mg/一天一次;
氟伏沙明:通常大约20-500mg/一天一次,优选大约50-300mg/一天一次;
帕罗西汀:通常大约20至大约50mg/一天一次,优选大约20至大约30mg/一天一次;或
舍曲林:通常大约20至大约500mg/一天一次,优选大约50至大约200mg/一天一次。
通常,第一成分与第二成分的重量比是根据上述原则选择的。关于第一成分和第二成分的比值,如果在先的第一成分是大约1重量份,使用的第二成分是大约0.01至大约500重量份,优选大约0.1至大约100重量份。
药用可接受的载体
药用可接受的载体包括药物制品中通常使用的稀释剂和赋形剂,如填料、填充剂、粘合剂、加湿剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。
本发明的药物组合物可配制成常规的药物制剂,例如片剂、快速 溶解片剂、丸剂、粉剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂或注射剂(液体、悬浮液等)、锭剂、鼻内喷雾、经皮贴片等。
如果加工成片剂,可使用此领域已知的多种载体。实例包括乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露醇、赤藓醇、山梨醇、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和其他赋形剂;水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮和其他粘合剂;干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯疏水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油单硬脂酸酯、淀粉、乳糖和其他崩解剂;白糖、硬脂精、可可脂、氢化油和其他崩解抑制剂;季铵盐、月桂基硫酸钠和其他吸收促进剂;甘油、淀粉和其他保水剂;淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅酸和其他吸附剂;和精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇和其他润滑剂等。必要时片剂也可配制成具有普通包衣的片剂,如糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂和膜包衣片剂,以及双层片剂和多层片剂。
如果加工成丸剂,可使用此领域已知的多种载体。实例包括葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石和其他赋形剂;***树胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇和其他粘合剂;和海带多糖(laminaran)、琼脂和其他崩解剂等。
如果加工成栓剂,可使用此领域已知的多种载体。实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶半合成甘油酯等。
胶囊是按照常规方法通过将作为第一成分的喹诺酮衍生物如无水阿立哌唑晶体和作为第二成分的5-羟色胺再摄取抑制剂与上述各种载体混合并包装在硬明胶胶囊、软胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊(HPMC)等中制得的。
此外,药物组合物中可含有着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等以及其他药物。
本发明药物组合物中包含的第一成分和第二成分的含量根据欲治疗的疾病从宽范围内进行适当地选择。通常,第一成分和第二成分总 量是基于组合物的大约1-70重量份、优选大约1-30重量份。
本发明药物组合物的给药方法没有特别的限制。该组合物根据各种类型的剂型、患者的年龄、性别和其他状况(疾病的程度和状况等)给药。例如,片剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊是口服给药。在注射制剂的情况下,通过单独或与常规辅助液体如葡萄糖或氨基酸的溶液混合后静脉内给药。而且必要时,注射制剂可静脉内、皮下或腹膜内单独给药。在栓剂的情况下,直肠内给药。
本发明药物组合物的给药形式可以是能在体内同时达到喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂的有效水平的任何类型。在一个实施方案中,喹诺酮衍生物与5-羟色胺再摄取抑制剂一起包含在一种药物组合物中,此组合物可给药。另一方面,每种喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂分别包含在药物制剂中,这些制剂可同时或以适宜的间隔给药。
本发明的药物组合物用于治疗和改善抑郁症或重性抑郁障碍的剂量可以较少量使用,因为该组合物具有极好的效力。因此,该组合物具有较少的副作用和极好的安全曲线。
本发明的药物组合物用于治疗或改善情绪障碍如抑郁症状、抑郁症、难治性抑郁症、重性抑郁障碍等是非常有效的。
本发明的药物组合物可显示多种神经传递调节作用。结果,本发明的组合物建立起假性-内环境稳定的多巴胺能和血清素激活的神经传递(部分激活作用的结果),其因神经病理生理过程而停止以正常发挥作用。
可用本发明的药物组合物治疗的情绪障碍包括在由AmericanPsychiatric Association出版的第4版(DSM-IV)“精神疾病的诊断和统计手册”中分类的情绪障碍。这些情绪障碍包括例如重性抑郁障碍、所有的情绪障碍、精神***症、具有抑郁症状的痴呆等。优选用本发明治疗的疾病是重性抑郁障碍。
本发明的药物组合物可用于治疗重性抑郁障碍、内源抑郁症、忧郁症、合并精神病发作的抑郁症、具有抑郁状态的的双极障碍、难治 性抑郁症、具有抑郁症状的阿尔茨海默氏型痴呆、具有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑血管有关的情绪障碍和颅脑损伤后的情绪障碍等。除本文所述的治疗方法外,用于设计临床研究的其他公开文献在J.Clin.Psychiatry,2002,63:(12),第1164-1170页;J.Clin.Psychiatry,2002,63:(8),第733-736页;和J.Clin.Psychiatry,2002,63:(5),第391-395页)中提供。
实施例
本发明将通过参比实施例、实施例和制剂样本实施例更详细地说明。首先,解释分析方法。
分析方法
(1)1H-NMR谱是在DMSO-d6中测定的,使用四甲基硅烷作为标准物。
(2)粉末X射线衍射
使用Rigaku Denki制造的RAD-2B衍射计,在室温下测定粉末X射线衍射图,使用Cu Ka填充管(35kV 20mA)作为具有广角测角仪的X射线源、1°散射狭缝、0.15mm光截获狭缝、石磨二次单色仪和闪烁计数器。在2θ连续扫描模式下,以5°/min的扫描速度,在3-40°的范围内以0.02°的扫描步长完成数据采集。
(3)红外谱通过KBr方法测定。
(4)热解重量/差示热分析
热解重量/差示热分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和TG/DTA220同步差示热/热解重量测量装置进行测量。将样本(5-10mg)放在敞开的铝盘中并在干燥的氮气氛下以5℃/min的加热速率从20℃加热至200℃。使用α-氧化铝作为标准物质。
(5)差示扫描量热法
热解重量/差示热分析使用Seiko Crop.制造的SSC5200控制器和DSC220C差示扫描量热器进行测量。将样本(5-10mg)放在卷缩的铝盘中并在干燥的氮气氛下以5℃/min的加热速率从20℃加热至200℃。使用α-氧化铝作为标准物质。
(6)粒径测量
将欲测量的颗粒(0.1g)悬浮于0.5g大豆卵磷脂的20ml正己烷溶液中,使用粒径分布测量仪(Microtrack HRA,由Microtrack Co.制造)测量粒径。
参比实施例1
将7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢喹诺酮(19.4g)和单盐酸盐16.2g1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(piperadine)1盐酸盐添加到8.39g碳酸钾溶于140ml水中的溶液中,并搅拌回流3小时。反应完成后,将混合物冷却并通过过滤收集沉淀出的结晶。将这些结晶溶解于350ml乙酸乙酯中,在回流下除去大约210ml水/乙酸乙酯共沸物。将剩余溶液冷却,通过过滤收集沉淀出的结晶。所得结晶在60℃干燥14小时以获得20.4g(74.2%)阿立哌唑粗产物。
按照日本未审专利公开号191256/1990中所述方法,将上述获得的阿立哌唑粗产物(30g)从450ml乙醇中重结晶,所得结晶在80℃干燥40小时以获得无水阿立哌唑结晶。产率为29.4g(98.0%)。
这些无水阿立哌唑结晶的熔点(mp)是140℃,与在日本未审专利公开号191256/1990中所述无水阿立哌唑结晶的熔点相同。
参比实施例2
按照第4届日-韩分离技术研讨会提供的方法,将参比实施例1中得到的阿立哌唑粗产物(6930g)加热溶解于138L乙醇水溶液(水含量20体积%),将溶液逐步(2-3小时)冷却至室温,然后急冷至接近0℃。过滤收集沉淀出的结晶,产生大约7200g阿立哌唑水合物(湿态)。
将上述得到的湿态阿立哌唑水合物结晶在80℃下干燥30小时,得到6480g(93.5%)无水阿立哌唑结晶。这些结晶的熔点(mp)为139.5℃。
而且这些结晶的晶形是无色的薄片。
通过Karl Fischer法确定这些结晶的含水量,水分值为0.03%,因此证明这些结晶是无水产物。
参比实施例3
将在参比实施例2中得到的湿态阿立哌唑水合物(820g)在50℃下干燥2小时,得到780g阿立哌唑水合物结晶。根据Karl Fischer法 测定这些结晶的水分值为3.82%。如图6所示,热解重量/差示热分析揭示吸热峰在75.0、123.5和140.5℃。因为在接近70℃时开始脱水,因此未观察到清楚的熔点(mp)。
如图7所示,通过这种方法得到的阿立哌唑水合物的X射线衍射谱的特征峰在2θ=12.6°、15.1°、17.4°、18.2°、18.7°、24.8°和27.5°。
这种阿立哌唑水合物的X射线衍射谱与第4届联合日-韩分离技术研讨会提供的阿立哌唑水合物的X射线衍射谱相同。
参比实施例4
使用样本磨(小尺寸的超微粉碎机)研磨在参比实施例3中获得的阿立哌唑水合物结晶(500.3g)。主轴转速设定为12000rpm,进料转速为17rpm,使用1.0mm人字形筛网。研磨在3分钟内完成,获得474.6g(94.9%)阿立哌唑水合物A的粉末。
以此方式获得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有的平均粒径为20-25μm。由于在接近70℃时观察到开始脱水,所以不能确定熔点(mp)。
上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)显示出与图2所示的1H-NMR谱基本相同的1H-NMR谱。特别的是,其特征峰在1.55-1.63ppm(m,2H),1.68-1.78ppm(m,2H),2.35-2.46ppm(m,4H),2.48-2.56ppm(m,4H+DMSO),2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H),2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H),7.11-7.17ppm(m,1H),7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s,1H)。
上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)具有与图3所示的粉末X射线衍射谱基本相同的粉末X射线衍射谱。特别的是,其在2θ=12.6°、15.4°、17.3°、18.0°、18.6°、22.5°和24.8°有特征峰。此谱图与图7所示的未研磨阿立哌唑水合物的粉末X射线衍射谱不同。
上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)在红外(KBr)光谱上2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963和784cm-1处有红外吸收带。
如图1所示,在热解重量/差热分析中,上述获得的阿立哌唑水合物A(粉末)在71.3℃有弱峰和在60-120℃间有宽吸热峰(观察到的重量损失相当于1分子水),这与未研磨的阿立哌唑水合物(见图6)的吸热曲线明显不同。
应当理解其他实施方案和应用对本领域技术人员来说是明显的,本发明并不限于这些具体的说明性的实施例。
实施例1
使用热风干燥机将在参比实施例4中获得的阿立哌唑水合物A(粉末)(44.29kg)在100℃下干燥18小时,在120℃再加热3小时,获得42.46kg(产率99.3%)无水阿立哌唑结晶B。这些无水阿立哌唑结晶B具有的熔点(mp)为139.7℃。
上述获得的无水阿立哌唑结晶B具有与图4所示的1H-NMR谱基本相同的1H-NMR谱(DMSO-d6,TMS)。特别的是,其在1.55-1.63ppm(m,2H),1.68-1.78ppm(m,2H),2.35-2.46ppm(m,4H),2.48-2.56ppm(m,4H+DMSO),2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H),2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H),3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H),6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H),6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H),7.11-7.17ppm(m,1H),7.28-7.32ppm(m,2H)和10.00ppm(s,1H)有特征峰。
上述获得的无水阿立哌唑结晶B具有与图5所示的粉末X射线衍射谱基本相同的粉末X射线衍射谱。特别的是,其在2θ=11.0°、16.6°、19.3°、20.3°和22.1°有特征峰。
上述获得的无水阿立哌唑结晶B在红外(KBr)光谱上2945、2812、1678、1627、1448、1377、1173、960和779cm-1处有红外吸收带。
在热解重量/差示热分析中,上述获得的无水阿立哌唑结晶B在接近大约141.5℃处显示有吸热峰。在差示扫描量热法中,上述获得的无水阿立哌唑结晶B在接近大约140.7℃处显示有吸热峰。
实施例2
在5-HT1A受体上的受体结合
1.材料和方法
1.1试验化合物
使用7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氢喹诺酮(阿立哌唑)作为试验化合物。
1.2参比化合物
使用5-羟色胺(5-HT)和WAY-100635(N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(2-吡啶基)-环己烷甲酰胺,一种5-HT1A受体拮抗剂,由RBI(Natick,Mass.)制造)作为参比化合物。
1.3载体
使用Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)制造的二甲基亚砜(DMSO)作为载体。
1.4试验化合物和参比化合物的制备
将试验化合物溶解于100%二甲基亚砜(DMSO)中以产生100μM原液(含试验化合物的所有试管中DMSO的终浓度是1%,v/v)。通过相同的方法,用双蒸水代替DMSO,制备所有其他参比化合物。
1.5[35S]GTPγS结合试验的试验步骤
使用一式三份10种不同浓度(0.01、0.1、1、5、10、50、100、1000、10000和50000nM)的试验化合物和参比化合物,研究其对基础[35S]GTPγS结合于h5-HT1A CHO细胞膜的影响。在含8μl试验/参比药物混合792μl缓冲液(25mM Tris HCl、50mM NaCl、5mM MgCl2、0.1mMEGTA、pH=7.4)的5ml玻璃试管中进行反应,此缓冲液含有GDP(1μM)、[35S]GTPγS(0.1nM)和h5-HT1A CHO细胞膜(10μg蛋白/反应;NEN LifeScience Products,Boston,Mass.;catalog#CRM035,lot#501-60024,GenBank#X13556)。反应在室温下进行60分钟,使用Brandel收获器和4×3ml冰冻缓冲冲洗液,通过Whatman GF/B滤纸进行快速过滤,而终止反应。使用液体闪烁计数(1272 Clinigamma,LKB/Wallach)测定与滤纸结合的35S放射性。
1.6确定试验化合物(阿立哌唑)在h5-HT1A受体上的结合亲和力的试验步骤
用一式三份10种不同浓度(0.01、0.1、1、10、50、100、500、 1000、5000和10000nM)的试验化合物进行研究,确定它对结合于CHO细胞膜中的h5-HT1A受体(15-20μg蛋白;NEN Life Science Products,catalog#CRM035,lot#501-60024)的[3H]8-OH-DPAT(1nM;NEN LifeSciences;catalog#NET929,lot#3406035,比活性=124.9Ci/mmol)的置换作用。在含[3H]8-OH-DPAT(396μl)、试验化合物或载体(8μl)和缓冲剂A(50mMTris.HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.1%(w/v)抗坏血酸,pH=7.4)的5ml玻璃试管中培育细胞膜(396μl)。所有试验在室温下进行60分钟,并使用Brandel收集器和含缓冲剂B的4×1ml冰冻洗液,通过Whatman GF/B滤纸(在缓冲剂B中预浸;50mM Tris.HCl,pH=7.4)进行快速过滤而终止试验。在10μM(+)8-OH-DPAT存在下测定非特异性结合。
1.7参数测定
5-羟色胺(5-HT)是完全的5-HT1A受体激动剂,它刺激于重组CHO细胞膜中的与h5-HT1A受体结合的基础[35S]GTPγS的增加。在10种浓度下研究试验化合物以测定其对基础[35S]GTPγS结合的作用,与10μM5-HT产生的相比较。通过计算机处理的全浓度-作用数据的非线性回归分析,计算各化合物的相对效力(EC50,95%可信区间)和体内激动剂活性(10μM 5-HT的Emax的%)。通过其阻止[3H]8-OH-DPAT结合于表达此受体的CHO细胞膜的能力,测定试验化合物对h5-HT1A受体的结合亲和力。应用竞争结合数据的非线性回归分析,计算抑制常数(IC50,95%可信区间),它是试验化合物占据一半[3H]8-OH-DPAT特异性结合的h5-HT1A位点的浓度。通过公式Ki=(IC50)/(1+([[3H]8-OH-DPAT]/Kd)计算试验化合物对h5-HT1A受体的亲和力(Ki,95%可信区间),其中[3H]8-OH-DPAT在h5-HT1A的Kd=0.69nM(NEN Life Sciences)。使用Windows的3.00版GraphPad Prism(GraphPad Software,San Diego,Calif.)计算在h5-HT1A受体上的药物结合亲和力、效能和体内效力的全部估算值。
2.结果
试验化合物和5-HT产生高于基础[35S]GTPγS结合的浓度-依赖性 增加。1%DMSO单独试验对基础或药物-诱导[35S]GTPγS结合没有任何作用。
试验化合物(EC50=2.12nM)、5-HT(EC50=3.67nM)有效地刺激基础[35S]GTPγS结合。在所有情况下通过相关系数(r2)>0.98的非线性回归分析导出效能和体内激动剂效力估算值(表1)。试验化合物发挥的部分激动剂效力在65-70%范围内。在所有试验浓度下,WAY-100635未引起基础[35S]GTPγS结合的显著变化(非配对Student’s t-检验)(表1)。但是,WAY-100635确实完全抑制了5-HT和试验化合物对[35S]GTPγS结合于CHO细胞膜中的h5-HT1A受体的作用(表2)。表1和表2如下所示。
证明试验化合物对CHO细胞膜中的h5-HT1A受体具有高亲和力结合(IC50=4.03nM,95%可信区间=2.67-6.08nM;Ki=1.65nM,95%可信区间=1.09-2.48nM)。
表1试验化合物和参比药物在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-细胞膜结合试验中的效能(EC50)和体内激动剂效力(Emax)
药物 | EC50,nM (95%可信区间) | Emax (%±SEM) | 良好的适应性 (r2) |
试验化合物 | 2.12 (0.87-5.16) | 68.13±3.16 | 0.986 |
5-HT | 3.67 (1.56-8.63) | 98.35±4.47 | 0.986 |
WAY-100635 | - | - | - |
表2在h5-HT1A[35S]GTPγS CHO-细胞膜结合试验中WAY-100635相对1μM浓度5-HT和试验化合物的抑制效力(IC50)
药物组合 | WAY-100635抑制效力, IC50,nM(95%可信区间) | 良好的适应性(r2) |
5-HT+WAY-100635 | 217.1 (127.4-369.7) | 0.988 |
试验化合物+WAY-100635 | 392.2 (224.1-686.2) | 0.989 |
实施例3
药理试验
由Porsolt等人(Porsplt,R.D.等人:Arch.Int.Pharmacodyn.,229,327-336,1977)提出的强制游泳试验被广泛用作试验动物模型, 用以预测在临床环境下的抗抑郁活性。在此试验模型中,将试验小鼠放在量筒中,量筒内含适当量的水,通过测量作为指标的小鼠不动时间来检测试验药物的抗抑郁作用。据报道,缩短不动时间的作用与临床观察到的抗抑郁作用有关(Willner,P.:Psychopharmacology,83:1-16,1984)。抑郁症的危象与5-羟色胺5-HT1A受体神经传递作用的降低密切相关,本发明人已发现利用WAY-100635进行试验所得不动时间的延长可更准确地检测影响5-羟色胺***的抗抑郁药的抗抑郁作用,WAY-100635是一种选择性5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂。由WAY-100635进行试验所得不动时间的延长被定义为指标。如此,通过在强迫游泳试验中采用由WAY-100635进行试验所得不动时间的延长作为指标来确定试验抗抑郁药的抗抑郁作用。
在量筒(直径:9cm,高20cm)中倒入从底部计高达9.5cm的水,然后将ICR品种小鼠放入量筒内。将小鼠放入量筒后,测量不动时间为6分钟。在此试验过程中,水温保持在23-24℃。在将小鼠放入水中前1或2小时时向小鼠口服给药试验药物。WAY-100635是在将小鼠放入水中前30分钟时皮下给药。
在此试验过程中,阿立哌唑与西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑一起组合使用。经过所述组合给药后,与阿立哌唑、西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑分别单独使用相比,观察到不动时间缩短(抗抑郁活性)。
此外,当阿立哌唑与西酞普兰、依他普仑、氟西汀、文拉法辛或米那普仑组合给药时,与现用的非典型抑制精神的药物如奥氮平、喹硫平、利培酮结合西酞普兰、氟西汀、文拉法辛或米那普仑给药相比,观察到不动时间缩短(抗抑郁活性)。
实施例4
配方实施例
下文给出了阿立哌唑、脱氢阿立哌唑和其他代谢物与5-羟色胺再摄取抑制剂的一些非限制性的配方实施例。
配方样本实施例1
无水阿立哌唑结晶B 5mg
氟西汀 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照本领域普通技术人员熟知的制备方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例2
无水阿立哌唑结晶B 5mg
度洛西汀 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例3
无水阿立哌唑结晶B 5mg
文拉法辛 75mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 275mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例4
无水阿立哌唑结晶B 5mg
米那普仑 50mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 250mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例5
无水阿立哌唑结晶B 5mg
西酞普兰 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例6
无水阿立哌唑结晶B 5mg
氟伏沙明 50mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 250mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例7
无水阿立哌唑结晶B 5mg
帕罗西汀 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例8
无水阿立哌唑结晶B 5mg
舍曲林 50mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 250mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例9
无水阿立哌唑结晶B 5mg
依他普仑 10mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 210mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
下文给出了脱氢阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂的一些非限制性配方实施例。可以理解的是如图8所示,DM-1485、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP中任一都可替代这些已公开的配方中的脱氢阿立哌唑。
配方样本实施例10
脱氢阿立哌唑 5mg
氟西汀 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照本领域普通技术人员熟知的制备方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例11
脱氢阿立哌唑 5mg
度洛西汀 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例12
脱氢阿立哌唑 5mg
文拉法辛 75mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 275mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例13
脱氢阿立哌唑 5mg
米那普仑 50mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 250mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例14
脱氢阿立哌唑 5mg
西酞普兰 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例15
脱氢阿立哌唑 5mg
氟伏沙明 50mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 250mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例16
脱氢阿立哌唑 5mg
帕罗西汀 20mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 220mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例17
脱氢阿立哌唑 5mg
舍曲林 50mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 250mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
配方样本实施例18
脱氢阿立哌唑 5mg
依他普仑 10mg
淀粉 131mg
硬脂酸镁 4mg
乳糖 60mg
总计 210mg
按照常规方法,制备含上述配方的片剂。
实施例5
被诊断患重性抑郁障碍并且以前对抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的患者的治疗方法
在患重性抑郁障碍并且以前对含5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的抑郁患者中,阿立哌唑作为强化(augmentation)疗法进行评价。这些患者目前通过给药5-羟色胺再摄取抑制剂接受治疗。
对已被诊断患重性抑郁障碍并且在接受使用5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药,并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周,对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。
如阿立哌唑给药期间和之后进行的试验的结果所示,阿立哌唑给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。向这些患者进行抑郁症的Hamilton试验和本领域普通技术人员公知的其他测量如临床疗效总评量表(CGI)、无意识异常运动量表(AIMS)、Simpson Angus量表(SAS)和Barnes静坐不能量表(Barnes)。
实施例6
新诊断患重性抑郁障碍患者的治疗方法
阿立哌唑和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合作为新诊断患重性抑郁障碍的患者的抑郁症疗法进行评价。对被诊断患重性抑郁障碍的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基 准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药,并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周,对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。将阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂一起给药,其中的5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。这些5-羟色胺再摄取抑制剂的用量在本申请的别处提供。
阿立哌唑可以以一种剂型给药,例如片剂,而5-羟色胺可以单独的一种剂型给药,例如片剂。给药可在一天内同时或不同时进行。
作为选择,可给药含阿立哌唑结合至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的剂型。所述组合包括但不限于下列组合:阿立哌唑/氟西汀,阿立哌唑/度洛西汀,阿立哌唑/文拉法辛,阿立哌唑/米那普仑,阿立哌唑/西酞普兰,阿立哌唑/氟伏沙明,阿立哌唑/帕罗西汀和阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含阿立哌唑和西酞普兰的组合。
如在阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂给药期间和之后进行的试验的结果所示,阿立哌唑和一种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。对这些患者进行抑郁症的Hamilton测试和本领域普通技术人员公知的其他测量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。结果证明抑郁症症状减轻。
实施例7
已诊断患重性抑郁障碍并且以前对抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的患者的治疗方法
在患重性抑郁障碍并且以前对含5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药治疗无应答或不完全应答的抑郁患者中,脱氢阿立哌唑,一种阿立哌唑的活性代谢物,作为强化疗法进行评价。这些患者目前通过给药5-羟色胺再摄取抑制剂接受治疗。
对已被诊断患重性抑郁障碍并且在接受使用5-羟色胺再摄取抑制剂的治疗的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。脱氢阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药,并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。
阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周,对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。
如阿立哌唑给药期间和之后进行的试验的结果所示,阿立哌唑给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。向这些患者进行抑郁症的Hamilton试验和本领域普通技术人员公知的其他测量如临床疗效总评量表(CGI)、无意识异常运动量表(AIMS)、Simpson Angus量表(SAS)和Barnes静坐不能等级量表(Barnes)。
实施例8
新诊断患重性抑郁障碍的患者的治疗方法
脱氢阿立哌唑和至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂的组合作为新诊断患重性抑郁障碍的患者的抑郁症疗法进行评价。对被诊断患重性抑郁障碍的年龄范围为18-65岁的患者进行评估以保证其具有抑郁症的基准Hamilton评分(第17项)为14或更高。只有具有上述Hamilton评分的患者接受治疗。询问这些患者以获得完整的病史和精神病史。脱氢阿立哌唑先以10mg/天的剂量给药,并依据监测的精神病学家的意见根据需要增加至30mg/天。脱氢阿立哌唑以10mg/天-30mg/天的剂量向这些患者给药至少四周,对于在第一个四周期间反应良好的患者给药直至八周。将脱氢阿立哌唑与至少一种5-羟色胺再摄取抑制剂一起给药,其中所述的5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。
脱氢阿立哌唑可以以一种剂型给药,例如片剂,而5-羟色胺可以单独的一种剂型给药,例如片剂。给药可在一天内同时或不同时进行。
作为选择,可给药含脱氢阿立哌唑结合至少一种5-羟色胺再摄取 抑制剂的剂型。所述组合包括但不限于下列组合:
脱氢阿立哌唑/氟西汀,
脱氢阿立哌唑/度洛西汀,
脱氢阿立哌唑/文拉法辛,
脱氢阿立哌唑/米那普仑,
脱氢阿立哌唑/西酞普兰,
脱氢阿立哌唑/氟伏沙明,
脱氢阿立哌唑/帕罗西汀,和
阿立哌唑/舍曲林。优选的实施方案包含脱氢阿立哌唑和西酞普兰的组合。
如在脱氢阿立哌唑和5-羟色胺再摄取抑制剂给药期间和之后进行的试验的结果所示,脱氢阿立哌唑和一种或多种5-羟色胺再摄取抑制剂给药后在这些患者中观察到抑郁症症状的减轻得到改善。对这些患者进行抑郁症的Hamilton测试和本领域普通技术人员公知的其他测量如CGI、AIMS、SAS、Simpson & Angus和Barnes。结果证明抑郁症症状减轻。
本文提到的所有专利、专利申请、科技出版物和医学出版物在此全文引用作为参考。当然,应理解上文所述仅涉及本发明的优选实施方案,其中可进行许多如所附权利要求所述的不背离本发明的精神和范围的修改或改变。
实施例9
药理试验
悬尾试验(TST)最初由Steru等人(1985)1)描述。将小鼠通过其尾悬挂显示兴奋期和不动期。按照缩短不动时间的标准检测试验药物的抗抑郁作用。此试验被广泛用作预测在临床环境下的试验药物的抗抑郁活性的动物模型。一种用于进行TST的自动装置由TST的作者(1989)2)研制出来。我们改进了此装置并加入一个电力秤、一个A/D转换器、一个试验箱(30×25×25cm)和一台个人计算机研制出我们自己的装置。在小鼠尾末端20mm处贴胶带,将小鼠悬挂于从试验箱天花 板吊着的钩上。悬挂开始后通过计算机测量不动持续时间15分钟。评价10分钟(5-15分钟)的不动时间。试验在隔音室内进行。
将阿立哌唑悬浮于0.5%***胶-0.9%盐水溶液中,将西酞普兰溶解于0.9%盐水溶液中。在悬挂开始前60分钟向小鼠口服给药阿立哌唑(3mg/kg)和西酞普兰(3mg/kg)。在此试验中,与阿立哌唑和西酞普兰治疗组的效果相比,阿立哌唑与西酞普兰的组合的不动时间的缩短是统计学上显著的协同效果(表3)。
参考文献
1)Steru L.等人:悬尾试验:A new method for screeningantidepressants in mice.Psychopharmacology 85,367(1985)。
2)Steru L.和Porsolt R.D.:自动化的悬尾试验:Acomputerized device for evaluating psychotropic activityprofiles.Jpn J Clin Pharmacol Ther 20,77(1989)。
表3在小鼠悬尾试验中阿立哌唑和西酞普兰对不动持续时间的影响
药物 | 剂量 (mg/kg,p.o.) | 不动时间(秒,平均值 ±标准误差) | 不动时间缩短% |
载体 阿立哌唑(Aripi.) 西酞普兰(Citalo.) Aripi.+Citalo. | - 3 3 3+3 | 499.2±13.6 486.4±12.3 468.7±24.2 380.6±19.2**##$ | - 3 6 24 |
N=7-9,**p<0.01相对载体组(双侧t-检验),
##p<0.01相对单独的阿立哌唑(双侧t-检验),
$p<0.05相对单独的西酞普兰(双侧t-检验)。
[0428] 与阿立哌唑-和西酞普兰-治疗组(p<0.05,单向方差分析)的效果相比,阿立哌唑和西酞普兰组合的不动时间降低是统计学上显著的协同效果。
Claims (20)
1.一种药物组合物,含有阿立哌唑结合至少一种选自氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合物,其中的阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
3.如权利要求1所述的组合物,还含有至少一种药物可接受的载体。
4.如权利要求2所述的组合物,还含有至少一种药物可接受的载体。
5.含有阿立哌唑结合至少一种选自氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林及其盐的5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物在制备治疗情绪障碍药剂中的用途。
6.如权利要求5所述的用途,其中所述阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
7.如权利要求5所述的用途,其中所述药物组合物还含有至少一种药用可接受的载体。
8.如权利要求6的用途,其中所述药物组合物还含有至少一种可药用载体。
9.如权利要求5-8中任一项所述的用途,其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
10.如权利要求5-8中任一项所述的用途,其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍、所有的情绪障碍、***情感性障碍或具有抑郁症状的痴呆。
11.如权利要求5-8中任一项所述的用途,其中所述药剂用于治疗重性抑郁障碍、内源抑郁症、忧郁症、合并精神病发作的抑郁症、具有抑郁状态的的双极情感障碍、难治性抑郁症、具有抑郁症状的阿尔茨海默氏型痴呆、具有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑血管有关的情绪障碍和头部损伤后的情绪障碍。
12.含有阿立哌唑和可药用载体的药物组合物结合至少一种其他的药物组合物在制备治疗情绪障碍药剂中的用途,其中其他药物组合物中的每个包括至少一种选自氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、依他普伦和其可药用酸加成盐的5-羟色胺再摄取抑制剂和可药用载体。
13.如权利要求12所述的药物组合物的用途,其中所述阿立哌唑是无水阿立哌唑结晶B。
14.如权利要求12或13所述的用途,其中所述情绪障碍是抑郁症或重性抑郁障碍。
15.如权利要求12或13所述的用途,其中所述情绪障碍是重性抑郁障碍、***情感性障碍或具有抑郁症状的痴呆。
16.如权利要求12或13所述的用途,其中所述情绪障碍为重性抑郁障碍、内源抑郁症、忧郁症、合并精神病发作的抑郁症、具有抑郁状态的的双极情感障碍、难治性抑郁症、具有抑郁症状的阿尔茨海默氏型痴呆、具有抑郁症状的帕金森氏病、老年性痴呆、与脑血管有关的情绪障碍和头部损伤后的情绪障碍。
17.如权利要求5-16任一项所述的用途,其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂为氟西汀。
18.如权利要求5-16任一项的用途,其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂为帕罗西汀。
19.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂为氟西汀。
20.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物,其中所述5-羟色胺再摄取抑制剂为帕罗西汀。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002-379003 | 2002-12-27 | ||
JP2002379003 | 2002-12-27 | ||
US47048103P | 2003-05-14 | 2003-05-14 | |
US60/470,481 | 2003-05-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2003801061036A Division CN1726039B (zh) | 2002-12-27 | 2003-12-25 | 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101879166A CN101879166A (zh) | 2010-11-10 |
CN101879166B true CN101879166B (zh) | 2014-03-19 |
Family
ID=41212155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910209720.8A Expired - Lifetime CN101879166B (zh) | 2002-12-27 | 2003-12-25 | 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8759350B2 (zh) |
CN (1) | CN101879166B (zh) |
AR (2) | AR042806A1 (zh) |
CA (1) | CA2716966C (zh) |
GE (2) | GEP20104888B (zh) |
MY (1) | MY139551A (zh) |
SG (1) | SG154337A1 (zh) |
TW (2) | TWI359661B (zh) |
UA (1) | UA84692C2 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7053092B2 (en) * | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
RU2007119648A (ru) * | 2004-10-28 | 2008-12-10 | СК Холдингз Ко. | Способ лечения депрессии |
CA2779711C (en) * | 2009-11-06 | 2016-11-01 | Forest Laboratories Holding Limited | Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide |
EP2536688A4 (en) * | 2010-01-14 | 2014-04-02 | Pf Medicament | STABLE DOSAGE FORMS OF LEVOMILNACIPRAN |
EP2753317B1 (en) * | 2011-09-06 | 2020-02-26 | CuRNA, Inc. | TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ALPHA SUBUNITS OF SODIUM CHANNELS, VOLTAGE-GATED (SCNxA) WITH SMALL MOLECULES |
EP3024451A4 (en) * | 2013-06-24 | 2017-08-16 | The Johns Hopkins University | Methods for reducing anxiety and impulsivity in subjects initiating treatment with serotonin reuptake inhibitors |
WO2016180879A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | A. Carlsson Research Ab | Treatment of debilitating fatigue |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1173330A (zh) * | 1996-06-19 | 1998-02-18 | 阿克佐诺贝尔公司 | 含米尔塔扎平和一种或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物 |
WO2002060423A2 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted carbostyril derivatives as 5-ht1a receptor subtype agonists |
US20020156067A1 (en) * | 2001-01-02 | 2002-10-24 | Wong Erik Ho Fong | New drug combinations |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4310524A (en) * | 1980-04-11 | 1982-01-12 | Richardson-Merrell, Inc. | TCA Composition and method for rapid onset antidepressant therapy |
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US5114976A (en) * | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
US5591884A (en) * | 1989-05-31 | 1997-01-07 | Abbott Laboratories | Dopamine agonists |
US5500343A (en) * | 1990-02-07 | 1996-03-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Allelic association of the human dopamine(D2) receptor gene in compulsive disorders |
US5780051A (en) * | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
US5663167A (en) | 1992-12-09 | 1997-09-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antipsychotic composition and method of treatment |
IE930485A1 (en) | 1993-06-28 | 1994-12-28 | Hemisphere Ltd | Antidepressant agents with a rapid onset of action |
ZA948357B (en) | 1994-06-16 | 1996-04-24 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug response |
CA2241153A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Gary Dennis Tollefson | Method for treating depression |
CZ296263B6 (cs) * | 1996-03-25 | 2006-02-15 | Eli Lilly And Company | Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití |
WO1997035584A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
US6159963A (en) * | 1996-03-29 | 2000-12-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating substance abuse |
ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
ZA982368B (en) | 1997-03-27 | 1998-09-23 | Akzo Nobel Nv | New therapeutic combinations |
JP2001520195A (ja) * | 1997-10-17 | 2001-10-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 医薬の増強 |
GB9801538D0 (en) * | 1998-01-23 | 1998-03-25 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical product |
CA2601132C (en) * | 1998-04-14 | 2011-11-08 | The General Hospital Corporation | Use of n-methylglycine and pharmaceutical compositions comprising n-methylglycine for treating neuropsychiatric disorders |
GB2336534A (en) * | 1998-04-24 | 1999-10-27 | Alec James Coppen | Anti-depressant - Folic Acid Combination |
US6500827B2 (en) * | 1998-05-08 | 2002-12-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Drug combinations |
SI1075264T1 (en) | 1998-05-08 | 2005-06-30 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of reboxetine and pindolol |
CA2332253A1 (en) | 1998-05-21 | 1999-11-25 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of depression |
AU761510B2 (en) | 1998-05-22 | 2003-06-05 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of refractory depression |
US6960577B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-11-01 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of refractory depression |
US20030027817A1 (en) * | 1998-05-29 | 2003-02-06 | Tollefson Gary Dennis | Combination therapy for treatment of bipolar disorders |
EP0966967A3 (en) | 1998-05-29 | 2000-05-31 | Eli Lilly And Company | Combination therapy of olanzapine (zyprexa) and fluoxetine (prozac) for treatment of bipolar disorder |
CA2351719A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | Pharmaceutical compositions containing olanzapine-n-oxide |
ATE286398T1 (de) * | 1998-11-23 | 2005-01-15 | Sepracor Inc | Desmethylolanzapine enthaltende zusammensetzungen und verfahren |
CA2352611A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
JP2003525865A (ja) * | 1999-03-18 | 2003-09-02 | チルドレンズ・ホスピタル・リサーチ・ファウンデイション | 非定型抗精神病薬の投与による神経性過食症および関連摂食障害の治療方法 |
JP2002541098A (ja) | 1999-04-06 | 2002-12-03 | セプラコア インコーポレーテッド | ジプラシドン代謝産物を用いる神経弛緩薬性障害および関連障害を治療するための方法および組成物 |
US6281207B1 (en) | 1999-09-15 | 2001-08-28 | Reed Richter | Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine |
US6599532B2 (en) * | 2000-01-13 | 2003-07-29 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing alprazolam and an antipsychotic agent |
US6572890B2 (en) * | 2000-01-13 | 2003-06-03 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent |
US6322503B1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-11-27 | G. Roger Sparhawk, Jr. | Method of diagnosing, tracking, and treating depression |
DE10018834A1 (de) | 2000-04-15 | 2001-10-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung |
CA2364211A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-06-05 | Phillip Branch Chappell | Combination treatment for depression, anxiety and psychosis |
US7053092B2 (en) * | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
US20020123490A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Pfizer Inc. | Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis |
US7335776B2 (en) | 2001-03-14 | 2008-02-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for depression containing EP1 antagonist as the active ingredient |
EE200300517A (et) | 2001-04-19 | 2004-04-15 | Warner-Lambert Company Llc | Bitsüklilised või tritsüklilised kondenseerunud tuumadega aminohapped |
US20030109546A1 (en) * | 2001-04-26 | 2003-06-12 | Fenton Wayne S. | Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics |
DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
US6582737B2 (en) * | 2001-09-25 | 2003-06-24 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition containing two active ingredients for smoking cessation |
AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
CA2475839A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treatment of schizophrenia |
EP1336406A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
WO2003101492A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Neurosearch A/S | Combination of atypical antipsychotic and serotonin reuptake inhibitor for the treatment of chronic pain |
JP2005538108A (ja) | 2002-07-29 | 2005-12-15 | ポトマック, ファーマ, エルエルシー | α−2アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストと非定型抗精神病薬精神安定薬との抗精神病薬組み合わせ治療および組成物 |
EP1551393A4 (en) * | 2002-07-30 | 2010-06-16 | Peter Migaly | COMBINATION OF THERAPY FOR DEPRESSION, PREVENTION OF SUICIDE AND VARIOUS MEDICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
US20040132826A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
EP1556024A4 (en) | 2002-10-25 | 2007-01-17 | Collegium Pharmaceutical Inc | INTERMITTENT LIBERATION COMPOSITIONS OF MILNACIPRANE |
MXPA06002778A (es) | 2003-09-09 | 2006-06-14 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de inhibidores de recaptacion de serotonina e inhibidores de recaptacion de norepinefrina. |
WO2005051488A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors |
EP1713486A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-04-29 | Sheldon Leslie James | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY |
-
2003
- 2003-12-23 AR ARP030104816A patent/AR042806A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-24 MY MYPI20034985A patent/MY139551A/en unknown
- 2003-12-24 TW TW098120639A patent/TWI359661B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 TW TW092136756A patent/TWI315669B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-25 SG SG200704097-5A patent/SG154337A1/en unknown
- 2003-12-25 GE GEAP20039656A patent/GEP20104888B/en unknown
- 2003-12-25 CA CA2716966A patent/CA2716966C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-25 US US10/540,577 patent/US8759350B2/en active Active
- 2003-12-25 CN CN200910209720.8A patent/CN101879166B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-25 GE GEAP20038869A patent/GEP20074225B/en unknown
- 2003-12-25 UA UAA200506361A patent/UA84692C2/ru unknown
-
2014
- 2014-12-03 AR ARP140104496A patent/AR098599A2/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1173330A (zh) * | 1996-06-19 | 1998-02-18 | 阿克佐诺贝尔公司 | 含米尔塔扎平和一种或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物 |
US20020156067A1 (en) * | 2001-01-02 | 2002-10-24 | Wong Erik Ho Fong | New drug combinations |
WO2002060423A2 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted carbostyril derivatives as 5-ht1a receptor subtype agonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Lawler 等.Interactions of the novel antipsychoticaripiprazole(OPC-14597) with dopamine and serotoninreceptor subtypes.《neuropsychopharmacology》.1999,第20卷(第6期),全文. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GEP20104888B (en) | 2010-02-10 |
AR098599A2 (es) | 2016-06-01 |
UA84692C2 (ru) | 2008-11-25 |
CA2716966C (en) | 2012-12-18 |
TW200940058A (en) | 2009-10-01 |
US20060154938A1 (en) | 2006-07-13 |
TWI359661B (en) | 2012-03-11 |
SG154337A1 (en) | 2009-08-28 |
TWI315669B (en) | 2009-10-11 |
GEP20074225B (en) | 2007-10-25 |
AR042806A1 (es) | 2005-07-06 |
US8759350B2 (en) | 2014-06-24 |
CA2716966A1 (en) | 2004-07-22 |
CN101879166A (zh) | 2010-11-10 |
MY139551A (en) | 2009-10-30 |
TW200507846A (en) | 2005-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2389490C2 (ru) | Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств | |
US20210308126A1 (en) | Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders | |
CN101879166B (zh) | 用于治疗情绪障碍的喹诺酮衍生物和5-羟色胺再摄取抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1145291 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1145291 Country of ref document: HK |
|
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20140319 |
|
CX01 | Expiry of patent term |