CN101869562B - 左旋氨氯地平复方药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左旋氨氯地平复方药物组合物,其包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐,以及β兼α受体阻滞剂。本发明将左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂联合用药用于治疗高血压,相互之间具有良好的协同降压作用,在达到相同甚至更优的降血压效果的同时,可以降低左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂的给药剂量,减少了单药大剂量引起的不良反应。另外β兼α受体阻滞剂还可抑制左旋氨氯地平所引起的反射性心动过速。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,尤指一种左旋氨氯地平复方药物制剂。
背景技术
近年来,随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、生活压力的增大、老年人口的增加,高血压的发病率有逐步升高的趋势,而且它会引起心、脑、肾等器官的损害,并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切的关系,明显降低患者的生活质量,严重时甚至会危及到患者的生命。而大量国际权威高血压临床研究表明加大降压力度,积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下),可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害,减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生,降低心脑血管事件率、死亡率和病残率,改善患者生活质量,延长患者寿命。
很多研究表明高血压是由不同的病理生理机制共同作用的结果,一种降压药物不可能同时作用于这些发病机制,而加大剂量只能引起不必要的副作用,同时刺激机体的代偿机制,部分抵消了因加大剂量所获得的降压效果。对高血压患者降压治疗的目的就是要尽量将患者的血压降至正常范围或可接受水平,减少高血压所引起的靶器官损害的危险性,同时最大限度地避免降压药物所带来的副作用,而且还有研究发现,绝大多数降压药物的降压作用并不是随剂量的增加而增强的,但其副作用却是随剂量增加而加大的。因此采用两种或两种以上药物联合是治疗高血压的有效方法,当患者使用单药常规剂量血压不能达标时,推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案进行治疗。
左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物,也是世界首例手性拆分抗高血压药物,是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂。它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用,阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞,使平滑肌松弛,血管阻力下降,降低血压。目前临床实验证据表明治疗剂量的左旋氨氯地平对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有,是钙离子拮抗剂中对交感神经兴奋作用最小的药物。它还可以治疗心力衰竭的高血压,逆转心室肥厚,改善心脏舒张期松弛功能,保护肾功能,轻微利尿,预防冠心病、心肌梗死和脑卒中,还能部分逆转异常的血压昼夜节律,轻微抗血小板,抗心肌缺血,抗心律失常,增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。但左旋氨氯地平在降压过程中可引发继发性去甲肾上腺素和肾上腺素增高,使心率增快并有头痛、脸红等不良反应,是相当一部分患者停药的原因,临床上受到了一定的限制。
目前β兼α受体阻滞作用的药正在逐渐被广泛应用,其中α受体阻滞作用使血管扩张并降低周围血管阻力,使血压下降,同时对血脂和胰岛素抵抗产生有益影响。而β受体阻滞作用减少心搏出量,机体产生适应性反应,周围血管阻力降低;减少交感神经纤维的神经传导,阻断交感神经,抑制去甲肾上腺素释放;阻断肾脏β受体,抑制肾素释放,从而引起血压下降。同时β受体阻滞作用还可抑制α受体阻滞所引起的反射性心动过速。其机制可能为,β受体阻滞作用可引起体重增加、体内酶的活性(特别是骨骼肌脂蛋白脂酶)降低、胰岛素清除和***能力改变及外周血流量降低以致反射性的外周血管阻力升高,上述作用可因同时存在的α受体阻滞效应而减轻,故在降压疗效协同提高的同时,单纯β受体阻滞作用所致的代谢副反应亦相应减少。总之,新一代的α和β受体阻滞剂在降压中明显优于β受体阻滞剂,无明显的糖脂代谢紊乱,可作为高血压合并交感激活或心绞痛、室性心律失常和心衰患者的首选用药。但β兼α受体阻滞剂也同时存在β和α受体阻滞剂的不足之处,会引起患者的心动过缓等。
发明内容
本发明针对现有技术中的左旋氨氯地平在单独用药降压过程中易引起反射性心动过速的副作用,目的在于提供一种左旋氨氯地平复方药物制剂。
本发明的左旋氨氯地平复方药物组合物包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐,以及β兼α受体阻滞剂。
其中,所述β兼α受体阻滞剂为卡维地洛、拉贝洛尔或阿罗洛尔。
本发明的左旋氨氯地平的结构如式I所示,可以通过中国专利文献CN00102701.8和CN03821593.4中介绍的方法制得:
所述卡维地洛的结构如式II所示,
所述拉贝洛尔的结构如式III所示,
所述阿罗洛尔的结构如式IV所示,
较佳地,所述左旋氨氯地平与所述卡维地洛的重量比为1∶0.25-60,优选1∶2-8;所述左旋氨氯地平与所述拉贝洛尔的重量比为1∶5-800,优选1∶40-320;或者,所述左旋氨氯地平与所述阿罗洛尔的重量比为1∶0.25-60,优选1∶2-12。
较佳地,所述左旋氨氯地平的含量为0.05-10重量%,优选0.125-2.5重量%;所述卡维地洛的含量为0.25-30重量%,优选0.5-10重量%,所述拉贝洛尔的含量为5-80重量%,优选10-60重量%,或者所述阿罗洛尔的含量为0.25-30重量%,优选0.5-15重量%。
所述药学上可接受的盐选自下列盐组中的一种或几种:苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐,优选苯磺酸盐。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂还可包括制药学上可接受的辅料,例如选自下列物质组中的一种或几种:微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠硬脂酸镁、滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮(简称PVP-k30)。辅料可以按照本领域普通技术人员所熟知的常规用量进行添加。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂还可以包括:制药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂可以为任何形式制剂,优选为口服制剂,口服制剂可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
本发明的左旋氨氯地平复方药物制剂还可以是控释剂型如缓释制剂或者速释制剂,这种控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
本发明的积极进步效果在于:本发明将左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂联合用药,相互之间具有良好的协同降压作用。在达到相同甚至更优的降血压效果的同时,可以降低左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂的给药剂量,减少了单药大剂量引起的不良反应,患者的依从性好,还可以减少心脑血管事件的发生率,提高患者的生活质量。另外β兼α受体阻滞剂还可抑制左旋氨氯地平所引起的反射性心动过速。
具体实施方式
效果实施例1大鼠的降压试验
实验方法:取健康自发性高血压SHR大鼠110只,雌雄各半,体重200-240g,雌雄大鼠按照血压高低均衡地分为11组,具体分组方法见表1。采用灌胃给药,一天两次,对于血压采用大鼠电子血压仪,尾容积法间接测定大鼠清醒安静时的收缩压,分别在用药前、用药一周、二周、三周、四周末进行尾动脉收缩压测定。
表1SHR大鼠分组
备注:表中苯磺酸左旋氨氯地平是以左旋氨氯地平计
实验结果:单药1组、单药2组、单药3组、单药4组、复方1组、复方2组、复方3组、复方4组、复方5组、复方6组与模型组比较具有显著的降压作用;复方1组、复方2组与单药1组、单药2组比较具有显著的降压作用;复方3组、复方4组与单药1组、单药3组比较具有显著的降压作用;复方5组、复方6组与单药1组、单药4组比较具有显著的降压作用。单药1组、单药2组、单药3组、单药4组、复方1组、复方2组、复方3组、复方4组、复方5组、复方6组降压率依次为19.2%、15.2%、15.0%、13.5%、28.2%、30.6%、30.0%、31.3%、27.6%、30.7%。具体实验结果见表2。
表2左旋氨氯地平、β兼α受体阻滞剂及其复方制剂给药对SHR大鼠血压的影响
备注: #与模型空白组比较p<0.05,*与模型空白组比较p<0.01,&与单药1组比较p<0.05,与单药1组比较p<0.01,□与单药2组比较p<0.05,■与单药2组比较p<0.01,◇与单药3组比较p<0.05,◆与单药3组比较p<0.01,△与单药4组比较p<0.05,▲与单药4组比较p<0.01。
结论:左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂的复方制剂比左旋氨氯地平和β兼α受体阻滞剂具有更好的降压作用,在降压效果上具有显著差异,左旋氨氯地平与β兼α受体阻滞剂联合用药对自发性高血压大鼠表现出了一定的协同作用,优于两种药物单独给药的疗效。
实施例1-12复方片剂的制备
表3实施例1-12复方片剂的配方
表3(续)实施例1-12复方片剂的配方
制备工艺:将苯磺酸左旋氨氯地平、β兼α受体阻滞剂、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠放入研钵中研磨混合均匀,过20目筛,加入适量95%乙醇制成软材,通过20目筛制粒,在40℃通风干燥,干粒用16目筛整粒,加入硬脂酸镁,混合均匀后压片即得。
实施例13-17复方胶囊的制备
表4实施例13-17复方胶囊的配方
制备工艺:将苯磺酸左旋氨氯地平、β兼α受体阻滞剂、微晶纤维素放入研钵中研磨混合均匀,过20目筛,加入适量0.5%PVP-k30乙醇溶液制成软材,通过20目筛制粒,在40℃通风干燥,干粒用16目筛整粒,加入滑石粉,混合均匀后分装胶囊即得。
Claims (6)
1.一种左旋氨氯地平复方药物制剂,其特征在于包括苯磺酸左旋氨氯地平,以及β兼α受体阻滞剂,所述β兼α受体阻滞剂为卡维地洛、拉贝洛尔或阿罗洛尔;所述苯磺酸左旋氨氯地平与所述卡维地洛的重量比为1∶0.25-60;所述苯磺酸左旋氨氯地平与所述拉贝洛尔的重量比为1∶5-800;或者,所述苯磺酸左旋氨氯地平与所述阿罗洛尔的重量比为1∶0.25-60;以上配比中,苯磺酸左旋氨氯地平折算为左旋氨氯地平的重量计。
2.如权利要求1所述的左旋氨氯地平复方药物制剂,其特征在于所述苯磺酸左旋氨氯地平与所述卡维地洛的重量比为1∶2-8;所述苯磺酸左旋氨氯地平与所述拉贝洛尔的重量比为1∶40-320;或者,所述苯磺酸左旋氨氯地平与所述阿罗洛尔的重量比为1∶2-12。
3.如权利要求2所述的左旋氨氯地平复方药物制剂,其特征在于所述苯磺酸左旋氨氯地平的含量为0.05-10重量%;所述卡维地洛的含量为0.25-30重量%,所述拉贝洛尔的含量为5-80重量%,或者所述阿罗洛尔的含量为0.25-30重量%。
4.如权利要求3所述的左旋氨氯地平复方药物制剂,其特征在于苯磺酸左旋氨氯地平的含量为0.125-2.5重量%;所述卡维地洛的含量为0.5-10重量%,所述拉贝洛尔的含量为10-60重量%,或者所述阿罗洛尔的含量为0.5-15重量%。
5.如权利要求1所述的左旋氨氯地平复方药物制剂,其特征在于还包括制药学上可接受的辅料;所述的制药学上可接受的辅料选自下列物质组中的一种或几种:微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉和聚乙烯吡咯烷酮。
6.如权利要求5所述的左旋氨氯地平复方药物制剂,其特征在于所述药物制剂还包括:制药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。
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---|---|---|---|---|
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WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
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