CN101857595B - 一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途 - Google Patents

一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物与化工领域，公开了一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。该喹唑酮衍生物的结构式为：
Figure DSA00000140984000011
其中R1为F、Cl、Br或I；R2为NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar；R3为NHCO(CH2)nNR4或CONH(CH2)nNR4；m＝1、2或3。-Ar表示各种芳香环，包括各种芳香杂环；n＝1、2、3、4或5；R4表示C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。或者R1＝H；R2＝R3＝NHCO(CH2)nNR4或R2＝H，R1＝R3＝NHCO(CH2)nNR4；m＝2或3。本发明同时公开了该喹唑酮衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途，该喹唑酮衍生物对端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。

Description

一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
技术领域
本发明属于药物与化工领域，涉及一种喹唑酮衍生物及其制备方法，以及其在制备用于抗癌药物中的用途。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。
喹唑酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中、异常山碱、色胺酮等具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。专利申请200810027004已公开了一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物以及其作为抗癌药物的应用，但是，目前喹唑酮类生物的开发研究仍非常少。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的喹唑酮衍生物。
本发明的另一个目的在于提供该喹唑酮衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供该喹唑酮衍生物的应用。
发明通过以下技术方案实现上述目的：
发明提供了一种喹唑酮衍生物，其结构式为：
其中各基团可以为以下任一组合之一：
组合一：
R1为F、Cl、Br或I；
R2为NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar；
R3为NHCO(CH2)nNR4；
m＝1、2或3。
其中，-Ar可为各种芳香环，包括各种芳香杂环；n＝1、2、3、4或5；R4基团可以为：C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。
组合二：
除了R3为CONH(CH2)n NR4之外，其他的如同组合一；
组合三：
R1＝H，R2＝R3＝NHCO(CH2)nNR4，；或者R2＝H，R1＝R3＝NHCO(CH2)nNR4；
m＝2或3。
其中，n＝1、2、3、4或5，R4基团可以为：C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。
本发明同时提供了该喹唑酮衍生物的制备方法，表示如下：
(1)当R1＝F、Cl、Br或I，m＝1，R2为NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar，R3＝NHCO(CH2)nNR4时，合成过程为：
其步骤为：4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与吡咯烷酮关环，得到化合物F-I1，F-I1与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar)发生取代反应，得到化合物F-I2，F-I2再与硝基取代的苯甲醛缩合，得到化合
物F-I3，然后经Na2S还原得到化合物F-I4。F-I4与氯取代的烷基酰氯[Cl(CH2)nCOCl]进行烷基化反应得到烷基化中间体后，再与取代胺化合物(NHR4)作用，通过柱层析或者重结晶得到目标产物(权利要求1所述的喹唑酮衍生物)。
(2)当R1＝F、Cl、Br或I，m＝2或3，R2为NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar，R3＝NHCO(CH2)nNR4时，合成过程为：
其步骤为：4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与各种内酰胺关环，得到化合物F-H1，F-H1先与硝基取代的苯甲醛缩合，得到化合物F-H2，然后经Na2S还原得到化合物F-H3，F-H3再与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar)发生取代反应，得到化合物F-H4，F-H4与氯取代的烷基酰氯[Cl(CH2)nCOCl]进行烷基化反应得到烷基化中间体后，再与取代胺化合物(NHR4)作用，通过柱层析或者重结晶得到目标产物(权利要求1所述的喹唑酮衍生物)。
(3)当R1＝F、Cl、Br或I，m＝1，R2为NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar，R3＝CONH(CH2)nNR4时，合成过程为：
其步骤为：按之前所述过程，得到F-I2后，与4-甲酰苯甲酸缩合，得到化合物F-C3，F-C3再与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4)反应，通过柱层析或者重结晶得到目标产物(权利要求2所述的喹唑酮衍生物)。
(4)当R1＝F、Cl、Br或I，m＝2或者3，R2为NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar，R3＝CONH(CH2)nNR4时，合成过程为：
其步骤为：按之前所述过程，得到F-H1后，先与4-甲酰苯甲酸缩合，得到化合物F-D2，F-D2与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4、NHR4或NH(CH2)n-Ar)发生取代反应，得到化合物F-D3，F-D3再与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4)反应，通过柱层析或者重结晶得到目标产物(权利要求2所述的喹唑酮衍生物)。
(5)当m＝2或3，R1＝H，R2＝R3＝NHCO(CH2)nNR4，；或者R2＝H，R1＝R3＝NHCO(CH2)nNR4时，合成过程为：
Figure GSA00000140984200061
其步骤为：4位或5位硝基取代的2-氨基苯甲酸与各种内酰胺关环，得到化合物2。2与硝基取代的苯甲醛缩合，得到化合物3，然后经Na2S还原得到化合物4。4与氯取代的烷基酰氯[Cl(CH2)nCOCl]进行烷基化反应得到中间体后，再与取代胺化合物(NHR4)作用并重结晶得到目标产物(权利要求3所述的喹唑酮衍生物)。
本发明同时公开和保护了该喹唑酮衍生物在制备抗癌药物上的用途；以及含有该喹唑酮衍生物的抗癌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)实验证明，本发明所公开的新型喹唑酮衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及c-myc等原癌基因DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性抗癌药物。
(2)进一步实验证明，本发明涉及的新型喹唑酮衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例一：化合物2b的合成
将0.01mol干燥的4-硝基-2-氨基苯甲酸与0.005mol戊内酰胺溶于250m1甲苯中，室温下滴加3ml的三氯氧磷，回流8小时。反应液缓慢倒入冰水中，调节pH至弱碱性，抽滤，得黄色固体。滤液用(3×100mL)乙酸乙酯萃取，收集有机层，减压除去溶剂，合并之前所得固体，粗品经柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得浅黄色固体粉末2b。
产率：37％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.10-1.95(m，4H)；ESI-MS m/z：246[M+H]+.
Figure GSA00000140984200071
化合物2b
实施例二：化合物2e的合成
方法同实施例一，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯甲酸，得淡黄色固体2e。
产率：50％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(d，J＝2.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，4.11(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(t，J＝6.6Hz，2H)，2.09-1.96(m，4H)；ESI-MS m/z：246[M+H]+.
Figure GSA00000140984200072
化合物2e
实施例三：化合物2c的合成
方法同实施例一，所不同的是用己内酰胺代替戊内酰胺，得淡黄色固体2c。
产率：25％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.46-4.36(m，2H)，3.17-3.07(m，2H)，1.97-1.80(m，6H)；ESI-MS m/z：260[M+H]+.
Figure GSA00000140984200081
化合物2c
实施例四：化合物2f的合成
方法同实施例一，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯甲酸，并且用己内酰胺代替戊内酰胺，得淡黄色固体2f。
产率：45％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(d，J＝2.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，4.48-4.36(m，2H)，3.18-3.06(m，2H)，1.96-1.81(m，6H)；ESI-MS m/z：260[M+H]+.
Figure GSA00000140984200082
化合物2f
实施例五：化合物3b的合成
将0.005mol化合物2b与0.01mol 4-硝基苯甲醛，以及0.001mol NaOAc溶于10ml乙酸中，回流反应8小时，反应结束后冷至室温，抽滤得固体，并用氯仿(100ml)和丙酮(200ml)洗涤，得浅黄色固体3b。
产率：93％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.41-8.26(m，4H)，8.22(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.15-4.04(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.07-1.94(m，2H)；ESI-MS m/z：379[M+H]+.
Figure GSA00000140984200083
化合物3b
实施例六：化合物3e的合成
方法同实施例五，所不同的是用化合物2e代替化合物2b，得淡黄色固体3e。
产率：93％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，2.98-2.91(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)；ESI-MS m/z：379[M+H]+.
Figure GSA00000140984200091
化合物3e
实施例七：化合物3c的合成
方法同实施例五，所不同的是用化合物2c代替化合物2b，得淡黄色固体3c。
产率：42％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.47(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，2H)，8.26(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，4.38-4.30(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.03-1.90(m，4H)；ESI-MS m/z：393[M+H]+.
Figure GSA00000140984200092
化合物3c
实施例八：化合物3f的合成
方法同实施例五，所不同的是用化合物2f代替化合物2b，得淡黄色固体3f。
产率：40％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(d，J＝2.6Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，8.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(s，1H)，4.38-4.32(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.04-1.90(m，4H)；ESI-MS m/z：393[M+H]+.
Figure GSA00000140984200101
化合物3f
实施例九：化合物4b的合成
将0.005mol化合物3b溶于50ml乙醇，往之加入溶有0.02mol九水硫化钠与0.05mol氢氧化钠的80ml水溶液，回流6小时，减压除去乙醇，冷却至0-5℃，抽滤，水洗多次后得到暗红色粗产品。粗产品用乙醇/丙酮重结晶，得橙红色固体4b。
产率：91％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.91(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，6.60-6.57(m，1H)，5.96(s，2H)，5.57(s，2H)，4.00-3.90(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)；ESI-MS m/z：319[M+H]+.
化合物4b
实施例十：化合物4e的合成
方法同实施例九，所不同的是用化合物3e代替化合物3b，得淡黄色固体4e。
产率：90％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.07(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，5.55(s，2H)，5.51(s，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)；ESI-MS m/z：319[M+H]+.
Figure GSA00000140984200111
化合物4e
实施例十一：化合物4c的合成
方法同实施例九，所不同的是用化合物3c代替化合物3b，得淡黄色固体4c。
产率：60％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.70(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.64-6.59(m，3H)，6.03(s，2H)，5.44(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，1.80-1.67(m，4H)；ESI-MS m/z：333[M+H]+.
Figure GSA00000140984200112
化合物4c
实施例十二：化合物P-a1的合成
将0.0005mol化合物4b悬浮于10ml的2-氯乙酰氯中，回流反应4小时，反应完成后，冷却置0-5℃，抽滤，固体用***洗涤2次，得烷基化中间体，再将该中间体与50mg KI悬浮于5ml乙醇中，往之滴加5ml溶有0.005mol四氢吡咯的乙醇，回流反应3小时，加入20ml水，冷却至0℃，抽滤，用***洗涤，粗品用氯仿/乙醇重结晶，得到浅黄色固体粉末P-a1。
产率：60％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.45(s，1H)，9.25(s，1H)，8.18-8.26(m，2H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62-7.71(m，3H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，4.19-4.11(m，2H)，3.33(d，J＝9.2Hz，4H)，2.90-3.00(m，2H)，2.63-2.80(m，8H)，1.98-2.08(m，2H)，1.82-1.94(m，8H)；ESI-MS m/z：541[M+H]+.
Figure GSA00000140984200121
化合物P-a1
实施例十三：化合物P-a2的合成
方法同实施例十三，所不同的是用哌啶代替四氢吡咯，得淡黄色固体P-a2。产率：62％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.64(s，1H)，9.43(s，1H)，8.26-8.18(m，2H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.12(d，J＝7.9Hz，4H)，2.96(t，J＝5.5Hz，2H)，2.68-2.48(m，8H)，2.09-1.99(m，2H)，1.71-1.65(m，8H)，1.56-1.46(m，4H)；ESI-MS m/z：569[M+H]+.
Figure GSA00000140984200122
化合物P-a2
实施例十四：化合物P-a3的合成
方法同实施例十三，所不同的是用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄色固体P-a3。
产率：58％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.74(s，1H)，9.54(s，1H)，8.26-8.18(m，2H)，7.93(s，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.48(d，J＝8.2，2H)，4.18-4.11(m，2H)，3.21(s，4H)，2.96(t，J＝6.1，2H)，2.77-2.60(m，8H)，2.07-1.99(m，2H)，1.12(t，J＝6.9，12H)；ESI-MS m/z：545[M+H]+.
Figure GSA00000140984200131
化合物P-a3
实施例十五：化合物P-b1的合成
方法同实施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得淡黄色固体P-b1。
产率：73％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.68(s，1H)，11.45(s，1H)，8.23-8.13(m，2H)，7.83(d，J＝1.8，1H)，7.62-7.51(m，3H)，7.45(d，J＝8.5，2H)，4.18-4.10(m，2H)，2.95(t，J＝5.6，2H)，2.92-2.84(m，4H)，2.78-2.65(m，8H)，2.61-2.53(m，4H)，2.06-2.00(m，2H)，1.98-1.88(m，8H)；ESI-MS m/z：569[M+H]+.
Figure GSA00000140984200132
化合物P-a1
实施例十六：化合物P-b2的合成
方法同实施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四氢吡咯，得淡黄色固体P-b2。
产率：76％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.77(s，1H)，11.60(s，1H)，8.23-8.14(m，2H)，7.97-7.90(m，1H)，7.66-7.55(m，J＝8.5Hz，3H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18-4.11(m，2H)，2.96(t，J＝5.7Hz，2H)，2.80-2.46(m，16H)，2.07-2.01(m，2H)，1.81-1.70(m，8H)，1.67-1.50(m，4H)；ESI-MS m/z：597[M+H]+.
Figure GSA00000140984200141
化合物P-b2
实施例十七：化合物P-b3的合成
方法同实施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄色固体P-b3。
产率：70％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.69(s，1H)，11.45(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，1H)，8.16(s，1H)，7.85(d，J＝1.8，1H)，7.63(dd，J＝8.7，1.8，1H)，7.60(d，J＝8.6，1H)，7.45(d，J＝8.6，1H)，4.18-4.10(m，2H)，2.95(t，J＝5.5，2H)，2.86-2.78(m，4H)，2.78-2.66(m，4H)，2.61-2.51(m，4H)，2.05-1.98(m，2H)，1.24-1.10(m，12H)；ESI-MS m/z：573[M+H]+.
Figure GSA00000140984200142
化合物P-b3
实施例十八：化合物M-a1的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，得淡黄色固体M-a1。
产率：52％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.46(s，1H)，9.26(s，1H)，8.41(dd，J＝8.9，2.3，1H)，8.15(s，1H)，8.07(d，J＝2.3，1H)，7.72(d，J＝8.9，1H)，7.66(d，J＝8.5，2H)，7.47(d，J＝8.5，2H)，4.23-4.12(m，2H)，3.38-3.27(m，4H)，2.97(t，J＝5.6，2H)，2.81-2.67(m，8H)，2.11-1.98(m，2H)，1.94-1.86(m，8H)；ESI-MSm/z：541[M+H]+.
Figure GSA00000140984200151
化合物M-a1
实施例十九：化合物M-a2的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用哌啶代替四氢吡咯，得淡黄色固体M-a2。
产率：53％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.61(s，1H)，9.46(s，1H)，8.39(dd，J＝8.9，2.3，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，J＝2.3，1H)，7.72(d，J＝8.9，1H)，7.66(d，J＝8.5，2H)，7.48(d，J＝8.5，2H)，4.21-4.14(m，2H)，3.23-3.07(m，4H)，2.97(t，J＝5.6，2H)，2.69-2.52(m，8H)，2.08-2.00(m，2H)，1.77-1.64(m，8H)，1.57-1.48(m，4H)；ESI-MS m/z：569[M+H]+.
Figure GSA00000140984200152
化合物M-a2
实施例二十：化合物M-a3的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄色固体M-a3。
产率：50％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.72(s，1H)，9.54(s，1H)，8.41(dd，J＝8.9，2.3，1H)，8.16(s，1H)，8.06(s，J＝2.3，1H)，7.73(d，J＝8.9，1H)，7.66(d，J＝8.6，2H)，7.48(d，J＝8.6，2H)，4.20-4.13(m，2H)，3.25-3.12(m，J＝4.5，4H)，3.00-2.93(m，2H)，2.74-2.61(m，8H)，2.08-1.99(m，2H)，1.15-1.08(m，12H)；ESI-MS m/z：545[M+H]+.
化合物M-a3
实施例二十一：化合物M-b1的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得淡黄色固体M-b1。
产率：65％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.56(s，1H)，11.45(s，1H)，8.24(dd，J＝8.8Hz，1.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，4.22-4.09(m，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.93-2.83(m，4H)，2.78-2.65(m，8H)，2.63-2.52(m，4H)，2.06-1.99(m，2H)，1.96-1.89(m，8H)；ESI-MS m/z：569[M+H]+.
Figure GSA00000140984200162
化合物M-b1
实施例二十二：化合物M-b2的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四氢吡咯，得淡黄色固体M-b2。
产率：67％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.71(s，1H)，11.55(s，1H)，8.28(dd，J＝8.9，2.1，1H)，8.13(s，1H)，8.09(s，J＝2.1，1H)，7.70(d，J＝8.9，1H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，7.45(d，J＝8.4，2H)，4.22-4.10(m，2H)，2.96(t，J＝6.0，2H)，2.78-2.43(m，16H)，2.07-1.99(m，2H)，1.80-1.70(m，8H)，1.64-1.53(m，4H)；ESI-MS m/z：597[M+H]+.
Figure GSA00000140984200163
化合物M-b2
实施例二十三：化合物M-b3的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄色固体M-b3。
产率：64％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.61(s，1H)，11.47(s，1H)，8.29(dd，J＝8.9，2.3，1H)，8.13(s，1H)，8.04(d，J＝2.3，1H)，7.69(d，J＝8.9，1H)，7.59(d，J＝8.5，2H)，7.44(d，J＝8.5，2H)，4.19-4.11(m，2H)，2.95(t，J＝5.8，2H)，2.84-2.76(m，4H)，2.76-2.65(m，8H)，2.59-2.49(m，4H)，2.07-1.98(m，2H)，1.22-1.11(m，12H)；ESI-MS m/z：573[M+H]+.
Figure GSA00000140984200171
化合物M-b3
实施例二十四：化合物P-h1的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4c代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得黄色固体P-h1。
产率：57％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.61(s，1H)，11.32(s，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，4.27-4.16(m，2H)，2.85-2.77(m，4H)，2.76-2.70(m，2H)，2.68-2.59(m，8H)，2.53-2.47(m，4H)，1.89-1.77(m，12H)；ESI-MS m/z：583[M+H]+.
Figure GSA00000140984200172
化合物P-h1
实施例二十五：化合物P-h2的合成
方法同实施例十三，所不同的是用4c代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四氢吡咯，得黄色固体P-h2。
产率：56％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.72(s，1H)，11.53(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(s，1H)，4.33-4.24(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.72-2.66(m，4H)，2.65-2.48(m，12H)，1.95-1.85(m，4H)，1.77-1.70(m，8H)，1.62-1.53(m，4H)；ESI-MS m/z：611[M+H]+.
Figure GSA00000140984200181
化合物P-h2
实施例二十六：化合物F-I1的合成
将5.19g干燥的4，5-二氟邻氨基苯甲酸(30mmol)与7.65g吡咯烷酮(90mmol)溶于500ml干燥的甲苯中，室温下滴加15ml的三氯氧磷，回流8小时。冷却后，反应液缓慢倒入适量冰水中，用氨水调节溶液呈碱性，抽滤，收集固体，固体干燥后，用丙酮加热溶解，抽滤，弃去不溶固体，减压浓缩丙酮，等部分粗产品。滤液萃取，收集甲苯层，无水硫酸镁干燥后减压旋蒸，也得到部分粗产品。两部分粗产品合并后，以石油醚/乙酸乙酯(体积比4/1)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅灰色至白色固体F-I1。
产率为56％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(dd，J＝10.0，8.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝10.8，7.0Hz，1H)，4.21(t，J＝8.0Hz，2H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35-2.27(m，2H)；LC-MS m/z：223[M+H]+.
化合物F-I1
实施例二十七：化合物F-I2的合成
将1.11g干燥的F-I1(5mmol)与2.5ml的N-甲基哌嗪(22.5mmol)溶于18ml的DMF中，加入催化量的碳酸钠，140℃反应2小时，减压旋转蒸发除去部分DMF，然后将溶液倒入30ml水中，抽滤，得白色固体，用水洗涤多次，干燥，得白色固体。
产率87％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝13.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，4.18(t，J＝8.0Hz，2H)，3.30(t，J＝4.0Hz，4H)，3.14(t，J＝8.0Hz，2H)，2.64(t，J＝4.0Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.31-2.24(m，2H)；LC-MS m/z：303[M+H]+.
Figure GSA00000140984200191
化合物F-I2
实施例二十八：化合物F-I3的合成
将3.02g干燥的F-I2(10mmol)与3.02g对硝基苯甲醛(20mmol)混合溶解于70ml乙酸中，加入催化量的乙酸钠，115℃回流反应6小时，减压除去部分乙酸，加入15ml丙酮，冷却至0-5℃，抽滤，固体用15ml丙酮洗涤两次后，干燥，得黄色粉末状固体。
产率78％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝13.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，3.37-3.33(m，6H)，2.69(t，J＝4.0Hz，4H)，2.41(s，3H)；LC-MSm/z：436[M+H]+.
Figure GSA00000140984200192
化合物F-I3
实施例二十九：化合物F-I4的合成
将1.74g F-I3(4mmol)溶于40ml乙醇，往其中加入溶有2.88g九水硫化钠(12mmol)与2.4g氢氧化钠(60mmol)的60ml水溶液，90℃回流6小时，减压旋转蒸发除去大部分乙醇和水，冷至室温，抽滤，水洗多次后得到棕红色产品。粗产品用甲醇/氯仿(体积比1/50至1/10)作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到橙黄色固体。
产率84％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝13.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.25(t，J＝8.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.31(t，J＝4.0Hz，4H)，3.25(t，J＝6.2Hz，2H)，2.64(t，J＝4.0Hz，4H)，2.39(s，3H)；LC-MS m/z：406[M+H]+.
化合物F-I4
实施例三十：化合物F-H1的合成
方法同实施例二十七，关环的原料由吡咯烷酮改为了戊内酰胺，得到灰色至白色固体F-H1。
产率58％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.98(dd，J＝9.9，9.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝11.5，7.3Hz，1H)，3.93(t，J＝6.2Hz，2H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)；LC-MS m/z：237[M+H]+.
Figure GSA00000140984200202
化合物F-H1
实施例三十一：化合物F-H2的合成
方法同实施例二十九，不同的是用F-H1代替F-I2，得黄色固体。
产率83％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝8.7Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.09-8.02(m，1H)，7.86-7.75(m，3H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝5.4Hz，2H)，2.01-1.94(m，2H)；LC-MS m/z：370[M+H]+.
化合物F-H2
实施例三十二：化合物F-H3的合成
方法同实施例三十，不同的是用F-H2代替F-I3，溶剂用乙腈代替乙醇，得黄色固体。
产率91％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.00(dd，J＝10.0，8.7Hz，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.97(br，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)；LC-MS m/z：340[M+H]+..
Figure GSA00000140984200212
化合物F-H3
实施例三十三：化合物F-H4的合成
方法同实施例二十八，不同的是用F-H3代替F-I1，并用DMSO代替DMF做溶剂，得黄色固体。
产率87％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.81(d，J＝13.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.33(br，4H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.68(br，4H)，2.41(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)；LC-MS m/z：420[M+H]+.
Figure GSA00000140984200221
化合物F-H4
实施例三十四：化合物FP-a1的合成
将0.81g F-I4(2mmol)悬浮于7ml的2-氯乙酰氯中，回流反应4小时，体系冷却至0-5℃，抽滤，固体用15ml氯仿和15ml***各洗涤3次，得到0.91g黄色固体，取0.5mmol该中间体与催化量碘化钠加入到5ml的无水乙醇中，加热至回流，往体系滴加5mmol的四氢吡咯与2ml乙醇的混合溶液，回流反应4小时，加入少量***，冷却至0℃，抽滤，用***洗涤多次，得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇＝500/1至50/1，纯化之后可得浅黄色固体。
产率30％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.85(d，J＝13.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.41-3.23(m，8H)，2.80-2.62(m，8H)，2.41(s，3H)，1.89(s，4H)；LC-MS m/z：517[M+H]+.
化合物FP-a1
实施例三十五：化合物FP-a2的合成
方法同实施例三十五，不同的是用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率33％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H)，7.86(d，J＝12.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28(t，J＝7.1Hz，2H)，3.38(s，4H)，3.30(t，J＝6.0Hz，2H)，3.19(s，2H)，2.84-2.61(m，8H)，2.46(s，3H)，1.11(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z：519[M+H]+.
Figure GSA00000140984200231
化合物FP-a2
实施例三十六：化合物FP-a3的合成
方法同实施例三十五，不同的是用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率52％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，7.85(d，J＝12.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28(t，J＝8.0Hz，2H)，3.39-3.25(m，6H)，3.11(s，2H)，2.68(s，4H)，2.57(t，J＝4.0Hz，4H)，2.41(s，3H)，1.70-1.64(m，4H)，1.51-1.46(m，2H)；LC-MS m/z：531[M+H]+.
Figure GSA00000140984200232
化合物FP-a3
实施例三十七：化合物FP-a4的合成
方法同实施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，得浅黄色固体。
产率29％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82(d，J＝13.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36-3.26(m，6H)，2.96(t，J＝5.5Hz，2H)，2.72(t，J＝5.2Hz，4H)，2.66(t，J＝4.0Hz，4H)，2.40(s，3H)，2.05-2.00(m，2H)，1.91-1.87(m，4H)；LC-MS m/z：531[M+H]+.
Figure GSA00000140984200241
化合物FP-a4
实施例三十八：化合物FP-a5的合成
方法同实施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，并用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率30％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(d，J＝12.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32(t，J＝4.0Hz，4H)，3.17(s，2H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.70-2.62(m，3H)，2.39(s，3H)，2.05-1.98(m，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z：533[M+H]+.
Figure GSA00000140984200242
化合物FP-a5
实施例三十九：化合物FP-a6的合成
方法同实施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率41％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(d，J＝12.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(t，J＝4.0Hz，4H)，3.10(s，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(br，4H)，2.56(br，4H)，2.39(s，3H)，2.04-2.00(m，2H)，1.70-1.63(m，4H)，1.54-1.48(m，2H)；LC-MS m/z：545[M+H]+.
Figure GSA00000140984200251
化合物FP-a6
实施例四十：化合物FP-b1的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得浅黄色固体。
产率18％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.43(s，1H)，7.76(d，J＝13.0Hz，1H)，7.66(br，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.17(m，6H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(br，4H)，2.56(br，J＝4.3Hz，4H)，2.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.85(br，4H)；LC-MS m/z：531[M+H]+.
Figure GSA00000140984200252
化合物FP-b1
实施例四十一：化合物FP-b2的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率34％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.56(s，1H)，7.81(d，J＝12.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，3.31(t，J＝6.0Hz，4H)，3.26(t，J＝8.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.70(q，J＝7.1Hz，4H)，2.63(t，J＝4.0Hz，4H)，2.53(t，J＝6.0Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z：533[M+H]+.
Figure GSA00000140984200261
化合物FP-b2
实施例四十二：化合物FP-b3的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率25％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.62(s，1H)，7.83(d，J＝12.9Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，4.26(t，J＝8.0Hz，2H)，3.38-3.22(m，6H)，2.74-2.51(m，12H)，2.38(s，3H)，1.73(br，4H)，1.59(br，2H)；LC-MS m/z：545[M+H]+.
化合物FP-b3
实施例四十三：化合物FP-b4的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替F-I4，得浅黄色固体。
产率31％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝13.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(t，J＝6.0Hz，4H)，2.94(t，J＝5.7Hz，4H)，2.77(br，4H)，2.67-2.59(m，6H)，2.38(s，3H)，2.04-1.99(m，2H)，1.94(br，4H)；LC-MS m/z：545[M+H]+.
Figure GSA00000140984200271
化合物FP-b4
实施例四十四：化合物FP-b5的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替F-I4，并用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率30％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝13.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(t，4H)，2.94(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72(q，J＝14.3，7.1Hz，4H)，2.64(t，J＝4.0Hz，4H)，2.56(t，J＝4.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.03-1.98(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z：547[M+H]+.
Figure GSA00000140984200272
化合物FP-b5
实施例四十五：化合物FP-b6的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替F-I4，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率32％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.48(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝13.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.31(t，J＝4.0Hz，4H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，2.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68-2.50(m，10H)，2.38(s，3H)，2.05-1.99(m，2H)，1.78-1.70(m，4H)，1.58(br，2H)；LC-MS m/z：559[M+H]+.
Figure GSA00000140984200281
化合物FP-b6
实施例四十六：化合物F-C3的合成
方法同实施例二十九，不同的是用对羧基苯甲醛代替对硝基苯甲醛，得到浅黄色固体。
产率73％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79-7.73(m，3H)，7.71(d，J＝13.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，4.17(t，J＝6.9Hz，2H)，3.23(br，6H)，2.54(br，4H)，2.27(s，3H)；LC-MS m/z：435[M+H]+.
Figure GSA00000140984200282
化合物F-C3
实施例四十七：化合物F-D2的合成
方法同实施例二十九，不同的是用对羧基苯甲醛代替对硝基苯甲醛，并用F-H1代替F-I2，得到浅黄色固体。
产率75％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.11(s，0H)，8.18(s，1H)，8.05-8.00(m，3H)，7.76(dd，J＝11.4，7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.01-1.93(m，2H)；LC-MS m/z：369[M+H]+.
Figure GSA00000140984200283
化合物F-D2
实施例四十八：化合物F-D3的合成
方法同实施例二十八，不同的是用F-D2代替F-I1，并用DMSO代替DMF，得到浅黄色固体。
产率71％：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝13.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.21(t，J＝4.4Hz，4H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54-2.51(m，4H)，2.25(s，3H)，1.98-1.92(m，2H)；LC-MS m/z：449[M+H]+.
Figure GSA00000140984200291
化合物F-D3
实施例四十九：化合物FP-C1的合成
将0.217g F-C3(0.5mmol)溶于4mlDMF中，加入0.14ml三乙胺(1mmmol)，往其中滴加0.16ml的2-四氢吡咯基乙胺(1mmol)，0.33gBOP(0.75mmol)和4mlDMF的溶液，60℃反应3小时，减压除去大部分DMF，用水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇＝500/1至50/1，纯化之后可得浅黄色固体。
产率41％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64-7.57(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(t，J＝4.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.24-3.18(m，4H)，3.12-3.05(m，2H)，2.67(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57-2.50(m，8H)，2.29(s，3H)，1.77-1.71(m，4H)；LC-MS m/z：531[M+H]+.
Figure GSA00000140984200301
化合物FP-C1
实施例五十：化合物FP-C2的合成
方法同实施例五十，不同的是用2-二乙胺基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率44％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(t，J＝4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.10(t，J＝7.1Hz，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.23-3.18(m，4H)，3.09(t，J＝5.8Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55-2.48(m，8H)，2.28(s，3H)，0.98(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MSm/z：533[M+H]+.
化合物FP-C2
实施例五十一：化合物FP-C3的合成
方法同实施例五十，不同的是用2-二甲胺基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率35％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51-7.44(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(t，J＝4.9Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(t，J＝7.1Hz，2H)，3.44-3.38(m，2H)，3.17-3.09(m，4H)，2.95(t，J＝5.7Hz，2H)，2.50-2.41(m，J＝13.9，7.8Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.17(s，6H)；LC-MSm/z：505[M+H]+.
Figure GSA00000140984200311
化合物FP-C3
实施例五十二：化合物FP-C4的合成
方法同实施例五十，不同的是用2-哌啶基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率39％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70-7.64(m，J＝13.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(t，J＝4.3Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.27-3.22(m，4H)，3.17-3.14(m，J＝5.4Hz，2H)，2.59-2.52(m，6H)，2.46-2.38(m，4H)，2.32(s，3H)，1.61-1.55(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)；LC-MSm/z：545[M+H]+.
Figure GSA00000140984200312
化合物FP-C4
实施例五十三：化合物FP-C5的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，得到浅黄色固体。
产率30％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝12.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(t，J＝4.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.24-3.17(m，4H)，2.83(t，J＝5.3Hz，2H)，2.65(t，J＝5.9Hz，2H)，2.56-2.52(m，4H)，2.52-2.47(m，4H)，2.28(s，3H)，1.95-1.89(m，2H)，1.75-1.69(m，4H)；LC-MSm/z：545[M+H]+.
Figure GSA00000140984200321
化合物FP-C5
实施例五十四：化合物FP-C6的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2-二乙胺基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率28％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝12.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(t，J＝4.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，4.03(t，J＝4.0Hz，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.24-3.18(m，4H)，2.84(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(t，J＝5.9Hz，2H)，2.56-2.49(m，8H)，2.29(s，3H)，1.96-1.89(m，2H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MSm/z：547[M+H]+.
Figure GSA00000140984200322
化合物FP-C6
实施例五十五：化合物FP-C7的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2-二甲胺基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率33％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝12.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(t，J＝4.7Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.26-3.20(m，4H)，2.85(t，J＝5.5Hz，2H)，2.59-2.54(m，4H)，2.50(t，J＝5.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.24(s，6H)，1.98-1.91(m，2H)；LC-MSm/z：519[M+H]+.
化合物FP-C7
实施例五十六：化合物FP-C8的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2-哌啶基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率27％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝12.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(t，J＝4.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.24-3.17(m，4H)，2.83(t，J＝5.5Hz，2H)，2.56-2.50(m，4H)，2.48(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42-2.31(m，4H)，2.28(s，3H)，1.95-1.88(m，2H)，1.55-1.48(m，4H)，1.42-1.34(m，2H)；LC-MS m/z：559[M+H]+.
Figure GSA00000140984200332
化合物FP-C8
实施例五十七：化合物FP-D1的合成
方法同实施例五十，不同的是用3-四氢吡咯基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率39％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(t，J＝4.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.12(t，J＝7.1Hz，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.25-3.18(m，4H)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56-2.48(m，8H)，2.29(s，3H)，1.78-1.70(m，6H)；LC-MS m/z：545[M+H]+.
Figure GSA00000140984200341
化合物FP-D1
实施例五十八：化合物FP-D2的合成
方法同实施例五十，不同的是用3-二乙胺基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率40％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(t，J＝4.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，4.10(t，J＝7.1Hz，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.19(t，J＝6.0Hz，4H)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59-2.45(m，10H)，2.27(s，3H)，1.74-1.64(m，2H)，0.96(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z：547[M+H]+.
Figure GSA00000140984200342
化合物FP-D2
实施例五十九：化合物FP-D3的合成
方法同实施例五十，不同的是用3-二甲胺基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率28％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.45(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47-3.38(m，2H)，3.19-3.09(m，4H)，3.03-2.95(m，2H)，2.52-2.45(m，4H)，2.43(t，J＝6.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.23(s，6H)，1.74-1.66(m，2H)；LC-MS m/z：519[M+H]+.
Figure GSA00000140984200351
化合物FP-D3
实施例六十：化合物FP-D4的合成
方法同实施例五十，不同的是用3-哌啶基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率31％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，3.45-3.41(m，2H)，3.20-3.13(m，4H)，3.08-3.00(m，2H)，2.52-2.46(m，4H)，2.43-2.39(m，2H)，2.38-2.27(m，4H)，2.25(s，3H)，1.69(t，J＝6.0Hz，2H)，1.51-1.45(m，4H)，1.41-1.33(m，2H)；LC-MS m/z：559[M+H]+.
Figure GSA00000140984200352
化合物FP-D4
实施例六十一：化合物FP-D5的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3-四氢吡咯基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，并用得到浅黄色固体。
产率30％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.07(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝12.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，4.02(t，J＝4.0Hz，2H)，3.52-3.47(m，2H)，3.23-3.16(m，4H)，2.86-2.81(m，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55-2.47(m，8H)，2.27(s，3H)，1.95-1.89(m，2H)，1.76-1.70(m，6H)；LC-MS m/z：559[M+H]+.
Figure GSA00000140984200361
化合物FP-D5
实施例六十二：化合物FP-D6的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3-二乙胺基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率25％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.11(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝12.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，4.07(t，J＝4.0Hz，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.27-3.21(m，4H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H)，2.60-2.51(m，10H)，2.32(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.00(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z：561[M+H]+.
Figure GSA00000140984200362
化合物FP-D6
实施例六十三：化合物FP-D7的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3-二甲胺基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率27％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(t，J＝4.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝12.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.26-3.20(m，4H)，2.87(t，J＝5.5Hz，2H)，2.59-2.53(m，4H)，2.45(t，J＝5.9Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.25(s，6H)，1.98-1.91(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)；LC-MSm/z：533[M+H]+.
化合物FP-D7
实施例六十四：化合物FP-D8的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3-哌啶基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。
产率27％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(t，J＝4.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(d，J＝12.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.28-3.22(m，4H)，2.89(t，J＝5.5Hz，2H)，2.60-2.56(m，4H)，2.54(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52-2.35(m，4H)，2.33(s，3H)，2.01-1.95(m，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.62-1.55(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)；LC-MS m/z：573[M+H]+.
Figure GSA00000140984200372
化合物FP-D8
实施例六十五：化合物F-E2的合成
方法同实施例二十八，不同的是用哌啶代替N-甲基哌嗪，得到白色固体。
产率82％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝13.0Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(t，J＝4.0Hz，4H)，3.14(t，J＝7.9Hz，2H)，2.31-2.23(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)，1.66-1.62(m，2H)；LC-MS m/z：288[M+H]+.
Figure GSA00000140984200381
化合物F-E2
实施例六十六：化合物F-E3的合成
方法同实施例二十九，不同的是用F-E2代替F-I2，得到黄色固体。
产率66％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88-7.80(m，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.24(t，J＝6.0Hz，4H)，1.82-1.73(m，4H)，1.69-1.62(m，2H)；LC-MS m/z：421[M+H]+.
Figure GSA00000140984200382
化合物F-E3
实施例六十七：化合物F-E4的合成
方法同实施例三十，不同的是用F-E3代替F-I3，得到黄色固体。
产率71％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝13.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.26(t，J＝6.0Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.28-3.18(m，3H)，1.80-1.73(m，2H)，1.67-1.61(m，1H)；LC-MS m/z：391[M+H]+.
Figure GSA00000140984200383
化合物F-E4
实施例六十八：化合物FP-E1的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替F-I4，得浅黄色固体。
产率51％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(s，1H)，7.79(d，J＝13.0Hz，1H)，7.71(t，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，4.24(t，J＝8.0Hz，2H)，3.28-3.23(m，2H)，3.20(t，J＝6.0Hz，4H)，2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，4H)，2.57(t，J＝4.0Hz，2H)，1.92(s，4H)，1.79-1.72(m，4H)，1.66-1.60(m，2H)；LC-MS m/z：516[M+H]+.
化合物FP-E1
实施例六十九：化合物FP-E2的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替F-I4，并用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率46％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.48(s，1H)，7.79(d，J＝13.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，4.24(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.19(m，6H)，2.82(t，J＝4.0Hz，2H)，2.71(q，J＝7.1Hz，4H)，2.55(t，J＝6.0Hz，2H)，1.78-1.73(m，4H)，1.66-1.60(m，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，6H)；LC-MS m/z：518[M+H]+.
化合物FP-E2
实施例七十：化合物FP-E3的合成
方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替F-I4，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。
产率47％：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.59(s，1H)，7.75(d，J＝13.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24-3.16(m，6H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64-2.47(m，6H)，1.77-1.68(m，8H)，1.64-1.53(m，4H)；LC-MS m/z：530[M+H]+.
Figure GSA00000140984200401
化合物FP-E3
表1化合物在10μmol/L时对端粒酶活性的抑制作用
Figure GSA00000140984200402
实施例七十一：本专利所述喹唑酮衍生物对端粒酶的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物，采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人乳腺癌细胞株MCF-7中提取总蛋白(内含端粒酶)，将一定量的总蛋白提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，结果如表1所示。结果表明，本专利所述的化合物在浓度为10μmol/L时，在体外对端粒酶有明显抑制作用。因此本发明的新型喹唑酮衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
实施例七十二：本专利所述喹唑酮衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物，以两种肿瘤细胞株NCI-H460(人肺腺癌细胞株)、GLC-82(人肺腺癌细胞株)，采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的新型喹唑酮衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表2所示。结果表明本专利所述化合物在体外对这两种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明所述的喹唑酮衍生物可用于制备抗癌的药物。
实施例七十三：本专利所述喹唑酮衍生物急性毒性试验
选择部分具有代表性的化合物(如FP-b2)，进行急性毒性试验。取18-22克小鼠随机分六组，每组10只小鼠，分别用生理盐水、DMSO 2.5ml/kg、FP-b2500mg/kg、FP-b2200mg/kg、FP-b2100mg/kg、FP-b250mg/kg处理，观察14天，结果可见500mg/kg组小鼠45％死亡，即FP-b2对小鼠的急性毒性LD50值大约为500mg/kg。因此本发明所述的喹唑酮衍生物的急性毒性较小，可用于制备抗癌药物。
表2式I化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/μM)
Figure GSA00000140984200421

Claims (2)

1.一种喹唑酮衍生物，其特征在于结构式为：
Figure FSB00000819967400011
Figure FSB00000819967400021
Figure FSB00000819967400031
Figure FSB00000819967400041
Figure FSB00000819967400061
2.如权利要求1所述的喹唑酮衍生物在制备抗癌药物中的用途。
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