CN101805380B

CN101805380B - 一种制备(3r,5s)-2,3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的方法

Info

Publication number: CN101805380B
Application number: CN2009100462457A
Authority: CN
Inventors: 何成江; 王传旺; 李原强; 金仲恩
Original assignee: SHANGHAI RUIZHI CHEMICAL STUDY CO Ltd; SHANGHAI CHEMEXPLORER CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI YINGLI SCIENCE AND Tech CO Ltd
Priority date: 2009-02-17
Filing date: 2009-02-17
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2029-02-17
Also published as: CN101805380A

Abstract

本发明公开了一种制备如式B所示的化合物(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的合成方法，其包括如下步骤：惰性气体保护下，在极性有机溶剂中，在质子酸和/或路易斯碱的作用下，将化合物A与乙酰化试剂反应即可；其中，Ac为乙酰基。本发明的方法操作简单，反应条件温和，收率高，得到产物B和C均具有工业应用价值，符合原子经济性的绿色化学标准。该方法的后续产物分离采用过滤和减压精馏等后处理方法，简便可行，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合工业化大生产。

Description

一种制备(3R,5S)-2,3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的方法

技术领域

本发明涉及一种新颖的制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的有机合成方法。

背景技术

(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯，具有如式B所示的结构：

其中，Ac为乙酰基。

该化合物是一种糖的衍生结构，可以转化为核苷类药物母体，是药物合成领域常用的中间体，特别是在制备治疗细菌感染的抗菌素，抗AIDS药物和癌症的诊断药物中有着广泛的应用。

目前，该化合物的合成方法需采用硅胶柱分离得到产物(Tetrahedron Vol.50.1994，pp.1435-1448；Journal of Organic Chemistry；38；1973；3622-3623)。由于存在成本高，操作复杂和溶剂用量大等缺点，目前为止，现有的合成该化合物的方法难以在工业化制备中获得令人满意的结果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯(式B)的方法需采用硅胶柱分离产物，使得溶剂用量大，操作复杂，成本高和难以工业化的缺陷，而提供一种简单可行，成本较低，且适于工业化生产的新方法，此方法还可以达到较高的收率。

本发明的方法包括如下步骤：惰性气体保护下，在极性有机溶剂中，在质子酸和/或路易斯碱的作用下，将化合物A与乙酰化试剂反应即可；

其中，Ac为乙酰基。

其中，化合物B实质上包含两种绝对构型不同的异构体，即包含呋喃母核2-位的乙酰氧基的构型为直立键或平伏键时形成的两种异构体。

本发明中，所述的乙酰化试剂为能将羟基进行乙酰化，形成乙酸酯的试剂，较佳的为乙酰氯、乙酰溴或醋酐；化合物A与所述的乙酰化试剂的摩尔比较佳的为1∶1.1～1∶20.0，更佳的为1∶3～1∶5。

所述的质子酸和/或路易斯碱作为催化剂。所述的路易斯碱较佳的为醋酸钠、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、吡啶、喹啉、咪唑和三乙胺等含氮化合物中的一种或多种；化合物A与路易斯碱的摩尔比较佳的为1∶0.05～1∶0.2。所述的质子酸可为无机质子酸(如硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种)和/或有机质子酸(如醋酸、丙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种)，优选醋酸。化合物A与质子酸的摩尔比较佳的为1∶0.25～1∶20.0，更佳的为1∶10～1∶13。

所述的极性有机溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、醋酸和醋酐中的一种或几种，更佳的以醋酐既作反应物又作溶剂。极性有机溶剂的用量一般可为化合物A质量的3倍到20倍。

本发明中，所述的惰性气体较可以为氮气和/或氩气；所述的反应的温度较佳的为80～160℃，更佳的为145℃。反应的时间可由检测反应完全为止，优选HPLC和/或LC-MS进行检测，反应时间一般为3～24小时。

本发明中，还可以通过控制反应温度来控制呋喃2位取代基的直立与平伏的比例。如在油浴加热下，反应温度在145℃以上，反应时间缩短，2位取代基直立与平伏的两种构型比例增大；反应温度在140℃以下，反应时间延长，2位取代基直立与平伏的两种构型比例降低。

本发明的反应完成后，冷却至5℃～10℃，析出沉淀，沉淀为化合物C，过滤，将滤液减压蒸馏除去反应溶剂和过量的乙酰化试剂，即可得目标化合物(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯。较佳的，在减压蒸馏，即除去大部分反应溶剂和乙酰化试剂后，将残留溶液再进行减压精馏，进一步提纯产物。所述的沉淀产物可用水或弱酸洗，以除去残留的催化剂质子酸和/或路易斯碱，所得的化合物C也具有工业应用价值。

本发明中化合物A的合成方法可参照中国专利申请《脱氧腺苷类化合物的合成方法》，申请号200710036293.9，申请日2007年1月9日，具体如下：

温度50～120℃下，溶剂中，将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反应，即可；

其中，R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。

其中，所述的自由基引发基剂较佳的为偶氮异丁氰(AIBN)或过氧苯甲酰(BPO)；所述的自由基的使用量较佳的为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物重量的5～20％；所述的还原剂较佳的为Bu₃SnH或H₃PO₂；所述的还原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物的1～30倍，更佳的为5～15倍。所述的脱溴反应的溶剂较佳的选自下列中的一种或多种：苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、硝基苯和苯甲醚，其中优选四氢呋喃或1，4-二氧六环。所述的脱溴反应的温度较佳的为75～95℃；所述的脱溴反应的反应时间为1～12小时，更佳的为1～6小时。所述的脱溴反应开始前，较佳的在反应物中还加入碱性物质，以利于反应的进行。所述的碱性物质较佳的选自下列中的一种或多种：丁胺、戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。

其中，所述的水解反应中使用的无机碱较佳的选自下列中的一种或多种：碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵，其中优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、氢氧化钾或氢氧化钠。所述的无机碱与如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物的摩尔数比可为1∶5，较佳的为1.5∶3。所述的水解反应的溶剂可选自下列中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙睛、四氢呋喃和1，4-二氧六环。其中，所述的水解反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～30℃。

其中，所述的酰化溴代腺苷类化合物(式I)可采用腺苷(式IV)为起始原料，通过如下步骤合成得到，具体步骤见参考实施例1～3：

其中，R₁为甲基、乙基、丙基或丁基；R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。

本发明所用原料及试剂均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的合成方法操作简单，反应条件温和，可实现高收率，工艺简便，液相色谱检测产品(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的纯度＞90％，产率25-83％。该方法的后续产物分离采用过滤和减压蒸馏的方法，避免了现有的方法需大量水洗和柱分离的工艺，简便可行，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合工业化大生产。此外，除目标产物外，分离所得的另一产物化合物C也具有工业应用价值，符合原子经济性的绿色化学标准。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

参考实施例1制备乙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为甲基)

在室温下，将腺苷(2000g，7.48mol)的对甲苯磺酸(1706g，9.9mol)加入原乙酸三甲酯(4.1L，32.07mol)和乙腈(15L)的混合溶液中，搅拌3h后，用甲醇胺的甲醇溶液(8M，800mL)中和到pH为中性，搅拌均匀后静置，过滤，滤液用1，2-二氯乙烷洗涤，合并有机层，减压浓缩得3500g黄色固体。

将上述黄色固体(3500g，9.28mol)溶于1，2-二氯乙烷(1500L)中，冷却到0℃后滴加乙酰溴(3000g，24.4mol)，搅拌均匀后缓慢加热到回流状态反应直到原料反应完全。反应液冷却到室温后倾倒入冰水(10L)中，加入饱和氢氧化钠中和反应液到pH到中性，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷(3×5L)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到3000g乙酰化溴代腺苷。

参考实施例2制备丙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为乙基)

参照参考实施例1的方法，将乙酰溴替换为丙酰溴，即可。

参考实施例3制备苄酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为苯基)

参照参考实施例1的方法，将乙酰溴替换为苄酰溴，即可。

参考实施例4脱氧腺苷类化合物(式III化合物)

将参考实施例1制得的乙酰化溴代腺苷(0.1mol，37.2g)加入甲苯(100mL)中，搅拌均匀后依次加入50％次亚磷酸(1.0mol，132g)、三乙胺(0.3mol)和偶氮异丁氰(AIBN)(3.72g)，充分搅拌后，缓慢加热到95℃反应6小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲烷(3×150mL)提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体乙酰化脱氧腺苷，产率为78％。

将乙酰化脱氧腺苷(0.1mol，29.3g)加入到甲醇(200mL)中，然后加入碳酸钠(0.15mol)，搅拌均匀后于室温(20-25℃)下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体，产率为88％。

参考实施例5脱氧腺苷类化合物(式III化合物)

将参考实施例2制得的丙酰化溴代腺苷(0.1mol，38.6g)加入四氢呋喃(100mL)中，搅拌均匀后依次加入50％次亚磷酸(0.5mol，66g)和偶氮异丁氰(AIBN)(1.93g)，充分搅拌后，缓慢加热到75℃反应4小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲烷(3×100mL)提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体丙酰化脱氧腺苷，产率为83％。

将丙酰化脱氧腺苷(0.1mol，30.7g)加入到乙醇(150mL)中，然后加入碳酸钾(0.20mol)，搅拌均匀后于0-5℃下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压蒸去浓缩后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体，产率为78％。

参考实施例6脱氧腺苷类化合物(式III化合物)

将参考实施例3制得的苄酰化溴代腺苷(0.1mol，44.8g)加入乙腈(100mL)中，搅拌均匀后依次加入50％次亚磷酸(1.5mol，198g)、吡啶(1.5mol) 和偶氮异丁氰(AIBN)(8.96g)，充分搅拌后，缓慢加热到75℃反应3小时至HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲烷(3×100mL)提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体苄酰化脱氧腺苷，产率为89％。

将苄甲酰化脱氧腺苷(0.1mol，36.9g)加入到乙醇(200mL)中，然后加入氢氧化钾(0.30mol)，搅拌均匀后缓慢加热到25-30℃反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压浓缩后加入水(150mL)，用二氯甲烷(3×150mL)提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体，产率为90％。

实施例1制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(105克，0.4mol)，N，N-二甲基-4-氨基吡啶(5克，0.04mol)溶于醋酸酐(400ml，3.9mol)中，加入浓硫酸(质量浓度98％，10g，0.1mol)，化合物A与醋酐和浓硫酸的摩尔比为1∶10∶0.25。

在氮气保护下，加热到145℃，反应24小时。

冷却到0℃以上，10℃以下，过滤，固体用冷的乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mmHg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B 40克，收率39％，液相色谱(HPLC)检测纯度95％。

实施例2制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(105克，0.4mol)，N，N-二甲基-4-氨基吡啶(5克，0.04mol)溶于醋酸酐(300ml，2.9mol)中，加入醋酸(300mL，5.0mol)，化合物A与醋酐和醋酸的摩尔比为1∶7.2∶12.5。

在氮气保护下，加热到145℃，反应24小时。

冷却到0℃以上，10℃以下，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B 80克，收率78％，液相色谱(HPLC)检测纯度95％。

实施例3制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(105克，0.4mol)，吡啶(5克，0.06mol)溶于醋酸酐(300ml，2.9mol)中，加入醋酸(300mL，5.0mol)，A与醋酐和醋酸的摩尔比为1∶7.2∶12.5。

在氮气保护下，加热到145℃，反应24小时。

降温到80℃，回收醋酐和醋酸至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到0℃以上，10℃以下，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏得到化合物B，85克，收率83％，液相色谱(HPLC)检测纯度94％。

实施例4制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(105克，0.4mol)，醋酸钠(5克，0.06mol)溶于醋酸酐(300ml，2.9mol)中，加入醋酸(300mL，5.0mol)，A与醋酐和醋酸的摩尔比为1∶7.2∶12.5。

在氮气保护下，加热到145℃，反应24小时。

降温到90℃，回收醋酐和醋酸至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到0℃以上，10℃以下，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，68克，收率65％，液相色谱(HPLC)检测纯度92％。

实施例5制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(10.5克，0.04mol)，N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.5克，0.004mol)溶于醋酸酐(30ml，0.29mol)中，加入对甲苯磺酸(17.2，0.1mol)，A与醋酐和对甲苯磺酸的摩尔比为1∶7.2∶2.5。

在氮气保护下，加热到145℃，反应24小时。

降温到90℃，回收醋酐至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到0℃以上，10℃以下，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，2.4克，收率25％，液相色谱(HPLC)检测纯度92％。

实施例6制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(10.5克，0.04mol)，N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.5克，0.004mol)溶于醋酸酐(30ml，0.29mol)中，加入醋酸(6ml，0.1mol)，二甲基甲酰胺(30ml，0.6mol)，A与醋酐、醋酸和二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶7.2∶2.5∶15。

在氮气保护下，加热到145℃，反应10小时。

降温到90℃，回收醋酐和二甲基甲酰胺至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到0℃以上，10℃以下，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，2.4克，收率25％，液相色谱(HPLC)检测纯度92％。

实施例7制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(10.5克，0.04mol)，喹啉(0.258克，0.002mol)和乙酰氯(3.14g，0.04mol)中加入盐酸(3.7ml，0.044mol)，乙二醇二甲醚(30ml)，A与乙酰氯和盐酸的摩尔比为1∶1∶1.1。

在氮气保护下，加热到160℃，反应12小时。

然后回收溶剂至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到5℃，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，4.8克，收率50％，液相色谱(HPLC)检测纯度93％。

实施例8制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(10.5克，0.04mol)，咪唑(0.272克，0.004mol)和乙酰溴 (98.4g，0.8mol)中加入磷酸(0.8mol)，二甲苯(30ml)，A与乙酰溴和磷酸的摩尔比为1∶20∶20。

在氮气保护下，加热到80℃，反应24小时。

然后回收溶剂至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到5℃，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，3.12克，收率30％，液相色谱(HPLC)检测纯度90％。

实施例9制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(10.5克，0.04mol)，三乙胺(0.404克，0.004mol)和醋酐(30ml，0.29mol)中加入丙酸(0.8mol)，N-甲基吡咯烷酮(30ml)，A与乙醋酐和丙酸的摩尔比为1∶7.2∶20。

在氮气保护下，加热到120℃，反应10小时。

然后回收溶剂至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到5℃，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，3.12克，收率30％，液相色谱(HPLC)检测纯度93％。

实施例10制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(10.5克，0.04mol)，醋酸钠(5克，0.06mol)和醋酐(0.12mol)中加入甲磺酸(0.8mol)，N-甲基吡咯烷酮(30ml)，A与醋酐和甲磺酸的摩尔比为1∶3∶10。

在氮气保护下，加热到120℃，反应10小时。

然后回收溶剂至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到5℃，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集 1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，4.16克，收率40％，液相色谱(HPLC)检测纯度91％。

实施例11制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯

将化合物A(10.5克，0.04mol)，醋酸钠(5克，0.06mol)和醋酐(0.20mol)中加入醋酸(0.4mol)，二甲基亚砜(30ml)，A与醋酐和醋酸的摩尔比为1∶5∶10。

在氮气保护下，加热到120℃，反应10小时。

然后回收溶剂至干。冷却到室温，加入乙酸乙酯，搅拌。冷却到7℃，过滤，固体用冷得乙酸乙酯漂洗得到白色固体C。有机相合并，溶剂用1％盐酸和饱和碳酸氢钠洗至中性。减压蒸馏回收溶剂。残留物减压精馏，收集1～2mm Hg，沸点120～125℃的馏分，得到化合物B，3.64克，收率35％，液相色谱(HPLC)检测纯度90％。

Claims

1.一种制备如式B所示的化合物(3R，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：惰性气体保护下，在极性有机溶剂中，在质子酸和路易斯碱的作用下，将化合物A与乙酰化试剂反应即可；

其中，Ac为乙酰基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的乙酰化试剂为乙酰氯、乙酰溴或醋酐。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物A与乙酰化试剂的摩尔比为1∶1.1～1∶20.0。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的化合物A与乙酰化试剂的摩尔比为1∶3～1∶5。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的路易斯碱为醋酸钠、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、吡啶、喹啉、咪唑和三乙胺中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物A与路易斯碱的摩尔比为1∶0.05～1∶0.2。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的质子酸为硫酸、盐酸和磷酸、醋酸、丙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物A与质子酸的摩尔比为1∶0.25～1∶20.0。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的化合物A与质子酸的摩尔比为1∶10～1∶13。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、醋酸和醋酐中的一种或几种。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为80～160℃。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的时间以检测反应完全为止。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应结束后，冷却至5℃～10℃，析出沉淀，过滤，所得沉淀即为化合物C，将滤液减压蒸馏，即可得(3R，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于：所述的减压蒸馏后，再进行减压精馏，以进一步提纯产物。