CN101835500B - 具有可变抗衡离子含量的吸收性聚合物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物,所述聚合物在盐水如生理盐水中吸收约20倍或更多倍于它们的质量,条件是:当氢是唯一的其它抗衡离子时,钠不超过总的结合抗衡离子的60%。本发明提供了制备所公开的聚合物的方法和用于治疗需要除去流体和/或调节离子(例如钠和/或钾)的个体如患者的方法。
Description
技术领域
本发明总的来说涉及包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物的组合物,所述聚合物包括在盐水中吸收约20倍、40倍或更多倍于它们质量的那些。本发明总的来说还涉及包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,条件是当氢是唯一的其它抗衡离子时,钠不超过总的结合抗衡离子的60%。本发明总的来说还涉及制备具有可变抗衡离子含量的交联聚电解质聚合物的方法,所述聚合物包括在盐水中吸收约20倍、40倍或更多倍于它们质量的那些。本发明总的来说还涉及用于治疗个体的方法,包括例如:(i)调节个体中一种或多种离子的水平,(ii)从个体中除去流体,和/或(iii)从个体中除去废物。本发明还涉及用于治疗患有与离子失衡和/或流体潴留增加有关的疾病或障碍的个体的方法,包括用于治疗肾终末期疾病(ESRD)、慢性肾脏疾病(CKD)、充血性心力衰竭(CHF)或高血压的方法。
背景技术
许多疾病和障碍与离子失衡(例如,高钾血症、高钙血症、高磷酸盐血症和高草酸盐尿)和/或流体潴留增加(例如,充血性心力衰竭和肾终末期疾病(ESRD))有关。例如,钾水平增加的患者可表现出不适、心悸、肌无力以及在严重的情况下出现心律失常等多种症状。而且,例如,钠水平增加(例如高钠血症)的患者可表现出包括嗜睡、无力、易怒、水肿以及在严重的情况下出现癫痫发作和昏迷在内的多种症状。另外,流体潴留的患者常常患有水肿(例如,肺水肿和/或腿水肿)和血液中废物积累(例如,脲、肌酸酐、其它含氮废物,以及电解质或矿物质,如钠、磷酸盐和钾)。
对于与离子失衡和/或流体潴留增加有关的疾病或障碍的治疗试图恢复离子平衡和减少流体潴留。例如,与离子失衡有关的疾病或障碍的治疗可以利用离子交换树脂来恢复离子平衡。与流体潴留增加有关的疾病或障碍的治疗可以包括采用利尿法(例如,施用利尿剂和/或透析,如血液透析或腹膜透析以及身体里累积的废物纠正。另外地或作为替代选择,对于离子失衡和/或流体潴留增加的治疗可包括限制电解质和水的饮食摄入。然而,目前治疗的有效性和/或患者依从性低于期望值。
发明概述
本发明提供了具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物的组合物,所述聚合物包括具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒,以及制备和使用该类聚合物的方法。
本发明提供了包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,所述珠粒包括在盐水溶液中吸收约20倍、40倍或更多倍于它们质量的那些,条件是当结合的抗衡离子由钠和氢组成时,结合的钠抗衡离子低于总的结合抗衡离子的60%,同时结合的氢离子大于总的结合抗衡离子的40%。
抗衡离子可以包括无机和/或有机抗衡离子。例如,无机抗衡离子包括氢、钠、钾、钙、镁和/或铵,而有机抗衡离子可以包括胆碱、精氨酸和/或赖氨酸。
本发明还提供了调节个体中一种以上离子的水平的方法,其是通过获得一种或多种本发明的组合物和对个体施用所述组合物来实现的。
所述组合物可以在个体中与一种或多种离子结合从而降低所述个体中一种或多种离子的水平。或者,所述组合物可以在个体中释放一种或多种离子从而增加所述个体中一种或多种离子的水平(例如,全身、血清、粪便和/或尿的水平)。在一些实施方案中,所述组合物可以在个体中与一种或多种离子结合从而降低所述个体中一种或多种离子的水平,并且所述组合物可以在个体中释放一种或多种离子从而增加所述个体中一种或多种离子的水平。
本发明还提供了从个体中除去流体的方法,其是通过获得一种或多种本发明的组合物和对个体施用所述组合物来实现的。
在一些实施方案中,流体可以从胃肠道(例如,小肠)除去。任选地,可以(一起或与聚合物分开)施用一种或多种物质以增加肠中流体的量。
本发明还提供了从个体中除去一种或多种废物的方法,其是通过获得一种或多种本发明的组合物、对个体施用所述组合物来实现的。
本发明还提供了制备交联聚电解质聚合物珠粒的方法,所述珠粒在盐水溶液中吸收约20倍、40倍或更多倍于它们的质量,该方法是通过获得聚电解质聚合物珠粒、用酸洗涤所述颗粒直到珠粒上100%的结合抗衡离子是氢以及干燥洗涤过的珠粒来实现的。
在一个实施方案中,聚合物(包括聚合物珠粒)可以被各种包衣所覆盖。在一个实施方案中,聚合物可以基本上是包衣的,如包肠溶衣或延迟释放包衣。在一个实施方案中,聚合物可以是包衣的剂型,包括其中该剂型基本上是包衣的,如包肠溶衣或延迟释放包衣。本发明还公开了用于治疗个体如患者的方法。使用某些公开的实施方案,对具有流体超负荷情况的个体进行治疗。使用某些公开的实施方案,还对需要除去钠(例如,减少钠)的个体进行治疗。所述方法包括对所选的要进行所述施用的个体的肠施用所公开的交联聚电解质聚合物。在一个实施方案中,可将聚合物施用到胃肠道的特定区域。例如,聚合物可以针对肠道(例如,空肠)。聚合物可以口服施用。
本发明还公开了用于制备交联聚电解质聚合物(包括交联聚电解质聚合物珠粒)的方法。所述方法可以包括:用交联剂由悬浮聚合反应、包括由反相悬浮获得颗粒形式的交联聚电解质,收集该颗粒,用酸洗涤该颗粒以除去非氢抗衡离子,包括直到基本不含该类抗衡离子,然后干燥洗涤过的颗粒直到它们在盐水溶液(例如,生理盐水)中可以吸收至少20倍、40倍或更多倍于它们的质量,其中100%总的结合抗衡离子是氢。该干燥的洗涤过的颗粒可以通过将包含非氢抗衡离子(例如,钠、钾、镁、钙、铵、胆碱和/或赖氨酸)的溶液与该颗粒混合而被中和,以制得具有所需抗衡离子含量的颗粒。
本文还描述了另外的特征和优点,由下面的详述和附图它们将变得显而易见。
附图简述
附图1显示了在大鼠尿中的钠排出量随施用的CLP珠粒中的钠荷载量的变化,如实施例3中所描述。
附图2显示了在大鼠粪便中的钠排出量随施用的CLP珠粒中的钠荷载量的变化,如实施例3中所描述。
附图3显示了对于各种钠荷载的CLP组合物溶胀量随时间的变化。
发明详述
本发明公开了具有可变抗衡离子含量的交联聚电解质聚合物,包括交联聚电解质聚合物珠粒,如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物珠粒,其在盐水溶液中吸收约20倍、40倍或更多倍于它们的质量。这些聚合物可以含有可变量的结合抗衡离子,包括例如阳离子如钠和/或钾)。聚电解质具有被抗衡离子占据的(或理论上被占据的)多个离子结合位点。例如,聚丙烯酸或聚丙烯酸盐具有多个离子结合位点,所述结合位点为抗衡离子与之结合的羧酸基团。如本文所述,已经制备了具有可变抗衡离子含量-例如95%结合的氢抗衡离子和5%结合的钠抗衡离子-的交联聚电解质聚合物,包括交联聚电解质聚合物珠粒,如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物珠粒。该类具有的结合氢抗衡离子为总的结合抗衡离子的95%的聚合物表示该电解质的95%离子结合位点是与氢结合的(或理论上结合的)。令人惊奇的是,已经发现,当对个体、包括人类个体施用时,本发明的聚电解质聚合物可以结合和/或释放一种或多种离子(例如,氢、钠、钾、镁、钙、铵、胆碱、精氨酸和/或赖氨酸)。因此,这些聚电解质聚合物可以用于从个体中结合离子,包括除去离子,如钠、钾和/或钙。另外地或作为替代选择,聚电解质聚合物可以将一种或多种结合离子释放到胃肠道(例如,小肠)中以增加一种或多种离子的水平(例如,存在一种或多种离子缺乏的情况)。
本发明提供了包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,所述聚合物珠粒在盐水溶液中吸收约20倍、40倍或更多倍于它们的质量,条件是当结合的抗衡离子由钠和氢组成时,结合的钠抗衡离子低于总的结合抗衡离子的60%,同时结合的氢离子大于总的结合抗衡离子的40%。任选地,交联聚电解质聚合物(包括交联聚电解质聚合物珠粒)可以被碎裂(例如,研磨或碾磨)成更小的颗粒。
聚电解质聚合物的盐水保有容量可以体外测定。优选的是在模拟胃肠道生理条件的条件下测定体外盐水结合容量。所公开的聚电解质聚合物优选在盐水溶液中吸收20倍、40倍或更多倍于它们的质量。用于该类测定的盐水溶液在体外测定时优选具有0.15M的钠浓度。
在具有可变抗衡离子含量的交联聚电解质聚合物(包括聚合物珠粒)的一些实施方案中,所述抗衡离子是无机抗衡离子。在另外一些实施方案中,所述无机抗衡离子选自由氢、钠、钾、钙、镁和铵组成的组。
在一些实施方案中,所述抗衡离子是有机抗衡离子。在另外一些实施方案中,所述有机抗衡离子选自由胆碱和赖氨酸组成的组。
在一些实施方案中,至少一种抗衡离子是无机抗衡离子且至少一种抗衡离子是有机抗衡离子。
在一些实施方案中,所述无机抗衡离子是氢。在一些实施方案中,氢占总的结合抗衡离子的大于40%至100%。在一些实施方案中,氢占总的结合抗衡离子的100%。在一些实施方案中,氢占总的结合抗衡离子的75%。在一些实施方案中,氢占总的结合抗衡离子的50%。在一些实施方案中,氢占总的结合抗衡离子的25%。
在一些实施方案中,所述无机抗衡离子是钠。在一些实施方案中,钠占总的结合抗衡离子的50%。在一些实施方案中,钠占总的结合抗衡离子的25%。
在一些实施方案中,所述无机抗衡离子是钾。在一些实施方案中,钾占总的结合抗衡离子的100%。在一些实施方案中,钾占总的结合抗衡离子的75%。在一些实施方案中,钾占总的结合抗衡离子的50%。在一些实施方案中,钾占总的结合抗衡离子的25%。
在一些实施方案中,所述无机抗衡离子是铵。在一些实施方案中,铵占总的结合抗衡离子的100%。在一些实施方案中,铵占总的结合抗衡离子的75%。在一些实施方案中,铵占总的结合抗衡离子的50%。在一些实施方案中,铵占总的结合抗衡离子的25%。
在一些实施方案中,所述有机抗衡离子是胆碱。在一些实施方案中,胆碱占总的结合抗衡离子的100%。在一些实施方案中,胆碱占总的结合抗衡离子的75%。在一些实施方案中,胆碱占总的结合抗衡离子的50%。在一些实施方案中,胆碱占总的结合抗衡离子的25%。
在一些实施方案中,所述有机抗衡离子是赖氨酸。在一些实施方案中,赖氨酸占总的结合抗衡离子的100%。在一些实施方案中,赖氨酸占总的结合抗衡离子的75%。在一些实施方案中,赖氨酸占总的结合抗衡离子的50%。在一些实施方案中,赖氨酸占总的结合抗衡离子的25%。
在一些实施方案中,所述抗衡离子是氢和钠。在一些实施方案中,氢占总的结合抗衡离子的大于40%至100%,钠占总的结合抗衡离子的大于0至小于60%。
在一些实施方案中,所述抗衡离子是氢和钾。在一些实施方案中,所述抗衡离子是钠和钾。在一些实施方案中,所述抗衡离子是钠、钾和氢。在一些实施方案中,所述抗衡离子是氢和铵。在一些实施方案中,所述抗衡离子是氢和胆碱。在一些实施方案中,所述抗衡离子是氢和赖氨酸。
在一些实施方案中,聚合物(包括聚合物珠粒)基本上被包衣所覆盖。在一些实施方案中,无论其是包衣的还是未包衣的,聚合物珠粒都被胶囊包裹。在一些实施方案中,所述胶囊被包衣所覆盖。在一些实施方案中,所述包衣是肠溶衣或延迟释放包衣。
在一些实施方案中,所述聚电解质是聚丙烯酸或聚丙烯酸盐。
本发明提供了用于调节个体中一种或多种(包括一种以上)离子的水平的方法,其是通过获得本发明的组合物、对个体施用所述组合物;和调节个体中一种或多种(包括一种以上)离子的水平来实现的。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括鉴别需要调节一种以上离子的个体。
在一些实施方案中,所述调节是增加或降低一种或多种离子的水平。
在一些实施方案中,所述组合物结合并除去个体中的一种或多种离子,从而降低个体中一种或多种离子的水平。在一些实施方案中,所述组合物在个体中释放一种或多种离子,从而增加个体中一种或多种离子的水平。在一些实施方案中,所述组合物结合个体中的一种或多种第一离子,从而降低个体中一种或多种第一离子的水平,并且所述组合物在个体中释放一种或多种第二离子,从而增加个体中一种或多种第二离子的水平。
在一些实施方案中,所述组合物除去钠。在一些实施方案中,所述组合物除去钠并释放钾。在一些实施方案中,所述组合物除去钠并除去钾。在一些实施方案中,所述组合物除去钠并除去钾,但不释放氢。
在一些实施方案中,所述交联聚电解质聚合物直接施用于结肠。在一些实施方案中,所述交联聚电解质聚合物直接施用于小肠。在一些实施方案中,所述聚合物直接施用于空肠。
本发明还提供了从个体中除去流体的方法,其是通过获得本发明的组合物、对个体施用所述组合物和从个体中除去流体来实现的。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括鉴别需要除去流体的个体。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括对个体施用一种或多种增加肠中流体的量的物质。
在一些实施方案中,所述物质选自由甘露醇、聚乙二醇和鲁比前列酮(lubiprostone)组成的组。在一些实施方案中,聚乙二醇具有400-10,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中,聚乙二醇具有400-4000道尔顿的分子量。
在一些实施方案中,所述组合物直接施用于结肠。在一些实施方案中,所述组合物直接施用于小肠。在一些实施方案中,所述组合物直接施用于空肠。
在一些实施方案中,所述组合物口服施用。
在一些实施方案中,个体患有心脏病。在一些实施方案中,所述心脏病是充血性心力衰竭和/或高血压。在一些实施方案中,个体患有肾脏疾病。在一些实施方案中,所述肾脏疾病是肾变病、肾炎、慢性肾脏疾病(CKD)或肾终末期疾病(ESRD)。在一些实施方案中,个体患有肠障碍或营养性障碍。在一些实施方案中,所述营养性障碍是恶性营养不良病或麸质过敏性肠病(gluten-sensitive enteropathy)。在一些实施方案中,个体患有肝病。在一些实施方案中,所述肝病是肝硬化。在一些实施方案中,个体患有内分泌障碍、神经病学障碍或免疫***障碍。在一些实施方案中,所述内分泌障碍是先兆子痫(preclampsia)或子痫。在一些实施方案中,所述神经病学障碍是血管神经性水肿。
本发明提供了用于从个体中除去一种或多种废物的方法,其是通过获得本发明的组合物、对个体施用所述组合物和从个体中除去一定量的一种或多种废物来实现的。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括鉴别需要除去一种或多种废物的个体。
在一些实施方案中,所述废物是代谢废物。在一些实施方案中,所述代谢废物是脲、尿酸、肌酸酐、钠或钾。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括对个体施用一种或多种增加肠中流体的量的物质。
在一些实施方案中,所述物质选自由甘露醇、聚乙二醇和鲁比前列酮组成的组。
在一些实施方案中,所述组合物直接施用于结肠。在一些实施方案中,所述组合物直接施用于小肠。在一些实施方案中,所述组合物直接施用于空肠。
在一些实施方案中,所述组合物口服施用。
本发明还提供了用于制备具有100%结合氢抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的方法,所述聚合物珠粒在盐水溶液中吸收约20倍、40倍或更多倍于它们的质量,该方法是通过获得交联聚电解质聚合物珠粒、用酸洗涤该颗粒直到珠粒上100%的结合抗衡离子是氢以及干燥洗涤过的珠粒来实现的。
在一些实施方案中,所述聚电解质是聚丙烯酸或聚丙烯酸盐。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括通过碾磨将干燥的珠粒碎裂的步骤。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括将完整的或碎裂的珠粒与包含非氢抗衡离子的溶液混合的步骤。在一些实施方案中,所述抗衡离子选自氢、钠、钾、镁、钙、铵、胆碱和赖氨酸。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括洗涤完整的或碎裂的珠粒的步骤。
在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括干燥洗涤过的完整或碎裂的珠粒的步骤。
在一些实施方案中,所述珠粒基本上是包衣的。在一些实施方案中,所述珠粒被胶囊包裹。在一些实施方案中,所述胶囊被包衣所覆盖。在一些实施方案中,所述包衣是肠溶衣或延迟释放包衣。
在一些实施方案中,所述交联聚电解质聚合物将耐受酸性条件,包括例如胃肠道中存在的酸性条件。
本发明提供了用于制备交联聚电解质珠粒的方法,其是通过将用钠中和的交联电解质单体聚合;由所述聚合获得具有结合的钠抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒以及降低珠粒上的结合的钠抗衡离子的百分比来实现的。
本发明还提供了用于制备具有低于60%的结合钠抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的方法,其是通过制备具有大于60%的结合钠抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒和将结合的钠抗衡离子降低至低于60%来实现的。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括将所述珠粒碎裂。在一些实施方案中,碎裂的珠粒具有212-500微米的粒度。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括将碎裂的珠粒封装到胶囊中。
在一些实施方案中,所述单体是丙烯酸。在一些实施方案中,所述聚电解质是聚丙烯酸或聚丙烯酸盐。
在一些实施方案中,用钠将单体中和掉约60%至约100%。在一些实施方案中,用钠将单体中和掉约80%。
在一些实施方案中,聚合是通过反相悬浮聚合法进行的。
在一些实施方案中,将结合的钠抗衡离子降低至低于60%。在一些实施方案中,将结合的钠抗衡离子降低至低于50%。在一些实施方案中,将结合的钠抗衡离子降低至低于25%。在一些实施方案中,将结合的钠抗衡离子降低至低于10%。在一些实施方案中,将结合的钠抗衡离子降低至低于5%。在一些实施方案中,将结合的钠抗衡离子降低至低于1%。
在一些实施方案中,通过对珠粒进行酸处理降低结合的钠抗衡离子。在一些实施方案中,将酸处理过的珠粒洗涤以除去过量的酸。在一些实施方案中,将洗涤过的珠粒干燥。
在一些实施方案中,将珠粒封装在胶囊中。在一些实施方案中,胶囊基本上被包衣所覆盖。在一些实施方案中,珠粒基本上被包衣所覆盖。
在一些实施方案中,所述珠粒包含碎裂的珠粒。
本发明提供了具有结合抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒,所述结合抗衡离子包含5%或更低的结合钠抗衡离子。
本发明还提供了具有结合抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒,所述结合抗衡离子包含1%或更低的结合钠抗衡离子。
本发明提供了治疗患有肾终末期疾病(ESRD)的患者的方法,该方法包括对患有ESRD的患者施用交联聚电解质聚合物珠粒,其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于1%的结合钠。
本发明提供了治疗患有充血性心力衰竭(CHF)的患者的方法,该方法包括对患有CHF的患者施用交联聚电解质聚合物珠粒,其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于1%的结合钠。
本发明提供了治疗患有慢性肾脏疾病(CKD)的患者的方法,该方法包括对患有CKD的患者施用交联聚电解质聚合物珠粒,其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于1%的结合钠。
本发明提供了治疗患有高血压的患者的方法,该方法包括对患有高血压的患者施用交联聚电解质聚合物珠粒,其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于1%的结合钠。
本发明提供了调节个体中一种以上离子的水平的方法,该方法包括对个体施用包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,所述聚合物珠粒在盐水溶液中吸收至少20倍于它们的质量,条件是当结合的抗衡离子由钠和氢组成时,结合的钠抗衡离子低于总的结合抗衡离子的60%,而结合的氢离子大于总的结合抗衡离子的40%。
本发明提供了从个体中除去流体的方法,该方法包括对个体施用包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,所述聚合物珠粒在盐水溶液中吸收至少20倍于它们的质量,条件是当结合的抗衡离子由钠和氢组成时,结合的钠抗衡离子低于总的结合抗衡离子的60%,而结合的氢离子大于总的结合抗衡离子的40%。
本发明提供了从个体中除去一种或多种废物的方法,该方法包括对个体施用包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,所述聚合物珠粒在盐水溶液中吸收至少20倍于它们的质量,条件是当结合的抗衡离子由钠和氢组成时,结合的钠抗衡离子低于总的结合抗衡离子的60%,而结合的氢离子大于总的结合抗衡离子的40%。
本发明提供了包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,其中结合的钠抗衡离子低于总的结合抗衡离子的60%。
本发明还提供了包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,其中结合的氢抗衡离子大于总的结合抗衡离子的40%。
本发明还提供了包含具有结合的抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的组合物,其中结合的钠抗衡离子低于总的结合抗衡离子的60%且结合的氢抗衡离子大于总的结合抗衡离子的40%。
具有可变抗衡离子含量的超吸收性聚电解质珠粒的制备
超吸收性聚电解质珠粒(包括例如聚丙烯酸或聚丙烯酸盐珠粒)可以通过本领域已知的方法制备,包括通过悬浮法(例如,Buchholz,F.L.和Graham,A.T.,“Modern Superabsorbent Polymer Technology,”JohnWiley&Sons(1998))制备。该类方法可以包括通过反相悬浮聚合生产聚电解质珠粒。本发明提供了制备具有可变抗衡离子含量的交联聚电解质聚合物(包括聚合物珠粒)的新方法。已经出乎意料地发现,所述聚合物(包括聚合物珠粒)在个体(包括人类个体)中具有可变抗衡离子结合和释放性能。该差别性能使得它们能作为设计疗法用于涉及离子失衡和/或流体失衡的不同疾病和病症。例如,提供了用酸洗涤交联聚电解质聚合物(包括聚合物珠粒)以用氢替代非氢结合抗衡离子的方法。还提供了用其它抗衡离子替代结合的氢抗衡离子(包括100%的结合氢离子)的方法。对于这些方法而言,珠粒可以通过任选地将珠粒研磨成颗粒而以碎裂的珠粒使用。交联聚电解质的一种形式由含有许多羧酸基团的聚合物组成,其可以与碱金属反应生成聚羧酸盐如聚丙烯酸盐。这些聚羧酸盐中有许多作为超吸收性聚合物起作用,在0.9%盐水(0.15M钠)中吸收超过20倍于它们的质量。下面给出了示例性方法。
1.超吸收性聚电解质的生产
交联聚电解质聚合物(包括交联聚电解质聚合物珠粒)可以通过本领域公知的方法制备。在一种示例性方法中,交联聚电解质聚合物可以以水溶液液滴在烃中的悬浮液的形式制备(例如,通过反相悬浮聚合)。
超吸收性聚丙烯酸盐可以通过将部分中和的丙烯酸在水性环境中聚合而制备,其中存在少量的适宜的交联剂。如果在超吸收性聚合物将吸收的流体量与聚合物的交联度之间存在反相关关系,理想的是具有仍然可能生成树脂的最低交联。然而,在交联度与未交联并因此是可溶性聚合物(由于其溶解于流体中,对树脂的吸收度没有贡献)的聚合物链的百分比之间也存在反相关关系。例如,作为最大吸收度与最小限度可溶的聚合物之间的折衷方案,超吸收性聚丙烯酸或聚丙烯酸盐可以设计为在生理盐水中吸收约35倍于它们的质量。
由于在反相悬浮聚合反应中使用的反应物的量因反应器的尺寸而异,在交联聚电解质聚合物的制备中使用的每种反应物如聚丙烯酸或聚丙烯酸盐的精确量可以由本领域技术人员确定。例如,在500加仑的反应器中,可以使用约190-200磅(大约85-90kg)的丙烯酸,而在3升的反应器中,可以使用150-180g丙烯酸。因此,用于制备交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐的每种反应物的量表示为对丙烯酸的重量比。这样,取丙烯酸的重量为1.0000,而其它化合物相对于该值给出。通过反相悬浮聚合制备交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐使用的反应物的示例性用量如表1中所示。
表1:反相悬浮聚合中反应物的示例性用量
形成超吸收性聚合物的示例性反相悬浮反应可以包括在两个不同的容器中制备两种混合物(例如,疏水性混合物和水性混合物),接着将所述混合物合并以形成反应混合物。一个容器可以设计成疏水性化合物容器,另一个可以设计成水性溶液容器。疏水性化合物可以在较大的容器中混合,该容器将成为反应容器,而水性溶液可以在较小的容器中制备,该容器可以向反应容器中排料。
疏水性溶剂可以引入反应容器中。本领域技术人员将会理解的是,疏水性溶剂(在本文中也称作“油相”)可以基于一种或多种考虑进行选择,包括例如油相的密度和粘度、水在油相中的溶解性、中和与未中和的烯属不饱和单体在油相和水相之间的分配、交联剂和引发剂在油相和水相之间的分配和/或油相的沸点。
要在本发明中使用的疏水性溶剂包括例如Isopar L、甲苯、苯、十二烷、环己烷、正庚烷和/或枯烯。由于其低粘度、高沸点和对中和的单体如丙烯酸钠和/或丙烯酸钾的低溶解性,优选选择Isopar L作为疏水性溶剂。本领域技术人员将会理解的是,要使用足够大量的疏水性溶剂以确保水相以液滴的形式悬浮在油中而不是反过来那样,以及确保水相液滴充分分开以防止聚结成大块水相。
可以向油相中加入一种或多种表面活性剂和一种或多种交联剂。然后可以搅拌油相并用惰性气体如氮气或氩气喷射以从油相中除去氧。可以理解的是,反应中使用的表面活性剂的量取决于所需珠粒的尺寸和搅拌器的搅拌速率。加入表面活性剂是要在反应开始之前将起始反应混合物中形成的水滴包住。表面活性剂用量越高和搅拌速率越高,产生的液滴越小,总的表面积越大。本领域技术人员将会理解的是,可以利用适宜选择的交联剂和引发剂制备球形到椭球形的珠粒。本领域技术人员将能确定用于制备特定交联聚电解质的适宜交联剂。例如,交联剂的选择取决于其需要是疏水性的还是亲水性的或者其需要耐受酸性外界条件还是碱性外界条件。交联剂的量取决于所允许的可溶性聚合物的多少和所需的盐水保有容量的大小。
示例性的表面活性剂包括在室温下为固体的疏水剂,包括例如疏水性二氧化硅(如Aerosil或Perform-O-Sil)和糖脂(如聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯或辛基葡糖酐)。
可以使用具有两个或更多个相互不共振的乙烯基基团的交联剂,从而使得有宽范围的分子量、水溶性和/或脂溶性。要用于本发明的交联剂包括例如二甘醇二丙烯酸酯(diethelyene glycol diacrylate)(二丙烯基甘油)、三烯丙基胺、四烯丙基氧基乙烷、甲基丙烯酸烯丙酯、1,1,1-三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和二乙烯基苯。
可以在另一个容器(例如,与用于制备疏水相的容器分开的容器)中通过将水放入该容器中并向水中加入碱而制备水相混合物。本领域技术人员将会理解的是,容器中使用的碱的量由所需的单体的中和度来决定。优选中和度为60-100%。不希望受公开的理论的束缚,据信百分之百中和将悬浮失败的机会减至最小,但是具有高电荷的单体不能迅速反应并且不能将疏水***联剂带入珠粒中。在中和度选择中的考虑事项可以由本领域技术人员决定,包括例如单体电荷(例如,由来自被中和分子的阳离子的离子化决定)对反应速率的影响、单体与中和的单体在油相和水相之间的分配和/或反应过程中聚合物链的聚结趋势。丙烯酸钠和甲基丙烯酸钠在水中的溶解性是有限的并且在低温下更低(例如,丙烯酸钠在70℃下可溶性为约45%,但在20℃下则低于40%)。此溶解度可以确定中和步骤中需要的水量的下限。水量的上限可以基于反应器尺寸、使水相作为液滴可靠地悬浮需要的油相量和/或每批次所希望的聚合物产量。
要用于本发明的碱包括例如氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐。这些碱的使用使得酸单体的中和没有残余阴离子留在反应混合物中。对本领域技术人员来说显而易见的是,用于碱的阳离子可以根据超吸收性聚合物的计划用途进行选择。通常,选择钠碱,因为超吸收性聚合物将被用于遭遇盐水溶液的情形。然而,在本发明中也可考虑使用钾碱、铵碱和其它阳离子碱。
反应中使用的水可以是纯化水或其它来源的水如城市供水或井水。如果使用的水不是纯化水,则可能需要螯合剂以控制金属如铁、钙和镁以免于破坏引发剂。要在本发明中使用的螯合剂包括例如Versenex 80。加入到反应混合物中的螯合剂的量可以由本领域技术人员由测定的水中金属的量来决定。
一旦碱加入到水中,就可以将水相溶液冷却以除去碱稀释所释放的热量并且可以加入一类或多类单体与碱反应。本领域技术人员将会理解的是,单体将被中和的程度取决于反应中碱的量。可以将水相溶液保持在冷却状态(例如,低于35-40℃),优选20℃左右,以防止形成预聚物链、二聚体和/或可能的过早聚合。
单体以20-40重量%的浓度溶于水中,随后可以由水相中的自由基引发聚合。单体可以以酸形式(pH 2-4)聚合或者以部分中和的盐形式(pH 5-7)聚合。将用于溶解单体的水的量进行最小化设定,以便所有单体(例如,丙烯酸钠)溶解于水中而不结晶,并且进行最大化设定,以便可能有最少量的反应混合物(以使得蒸馏的量最小并允许每批次产率最大)。
要用于本发明的示例性单体单元包括例如丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸及其盐、巴豆酸及其盐、惕各酸(tiglinic acid)及其盐、2-甲基-2-丁烯酸(Z)及其盐、3-丁烯酸(乙烯基乙酸)及其盐、1-环戊烯甲酸和2-环戊烯甲酸以及它们的盐。其它的交联聚电解质超吸收性聚合物可以基于磺酸及其盐、膦酸及其盐或胺及其盐。
恰在水相转移到油相中之前,可以向水相中加入一种或多种引发剂、自由基生成剂。本领域技术人员将会理解的是,聚合反应中使用的引发剂的量和类型取决于油对水的溶解性和对较长链长的需要。例如,当需要较长的链长时,可以在聚合反应中使用较低量的引发剂。
在一些实施方案中,引发剂可以是热敏性化合物如过硫酸盐、2,2’-偶氮双(2-脒基-丙烷)-二盐酸盐、2,2’-偶氮双(2-脒基-丙烷)-二盐酸盐和/或2,2’-偶氮双(4-氰基戊酸)过硫酸盐或2,2’-偶氮双(4-氰基戊酸)。热敏性引发剂具有的缺点在于,直到达到升高的温度聚合才开始。对于过硫酸盐来说,该温度为大约50-55℃。由于反应是高度放热性的,所以要求有力地除去反应热以防止水相沸腾。优选的是反应混合物被维持在大约65℃。本领域技术人员将会理解的是,热引发剂具有的优点在于,当反应混合物充分喷射入氧时,使得能控制反应的开始。
在一些实施方案中,引发剂也可以是氧化还原对,如过硫酸盐/硫酸氢盐、过硫酸盐/硫代硫酸盐、过硫酸盐/抗坏血酸或抗坏血酸盐、过氧化氢/抗坏血酸或抗坏血酸盐、二氧化硫/过氧化氢叔丁基、过硫酸盐/异抗坏血酸盐、过氧化氢叔丁基/异抗坏血酸盐和/或过苯甲酸叔丁酯/异抗坏血酸盐。这些引发剂能在室温下引发反应,从而由于热量通过反应器周围的夹套被除去使得将反应混合物加热到水相沸点的机会减至最小。然而,反应被引发的时候可能没有达到均匀混合,可能在液滴表面存在快速聚合而在珠粒内聚合则慢得多。
在优选的实施方案中,由于水相依然含有过量的溶于水中的氧,所以在最终的反应器中水相混合到油相中之后,反应并不立刻开始。本领域技术人员将会理解的是,过量的氧可导致差的反应性并且不充分的混合可妨碍生成均匀的液滴尺寸。而是,将所有反应物(如果使用氧化还原对引发剂体系的话,除了氧化还原对)已经放入反应器中之后,首先将最终的反应混合物用惰性气体喷射10到60分钟。当由反应器出来的惰性气体中测定到低的氧含量(例如,在15ppm以下)时,可以引发反应。
本领域技术人员将会理解的是,使用丙烯酸或丙烯酸盐和甲基丙烯酸或甲基丙烯酸盐单体,聚合在液滴中开始并发展到珠粒变得更加可能聚结的点(“粘性阶段”)。在此阶段期间第二次加入表面活性剂(例如,适宜地除气以去除氧)或者增加搅拌速率可能是必须的。对于过硫酸盐热引发来说,该粘性阶段可在约50-55℃出现。对于氧化还原引发体系来说,通过最初的表面聚合可以减少对额外表面活性剂的需要,但是如果需要额外的表面活性剂,一注意到有放热就应该加入。
在看到峰值放热之后,反应可以继续进行4-6小时,以允许单体最大程度消耗成为聚合物。在反应之后,可以通过转移整个反应混合物进行离心或过滤以除去流体分离出珠粒,或者通过先蒸馏水和一些油相(例如,常常作为共沸物)直到不可能进一步除去水并且蒸馏温度升高到显著高于100℃,接着通过离心或过滤分离出珠粒。然后将分离出的珠粒干燥到所需的残余水分含量(例如,低于5%)。
示例性的交联聚电解质-聚丙烯酸或聚丙烯酸盐-可以通过将烯属不饱和羧酸与多官能交联单体共聚而形成。酸单体或聚合物可以用碱金属盐如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐基本上或部分地中和并通过加入引发剂进行聚合。一种该示例性聚合物凝胶是丙烯酸/丙烯酸钠和各种交联剂中的任何一种的共聚物。
用于合成示例***联聚电解质聚合物珠粒如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐的反应物提供在下面的表2中。这些交联聚电解质聚合物珠粒可以在500加仑的容器中以100kg的批次生产。
表2:生产交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐珠粒使用的组分列表
组分 | 功能 | 量/批(kg) |
丙烯酸 | 单体 | 88 |
水 | 溶剂 | 90 |
50%氢氧化钠 | 中和丙烯酸单体 | 79 |
石脑油[石油],氢化重质,(Isopar L) | 悬浮液的连续相 | 按需要 |
热解法二氧化硅(Aerosil R972) | 悬浮剂 | 0.9 |
二亚乙基三胺五乙酸五钠 | 控制反应物、溶剂或反应器中的金属离子 | 0.9 |
过硫酸钠 | 聚合引发剂 | 0.06 |
三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA) | 交联剂 | 0.3 |
一种示例性聚合反应如下所示。
2.具有氢抗衡离子的交联聚电解质聚合物珠粒的制备
部分中和的或未中和的聚电解质聚合物可以通过用酸洗涤聚合物而制备为具有100%的氢抗衡离子含量。要用于本发明的适合的酸包括例如盐酸、乙酸和磷酸。
本领域技术人员将认识到,能用许多种不同的酸和不同浓度的酸进行氢原子对抗衡离子(包括阳离子如钠离子)的置换。然而,在酸及其浓度的选择上必须小心以避免对聚合物或交联剂造成损害。例如,要避免使用硝酸和硫酸。
然后,酸洗涤过的聚电解质聚合物可以在真空烘箱中或在惰性气氛中干燥直到残留低于5%的水分,以产生交联聚丙烯酸,该聚丙烯酸基本上是轻度交联的聚丙烯酸的游离酸形式。任选地,如果使用完整珠粒形式的部分中和的轻度交联的聚丙烯酸或聚丙烯酸盐,则该交联聚电解质聚合物可以保持从烘箱中回收的珠粒形式,或者可以碾磨以获得更小的低钠交联聚电解质聚合物颗粒。
3.具有可变抗衡离子含量的交联聚电解质聚合物珠粒的制备
本发明的游离酸形式的交联聚电解质聚合物(包括例如交联聚丙烯酸)可以转化成具有各种水平的一种或多种抗衡离子(例如一种或多种无机抗衡离子,如钠、钾、钙、镁和/或铵,和/或一种或多种有机抗衡离子,如胆碱和/或赖氨酸)的聚合物。这些方法可以用交联聚电解质聚合物(包括例如聚丙烯酸或聚丙烯酸盐聚合物)的完整珠粒、碎裂的珠粒或粉末形式进行。
适合的抗衡离子包括碱金属和碱土金属,包括例如钠、钾、钙或镁,氢除外。可以基于各患者的需求选择抗衡离子。例如,通过抗衡离子的适宜选择可以治疗患者的电解质失衡。例如,在具有过量钠的患者中,要避免钠作为抗衡离子。
抗衡离子可以以盐形式提供,所述盐在水性溶液中能以足够程度溶解并且与聚合物的酸形式混合。盐的特别有利的选择是以产生容易从聚合物中除去的产物的方式将酸中和的那些盐。该类盐包括所需抗衡离子的碳酸盐(例如,碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙)、所需抗衡离子的碳酸氢盐(例如,碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢锂)或所需抗衡离子的氢氧化物或氧化物(例如,氢氧化钠、氢氧化胆碱、氢氧化镁、氧化镁)。
4.具有增加的盐水保有容量的交联聚电解质聚合物珠粒的制备
可以将本发明的部分中和的或未中和的聚电解质聚合物(包括交联聚电解质聚合物珠粒)碎裂以提高它们的盐水保有容量。优选如实施例4所述测定盐水保有容量,其中将珠粒或碎裂的珠粒包含在钠浓度为0.15M的具有中性pH值(例如,pH 7)的盐水溶液中。或者,可以使用0.9%的盐水溶液(0.154M钠)。
可以将交联聚电解质聚合物珠粒(包括交联聚丙烯酸/交联聚丙烯酸盐聚合物珠粒)碎裂为更小的颗粒,例如通过在研磨机中碾磨或压碎。优选对碎裂的聚合物珠粒进行洗涤以除去可溶性聚合物。适合的洗涤溶液包括纯化水,如去离子水或蒸馏水,和各种醇。由于聚合物要进行干燥,理想的是使用容易蒸发而在干燥的聚合物中不留下任何残余物如盐的流体。或者,通过将珠粒放入纯化水中并搅拌该珠粒(例如,用磁力搅拌棒搅拌或以500rpm搅拌过夜),可以将交联聚电解质聚合物珠粒(包括交联聚丙烯酸或聚丙烯酸盐聚合物珠粒)碎裂,聚合物珠粒中残余的可溶性聚合物可以被减少或消除,并且聚合物珠粒的盐水保有容量增加。
通过用筛网如滤网进行筛分可以获得一定尺寸的颗粒。滤网可以叠加以获得具有一定范围尺寸的颗粒。摇动滤网,使得颗粒筛过而在具有正好低于颗粒直径的孔洞的滤网上被截住。例如,通过18目滤网而被20目滤网截住的颗粒直径为850-1000微米。滤网筛目和允许通过该筛孔的相应粒度包括:18目,1000微米;20目,850微米;25目,710微米;30目,600微米;35目,500微米;40目,425微米;45目,35微米;50目,300微米;60目,250微米;70目,212微米;80目,180微米;100目,150微米;120目,125微米;140目,106微米;170目,90微米;200目,75微米;230目,63微米;和270目,53微米。这样,可以通过使用一种或多种滤网得到不同尺寸的颗粒。
治疗用途
本发明公开的聚合物和包含所述聚合物的组合物具有多种用途,包括治疗用途。该类用途可以包括用于除去流体的方法。该类用途也可以包括用于治疗与升高的流体潴留和/或离子失衡有关的疾病或障碍的方法。本发明公开的聚合物可以用在用于治疗肾终末期疾病(ESRD)、慢性肾脏疾病(CKD)、充血性心力衰竭(CHF)或高血压的方法中。本发明公开的聚合物也可以用在用于治疗肠障碍、营养性障碍(例如,恶性营养不良病或麸质过敏性肠病)、肝病(例如,肝硬化)、内分泌障碍(例如,先兆子痫或子痫)、神经病学障碍(例如,血管神经性水肿)或免疫***障碍的方法中。本发明公开的聚合物可以与增加肠内流体的物质(例如,渗透剂(osmotic agent)、刺激剂、钠吸收阻滞剂和促进流体分泌的物质)组合施用。
通过以有效调节个体的一种或多种离子(包括一种以上离子)的水平的量对个体施用本发明的组合物,所述方法可用于调节(例如,增加或降低)个体中一种或多种离子(包括一种以上离子)的水平。
所述组合物可以与个体中的一种或多种离子结合,从而降低个体中一种或多种离子的水平。另外,所述组合物可以在个体中释放一种或多种离子,从而增加个体中一种或多种离子的水平。或者,所述组合物可以与个体中一种或多种第一离子结合,从而降低个体中所述一种或多种第一离子的水平,并且所述组合物在个体中释放一种或多种第二离子,从而增加个体中所述一种或多种第二离子的水平。
所述组合物可用于除去一种或多种选自由氢、钠、钾、钙、镁和/或铵组成的组的离子。
在一些实施方案中,聚合物可以基本上被包衣所覆盖,所述包衣使得其能穿过消化道并且在肠中打开,在肠中聚合物可以吸收流体或浓集于该特定肠段中的特定离子。在一些实施方案中,吸收性材料可以封装在胶囊中。胶囊可以基本上被包衣所覆盖,所述包衣使得其能穿过消化道并且在肠中打开,在肠中胶囊可以释放聚合物以吸收流体或浓集于该特定肠段中的特定离子。可以将各颗粒或各组颗粒封装,或作为替代选择,可以将更大量的珠粒或颗粒一起封装。
在一种示例性方法中,聚合物的溶胀速率可以通过选择颗粒或珠粒尺寸和/或具有不同的离子荷载水平的聚合物来控制,以便在出现大范围溶胀之前将聚合物递送到消化道中的特定位置。较大尺寸的颗粒具有较慢的溶胀速率。当口服给予时,聚合物可以用来补充或替代透析患者的透析治疗,补充或替代充血性心力衰竭患者的利尿疗法,补充或替代高血压患者的利尿和抗高血压疗法,以及补充或替代这些疗法和用于治疗患有其它疾病和综合征(包括导致体内流体潴留的)的流体和/或钠过量荷载和/或钾过量荷载的饮食措施。
药物组合物
本发明公开了包含本发明的交联聚电解质聚合物(包括交联聚电解质聚合物珠粒)的药物组合物。这些组合物可以被递送给个体,包括使用各种施用途径和方式的个体。优选的施用途径是口服或肠内施用。
药物组合物或剂型,包括其中聚合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂掺合或混合的药物组合物或剂型。根据本发明使用的药物组合物可以使用一种或多种兼作赋形剂和辅料的生理上可接受的载体以常规方式配制,所述载体有助于将聚合物加工成可药用的制剂。合适的配制物取决于所选择的施用途径。该类组合物可以含有治疗有效量的聚合物并且可以包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括被联邦政府或州政府的管理机构批准的那些或美国药典中或其它普遍认可的用于动物且特别是用于人的药典中所列出的那些。载体可包括活性成分,在其中所公开的组合物被施用。
对于口服施用,可以通过将它们与本领域公知的药学上可接受的载体结合容易地配制所公开的组合物。该类载体使得本发明的组合物能够被配制,优选配制成胶囊,但也可以配制成其它剂型如片剂、丸剂、糖衣丸(dragee)、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂(slurry)、混悬剂、糯米纸囊剂(wafer)、小药囊、散剂、溶解片剂等,用于个体(包括待治疗的个体)口服摄入。在一些实施方案中,组合物或含有该组合物的胶囊不具有肠溶衣。
活***联聚电解质聚合物(包括交联聚电解质聚合物珠粒)的量以有效量(包括例如以有效实现治疗和/或预防益处的量)存在。有效剂量可以从由体外或动物模型试验***得到的剂量-响应曲线推知。剂量和间隔可以进行个别调整以提供足以维持所需治疗作用的交联聚电解质聚合物(包括交联聚电解质聚合物珠粒)水平。治疗方法中涉及的剂量方案可以由主治医师考虑改变聚合物作用的各种因素来决定,所述因素例如个体的年龄、状况、体重、性别和饮食、疾病的严重性、施用时间和其它临床因素。
施用的化合物的量当然将取决于待治疗的个体、取决于个体的体重、疾患的性质和严重性、施用的方式和处方医师的判断。当症状可检测到或者甚至检测不到时,可以间歇地重复治疗。所述治疗可以单独进行或者与其它物质组合进行。
本发明的聚电解质聚合物可以与其它治疗剂组合施用。可以与本发明的组合物共同施用的治疗剂的选择将部分取决于待治疗的病症。
实施例
实施例1
本实施例证明了示例性的交联聚电解质聚合物如用钠部分中和的轻度交联的聚丙烯酸的制备。
利用以下组分可以使用反相悬浮法:单体(例如,聚丙烯酸)、溶剂(例如,水)、用于中和单体的碱(例如,NaOH)、亲脂溶剂(例如,Isopar L)、悬浮剂(例如,热解法二氧化硅如Aerosil R972)、螯合剂(例如,Versenex-80)、聚合引发剂(例如,过硫酸钠)和交联剂(例如,TMPTA)。例如,交联聚丙烯酸盐珠粒是通过以下方法制备的:将88kg丙烯酸和约87kg水加入到适合的搅拌的容器中,将空气通过该混合物喷射。将该混合物继续搅拌并冷却,同时加入79kg 50%氢氧化钠,同时将混合物的温度有利地保持在低于约40℃。以此方式得到约80%中和的丙烯酸。如果需要,通过改变氢氧化钠的量得到约60%至100%的中和百分比。或者,除了其它碱金属的碱性盐之外,还可使用其它碱性钠盐,如碳酸钠或碳酸氢钠。
对于第二个适合的搅拌的反应器,将约700kg Isopar L(或其它亲脂溶剂如甲苯、庚烷、环己烷)加到预分散在约20kg Isopar L(或其它亲脂溶剂)中的0.3kg热解法二氧化硅(Aerosil R972)中。接下来,将约0.9kgVersenex-80溶液加到部分中和的丙烯酸溶液中,接着向Isopar L/AerosilR972分散物中加入0.3kg三羟甲基丙烷三丙烯酸酯。将约0.06kg过硫酸钠以在约3kg水中的溶液的形式加到部分中和的丙烯酸溶液中。然后可以过滤部分中和的丙烯酸溶液。
在第二反应器中,将部分中和的丙烯酸溶液转移到Isopar L中。任选地,此时可以过滤部分中和的丙烯酸溶液。将混合物搅拌约15-30分钟以实现水性单体液滴的悬浮,同时在搅拌过程中将氮气(或其它适合的惰性气体)通过该混合物喷射。可以将反应器温度增加到约50℃,在该温度下可以向反应混合物中加入第二个Aerosil R972分散物(在约20kg Isopar L中的0.6kg Aerosil R972)。通过将反应混合物加热到约65℃并在观察到峰值放热之后保持内容物在约65℃约2-4小时完成混合物的聚合。然后将反应器内容物冷却并放在真空下以除去水。收集到约220kg馏出物。通过离心分离出珠粒并在真空下用氮气流、如果需要的话在约100℃下干燥。
将珠粒筛分以除去过大的团块和细粉。典型地,得到约100kg交联聚丙烯酸盐珠粒。如果残留的丙烯酸水平太高,则将交联聚丙烯酸盐珠粒重新荷载到含有Isopar L、水和少量过硫酸钠的适合的反应器中。在用氮气对混合物喷射后,将珠粒在约70℃下孵育约2-3小时。然后冷却混合物并如前面所述的那样将交联聚丙烯酸盐珠粒分离、干燥和筛分。
当对珠粒进行筛分时,珠粒的平均粒度一般为约700微米至约1200微米。上限筛分尺寸为840-1400微米(例如,24-16目),下限筛分尺寸为540-840微米(例如,36-24目)。
任选地,将珠粒放入胶囊(例如,00号HPMC硬胶囊)中。该类胶囊任选是包衣的。使用下面的材料制备示例性包衣悬浮液(%w/w):EudragiteL30D-55(53.76%)、Plasacryl(6.45%)、柠檬酸三乙酯(2.58%)和无菌水(37.20%)。例如,将L30D-55分配到具有搅拌以产生旋涡的钢容器中。接下来,将无菌水、Plasacryl和柠檬酸三乙酯加入到该旋涡中。然后可以将混合物喷在胶囊上,之后进行干燥。
实施例2
本实施例证明了基本上不含金属的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物的制备。
在一种示例性方法中,基本上不含金属的交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐是通过以下方法制备的:将140g冰醋酸(如实施例1未中和)与放入到具有2,200-2,500ml稀酸如1M HCl的3-5升的反应器中,与引发剂以所选择的产生所需的盐水保有容量(例如,20倍、40倍或更多倍)的比例加入水溶***联剂如1,3-二甘油酸酯二丙烯酸酯(1,3-diglycerate diacrylate)。将反应器用惰性气体如氮气喷射并搅拌反应混合物以产生适宜尺寸的液滴后,开始反应并且使其进行2-4小时,直到基本上全部单体已经反应。然后将所得的湿聚合物块切割成较小的片(例如,一个边为1-2厘米),在真空中或在惰性气氛中干燥,然后碎裂(例如,通过碾磨),以制得颗粒或粉末。
实施例3
交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物的盐水保有容量可以通过本领域已知的方法测定。
在一种示例性方法中,用0.15M的钠溶液如下测定盐水保有容量。pH7的磷酸三钠(Na3PO4·12H2O;MW 380.124)缓冲液是通过以下方法制备的:将19.0062g磷酸三钠溶解于约950ml纯水中并用1N HCl将pH值调整至最终pH值7±0.1,之后最终稀释为1升,得到钠浓度为0.15M的溶液。接下来,将一定量的交联聚电解质例如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐珠粒(例如,0.1±0.025g)转移到配衡的过滤管中并且将珠粒的质量记作W1。接下来,将该管回复到平衡,将管加上样品的重量记录为W2。然后将超过(例如,聚合物质量的70倍以上)的量的pH 7.0的缓冲液(例如,10ml)转移到含有CLP样品的管中。然后将该管放置于平板床振动器上,振动2、4或6小时。当测试钠降低的交联聚丙烯酸盐聚合物的盐水保有容量时,该时间可以延长到24小时。振动之后,从管中取出所有过量流体(例如,管中没有目视可见的流体)。最后,对管和样品称重,记作W3。通过用所吸收流体的质量除以干燥的交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐珠粒的质量计算出盐水保有容量(SHC),例如SHC(g/g)=(W3-W2)/(W1)。根据本发明,包括如实施例1所述制备的聚丙烯酸盐珠粒在内的交联聚电解质聚合物珠粒具有的盐水保有容量为20g/g、40g/g或更多。另外,该类交联聚电解质聚合物珠粒(包括其中聚电解质是聚丙烯酸或聚丙烯酸盐的情况)在盐水溶液中能吸收20倍、40倍或更多倍于它们的质量。
实施例4
具有可变抗衡离子含量(例如,抗衡离子添加、置换、除去或减少)的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物可以通过本领域任何已知的方法制备。
制备抗衡离子含量为100%氢的交联聚电解质聚合物(例如,100%的总的结合抗衡离子是氢)。在一种示例性方法中,将100g交联聚电解质聚合物如部分中和的交联聚丙烯酸盐聚合物(例如,如上面实施例1或2所述制备的)放入容器中。接下来,将约2,250ml纯(例如,痕量金属或者合乎标准的低量金属)的1M HCl加入到容器中,然后将其温和搅拌2小时。通过滗出或过滤除去液体。如果由于容器尺寸或者为了改善质量平衡而需要,将所述2,250ml 1M HCl分成多批,顺序使用。例如,加入750ml,与聚合物一起搅拌,除去,接着再两次或更多次分别加入750ml。然后将聚合物用2,250ml低金属含量的水漂洗以除去包围聚电解质如聚丙烯酸或聚丙烯酸盐的过量酸。
或者,将100g交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物放入过滤漏斗或装有底部过滤器的柱中。然后将聚合物用约2,250ml纯(例如,痕量金属或者合乎标准的低量金属)的1M HCl漂洗约1小时或者更长。接下来,将聚合物用2,250ml低金属含量的水漂洗。
实施例5
可以通过本领域任何已知的方法制备具有可变抗衡离子含量(例如,抗衡离子添加、置换、除去或减少)的交联聚电解质聚合物,如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物。
在一种制备全部氢荷载的聚合物的示例性方法中,将50升1N HCl放入反应器中,以100-1800rpm混合,这取决于搅拌器和反应器。接下来,将4,000g交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物加入容器中。将交联聚电解质聚合物混合1小时,然后从容器中排出酸。将30升1N HCl倒入容器中并将交联聚电解质以1500-1800rpm混合2小时。然后停止混合器,从容器中排出酸溶液。再次将30升1N HCl倒入容器中并将交联聚电解质以100-1800rpm混合2小时。然后停止混合器并从容器中排出酸溶液。接下来,将40升无菌水加到容器中并将交联聚电解质聚合物以100-1800rpm混合1小时。混合后,从容器中排出水。然后向装有交联聚电解质聚合物的容器中加入40升无菌水。将交联聚电解质聚合物以100-1800rpm混合30分钟,之后从容器中排出水。再次向装有交联聚电解质聚合物的容器中加入40升无菌水。将交联聚电解质聚合物以1500-1800rpm混合30分钟,之后从容器中排出水。然后将交联聚电解质聚合物放入设定在95℃±5℃的烘箱中,干燥至少3小时,优选在惰性气体下进行干燥。
可以将所得干燥的抗衡离子含量为100%氢的交联聚丙烯酸盐碾磨,制得交联聚丙烯酸盐颗粒。在一种示例性方法中,将研磨装置(例如,装置)用聚丙烯酸盐珠粒装载至刚好在叶轮片顶部之下。然后打开叶轮,设定为100%功率。每30分钟可以停下研磨装置,允许冷却10分钟,然后重新开始碾磨。接下来,将碾磨的材料通过配备2个筛(例如,US筛目号35和US筛目号70)的筛分装置(例如,VORTI-装置),以收集212-500微米的聚丙烯酸盐颗粒。收集大于500微米的材料,并再次碾磨,将所得颗粒再次筛分以收集212-500微米的那些颗粒。可以继续进行碾磨和筛分,直到大于500微米的材料的粒度不再减小。通过研磨和筛分方法收集小于212微米的颗粒作为粉末使用或可以将其抛弃。
实施例6
本实施例证明了90%氢、10%钠的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物(例如,10%的羧酸根位点被钠占据,90%的羧酸根位点被氢占据)的制备。
在一种示例性方法中,为了获得10%钠、90%氢的交联聚电解质,将5.2994g碳酸钠溶解在500ml水中并将其加入到72.06g如实施例5所述制备的酸洗涤过的交联聚电解质聚合物中。然后将聚合物在真空烘箱中或在惰性气氛中干燥,直到残留低于5%的水分。
钾、其它抗衡离子或它们的混合物也可以以类似的方式添加到所需的水平。
实施例7
本实施例证明了具有可变水平的结合钠抗衡离子(例如,5%钠、95%氢;20%钠、80%氢;或45%钠、55%氢)的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物的制备。
x%钠和(1-x)%氢取代的聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物可以通过以下方法由100%酸洗涤过的聚合物(例如,如上面实施例4或5所述)制备:将G克酸聚合物(其具有G/72.0627mol羧酸基团)加入到(x/100)(G/72.0627)mol适合的盐形式的所需抗衡离子的溶液中,混合,如果形成了不需要的盐产物,通过用纯水漂洗将其除去,干燥。不希望受任何公开的理论的限制,据信使用碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或氧化物盐一般避免了需要从聚合物中漂洗不需要的盐。
例如,5%钠/95%氢取代的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物是通过以下方法制备的:将36.0313g完全酸荷载的聚合物加入到(0.05)(36.0313/72.0627)(39.9971)=0.9999g NaOH的稀水溶液中。使用所述稀溶液既防止对聚合物的任何损害又使得有足够的流体而允许流体进入每个珠粒或聚合物颗粒,而不是仅仅有足够润湿首先加入到溶液中的聚合物的流体。混合后,将悬浮液放入用惰性气体冲洗的真空烘箱中并使得达到小于5%的水分含量。
类似地,具有20%钠/80%氢的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物是通过以下方法制备的:将36.0313g完全酸化的聚合物加入到(0.20)(36.0313/72.0627)(39.9971)=3.9997g NaOH的稀水溶液中,接着充分混合和干燥。
同样,45%钠/55%氢的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物是通过以下方法制备的:将36.0313g全氢聚合物加入到(.45)(36.0313/72.0627)(39.9971)=8.9993g NaOH的稀水溶液中,接着充分混合和干燥。
在一种示例性方法中,将用TMPTA作为交联剂由80%中和的丙烯酸的反相悬浮聚合制备的12g交联聚电解质聚合物部分中和的聚丙烯酸盐珠粒放入装有多孔玻璃的柱中。接下来,历经2小时的时间使300ml 1M HCl穿过该柱。然后将珠粒用300ml蒸馏水漂洗,从柱中除去并于100℃在真空烘箱中干燥过夜。然后将所得的不含钠的轻度交联聚丙烯酸珠粒转移到烧杯中。接下来,将7.09g碳酸钠在500ml蒸馏水中的溶液加入到烧杯中。将溶液温和混合并使之静置几小时。然后,将珠粒放入真空烘箱中于100℃过夜。
实施例8
本实施例证明了具有可变水平的结合钾抗衡离子(例如,25%钾、75%氢;或25%钾、25%胆碱、50%氢)的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物的制备。还证明了具有钾、氢和胆碱抗衡离子的混合阳离子聚合物的制备。
例如,25%钾、75%氢的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物是通过以下方法制备的:将36.0313g完全酸化的聚合物(例如,如上面实施例4或5所述)加入到(.25)(36.0313/72.0627)(56.1056)=7.0132g KOH的稀水溶液中,接着充分混合和干燥。类似地,通过将36.0313g完全酸化的聚合物加入到7.0132g KOH和15.1473g氢氧化胆碱的水溶液中、接着充分混合和干燥制备了25%钾、25%胆碱、50%氢取代的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物。
实施例9
本实施例证明了具有可变水平的结合胆碱抗衡离子(例如,50%胆碱,50%氢)的交联聚电解质聚合物如交联聚丙烯酸盐聚合物的制备。
例如,50%胆碱/50%氢的聚合物是通过以下方法制备的:将36.0313g完全酸形式的聚合物加入到(.50)(36.0313/72.0627)(121.1781)=30.2945g的氢氧化胆碱稀水溶液中,接着进行适合的混合和干燥。
实施例10
交联聚电解质聚合物珠粒如交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物珠粒(例如,通过实施例6和7所述的方法制备的那些)也可以用于体内除去流体。
在一种示例性方法中,使用如实施例7中制备的具有任何水平的结合钠(例如,0%钠,100%氢;10%钠,90%氢;20%钠,80%氢;45%钠,55%氢;或80%钠,20%氢)的交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐除去大鼠体内的流体。每组三只雄性Sprague Dawley大鼠,共四组。给各组喂食6天常规的PMI 5012大鼠食物,此期间大鼠被放置在代谢笼中。食物和水的日摄取量以及粪便和尿的日排出量按重量记录。六天后,给各组喂食PMI5012大鼠食物与完整的交联聚电解质聚合物珠粒混合的饮食,以便饮食的3%是交联聚电解质聚合物珠粒。使用四种不同钠水平的交联聚电解质聚合物珠粒。交联聚电解质聚合物珠粒具有约20%与氢结合的羧酸位点和约80%与钠结合的羧酸位点(例如,如实施例1所述制备)。另外,也使用了55%氢(45%钠)的交联聚电解质聚合物珠粒、80%氢(20%钠)、90%氢(10%钠)的交联聚电解质聚合物珠粒以及100%氢(0%钠)交联聚电解质聚合物(例如,如实施例2所述制备)。交联聚电解质聚合物珠粒不通过肠被吸收,而是从机体吸收液体。该液体在粪便中被***,使得粪便***物重量增加。将基线期的最后三天与治疗期的最后三天比较,以便测定粪便重量增加的平衡水平,如表2中所示。例如,通过将各组第4、5和6天(例如,治疗期的最后三天)的粪便重量进行平均测定平衡的基线粪便重量。类似地,通过将各组第10、11和12天(例如,治疗期的最后三天)的粪便重量进行平均测定平衡的治疗粪便重量。平衡的粪便重量减去基线粪便重量得到粪便重量增加的测定值(表2)。
表2:粪便重量增加的平衡水平
100%AW | 90%AW | 80%AW | 55%AW | 20% AW | |
平衡的基线粪便重量 | 6.02 | 5.73 | 7.27 | 6.37 | 6.04 |
平衡的治疗粪便重量 | 8.79 | 8.73 | 10.52 | 10.81 | 9.86 |
粪便重量增加 | 2.77 | 3.00 | 3.25 | 4.44 | 3.82 |
治疗与基线比较的P值 | 3.0224E-06 | 6.84064E-06 | 9.752E-05 | 2.9822E-06 | 4.62E-06 |
CLP剂量(g) | 0.42 | 0.42 | 0.61 | 0.54 | 0.58 |
粪便增加/g CLP | 6.65 | 7.10 | 5.30 | 8.29 | 6.63 |
因此,CLP中5种不同水平的钠荷载的每一种均在统计学上显著地产生粪便流体***的增加(p<<0.001)。在交联聚电解质聚合物珠粒中5种不同水平的钠荷载的任何水平之间,粪便流体***/g交联聚电解质聚合物珠粒没有统计学显著差异。此数据表明,酸洗的或低钠的交联聚电解质聚合物珠粒与在制备后直接以20%氢、80%钠的交联聚丙烯酸盐形式存在的交联聚电解质聚合物珠粒同样良好地从哺乳动物中除去流体。
还对同一天来自这些大鼠的钠排出量(例如,粪便和尿的钠排出量)进行了研究,如附图1和2所示。附图1显示尿钠排出量。粪便中钠的变化如附图2所示。对于20%酸(20%氢、80%钠)的CLP(X),大鼠每天从CLP接受额外120mg饮食钠,在粪便中***约25mg该钠,在尿中***约80mg该钠。对于100%酸形式(100%氢、0%钠)的CLP,不给予大鼠额外的饮食钠,但是与基线相比在粪便中***出约额外10mg钠,尿钠***没有变化。
实施例11
本实施例证明了含有不同量的钠的碎裂和完整的CLP珠粒的溶胀。
测定完整的和碎裂的交联聚电解质聚合物珠粒以及它们在盐水中的溶胀,所述珠粒含有100%游离酸形式的羧酸根(100%氢)、90%游离酸形式的羧酸根(90%氢,10%钠)和80%游离酸形式的羧酸根(80%氢,20%钠)。附图3中的结果证明,尽管吸收率不同,但所有样品都是超吸收性聚合物(例如,每克聚合物吸收超过20克盐水)。
实施例12
本实施例证明了在施用了具有可变水平的结合抗衡离子的交联聚电解质聚合物(CLP)的大鼠中离子(例如,钠和钾)的调节(例如,除去或给予)和/或流体(例如,盐水)的除去。
在一种示例性方法中,9只Sprague Dawley大鼠驯化后放入各代谢笼中并喂食粉末状的PMI 5012啮鼠动物食物(每100mg食物含有1010mg钙、1080mg钾、210mg镁和280mg钠)。将大鼠随机分为三组,接受不同形式的交联聚电解质聚合物(“CLP”)。CLP如实施例1所述制备,抗衡离子含量如实施例6和7所述变化。每只大鼠作为其自身的对照,基线期喂食对照饮食,然后治疗期喂食包含CLP的饮食。给大鼠喂食6天PMI 5012大鼠食物,此期间大鼠被放置在代谢笼中。在第6天,将随机分组的5组大鼠的每一组的饮食用结合100%、90%、80%、55%或20%氢的CLP珠粒替代。CLP上的残余位点被钠取代(例如,对于结合80%氢的CLP来说,20%的位点与钠结合)。食物和水的日摄取量以及粪便和尿的日排出量按重量记录。计算第4、5、6、10、11和12天的粪便重量、粪便钠和粪便钾水平。对于每组大鼠,将在第4、5和6天所得的水平与在第10、11和12天所得的水平分别进行比较。例如,通过将第10天的粪便重量减去第4天的粪便重量测定除去的流体量。类似地,将第4天的粪便钠水平与第10天的粪便钠水平进行比较。测定三组大鼠的三组比较的粪便重量、粪便钠和粪便钾的差值并计算平均值和标准差(表3)。表3中的数据是实施例10中所述的大鼠实验中获得的数据的另一种表现。
对于所有的组来说,除去的流体量和使用的CLP类型在统计学上没有显著差异(例如,100%酸洗CLP与20%酸形式的CLP除去的流体一样多)。与施用的CLP中的钠量(例如,100%酸(无钠)相关的所增加的尿和粪便钠与20%酸(80%钠)相比增加较少。与CLP上的钠量相关的所显示的也增加的尿钠水平表明至少一些钠可以被身体利用(例如,释放或给予)并在尿中被***。在施用100%H-CLP的大鼠中,钠从大鼠中被除去(例如,10.74mg)(表3)。相反地,施用55%或20%H-CLP导致向大鼠供钠。然而,90%-80%H-CLP导致钠水平接近净值零变化(表3)。对于所有治疗组来说,尿钾表现出增加,但仅仅对55%酸洗涤的CLP来说是显著的(p<0.01)。对于所有治疗组来说,粪便钾增加显著(p<0.01)(表3)。没有观察到镁和钙的水平有统计学上显著的变化。
为了确定增加CLP剂量的影响,用为大鼠总饮食的3%、4%、5%、6%或10%的100%H-CLP剂量递增进行上述实验。正如所料,在饮食中增加CLP导致流体除去的量增加。然而,当H-CLP达到饮食的10%时,可能由于CLP的味道和质地原因,大鼠减少了它们的食物摄取量。相应地,减少的食物摄取量影响了消耗的CLP总量,使得它们不可能接受预期的全部研究剂量(表4)。
另外,进行剂量递增以研究增加20%H、80%Na-CLP在大鼠饮食中的百分比的影响。方法如上文所述,不同之处在于所使用的CLP珠粒如下:20%H、80%Na。CLP占大鼠饮食的3%、6%和10%。正如所料,CLP在总饮食中的百分比增加使得粪便和尿钠水平都增加(例如,由饮食的3%到6%)(表5)。如上所述,当CLP达到大鼠饮食的10%时,大鼠不可能消耗预期的剂量。
实施例13
本实施例证明了在施用了具有可变水平的结合抗衡离子的交联聚电解质聚合物(CLP)的大鼠中离子(例如,钠和钾)的调节(例如,除去或给予)和/或流体(例如,盐水)的除去。CLP如实施例1所述制备,抗衡离子含量如实施例6和7所述变化。
方法按照实施例7所述进行,不同之处在于使用的CLP珠粒如下:100%H;75%H、25%K;或50%H、50%K。
对于所有的组来说,与施用的CLP中的钠量(例如,100%酸(无钾))相关的所增加的尿和粪便钾与50%酸(50%钠)相比增加较少(表6)。与施用的CLP中的钠量(例如,100%酸(无钾))相关的所增加的尿和粪便钾与50%酸(50%钾)相比增加较少(表6)。与CLP上的钾量相关的所显示的也增加的尿钾水平表明至少一些钾可以被机体利用并在尿中被***。没有观察到镁和钙的水平有统计学上显著的变化。所用的CLP类型除去的流体量没有统计学上显著的差异(例如,100%酸洗CLP与50%酸洗50%钾形式的CLP除去的流体一样多)(表6)。
实施例14
本实施例证明了在施用了具有可变水平的结合抗衡离子的交联聚电解质聚合物(CLP)的大鼠中离子(例如,钠和钾)的调节(例如,除去或给予)和/或流体(例如,盐水)的除去。
方法按照实施例7所述进行,不同之处在于使用的CLP珠粒如下:100%H-CLP,为饮食的5%;50%胆碱CLP,为饮食的5%;100%胆碱CLP,为饮食的5%;100%L-赖氨酸CLP,为饮食的5%。另外,如实施例7所述进行第二个实验,不同之处在于使用的CLP珠粒和施用的剂量如下:100%H-CLP,为饮食的5%;100%NH4 CLP,为饮食的5%;50% NH4 CLP,为饮食的10%;100%NH4CLP,为饮食的10%。
施用为饮食的5%的50%胆碱CLP导致与100%H-CLP相似的流体除去(表7)。值得注意的是,用为饮食的5%的50%胆碱CLP除去的钠和钾低于100%H-CLP所除去的,这表明可以用胆碱取代氢,而不会不利地影响机体的钠和钾水平。类似地,100%NH4CLP除去的流体量与100%H CLP除去的类似,然而除去的钠和钾的量显著降低(表8)。没有观察到镁和钙的水平有统计学上显著的变化。
实施例15
本实施例证明了在施用了具有可变水平的结合抗衡离子的交联聚电解质聚合物(CLP)的大鼠中离子(例如,钠和钾)的调节(例如,除去或给予)和/或流体(例如,盐水)的除去。
方法按照实施例7所述进行,不同之处在于使用的CLP珠粒和施用剂量如下:20%H、80%Na CLP,为饮食的3%;20%H、80%Na CLP,为饮食的6%;或20%H、80%Na CLP,为饮食的10%。
以更高的大鼠饮食百分比施用CLP增加了除去的流体量(例如,以饮食的6%施用20%H 80%Na CLP比以饮食的3%施用20%H 80%Na CLP除去了更多的流体)(表9)。而且,给予大鼠的钠的量随着剂量增加而增加,如粪便和尿钠水平所示(表9)。没有观察到镁和钙水平有统计学上显著的变化。
实施例16
进行示例性的CLP临床试验。临床试验的目的包括:根据与禁食状态基线期相比较的大便重量评价,测定施用的每克CLP吸收的流体量;测定甘露醇(一种渗透剂)的加入是否促进与基线期相比和与单独施用CLP相比大便重量的增加;以及测定胶囊肠溶衣对钙、镁和钾的除去的影响。
主要终点包括:治疗组和对照组相比的钠净差额。次要终点包括:治疗组和对照组相比的大便重量变化;治疗组和对照组相比的钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷的净差额;与对照组相比,治疗组中消耗和***的流体;以及以生命体征、临床安全性试验和不良事件的观察为基础的安全性和耐受性。
在分成两组(每组三名受试者)的6名健康受试者中进行开放标签的、非随机的、多剂量研究。受试者参与6天基线期,在该期间要控制饮食并测定大便重量和流体平衡。治疗期在第7天开始。在治疗期期间,用CLP胶囊进行给药,控制饮食并测定大便重量和流体平衡。所选的受试者具备在包括CLP给药的研究中每天吞咽高达27粒胶囊的能力。
根据前面5天的大便重量,在第6天将受试者置于两个组之一,以便组间平均日大便重量大约相等。第1组接受肠溶衣胶囊形式的CLP。第2组接受与甘露醇混合的肠溶衣胶囊形式的CLP。具有和不具有甘露醇的CLP均以00号HPMC肠溶衣硬胶囊形式提供并以成品剂量(finisheddosage)发送。
研究中使用的封装的CLP包括肠溶衣,据报道该肠溶衣在大约pH 5.5溶解,而在更酸性的pH值下则不溶。当胃空的时候,胃的pH值通常低于pH 2,随着食物摄入升至约pH 7,并且在进餐开始的10-15分钟内由于胃肠道激素分泌引起大量盐酸分泌而回落到约pH 2。在十二指肠中,遇到更高的pH值,包衣溶解。由于穿过十二指肠耗时约5分钟,预计CLP在空肠上段中首先暴露到肠液中,在穿越小肠的90分钟期间吸收其流体容量的90%。
在治疗期期间,10g CLP的口服日总剂量被分成4剂,施用6天,在治疗期中总计连续24剂。对于第1组,CLP剂量是被碾磨的,0.73g/胶囊,以胶囊分成4剂。对于第2组,10g CLP是被碾磨的,0.365g/胶囊,并且10g甘露醇在相同的胶囊中(0.365g/胶囊),以胶囊分成4剂。
在整个研究期间施用标准化的饮食,包括6天基线期,在该期间不给予CLP。提供给受试者的所有膳食都要控制卡路里数、脂肪和纤维含量。在4次正餐/加餐(例如,早餐、午餐、晚餐和加餐)的每一次前至少1小时,在禁食状态下施用CLP,与水一起施用。给予剂量前和给予剂量后1小时限制受试者摄入额外的流体。
对于每个24小时的期间,分别收集所有的尿,对其进行测量,然后弃去,除了研究的第5天和第11天,在这两天汇集全天的尿,将等分试样送去进行钾、镁和钙分析。
收集所有的粪便,将每个样品单独称重并注明大便的颜色和稠度。将各重量相加到一起以测定每日的摄取量所产生的总的粪便重量。对基线期和实验期的各颜色标记的全部大便重量也分别总计。
将第一次控制膳食消耗之后***的所有粪便作为单独样品收集到配衡收集容器中,标记,精确称重,然后冷冻并储藏于-20℃或-20℃以下。收集在每24小时期间的各个大便并分别储藏。将实验方案编号、受试者编号、研究日、样品收集日期和时间以及样品和容器的重量清楚地且永久地标示在每份单独的大便的收集容器上。取样时间、珠粒的存在、颜色、稠度和重量也要记录在医疗记录中。将第5天和第11天收集的粪便和尿用于分析钙、镁和钾。
粪便重量没有进行正式的统计学分析。使用描述统计学(平均值、标准差、中值、最小值和最大值)对粪便重量数据适当进行汇总。通过计算每名受试者与基线值相比的变化,将基线期期间***的所有大便样品的累积重量与治疗期期间***的所有大便样品的累积重量进行比较。在两个治疗组组内以及组间都进行比较。
对治疗组第5天和第11天的粪便和尿的钙、镁和钾浓度(以及从第5天到第11天的变化)进行汇总统计(summary statistics)。流体平衡数据使用描述统计学(例如,平均值、标准差、中值、最小值和最大值)适当进行汇总。测量研究期间每个24小时期间的流体摄入量和排出量。在基线与治疗期之间就这些测量结果进行比较。
不同CLP施用的粪便金属***(例如,钠、钾、镁和钙)的变化如表10所示。
表10:粪便金属***的变化(mg/天)
CLP | Na | K | Mg | Ca |
碾磨的,未包衣 | 1279 | 82 | 1768 | 1245 |
碾磨的,未包衣;甘露醇 | 803 | -8 | 448 | 369 |
珠粒,未包衣;甘露醇 | 832 | 64 | 715 | 843 |
碾磨的,包衣pH 5.5 | 1445 | 119 | 1133 | 1518 |
碾磨的,包衣pH 5.5;甘露醇 | 1469 | 45 | 579 | 1335 |
实施例17
进行示例性的CLP临床试验。临床试验的目的包括:测定CLP对除去钠、钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷的安全性、耐受性和有效性;根据治疗和对照组相比的大便重量评价,测定施用的每克CLP吸收的流体量。
主要终点包括:治疗组和对照组相比的钠净差额。次要终点包括:治疗组和对照组相比的大便重量变化;治疗组和对照组相比的钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷的净差额;与对照组相比,治疗组中消耗和***的流体;以及以生命体征、临床安全性试验和不良事件的观察为基础的安全性和耐受性。
对于此临床试验,在分成5组的多达35名健康受试者中进行开放标签的、随机的、多剂量增加研究。第一组的另5名受试者充当对照组。可以添加至多5名另外的受试者作为后继的对照组。对于第1组,CLP剂量为15g(碾磨的,每个胶囊0.75g),以胶囊形式分为4剂。对于第2组,CLP剂量为25g(碾磨的,每个胶囊0.75g),以胶囊形式分为4剂。对于第3组,CLP剂量为35g(碾磨的,每个胶囊0.75g),以胶囊形式分为4剂。对于第4组,CLP剂量为45g(碾磨的,每个胶囊0.75g),以胶囊形式分为4剂。对于第5组,CLP剂量为55g(碾磨的,每个胶囊0.75g),以胶囊形式分为4剂。
CLP的初始剂量为每天15g,每天4次。在后面的组中剂量可以以每天10g的增量增加。根据以每天15g观察到的钠除去程度,可以决定减少而不是增加CLP的剂量。
在9天的治疗期间,用CLP胶囊进行给药。对所有参与者控制饮食,从而具有相同的膳食。测定大便重量、电解质和流体平衡。
对于第一给药组,将每天送给一名受试者的所有正餐和加餐匀化并且测定其钠、钾、钙、磷、铁、铜、锌和镁含量。对提供给受试者的所有膳食控制卡路里数、钠水平(每天~5000mg+/-100mg)、纤维含量(每天10-15g)、脂肪含量和大约推荐饮食参考摄取量。
在4次正餐/加餐的每一次之前即刻施用CLP,与水一起施用。研究期间受试者停留在临床研究单元中。要求受试者消耗掉他们全部的膳食。收集整个24小时期间未完全消耗掉的膳食,称重并冷冻,以备进行可能的金属分析。
对于每24小时期间,分别收集所有的尿,测量,然后将全天的汇集,将等分试样送去进行钾、镁和钙分析。然而,在汇集下午的样本之前,用2ml待弃去的等分试样测定尿的pH值和重量渗克分子浓度。
收集所有的粪便,将每个样品单独称重并注明大便颜色和稠度。将各重量相加到一起以测定每日的摄取量所产生的总的粪便重量。收集大便和尿的24小时期间被定为从午夜到午夜。
对于每种剂量水平,CLP的口服剂量被分成4剂,施用9天,总计连续36剂。剂量在预定时间的10分钟内给予每名受试者。
要求受试者在筛选时禁食至少8小时,在进入时禁食至少4小时,然后收集用于临床实验室测试的血样和尿样。在研究期间取尿样和血样之前不要求禁食。在禁食期间允许随意进水。
将第一次控制膳食消耗之后***的所有粪便作为单独样品收集到配衡收集容器中,标记,精确称重,然后冷冻并储藏于-20℃或低于-20℃。收集在每24小时期间的各个大便并分别储藏。提交粪便收集物用于分析钠、钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷。
汇集每天的尿,分析钠、钾、镁、钙和磷。将第1天至第9天下午的样本的2ml等分试样送去分析pH值和重量渗克分子浓度。在第9天,还要分析草酸盐。
使用描述统计学(平均值、标准差、中值、最小值和最大值)对治疗组的每天的粪便重量数据适当进行汇总。对治疗组第1-9和第4-9天***的所有大便样品的累积重量进行汇总统计。如果确定了“稳态”期,也对该时期治疗组的累积粪便重量进行汇总统计。在各组之间进行非正式比较(informalcomparison)。
对治疗组每天的粪便和尿含量以及钠、钙、镁、钾和磷(仅在大便中加上铜、铁和锌)浓度进行汇总统计。对于研究期间(例如,第1-9天,第4-9天)的累积浓度也对治疗组进行汇总统计。对治疗组每天所得的尿重量渗克分子浓度和pH值及第9天的草酸盐进行汇总。另外,可以将治疗组每天的钠、钙、镁、钾、磷、铁、铜和锌的平均值对研究日进行绘图。
使用描述统计学(平均值、标准差、中值、最小值和最大值)对流体平衡数据适当进行汇总。测量研究期间每24小时期间的流体摄入量和排出量。对这些测量结果进行汇总并在各治疗组之间进行比较。基于对饮食、尿和大便样品的分析计算钠、镁、钙、钾和磷的净差额。使用描述统计学对治疗组的这些净差额数据进行汇总。
粪便金属***(例如,钠、钾、镁和钙)相对于不同CLP剂量的变化如表11-14中所示。
表11:粪便金属***的变化(mg/天),0g CLP
天 | Na | K | Mg | Ca |
1 | 33.47 | 906.48 | 141.18 | 554.89 |
2 | 70.50 | 239.64 | 342.08 | 1663.39 |
3 | 12.09 | 728.73 | 112.11 | 691.18 |
4 | 114.82 | 394.42 | 292.65 | 2005.64 |
5 | 21.54 | 453.28 | 149.08 | 1134.07 |
6 | 32.82 | 680.21 | 182.25 | 1351.66 |
7 | 151.47 | 289.44 | 289.25 | 2003.07 |
8 | 44.87 | 259.00 | 120.19 | 1059.03 |
9 | 45.51 | 0.00 | 108.96 | 866.05 |
表12:粪便金属***的变化(mg/天),7.5 g CLP
Na | K | Mg | Ca | |
1 | 55.93 | 593.73 | 271.46 | 1297.63 |
2 | 133.18 | 1053.57 | 324.59 | 1810.54 |
3 | 360.72 | 1430.32 | 238.99 | 1442.42 |
4 | 587.86 | 2282.63 | 274.82 | 1874.84 |
5 | 383.67 | 1376.12 | 151.25 | 1062.92 |
6 | 398.14 | 1635.60 | 209.58 | 1456.87 |
7 | 683.07 | 1903.55 | 266.89 | 1557.50 |
8 | 569.40 | 2052.82 | 279.79 | 1787.31 |
9 | 343.50 | 1363.89 | 181.56 | 113.91 |
表13:粪便金属***的变化(mg/天),15 g CLP
Na | K | Mg | Ca | |
1 | 21.97 | 573.79 | 238.08 | 996.26 |
2 | 105.53 | 1108.00 | 230.08 | 960.19 |
3 | 344.97 | 1696.68 | 189.78 | 989.96 |
4 | 587.97 | 1831.73 | 164.50 | 915.86 |
5 | 1056.03 | 3028.69 | 264.60 | 1585.19 |
6 | 1151.75 | 2189.71 | 227.81 | 1279.78 |
7 | 1037.25 | 2012.49 | 227.34 | 1262.60 |
8 | 1113.89 | 1814.38 | 214.33 | 1300.79 |
9 | 1043.76 | 2154.11 | 221.97 | 1269.37 |
表14:粪便金属***的变化(mg/天),25g CLP
Na | K | Mg | Ca | |
1 | 120.38 | 583.05 | 221.52 | 1025.54 |
2 | 850.29 | 1254,19 | 200.11 | 970.26 |
3 | 735.65 | 1557.08 | 125.49 | 731.16 |
4 | 2016.94 | 3684.93 | 254.31 | 1411.68 |
5 | 1790.12 | 4136.99 | 230.05 | 1354.08 |
6 | 1912.24 | 5120.06 | 263.19 | 1593.74 |
7 | 2518.92 | 5259.13 | 3216.06 | 1760.23 |
8 | 2538.84 | 3857.10 | 293.36 | 1520.50 |
9 | 1650.54 | 2446.57 | 174.06 | 899.62 |
实施例18
进行示例性的CLP临床试验。临床试验的目的包括:根据与喂食和禁食状态基线期相比较的大便重量评价,测定施用的每克CLP吸收的流体量;测定甘露醇(一种渗透剂)的加入是否促进与基线期相比和与单独施用CLP相比大便重量的增加;以及测定CLP对痕量元素如Ca、Mg和K的可能除去的影响。
主要终点包括:治疗组和对照组相比的钠净差额。次要终点包括:治疗组和对照组相比的大便重量变化;治疗组和对照组相比的钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷的净差额;与对照组相比,治疗组中消耗和***的流体;以及以生命体征、临床安全性试验和不良事件的观察为基础的安全性和耐受性。
对于此临床试验,在分成六组(每组三名受试者)的18名健康受试者中进行开放标签的、非随机的、多剂量研究。根据前面5天的大便重量,在第6天将受试者放入6个组之一,以便组间平均每日大便重量大约相等。各治疗组的汇总如表15所示。
表15:治疗组
组 | CLP详情 | 甘露醇 | 禁食/进食 |
1 | 碾磨的,212μ-500μ颗粒 | 无 | 禁食 |
2 | 碾磨的,212μ-500μ颗粒 | 有,与CLP混合 | 禁食 |
3 | 500μ-710μ珠粒 | 有,单独的未包衣的胶囊 | 禁食 |
4 | 710μ-1000μ珠粒 | 有,单独的未包衣的胶囊 | 禁食 |
5 | 碾磨的,212μ-500μ颗粒 | 无 | 进食 |
6 | 碾磨的,212μ-500μ颗粒 | 有,与CLP混合 | 进食 |
具有和不具有甘露醇的CLP(碾磨的)(第1、2、5和6组)在00号未包衣的HPMC胶囊中。CLP(珠粒)和甘露醇单独地以瓶的形式供应,使得它们可以放入00号HPMC胶囊中(第3和4组)。
在禁食状态下根据治疗方案(第1、2、3和4组)在4次正餐/加餐的每一次之前至少1小时施用CLP,与水一起施用。在给予剂量前和给予剂量后1小时限制受试者摄入额外的流体。对于第5和6组来说,在一次正餐和晚间加餐结束之后30分钟在进食状态下施用CLP,与水一起施用且没有任何流体限制。
提供给受试者的所有膳食都要控制卡路里数、脂肪和纤维含量;在基线和治疗期的对应日提供相同的膳食。
分别收集所有的尿,称重,然后弃去,除了研究的第5天和第11天,在这两天汇集全天的尿,将等分试样送去进行K、Mg和Ca分析。所有的粪便收集到单独的容器中。
将每个样品单独称重并注明大便的颜色和稠度。将各重量相加到一起以测定每日的摄取量所产生的总的粪便重量。对基线期和实验期的各颜色标记的全部大便重量也分别总计。还检查在治疗期期间大便中是否存在珠粒。
在治疗期间,10g CLP的口服总日剂量被分成4剂,并与水一起施用6天,在治疗期总计连续24剂。剂量在预定时间的10分钟内给予每名受试者。
将第一次控制膳食消耗之后***的所有粪便作为单独样品收集到配衡收集容器中,标记,精确称重,然后冷冻并储藏于-20℃或-20℃以下。收集在每24小时期间的各个大便并分别储藏。将第5天和第11天收集的粪便用于分析钙、镁和钾。
收集每一个尿样并称重。对于第5个和第11个研究日,汇集该天的尿并分析K、Mg和Ca。
粪便金属***(例如,钠、钾、镁和钙)相对于不同CLP施用的变化如表16中所示。
表16:粪便金属***的变化(mg/天)
Na | K | Mg | Ca | |
碾磨的,未包衣 | 5.56 | 0.21 | 7.27 | 3.11 |
碾磨的,未包衣;甘露醇 | 3.49 | -0.02 | 1.84 | 0.92 |
珠粒,未包衣;甘露醇 | 3.62 | 0.16 | 2.94 | 2.10 |
碾磨的,包衣,pH 5.5 | 6.28 | 0.31 | 4.66 | 3.79 |
碾磨的,包衣,pH 5.5;甘露醇 | 6.39 | 0.12 | 2.38 | 3.33 |
实施例19
进行示例性的CLP临床试验。临床试验的目的包括:测定安全性、耐受性和钠、钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷被CLP摄取的程度;和根据基线期与治疗期相比的大便重量评价,测定施用的每克CLP吸收的流体量。
主要终点包括:治疗组和对照组相比的钠净差额。次要终点包括:治疗组和对照组相比的大便重量变化;治疗组和对照组相比的钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷的净差额;与对照组相比,治疗组中消耗和***的流体;以及以生命体征、临床安全性试验和不良事件的观察为基础的安全性和耐受性。
对于此临床试验,在5名肾终末期疾病(ESRD)患者中进行开放标签的、多剂量研究。所有的患者均接收CLP。患者参与3天基线期,在该期间要控制饮食并测定大便重量、粪便电解质和流体平衡。治疗期在第四天开始。在包括CLP给药的每一个研究日期间,对于每一种研究剂量,所选的患者具备吞咽高达6粒胶囊的能力。
CLP的剂量为每天15g,每天分数次给予(QID)。根据以每天15g在这些ESRD患者中观察到的钠和其它阳离子除去的程度,可以决定减少或增加CLP的剂量。由于作用速度的缘故,将CLP封装到00号羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中。对施用不同CLP剂量的5个组进行测试(例如,第1组,15g;第2组,25g;第3组,35g;第4组,45g;和第5组,55g)。
在9天的治疗期间,用CLP胶囊进行给药。研究的全部12天均控制饮食。在整个研究期间实行三天重复膳食方案。在整个12天期间均测定大便重量、粪便电解质和流体平衡。
在4次正餐/加餐的每一次之前1小时施用CLP,与水一起施用。要求患者消耗掉他们全部的膳食。就每种未吃的食物的重量记录未完全消耗掉的膳食。
每个24小时期间,分别收集所有的尿,测量,然后汇集全天的尿,将等分试样送去进行钠、钾、镁、钙和磷分析。然而,在汇集下午的样本之前,对待弃去的2ml等分试样测定尿的pH值。
将所有大便收集到单独的容器中。将每个样品单独称重并注明大便颜色和稠度。将各重量相加到一起以测定每日的摄取量所产生的总的粪便重量。收集大便和尿的24小时期间被定为从午夜到午夜。
CLP以00号HPMC硬胶囊的形式供应,从赞助者处以成品剂量发送。为了达到15g CLP剂量,每天23粒胶囊如下分割:在每次早餐、午餐和晚餐之前1小时施用6粒胶囊;每次晚间加餐之前1小时施用5粒胶囊。
CLP的口服剂量被分成4剂,施用9天,总计连续36剂。剂量在预定时间的10分钟内给予每名患者。
要求患者在筛选时禁食至少8小时,在进入时禁食至少4小时,然后收集用于临床实验室测试的血样和尿样。在研究期间取尿样和血样之前不要求禁食。在禁食期间允许随意进水。在患者吃或喝时,临床工作人员监测和记录研究期间供给的膳食摄入量以及任何饮料,包括消耗的水。
将第0天晚上第一次控制膳食消耗之后***的所有粪便作为单独样品收集到配衡收集容器中,标记,精确称重,然后冷冻并储藏于-20℃或-20℃以下。收集在从午夜开始的每个24小时期间的各个大便并分别储藏。将实验方案编号、患者编号、研究日、样品收集日期和时间以及样品和容器的重量清楚地且永久地标示在每份单独的大便的收集容器上。取样时间、颜色、稠度和重量也要记录在医疗记录中。将收集的粪便用于分析钠、钙、镁、钾、铁、铜、锌和磷。
收集每种尿样并记录体积。每天将尿汇集起来并分析钠、钾、镁、钙和磷。取第1天到第12天的下午样本的2ml等分试样送去分析pH值。
粪便金属***(例如,钠、钾、镁和钙)相对于不同CLP施用的变化如表17中所示。
表17:粪便金属***的变化(mg/天)
剂量(g) | 试验日 | Na | K | P | Mg | Ca |
7.5 | 1-3 | 204 | 1341 | 1866 | 380 | 2153 |
7.5 | 5-11 | 2265 | 4669 | 2145 | 619 | 3571 |
15 | 1-3 | 335 | 1957 | 2017 | 475 | 2413 |
15 | 5-11 | 4680 | 7556 | 2437 | 775 | 4497 |
实施例20
具有结合抗衡离子的交联聚电解质聚合物(CLP)(包括具有结合氢抗衡离子的交联聚丙烯酸/交联聚丙烯酸盐聚合物珠粒)用于治疗肾脏相关疾病和障碍,如肾终末期疾病(ESRD)。所述组合物可以在个体中释放和/或结合一种或多种离子(例如,钠、钾),同时其它离子水平保持恒定。另外,CLP聚合物可用于从个体中除去流体。
对由于多种原因患有终末期肾衰竭(ESRD)(例如,依靠透析或具有残存肾小球滤过作用)的患者进行治疗。在一种示例性方法中,以每天约1g至约50g、例如约4g至约16g的量施用CLP。CLP可以在进食或进食后每天施用1、2、3、4次或更多次。
CLP以有效除去钠和/或钾的量施用。另外地或作为替代选择,CLP以实现降低患者流体的量施用。此外,CLP可以以降低患者血压的有效量施用。各剂CLP在进食或进食后施用,例如,在早餐、午餐和晚餐结束时。粪便或尿钠和/或钾水平的增加表示所施用的剂量的效果。如果出现暂时性代谢性酸中毒,则施用口服碳酸钙、其它磷酸盐结合剂或碱来治疗酸中毒。表明不论选择的物质是哪种,都要对初始的额外的碱进行计算以提供100mEq(例如,5g碳酸钙、8g PhosLo、44g Revela或2g MgO)。
CLP可以单独施用或与用于治疗ESRD的物质例如抗高血压药、维生素D、酸阻滞剂、抗生素和/或***品组合施用。另外,CLP可以与增强CLP从胃肠道(例如,小肠)中除去吸收流体的能力的物质如渗透剂共同施用。另外地或作为替代选择,共同施用的物质可以增加离子(如钠或钾)进入肠中的分泌。另外,CLP也可以与磷酸盐结合剂共同施用,如氢氧化铝(例如,Alucaps)、碳酸钙(例如,Calcichew或Titralac)、醋酸钙(例如,Phosex或PhosLo)、碳酸镧(Fosrenol)或司维拉姆(例如,Renagel或Renvela)。
上文所述的CLP用于治疗慢性肾脏疾病、充血性心力衰竭或高血压。
尽管已经通过参考多种特定的材料、操作和实施例对本发明进行了描述和举例说明,但是应当理解的是本发明并不局限于就该目的所选择的材料和操作的特定组合。如本领域技术人员应当理解的那样,已经暗示出了所述细节的多种变化。意图在于说明书和实施例被认为仅仅是示例性的,本发明真正的范围和精神由下面的权利要求书给出。本申请中所提及的所有参考文献、专利和专利申请均全文引入本文作为参考。
Claims (29)
1.一种用作药物的组合物,其包含具有结合的抗衡离子的交联聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物,其中所述聚丙烯酸或交联聚丙烯酸盐聚合物在盐水溶液中吸收至少20倍于它们的质量,并且其中结合的抗衡离子是氢,其占总的结合抗衡离子的90%或更多。
2.权利要求1的组合物,其中氢占总的结合抗衡离子的95%、99%或100%。
3.权利要求1的组合物,其中所述组合物与选自氢氧化铝、碳酸钙、醋酸钙、碳酸镧或司维拉姆的治疗剂组合施用。
4.权利要求2的组合物,其中所述组合物与选自氢氧化铝、碳酸钙、醋酸钙、碳酸镧或司维拉姆的治疗剂组合施用。
5.权利要求1的组合物,其中所述聚合物被包衣所覆盖或被胶囊包裹,其中所述胶囊任选被包衣所覆盖,其中所述包衣任选是肠溶衣或延迟释放包衣。
6.权利要求1-5中任一项的组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗个体的与离子失衡有关的疾病。
7.权利要求6的用途,其中:
-所述组合物在个体中与一种或多种离子结合,从而降低所述个体中一种或多种离子的水平,或
-所述组合物在个体中释放一种或多种离子,从而增加所述个体中一种或多种离子的水平,或
-所述组合物在个体中与一种或多种第一离子结合,从而降低个体中所述一种或多种第一离子的水平,并且所述组合物在个体中释放一种或多种第二离子,从而增加个体中所述一种或多种第二离子的水平。
8.权利要求6的用途,其中所述组合物:
-除去钠,或
-除去钠且释放钾,或
-除去钠且除去钾。
9.权利要求1-5中任一项的组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗个体的与流体潴留增加有关的疾病。
10.权利要求1-5中任一项的组合物与一种或多种增加肠中流体的量的物质组合在制备药物中的用途,所述药物用于治疗个体的与流体潴留增加有关的疾病,其中所述物质任选选自由甘露醇、聚乙二醇和鲁比前列酮组成的组,其中所述聚乙二醇任选具有400-10,000道尔顿的分子量或400-4000道尔顿的分子量。
11.权利要求6-10中任一项的用途,其中所述组合物直接施用于结肠或小肠或空肠,或者所述组合物口服施用。
12.权利要求9的用途,其中所述疾病是:
-心脏病,其中所述心脏病任选是充血性心力衰竭或高血压,或
-肾脏疾病,其中所述肾脏疾病任选是肾变病、肾炎、慢性肾脏疾病(CKD)或肾终末期疾病(ESRD),或
-肠障碍或营养性障碍,其中所述营养性障碍任选是恶性营养不良病或麸质过敏性肠病,或
-肝病,其中所述肝病任选是腹水或肝硬化,或
-内分泌障碍、神经病学障碍或免疫***障碍,其中所述内分泌障碍任选是先兆子痫或予痫,或其中所述神经病学障碍任选是血管神经性水肿。
13.制备具有100%结合的氢抗衡离子的交联聚丙烯酸或聚丙烯酸盐聚合物的方法,其中所述聚合物在盐水溶液中吸收约20倍或更多倍于它们的质量,包括:
(a.)获得交联聚电解质聚合物;
(b.)用酸处理所述聚合物直至聚合物上100%的结合抗衡离子是氢;和
(c.)干燥洗涤过的聚合物。
14.权利要求13的方法,其进一步包括通过碾磨将干燥的聚合物碎裂的步骤。
15.权利要求13的方法,其进一步包括将碎裂的聚合物与包含非氢抗衡离子的溶液混合的步骤。
16.权利要求13的方法,其进一步包括洗涤碎裂的聚合物的步骤。
17.权利要求13的方法,其进一步包括干燥洗涤过的聚合物的步骤。
18.权利要求13或17中任一项的方法,其中所述聚合物是包衣的。
19.权利要求13或17中任一项的方法,其中所述聚合物被胶囊包裹。
20.权利要求19的方法,其中所述胶囊被包衣所覆盖。
21.权利要求18的方法,其中所述包衣是肠溶衣或延迟释放包衣。
22.权利要求19的方法,其中所述包衣是肠溶衣或延迟释放包衣。
23.制备交联聚丙烯酸或聚丙烯酸盐聚合物的方法,其包括:
(a.)将用钠中和的交联电解质单体聚合;
(b.)由(a.)的聚合获得具有结合的钠抗衡离子的交联聚丙烯酸或聚丙烯酸盐聚合物;和
(c.)降低聚丙烯酸或聚丙烯酸盐聚合物上的结合的钠抗衡离子的百分比,
其中所述结合的钠抗衡离子被降低至低于10%,且
其中通过用酸对所述聚合物进行酸处理降低结合的钠抗衡离子。
24.权利要求23的方法,其进一步包括(d.)将所述聚合物碎裂。
25.权利要求24的方法,其中碎裂的聚合物具有212-500微米的粒度。
26.权利要求24的方法,其进一步包括(e.)将碎裂的聚合物封装到胶囊中。
27.权利要求24的方法,其中所述聚合是通过反相悬浮聚合法进行的。
28.权利要求23的方法,其中所述结合的钠抗衡离子被降低至低于5%。
29.权利要求23的方法,其中所述结合的钠抗衡离子被降低至低于1%。
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LT2957286T (lt) * | 2008-08-22 | 2018-12-10 | Vifor (International) Ltd. | Susiūti katijonų mainų polimerai, kompozicijos ir panaudojimas hiperkalemijos gydyme |
WO2012097011A1 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Sorbent Therapeutics, Inc. | Compositions comprising crosslinked cation- binding polymers and a base, uses thereof |
DK2739270T3 (da) * | 2011-08-01 | 2020-04-06 | Hb Biotechnologies Corp | Ikke-fordøjelige kapsler til administration af fluidabsorberende materialer |
WO2013106086A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Sorbent Therapeutics, Inc. | Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers and uses thereof |
WO2013106072A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Sorbent Therapeutics, Inc. | Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers and uses thereof |
WO2013106073A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Sorbent Therapeutics, Inc. | Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers and uses thereof |
MX2015000810A (es) * | 2012-07-19 | 2015-06-05 | Relypsa Inc | Composiciones que comprenden polímeros reticulados con enlace a cationes. |
WO2014015244A1 (en) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Sorbent Therapeutics, Inc. | Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers |
WO2014058905A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Relypsa, Inc. | Potassium-binding agents for treating hypertension and hyperkalemia |
US9399090B2 (en) * | 2012-12-10 | 2016-07-26 | Medtronic, Inc. | Potassium loaded ion-exchange material for use in a dialysate regeneration system |
CN103393610B (zh) * | 2013-07-05 | 2014-12-24 | 常州方圆制药有限公司 | 一种脂肪胺聚合物盐快速崩解制剂 |
EP3053575B1 (en) * | 2013-10-04 | 2020-09-02 | Tohoku University | Agent for preventing or ameliorating renal dysfunction |
EP3237457B1 (en) * | 2014-12-22 | 2018-12-12 | Rohm and Haas Company | Method of suspension polymerization |
US10342824B2 (en) | 2017-07-17 | 2019-07-09 | Dr. Marlowe's Weight Loss Institute, P.L.L.C. | Supplement for treating side effects of medications which cause metabolic acidosis |
MX2022003850A (es) * | 2019-10-23 | 2022-07-11 | Kimberly Clark Co | Aumento de la capacidad de absorcion de material superabsorbente con el uso de agentes quimicos multifuncionales. |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4143130A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-06 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | Method for treating kidney stones |
EP0036463A2 (en) * | 1980-03-19 | 1981-09-30 | Seitetsu Kagaku Co., Ltd. | Process for preparing an alkali acrylate polymer having high salt solution-absorbency and polymer produced thereby |
US5985432A (en) * | 1994-02-17 | 1999-11-16 | The Procter & Gamble Company | Porous absorbent materials having modified surface characteristics and methods for making the same |
WO2005105068A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-10 | Dow Global Technologies Inc. | In vivo stimulation of intestinal transporters for excretion of nitrogenous wastes |
CN1980639A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-06-13 | 伊立普萨公司 | 离子结合组合物 |
CN1980645A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-06-13 | 伊立普萨公司 | 治疗离子平衡紊乱的方法和组合物 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3239476C2 (de) * | 1981-10-26 | 1984-06-20 | Arakawa Kagaku Kogyo K.K., Osaka | Verfahren zur Herstellung eines festen, trockenen und wasserabsorbierenden harzes |
US4766173A (en) * | 1987-05-11 | 1988-08-23 | Nalco Chemical Company | Method for reducing residual acrylic acid in acrylic acid polymer gels |
US4861849A (en) * | 1988-01-15 | 1989-08-29 | The Dow Chemical Company | Sodium thiosulfate as part of a redox initiator system for the polymerization of water-swellable polymers |
KR910002913A (ko) * | 1989-07-18 | 1991-02-26 | 리챠드 지. 워터맨 | 에리토르베이트를 수-팽창성 중합체의 중합용 산화환원 개시제 시스템의 성분으로 사용하는 방법 |
DE19543366C2 (de) * | 1995-11-21 | 1998-09-10 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Mit ungesättigten Aminoalkoholen vernetzte, wasserquellbare Polymerisate, deren Herstellung und Verwendung |
JP3885130B2 (ja) * | 1996-06-11 | 2007-02-21 | 株式会社大塚製薬工場 | グアニジノ化合物低下剤並びに水分及びカリウムイオン吸着剤 |
JPH10130154A (ja) * | 1996-10-29 | 1998-05-19 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 腎疾患患者用延命率改善薬 |
GB9711962D0 (en) * | 1997-06-10 | 1997-08-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Therapeutically active compositions |
JP2004517066A (ja) * | 2000-11-20 | 2004-06-10 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | 水吸収性ポリマーの生体内での使用 |
DE60307799T2 (de) * | 2002-03-19 | 2007-08-16 | Genzyme Corp., Cambridge | Hemmer des phosphattransports |
KR101228233B1 (ko) * | 2004-03-30 | 2013-01-31 | 리립사, 인크. | 이온 결합 중합체 및 이의 용도 |
US7429394B2 (en) * | 2004-03-30 | 2008-09-30 | Relypsa, Inc. | Ion binding compositions |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4143130A (en) * | 1977-08-29 | 1979-03-06 | Warren-Teed Laboratories, Inc. | Method for treating kidney stones |
EP0036463A2 (en) * | 1980-03-19 | 1981-09-30 | Seitetsu Kagaku Co., Ltd. | Process for preparing an alkali acrylate polymer having high salt solution-absorbency and polymer produced thereby |
US5985432A (en) * | 1994-02-17 | 1999-11-16 | The Procter & Gamble Company | Porous absorbent materials having modified surface characteristics and methods for making the same |
CN1980639A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-06-13 | 伊立普萨公司 | 离子结合组合物 |
CN1980645A (zh) * | 2004-03-30 | 2007-06-13 | 伊立普萨公司 | 治疗离子平衡紊乱的方法和组合物 |
WO2005105068A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-10 | Dow Global Technologies Inc. | In vivo stimulation of intestinal transporters for excretion of nitrogenous wastes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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