CN101829132B - 7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素类化合物在制备治疗慢性神经源性疼痛的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
一种7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素类化合物治疗慢性神经源性疼痛的用途,所说的7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素类化合物包括其可药用盐、酯或溶剂化物,它们在制备用于治疗慢性神经源性疼痛的药物中的用途;其中,糖基部分为羟基被全乙酰化的任意吡喃糖或者呋喃糖,代表化合物为7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素,结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及医药卫生和化学领域的药物化合物,具体涉及7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素类化合物及其可药用盐、酯及其溶剂化物用于治疗慢性神经源性疼痛的用途。
背景技术
按照疼痛持续时间长短,临床将疼痛分类为急性疼痛和慢性疼痛两种,这两种疼痛,在发生机理上有本质区别。急性疼痛称为伤害性疼痛,即由组织创伤引起的疼痛,随着组织创伤的修复,疼痛自然停止,在发病期间可使用止痛剂,如麻醉镇痛剂与非甾体类解热镇痛剂来缓解疼痛;慢性疼痛则以神经源性疼痛为主,其发病机理复杂,且很难根治,是疼痛医学的基础与临床研究和药物研发的新领域。国外兴起约30年,在中国约有15-20年的研究历史。
一、神经源性疼痛基本概念
神经源性疼痛是由外伤、炎症或其他疾病引起神经损伤或病变所致的慢性疼痛。其典型例子包括:脊柱疾患压迫脊髓或神经引起的腰背痛、中枢和外周损伤引起的慢性疼痛,带状疱疹神经痛、糖尿病的多发神经炎性疼痛、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛以及顽固性癌痛等。神经源性疼痛被认为是渐进的神经***疾病,与急性疼痛的区别在于痛觉的持续状态、神经可塑性的适应性改变及继发的生化反应等。
神经源性疼痛病理生理学特点是痛觉高反应性,主要表现为:痛觉过敏(hyperalgesia),对伤害性刺激反应增强或敏化;痛觉超敏(allodynia),对非伤害性刺激产生伤害性刺激反应;自发痛(spontaneous pain),在无刺激条件下出现疼痛。
由于其复杂多样的发病机理与缺乏有效的针对性药物(经典止痛药物如阿片类与非甾体类解热镇痛药对该类疼痛效果不佳),神经源性疼痛成为临床治疗上较为棘手的问题。
二、神经源性疼痛发病机理
神经源性疼痛的痛觉高反应性在动物实验模型上表现为痛觉阈值下降,初级感觉神经元电活性增强,出现异位放电等。近5年来,对这些现象的发生机制的研究取得显著进展。目前,提出的发病机制既涉及外周性神经途径,也涉及中枢性神经途径。目前主流的神经痛机理主要有以下几种,详细可参考Long-Sun Ro,Kuo-Hsuan Chang Neuropathic pain:Mechanisms andTreatments[J].Chang Gung Med J 28(9):597-604,即:
1.痛觉传导神经沉寂纤维活化与痛觉过敏;
2.离子通道假说(Na+,Ca2+):认为在受伤部位神经的末梢轴突中存在数种离子通道,这些离子通道是特异性的疼痛传导器。加巴喷丁被认为是Ca2+离子的离子通道阻断剂;
3.神经因子假说;
4.中枢神经增敏和可塑性改变导致的中枢神经对刺激超敏,修复异常;
5.中枢传导抑制缺乏症。
三、神经源性疼痛治疗药物
目前,治疗神经源性疼痛没有特定针对性的药物,阿片类与非甾体类解热镇痛药对这类疼痛效果不佳;主要药物都属于老药新用。这些药物大致可分为四类:抗癫痫剂、抗抑郁剂、局部***物及其它。
1.抗癫痫药
1942年,Bergonignan首次报道苯妥英钠能有效治疗三叉神经痛;1962年Blom首次报导卡马西平也能有效治疗三叉神经痛。但一直到上个世纪80年代,相关的临床研究才***展开。目前临床研究已经证实:卡马西平和加巴喷丁(gabapetin)能有效抑制神经痛。研究表明,卡马西平阻断Na+通道,抑制Na+跨膜传导,阻止动作电位形成,减弱不良刺激的向心传导,抑制异位放电;并抑制缓激肽引起的兔三叉神经痛。美国FDA已批准卡马西平用于三叉神经痛的治疗。加巴喷丁镇痛机制研究报道表明,该药物对Na+无影响,可能与阻断Ca2+通道有关,因为它可以和N型Ca2+通道的α与δ2亚单位结合。其他在动物模型上体现阳性结果,但还需进一步临床实验验证的药物有***、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯(Topiramate)、豆腐果苷、Pregabalin和Tiagabine等。
2.抗抑郁剂
临床研究已证实,三环类抗抑郁剂对带状疱疹神经痛、慢性腰背痛、慢性紧张性头痛、糖尿病性和非糖尿病性多发神经炎痛等神经源性疼痛具有镇痛作用。
但总的说来,三环抗抑郁剂的不良反应较多,临床使用受到限制。
目前,国外对该类化合物的研究主要集中在对不良反应较小的第二代第三代抗抑郁剂的镇痛研究。类型主要有5-HT重摄取抑制剂、去甲肾上腺素和5-HT双重吸收抑制剂[如帕罗西丁(Paroxetine)、西地兰(citaloprane)、文拉法新(venlafaxine)等。
3.局部麻醉剂
局部***物在该领域应用最多的是利多卡因。该化合物是典型的Ca2+通道阻断剂。1982年,Boas等报道用利多卡因静脉灌注可以缓解中枢和外周神经痛。目前给药方式主要集中在静脉、皮下灌注和锥管灌注。上世纪90年代末,美国FDA批准了利多卡因贴片,主要用于 局部贴敷治疗带状疱疹的神经源性疼痛。
四、小分子酚性糖苷治疗神经痛的相关研究
本发明中涉及的化合物7-O-β-D-酰化糖-香豆素类是以小分子酚性糖苷天麻素和豆腐果苷为母体的类似物。
天麻为兰科植物天麻(Gastrodia elata)的干燥块茎,《中国药典》记载,天麻昧甘、性微温,入肝经,具有平肝熄风镇惊的功效,主治头痛晕眩、肢体麻木、小儿惊风、癫痫、高血压和耳源性眩晕等。
天麻主要有效成分为小分子酚性糖苷天麻素(gastrodin,GAS),近年来对天麻及其成分的药理作用进行了大量研究,在治疗以神经***为主的多种疾病方面取得了新的进展,发现天麻素具有以下效果:脑保护作用、改善脑循环、抗惊厥、抗眩晕、抗焦虑、益智、延缓衰老。特别是,实验表明,乙酰天麻素有镇痛作用;复方天麻制剂可较快提高疼痛模型大鼠的基础痛阈、降低炎症局部皮温、减轻踝关节的肿胀程度、降低疼痛级别。其机制可能与减少疼痛物质的传递、减少神经冲动传入、激活镇痛***释放镇痛物质以及抑制疼痛基因表达有关,目前和天麻素相关的镇痛研究主要集中在抗急性疼痛方面。
豆腐果为山龙眼属(Helicia Lour.)系山龙眼科植物,具有收敛解毒、活血祛瘀之功效,用于治疗肠炎、食物中毒、风湿肿痛等症。由其制成的产品神衰果素片已临床使用多年。
豆腐果中主要有效成分豆腐果苷(helicid,HEL)的化学结构类似于天麻苷。临床、药理研究表明,豆腐果苷对中枢神经***的作用与天麻苷相似,但其镇静、止痛作用较天麻苷强,对神经官能症引起的头痛、头昏、睡眠障碍的治疗作用显效快。见参考文献刘桂艳,王钢力,马双成,林瑞超的山龙眼属药用植物有效成分研究概况[J].中医药,2004,35(5):593-595。有研究发现豆腐果苷具有对抗炎症性疼痛和神经病理性疼痛的作用。其镇痛特点为起效慢、镇痛剂量小、作用时间长、在镇痛剂量下无明显毒副作用。
用电阻丝热辐射器给鼠尾热伤害性刺激,观察豆腐果苷对大鼠甩尾痛反应时间阈值的影响,豆腐果苷(2%,1.5×10-2mL/g,ip.),阈值明显升高并持续30min以上;同时施予电针和豆腐果苷(2%,715×10-3mL/g,ip.)后,阈值显著升高并可持续到停针后50min,显示豆腐果苷具有镇痛和延长针麻效果的作用,见参考文献Chen Z X,Lou ZC.A preliminary study of theanalgesic action of D-fornyl-phenyl-β-D allosupranoside[J].A cad J First Med Coll.PLA(第一军医大学学报),1985,5(3):186-187。
由豆腐果苷制成的口服片剂,用“扭体法”和“热板法”证明本品有镇痛作用,见参考文献:Sha J M,Mao H K.Helicid[J].Chin Pharm Bull(药学通报),1987,22(1):27。赵楠于2005年首次 报道豆腐果苷具有对抗神经病理性疼痛的作用,中国药理通讯,2005,22:38~39。该研究认为,口服豆腐果苷(6.25~50mg/kg)能剂量依赖性提高CCI大鼠损伤侧脚掌压力痛阈值,其镇痛作用2小时起效,给药后3小时、4小时镇痛效果逐渐增加,给药24小时后镇痛效果有所下降,48小时仍然有效。见参考文献:赵楠,杨红菊,王艳华等.豆腐果苷抗神经病理性疼痛药效学评价[J].中国药理通讯,2005,22:38~39.。
天麻素和豆腐果苷安全有效,连续服用未发现中毒或其它副反应,且药效恒定。其缺点是起效缓慢、作用强度较弱、给药量较大、生物利用度较低等。该二化合物有类似的化学结构,都为β-型吡喃糖苷,区别在于官能团和糖基的不同。
药物的结构修饰是提高疗效,增强吸收利用,降低副作用的有效方法,见参考文献:Weiguo Shi,He Liu,Yanping Zhang,Bohua Zhong,Hongju Yang.Design,synthesis,andpreliminary Evaluation of gabapentin-pregabalin mutual prodrugs in relieving neuropathic pain[J].Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2005,338:358-364。本发明以天麻素和豆腐果苷为参照,对其化学结构进行修饰,并对该类类似物的神经药理活性进行筛选,获得了治疗病理性疼痛的潜在新型化合物XH011。
五、常见慢性神经痛药物评价模型
见参考文献:杨红菊,蒋中伟,罗质璞.神经源性疼痛动物模型的差异比较[J].中国临床康复,2003,7(31):4272-4273和杨蓉.以豆腐果苷为代表的小分子单糖苷化合物的神经药理活性筛选研究[M].2007,云南大学化学科学与工程学院。
热板、甩尾、扭体是常用的筛选急性疼痛镇痛药的经典动物模型,但不适合用来筛选神经痛治疗药物。近年来NP动物模型的建立发展,对NP的作用机制与药物研究起到极大的推动作用。这些在一定程度上模拟了临床上NP患者的症状的几种常用动物模型包括:①外周神经横切模型(the sciatic nerve axotomy model);②坐骨神经慢性压迫损伤模型(the chronicconstriction injury model,CCI),此法先暴露大鼠坐骨神经干,再用铬肠线松结扎4个环,动物术后5~7d出现对机械,冷、热刺激反应加强,10~14d达到高峰,并可持续一两个月,是常用的神经源性疼痛动物模型;③坐骨神经部分切断模型(the partial sciatic nerve ligationmodel,PSL);④脊神经结扎模型(the L5/L6spinal nerve ligation model,SNL);⑤坐骨神经分支 选择损伤模型(the spared nerve injury model)。除此以外,还有兴奋性氨基酸损伤、强啡肽模型、微管损伤模型及糖尿病性神经痛模型等等。
近年来,人们广泛应用Bennette等人建立的CCI模型来模拟临床中的慢性神经病理性疼痛,探讨痛觉过敏的机理及开发NP治疗药。CCI模型见参考文献:Bennett GJ,Xie YK.Aperipheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man[J].Pain 1988;33:87-107。此模型的特点是用铬制羊肠线轻度结扎神经,使粗的有髓鞘纤维选择性的损伤,但仍保留大部分传递疼痛的C类纤维。接受这一手术的动物随后产生对机械及热刺激产生的痛觉过敏与痛觉超敏,从行为学的测定发现,这种状态与人体的外周神经损伤,如肿瘤压迫、重金属离子中毒、缺氧或代谢异常等诱发的神经病性慢性痛的症状和行为表现极为相似。同时,CCI疼痛大鼠模型正是神经病性疼痛和炎症性疼痛的巧妙结合,因为疼痛是由于轴突损伤引起的异位放电和结扎线处炎症细胞释放的炎症介质分子刺激产生异位敏感性提高所致。
本发明即利用CCI疼痛大鼠模型对代表化合物XH011进行抗慢性神经痛活性的筛选,用Von-Frey Filament测定机械痛觉超敏和痛觉过敏作为评价指标。
发明内容
本发明提出一种7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素类化合物治疗慢性神经源性疼痛的用途,所说的7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素类化合物包括其可药用盐、酯或溶剂化物,它们在制备用于治疗慢性神经源性疼痛的药物中的用途;其中,糖基部分为羟基被全乙酰化的任意吡喃糖或者呋喃糖,代表化合物为7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素,结构式如下:
该化合物为黄色至土黄色粉末,无特殊气味。在乙醇或二甲亚砜中完全溶解,甲醇中部分溶解。***中不溶。
目前,没有查到该化合物应用于神经痛研究的报导。本申请的发明人通过研究发现,上述化合物可用于治疗神经源性疼痛。
本发明的目的在于提出一种上述化合物的新用途;即本发明提供了将该化合物用于制备治疗神经源性疼痛疾病的药物的用途。
发明所述的神经源性疼痛指因外周神经损伤、压迫、神经毒性、感染、免疫、代谢性疾 病、肿瘤、维生素缺乏或其他原因引起的复杂的神经性疼痛。
本发明针对的神经源性疼痛主要是带状疱疹神经痛、三叉神经痛、坐骨神经痛、代谢损伤性神经源性疼痛、脑中风后疼痛综合症、截肢后的假肢痛、中枢性疼痛、幻肢痛、残端痛、交感神经相关性疼痛、复杂的局部疼痛综合症、脊柱疾患导致的脊髓或者神经根压迫疼痛、中枢和外周创伤引起的慢性疼痛以及顽固性癌痛。
其中所述的坐骨神经痛特指坐骨神经慢性压迫性神经源性疼痛;所述代谢损伤性疼痛特指糖尿病性神经痛。
该发明涉及的7-O-β-D-乙酰化糖-香豆素化合物或其类似物的可药用盐、酯或溶剂化物与速效性抗神经源性疼痛药物,特别是加巴喷丁组合形成组合药物,同时加入任选的可药用赋形剂、稀释剂、载体或辅助剂以成药并上市。
本发明在经典的坐骨神经慢性压迫损伤模型(CCI)上,单次灌胃与连续7天灌胃给予该化合物均显示了明确的抗神经痛治疗作用。在该模型上,单次给药与连续7天给药有效剂量为45mg/kgBW。在此剂量点上,化合物XH011能显著升高机械性刺激痛阈,抗神经痛效能与等量对照药物加巴喷丁相比,略强或基本相当,而药效持续时间优于加巴喷丁。
附图说明:
图1是CCI手术后不同时间大鼠压力痛阈变化曲线;
图2是CCI大鼠单次灌胃加巴喷丁、天麻素、7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素后24小时内时效曲线;
图3是CCI大鼠七天灌胃加巴喷丁、天麻素、7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素后140小时内时效曲线。
具体实施方式
具体的药理实验如下:
一、受试药物
名称:7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素(XH011)
性状:白色结晶
来源:云南大学自然资源药物化学实验室生化药理组自行合成。
药物配制、给药体积、及给药途径:临用前加0.2%羧甲基纤维素钠的纯净水溶液研磨混悬至 所需浓度。大鼠每天灌胃给药一次,给药体积为45mg/Kg,10mL/Kg。
二、对照药物
1.加巴喷丁,购自Sigma公司,CAS Number:60142-96-3。
2.天麻素,昆明制药厂提供,批号:200610036。
临用前0.2%羧甲基纤维素钠的纯净水溶液研磨混悬至45mg/mL浓度。
三、实验动物
Sprague-Dawley大鼠:普通级,雄性,手术时体重180~220g,由昆明医学院动物科提供,许可证号:SCXK(滇)2008~2011。
四、数据统计处理
数据结果以平均值±标准差( ±s)表示,采用SPSS 13.0统计软件包作为统计工具,不同组与正常组之间比较采用非参数检验中的多个独立样本Kruskal-Wallis H检验,以P<0.05为有统计学意义。
五、实验方法
1.大鼠CCI模型的建立
参考资料见:Bennett GJ,Xie YK.A peripheral mononeuropathy in rat that produces disordersof pain sensation like those seen in man[J].Pain 1988;33:87-107。
大鼠以40mg/Kg BW戊巴比妥钠ip.给药麻醉,取俯卧位固定四肢于大鼠手术台;右后肢大腿中段外侧以弯形手术剪去毛,70%酒精消毒皮肤;切开皮层,止血钳钝性分离大腿肌肉,暴露坐骨神经干;在坐骨神经分叉的前端约3毫米起处,用无菌玻璃钩将坐骨神经与周围组织分离;用4号无菌铬制羊肠线(直径0.15mm)在坐骨神经干上松结扎4个环,每个环间距约为1mm,结扎强度以引起小腿肌肉轻度颤动但环节可以在神经上移动为宜;用丝线逐层缝合肌肉组织与皮肤,手术侧腹腔注射40mg/Kg青霉素钠生理盐水溶液后,置于铺有软木屑的笼中。假手术组大鼠仅暴露坐骨神经,其余的处理与模型组相同。
2.大鼠机械性痛觉异常测定
参考资料见:Tabo E,Jinks SL,Eisele Jr JH,Carstens E.Behavioral manifestations ofneuropathic pain and mechanical allodynia,and changes in spinal dorsal horn neurons,followingL4-L6dorsal root constriction in rats[J].Pain 1999;80:503-20。
机械刺激的反应阈值用Touch Test触觉测试包(VON-FREY FILAMENT),58011型,North Coast Medical Inc.产品来测定,痛阈级别与压重克数对照见表1。
实验选择术后14~31d的动物,在给药前测定基础压力痛阈,淘汰基础痛阈大于5.88或小于1.65的动物,其余动物随机分组;单次或者连续7天给予特定药物。
最后一次给药后连续测定动物的机械性痛觉异常,测痛前先将实验大鼠分别置于几个金属网笼内静息至少30min,使之熟悉环境并处于静息状态,测痛过程在安静无干扰的环境下进行。
机械性痛觉异常测定方法:将大鼠置于金属笼中,采用一系列能产生不同压力的测痛针从小到大依次由下向上垂直刺激其手术侧足底足心部位,使其毛轻度弯曲并保持5s,每次刺激间隔5s。找到10次此刺激中引起4~6次大鼠抬足反应的纤维丝,记录此纤维丝的数值为大鼠缩足反应阈值(paw withdrawal threshold,PWT)。最大痛阈值设定为6.95。规定当6.65量值纤维丝刺激足心超过12s,大鼠在8次刺激中均完全没有反应为6.95。
表1:Touch Test触觉测试包压力与痛阈数值对照表
六、实验结果
1.CCI手术后不同天数大鼠压力痛阈变化
测量空白组,假手术组,CCI组在手术后3天至31天压力痛阈。根据假手术组痛感变化对照得知,CCI模型组大鼠,在手术8天以后,手术损伤可忽略不计,其疼痛视为神经结扎导致的痛觉超敏,表现为手术侧压力痛阈明显低于非手术侧及空白组及假手术组。
以压力痛阈作为指标,CCI模型组大鼠疼痛超敏现象呈现小弧度倒U型变化,在手术后11天至28天呈现小波动,并在28天之后逐渐升高,提示神经结扎用铬肠线逐渐吸收,压迫现象逐渐减轻,结果见附图1。
2.单次灌胃给药对CCI大鼠压力痛阈的影响
单次灌胃给药空白溶剂、天麻素、7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素、加巴喷丁45mg/Kg1小时后,测定药物24小时内时效曲线,见附图2。
结果提示,各给药组给药1小时至23小时,均不同程度缓解CCI引起的痛觉超敏。其中, 7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素、加巴喷丁45mg/Kg可显著提高机械痛觉过敏压力痛阈值,镇痛时间持续23小时;起效时间、持续时间优于天麻素。说明在该模型上,天麻素、7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素、加巴喷丁均能体现出抗慢性神经源性疼痛活性。提示对7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素可能成为有效的抗神经痛前药。
3.CCI手术后7天连续给药时效情况
连续7天灌胃给药空白溶剂、天麻素、7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素、加巴喷丁45mg/Kg后,自最后一次给药1小时起,连续测定140小时内时效曲线,结果见附图3。
结果提示,各给药组给药1小时至96小时后,均不同程度缓解CCI引起的痛觉超敏。其中,7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素给药45mg/Kg可显著提高机械痛觉过敏压力痛阈值,镇痛时间持续60小时以上(与假手术组对照),持续时间优于加巴喷丁;加巴喷丁给药镇痛持续时间为1小时至43小时;天麻素持续时间1~32小时。天麻素、7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素、加巴喷丁均能体现出抗慢性神经源性疼痛活性。
七、结论
1.7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素在单次给药、连续7天给药情况下均能体现出抗慢性神经源疼痛活性;
2.7-O-β-D-乙酰化葡萄糖-香豆素的持续时间优于对照药品加巴喷丁和天麻素,有长效镇痛效果。
由此说明,该化合物可以制备成用于之类神经源性疼痛疾病的各种剂型的药物。该类化合物作用时间长,毒性低,适合长期服用,有良好的新药研发前景。
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