CN101805300B - 一种制备手性己唑醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备手性己唑醇的方法，包括如下步骤：用1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯；然后在过渡金属催化剂的作用下，将上述生成的1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯与环氧化试剂反应，生成环氧化中间体；最后将环氧化中间体与1，2，4-***开环，得到(-)-己唑醇。本发明方法制备的手性己唑醇光学纯度高，e.e％＞80％；而且反应总收率高＞75％，适合工业生产。

Description

一种制备手性己唑醇的方法
技术领域
本发明涉及一种农药己唑醇的制备方法，具体地说，涉及一种制备手性己唑醇的新方法。
背景技术
光学活性农药是目前国际上对农药化学领域比较活跃的研究方向之一。据最新统计，商品化的农用化学品中有28％为手性化合物；在已商品化的170余种手性农药中，年销售额超过1亿美元的有30余种，超过2500万美元的有60余种，其中含高活性手性异构体成分的手性农药销售额超过100亿美元，纯光学活性异构体的手性农药年销售额已接近30亿美元，手性农药占全球农药市场份额的35％。
从生物活性角度来看，光学活性农药与消旋体制剂的药效相差很大，有的药效相差数百倍；从环保型农业角度来看，使用光学活性农药，可以减少用药量、减轻毒性而提高安全性，能够满足社会发展对农药提出的新要求；从经济效益角度来看，开发光学活性农药可以节省原料，降低成本。
合成手性药物通常有化学合成后手性拆分和不对称催化合成两种手段。前者在合成药物时需消耗等当量的手性拆分剂，在具有几个手性中心的药物合成中，其消耗将成倍增长。后者仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成。近30多年来，随着金属有机化学的迅猛发展，手性催化剂和不对称催化反应不断取得进展，许多手性医药、农药和香料等精细化工产品已渐渐形成规模生产。由于不对称催化合成具有高效、高选择性、副产物少、对环境友好和原子经济性等特点，未来有可能成为手性农药主要生产手段。
己唑醇是英国ICI公司研制出来的一种甾醇脱甲基化抑制剂，用于防治葡萄白粉病、黑腐病、苹果黑星病、白粉病、咖啡锈病等，一经上市就以其杀真菌的广谱性受到好评。己唑醇是含有一个手性中心的***类杀菌剂，目前通常采用的合成方法为：先用羰基环氧化法合成环氧中间体，然后再用1，2，4-***开环。该方法得到的己唑醇是外消旋体，其化学反应式如图1所示。
目前，市场上主要以消旋体的形式销售和使用己唑醇。然而经研究表明，己唑醇的单一光学异构体的药效明显优于外消旋体。据文献报道(杨丽萍等，三种***类杀菌剂对映体生物活性的研究，农药学学报，2002年第4卷第2期)，用高效液相色谱法(HPLC)对己唑醇的外消旋体进行拆分后，对对映体分别进行生物活性测定，结果发现：(-)-己唑醇的抗菌活性优于(+)-己唑醇。当药剂浓度为10μg/ml，用药时间为72h时，(-)-己唑醇对番茄早疫病菌和苹果轮斑病菌的抑菌率是(+)-己唑醇的两倍，当药剂浓度为2μg/ml时，两个单一异构体之间的抗菌活性差异明显增大；对于油菜菌核病菌，作用72h后观察，当药剂浓度为10μg/ml，(+)-己唑醇的抑菌率为81.3％，而(-)-己唑醇的抑菌率为100％，药剂浓度为2μg/ml时，(+)-己唑醇的抑菌率为21.9％，而(-)-己唑醇的抑菌率则保持不变；此外，对于甜菜褐斑病菌也表现出相同现象。
综上所述，合成光学活性的(-)-己唑醇可以提高产品性能，降低用药量和减少对生态环境的污染。但是，目前已经报道的合成手性己唑醇的方法，路线复杂，条件苛刻，成本高昂，不适合大规模工业生产。
为了解决上述问题，本发明采用不对称催化合成方法制备手性己唑醇，先通过过渡金属催化的双键不对称环氧化反应得到环氧中间体，然后再用1，2，4-***开环，从而制得(-)-己唑醇。该方法具有高效、高选择性、副产物少、对环境友好和原子经济性等特点，且操作简单、收率高，纯度高，适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备手性己唑醇的方法，该方法是在现有合成工艺基础上，引入不对称催化合成方法，即通过过渡金属催化下，对烯烃的不对称环氧化实现的。
过渡金属催化的双键的不对称环氧化反应在手性药物的合成中具有很重要的地位，而环氧化反应是己唑醇杀菌剂的工业化生产的必需步骤。
为了实现本发明目的，本发明提供一种制备手性己唑醇的方法，其包括如下步骤：
1)用1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮(A)与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)；
2)在过渡金属催化剂的作用下，将上述生成的1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)与环氧化试剂反应，生成环氧化中间体(C)；
3)环氧化中间体(C)与1，2，4-***开环，生成(-)-己唑醇(D)。
本发明制备方法的化学反应式如图2所示。
其中，步骤1)中所述1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮与亚甲基三苯基磷叶立德的摩尔比为1∶(1～3)。
在反应过程中，先将1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮溶于有机溶剂，保持温度在-20～0℃，然后加入亚甲基三苯基磷叶立德，完毕后，升温到室温，室温下搅拌反应4～12h。
反应结束后可向体系中加水猝灭反应，1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮与水的摩尔比为1∶(6～12)。
所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃(THF)、二氧六环或***。
所述亚甲基三苯基磷叶立德由三苯基膦甲基溴和正丁基锂按照常规方法制备即可。
步骤2)中所述1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯、过渡金属催化剂及环氧化试剂的摩尔比为1∶(0.001～0.01)∶(1.5～3)。
先将1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯和过渡金属催化剂溶于有机溶剂中，保持温度在0～10℃，然后加入环氧化试剂，升温至30～80℃，反应4～12h。
所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、苯、THF、二氧六环、***、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈。
所述过渡金属催化剂为Cu、Fe、Ni、Co、Mn、Cr、Ti类催化剂，其可以为金属盐、络合物或螯合物等形式，优选为二茂铁、三氯化钛、四异丙氧基钛或salen-Mn络合物。
所述的环氧化试剂为过氧化物，优选为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化叔丁醇或臭氧。
步骤3)中所述环氧化中间体与1，2，4-***的摩尔比为1∶(2～5)。
在反应过程中，环氧化中间体先与固体碱和1，2，4-***溶于有机溶剂中，然后再加入相转移催化剂，控制反应温度为60～120℃。
环氧化中间体、固体碱与相转移催化剂的摩尔比为1∶(0.1～1.5)∶(5×10-3～0.05)。
所述有机溶剂优选为DMF、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮。
所述固体碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或甲醇钠。
所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇。
具体地说，本发明的制备手性己唑醇的方法，其包括如下步骤：
1)合成1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)
将1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮(A)溶于有机溶剂中，保持温度在-20～0℃，向体系中滴加亚甲基三苯基磷叶立德，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌反应4～12h(气相色谱分析原料1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮A含量小于1％时反应结束)；反应完毕后加入水淬灭反应，然后蒸除溶剂得到1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)；
2)合成环氧化中间体(C)
将1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)和催化量的过渡金属催化剂溶于有机溶剂中，保持温度在0～10℃，向体系中加入环氧化试剂，升温至30～80℃，反应4～12h(气相色谱分析1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯消失后反应结束)；反应完成后，用水分层洗涤至中性，有机相蒸除溶剂，得到的环氧化中间体不经纯化直接用于下一步反应，溶剂回收；
3)合成(-)-己唑醇(D)
将环氧化中间体、固体碱和1，2，4-***溶于有机溶剂中，再向反应体系中加入相转移催化剂，控制温度在60～120℃进行反应，气相色谱分析环氧化中间体(C)含量小于1％时反应结束，蒸除溶剂，得到(-)-己唑醇粗品，粗品经重结晶后得到(-)-己唑醇(D)，HPLC纯度＞95％，e.e％＞80％。
所述重结晶是以甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或石油醚作为重结晶溶剂。
此外，本发明制备方法，为了进一步提高反应的手性选择性，还可以在步骤2)中向体系中加入手性配体，然后再进行反应。所述手性配体包括酒石酸、异龙脑(DAIB)、樟脑磺酰胺及其衍生物、1-联萘酚(BINOL)、2，3-二氮杂萘配体或卟啉等，手性配体与环氧化中间体的摩尔比为(0.001～0.01)∶1。
本发明方法通过过渡金属催化下烯烃的不对称环氧化反应，进而合成手性己唑醇，其有益效果在于：
1)本发明方法总收率高，收率＞75％；产品纯度高，纯度＞95％；并且产品的光学纯度高，e.e％＞80％；
2)本发明方法不改变现有生产路线，只需要在现有生产工艺和设备的基础上进行简单调整即可，操作简便，适合工业生产；
3)本发明方法所用的过渡金属催化剂可以回收再利用，回收率＞95％，在一定程度上节省了成本；
4)本发明方法的生产成本虽然比外消旋己唑醇的生产成本略高，但生成的(-)-己唑醇的抗菌活性明显优于外消旋己唑醇，单位药效比同类外消旋体提高40～50％，从而能够降低用药量，减少对环境的污染。
附图说明
图1为现有外消旋己唑醇的合成工艺；
图2为本发明所述手性己唑醇的化学反应式。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1
1)1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮(23.1g)溶于预干燥的甲苯中，保持温度在-20℃，向体系中滴加150mmol亚甲基三苯基磷叶立德(41.5g)的甲苯溶液(浓度为1mol/L)；滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌6h；经气相色谱分析原料1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮含量小于1％时反应结束，反应完毕后向反应体系中加入0.6mol的水淬灭反应，减压蒸馏得到21.7g 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)，收率95％；
(2)环氧化中间体(C)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(22.9g)和催化量的四异丙氧基钛(5×10-4mol)溶于DMF，保持温度在10℃，向体系中加入150mmol过氧化叔丁醇(13.5g)；然后升温至40℃，反应6h；经气相色谱分析1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)消失后停止反应，反应完成后用水洗涤至中性，有机相蒸除溶剂，得到环氧化中间体(C)，溶剂回收；得到的环氧化中间体(C)不经纯化直接用于下一步反应；
(3)(-)-己唑醇(D)的合成
取100mmol环氧化中间体(24.5g)、20mmol氢氧化钠(0.8g)和200mmol 1，2，4-***(13.8g)溶于DMF，再向体系中加入5×10-4mol四丁基溴化铵；然后控制反应温度在60℃，经气相色谱分析环氧中间体(C)含量小于1％时反应结束，蒸除溶剂，得到(-)-己唑醇粗品，粗品经甲苯重结晶得到25.1g(-)-己唑醇，收率80％，HPLC纯度96.5％，e.e％：82％。
实施例2
1)1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮(23.1g)溶于预干燥的二氧六环中，保持温度在-10℃，向体系中滴加200mmol亚甲基三苯基磷叶立德(55.3g)的二氧六环溶液(浓度为1mol/L)；滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌8h；经气相色谱分析原料1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮含量小于1％时反应结束，反应完毕后向反应体系中加入1mol的水淬灭反应，减压蒸馏得到21.3g 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)，收率93.1％；
(2)环氧化中间体(C)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(22.9g)和催化量的salen-Mn络合物(1×10-4mol)溶于甲苯，保持温度在0℃，向体系中加入150mmol mCPBA(25.9g)；然后升温至50℃，反应8h；经气相色谱分析1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)消失后停止反应，反应完成后用水洗涤至中性，有机相蒸除溶剂，得到环氧化中间体(C)，溶剂回收；得到的环氧化中间体(C)不经纯化直接用于下一步反应；
(3)(-)-己唑醇(D)的合成
取100mmol环氧化中间体(24.5g)、100mmol氢氧化钾(5.6g)和400mmol 1，2，4-***(27.6g)溶于DMSO，再向体系中加入1×10-3mol苄基三乙基氯化铵；然后控制温度在100℃下进行反应，经气相色谱分析环氧中间体(C)含量小于1％时反应结束，蒸除溶剂，得到(-)-己唑醇粗品，粗品经二氯甲烷重结晶得到27.3g(-)-己唑醇，收率87％，HPLC纯度：95.9％，e.e％：86％。
实施例3
1)1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮(23.1g)溶于预干燥的THF中，保持温度在0℃，向体系中滴加300mmol亚甲基三苯基磷叶立德(82.8g)的THF溶液(浓度为1mol/L)；滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌4h；经气相色谱分析原料1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮含量小于1％时反应结束，反应完毕后向反应体系中加入1.2mol的水淬灭反应，减压蒸馏得到22.3g 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)，收率97.2％；
(2)环氧化中间体(C)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(22.9g)、催化量的三氯化钛(5×10-4mol)和2，3-二氮杂萘配体(5×10-4mol)溶于二氧六环，保持温度在5℃，向体系中通入臭氧；然后升温至80℃，反应12h；经气相色谱分析1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)消失后停止反应，反应完成后用水洗涤至中性，有机相蒸除溶剂，得到环氧化中间体(C)，溶剂回收；得到的环氧化中间体(C)不经纯化直接用于下一步反应；
(3)(-)-己唑醇(D)的合成
取100mmol环氧化中间体(24.5g)、50mmol碳酸钾(6.9g)和500mmol 1，2，4-***(34.5g)溶于N-甲基吡咯烷酮，再向体系中加入3×10-3mol聚乙二醇；然后控制温度在120℃下进行反应，经气相色谱分析环氧中间体(C)含量小于1％时反应结束，蒸除溶剂，得到(-)-己唑醇粗品，粗品经石油醚重结晶得到26.7g(-)-己唑醇，收率85％，HPLC纯度：98％，e.e％：86％。
实施例4
1)1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮(23.1g)溶于预干燥的***中，保持温度在-20℃，向体系中滴加100mmol亚甲基三苯基磷叶立德(27.6g)的***溶液(浓度为1mol/L)；滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌12h；经气相色谱分析原料1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮含量小于1％时反应结束，反应完毕后向反应体系中加入600mmol的水淬灭反应，减压蒸馏得到22g 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)，收率96％；
(2)环氧化中间体(C)的合成
将100mmol 1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(22.9g)、催化量的三氯化钛(1×10-3mol)和1-联萘酚(5×10-4mol)溶于乙腈，保持温度在8℃，向体系中加入150mmol过氧化叔丁醇(13.5g)；然后升温至30℃，反应4h；经气相色谱分析1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯(B)消失后停止反应，反应完成后用水洗涤至中性，有机相蒸除溶剂，得到环氧化中间体(C)，溶剂回收；得到的环氧化中间体(C)不经纯化直接用于下一步反应；
(3)(-)-己唑醇(D)的合成
取100mmol环氧化中间体(24.5g)、0.8mmol甲醇钠(5.5g)和250mmol 1，2，4-***(17.3g)溶于DMF，再向体系中加入5×10-3mol四丁基溴化铵；然后控制温度在100℃下进行反应，经气相色谱分析环氧中间体(C)含量小于1％时反应结束，蒸除溶剂，得到(-)-己唑醇粗品，粗品经氯仿重结晶得到25.7g(-)-己唑醇，收率82％，HPLC纯度：97％，e.e％：81％。
虽然，上文中已经通过一般性说明以及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种制备手性己唑醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)用1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯；
2)在过渡金属催化剂的作用下，将上述生成的1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯与环氧化试剂反应，生成环氧化中间体，所述过渡金属催化剂为四异丙氧基钛、salen-Mn络合物或三氯化钛；
3)环氧化中间体与1，2，4-***开环，生成(-)-己唑醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮与亚甲基三苯基磷叶立德的摩尔比为1∶(1～3)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中先将1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮溶于有机溶剂，保持温度在-20～0℃，然后加入亚甲基三苯基磷叶立德，完毕后，升温到室温，室温下搅拌反应4～12h。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中反应结束后向体系中加水猝灭反应；1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮与水的摩尔比为1∶(6～12)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯、过渡金属催化剂及环氧化试剂的摩尔比为1∶(0.001～0.01)∶(1.5～3)。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中先将1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯和过渡金属催化剂溶于有机溶剂中，保持温度在0～10℃，然后加入环氧化试剂，升温至30～80℃，反应4～12h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化试剂为过氧化物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述环氧化中间体与1，2，4-***的摩尔比为1∶(2～5)。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中在反应过程中，环氧化中间体先与固体碱和1，2，4-***溶于有机溶剂中，然后再加入相转移催化剂，控制反应温度为60～120℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中环氧化中间体、固体碱及相转移催化剂的摩尔比为1∶(0.1～1.5)∶(5×10-3～0.05)；所述固体碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或甲醇钠；所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇。
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