CN101801984A - 手性磷酰胺、手性n-磷酰亚胺及它们的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及连接自由氨基的手性磷酰胺、相应的手性N-磷酰亚胺及它们的制备方法。所涉及的手性磷酰胺具有式(I)的结构：
Description
技术领域
本发明所涉及的是一种新型手性亚胺试剂的设计与合成，其可用于制备手性药物和它们的前体。本发明包括连接氨基的手性磷酰胺、相应的手性N-磷酰亚胺和它们的制备方法，该手性N-磷酰亚胺由新型手性磷酰胺制备。
技术背景
在不对称合成中，手性亚胺化学一直是最活跃的课题之一，因为药物的研发和发展非常依赖胺的功能性。(F.A.Davis，P.Zhou，B.C.Chen，Chem.Soc.Rev.1998，27，13-18)。在过去的几十年中，这个领域被由Davis(F.A.Davis，B.Yang，J.Am.Chem.Soc.2006，127，8938-8407；F.A.Davis，R.E.Reddy，J.M.Szewczyk，G.V.Reddy，P. S.Potonovo，H.Zhang，D.T.Reddy，P.Zhou，P.Carroll，J.Org.Chem.1997，62，2555-2563)、Ellman(D.A.Cogan，G.C.Liu，K.J.Kim，B.J.Backes，J.A.Ellman J.Am.Chem.Soc.1998，120，8011-8019；D.A.Cogan，J.A.Ellman，J.Am.Chem.Soc.1999，121，268-269；D.J.Weix，Y.L.Shi，J.A.Ellman，J.Am.Chem.Soc.2005，127，1092-1093)和其他一些科学家(X.Han，D.Krishnamurthy，P.Grover，Q.K.Fang，C.H.Senanayake，J.Am.Chem.Soc.2002，124，7880-7881；J.G.Ruano，I.Fernandez，M.del P.Catalina，A.A.Cruz，Tetrahedron Asymm.，1996，7，3407-3414；X.W.Sun，M.H.Xu，G.Q.Lin，Org.Lett.2006，8，4979-4982；C.H.Zhao，L.Liu，D.Wang，Y.J.Chen，Eur.J.Org.Chem.2006，2977-2986；D.H.Hua，S.W.Miao，J.S.Chen，S.Iguchi，J.Org.Chem.1991，56，4-6)所研发的N-亚硫酰亚胺化学所主宰，(图1，A和B)。最近，有报道指出，有机金属试剂与手性亚硫酰亚胺C＝N键的不对称亲核加成代表了“不对称构建具有与手性中心相连的氮的多种胺衍生物的最直接可靠的方法”。(F.A.Davis，J.Org.Chem.2006，71，8993-9003)。近期，在利用不对称氨基卤化反应和二胺化反应探索新型手性氮源的进展中(G.Li，H.-X.Wei，S.H.Kim，M.D.Carducci，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2001，40，4277-4280；H.-X.Wei，S.H.Kim，G.Li，J.Org.Chem.2002，67，4777-4781；D.Chen，C.Timmons，H.-X.Wei，G.Li，J.Org.Chem.2003，68，5742-5745；C.Timmons，D.Chen，X.Xu，G.Li，Eur.J.Org.Chem.2003，3850-3854；W.Pei，H.-X.Wei，D.Chen，A.D.Headley，G.Li，J.Org.Chem.2003，68，8404-8408；J.-L.Han，S.-J.Zhi，L.-Y.Wang，Y.Pan，G.Li，Eur.J.Org.Chem.2007，1332-1337；J.Liu，Y.-N.Wang，G.Li，Eur.J.Org.Chem.2006，3112-3115；Q.Li，M.Shi，C.Timmons，G.Li，Org.Lett.2006，8，625-628；X.Xu，S.R.S.S.Kotti，J.Liu，；J.F.Cannon，A.D.Headley，G.Li，Org.Lett.2004，6，4881-4884)，其中一种氮源——连接自由氨基的手性磷酰胺(图1，C)可以很容易地被转换成为手性N-膦酰亚胺(图1，D)，所得手性N-膦酰亚胺作为亲电试剂，可用于与有机金属试剂进行不对称亲核加成。
虽然N-亚硫酰亚胺化学已经有了很大的进展，但是，在用于不对称合成时还是存在一些缺陷。除了文献所描述的缺点，N-亚硫酰基基团对氧化条件十分敏感，而不利于下一步转化。在使用布朗斯台德-劳里酸(Br
nsted-Lowry acids)对N-亚硫酰基进行脱保护的同时，会破坏N-亚硫酰基的手性并使其不可再生；如果使用其他方法来实现脱保护，有可能会使得手性硫中心外消旋化。此外，该官能团也不十分适用于强路易斯酸条件。(G.Li，H.-X.Wei，B.Whittlesey，N.N.Batrice，J.Org.Chem.1999，64，1061-1064；H.-X.Wei，J.D.Hook，K.A.Fitzgerald，G.Li，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，661-665)。另外，N-亚硫酰亚胺的制备需要使用昂贵的原料或对环境非常有害(有毒和有臭味)的二硫化物。因此，为了克服N-亚硫酰亚胺这些缺点，研发新的手性亚胺势在必行。
发明内容
本申请的目的是提供连接自由氨基的手性磷酰胺和相应的N-膦酰亚胺，以及它们的合成方法，用以克服上述N-亚硫酰亚胺的缺点。
本申请提供如下的技术方案：
一种连接自由氨基的手性磷酰胺，具有式(I)的结构：
式(I)
其中R1和R2分别是任何有机基团。
该连结自由氨基的手性磷酰胺中，R1是一个具有1-20个碳的烷基，例如异丙基、甲基、乙基、丙基、2-丁基，芳基、CH2-芳基(例如：芳基为苯基、1-萘基、2-萘基等)、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基、具有1-20个碳的烷基磺酰基和芳基磺酰基；R2是一个芳基、烷基；两个R2基团可以被连接为环烷烃，例如：二胺前体可以是1，2-环己二胺和1，2-环戊二胺。
式(I)的化合物可以是外消旋化合物或两个手性对映异构体中的一个。
该连接自由氨基的手性磷酰胺，具有式(II)中的一个结构：
式(II)
该手性N-磷酰亚胺，具有式(III)的结构：
其中R1、R2和R3分别是任何有机基团。
该手性N-磷酰亚胺中，R1是一个具有1-20个碳的烷基，例如异丙基、甲基、乙基、丙基、2-丁基，芳基、CH2-芳基(例如：芳基为苯基、1-萘基、2-萘基等)、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基、具有1-20个碳的烷基磺酰基和芳基磺酰基；R2是一个芳基、烷基，其中两个R2基团可以被连结为环烷烃，例如：二胺前体可以是1，2-环己二胺和1，2-环戊二胺，R3是一个芳基或者烷基。
该手性N-磷酰亚胺，具有式(IV)中的一个结构：
式(IV)
一种制备式(I)所示的连接自由氨基的手性磷酰胺的方法包括：
a)制备磷酰胺；
b)由连接自由氨基的手性磷酰胺合成手性N-磷酰亚胺。
该方法，包括以下步骤：
A.合成N，N’-二伯烷基-1，2-环己二胺；
B.合成N，N’-二仲烷基-1，2-环己二胺。
该方法包括合成N，N’-二伯烷基-N-磷酰胺的反应，如式(V)：
式(V)
该方法包括合成N，N’-二仲烷基-N-磷酰胺的反应，如式(VI)：
式(VI)
式(I)所示手性磷酰胺可用于制备手性N-磷酰亚胺。
一种制备式(III)所示手性N-膦酰亚胺的方法，包括以下步骤：
A.合成N，N’-二伯烷基-N-膦酰亚胺；
B.合成N，N’-二仲烷基-N-膦酰亚胺。
该方法包括合成手性N-膦酰亚胺的反应，如式(VII)：
式(VII)
本发明的优点为：这些亚胺可以用于许多不对称的反应，例如可用于不对称aza-Darzens反应得到氮丙啶(见，例如：F.A.Davis，H.Liu，P.Zhou，T.Fang，G.V.Reddy，Y.Zhang，J.Org.Chem.1999，64，7559-7567；J.B.Sweeney，A.A.Cantrill，A.B.McLaren，S.Thobhani，Tetrahedron 2006，62，3681-3693；N.Giubellina，S.Mangelinckx，K.W.Tornroos，N.De Kimpe，J.Org.Chem.2006，71，5881-5887；J.-Y.Wang，D.-X.Wang，Q.-Y.Zheng，Z.-T.Huang，M.-X.Wang，J.Org.Chem.2007，72，2040-2045)、用于不对称aza-Henry反应(见，例如：B.Westermann，Angew.Chem.2003，115，161-163；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2003，42，151-153；M.P.Lalonde，Y.Chen，E.N.Jacobsen，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2006，45，6366-6370；K.R.Knudsen，T.Risgaad，N.Nishiwaki，K.V.Gothelf，K.A.Jorgensen，J.Am.Chem.Soc.2001，123，5843-5844；C.Palomo，M.Oiarbide，R.Halder，A.Laso，R.Lopez，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2006，45，117-120)和其他反应。
附图说明
图1所示为手性N-亚硫酰基、N-膦酰亚胺和磷酰胺的一般结构。
具体实施方式
本发明描述了一类连接自由氨基的手性磷酰胺及其制备方法。在药物及其前体的研发过程中，这些化合物是一类非常重要和有用的有机基团。
连接自由氨基的手性磷酰胺
在一些实施例中，本发明阐述了一类连接自由氨基的手性磷酰胺C。在一些实施例中，该手性磷酰胺可以是任意一种如式(I)所示的化合物，其中R、R1-R3可以分别是任何一个烷基和芳香基团，且R1也可以是任何一个磺酰基基团。在一些实施例中，本发明阐述了一类如式(I)所示的化合物，其中R1可以是一个具有1-20个碳的烷基，例如异丙基、甲基、乙基、丙基、2-丁基，芳基、CH2-芳基(例如：芳基为苯基、1-萘基、2-萘基等)、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基、具有1-20个碳的烷基磺酰基和芳基磺酰基；R2可以是一个芳基、烷基，其中两个R2基团可以被连结为环烷烃，例如：二胺前体可以是1，2-环己二胺和1，2-环戊二胺。
式(I)所示化合物可以是外消旋化合物或两个手性对映异构体中的一个。
手性N-膦酰亚胺
在一些实施例中，本发明阐述了一类新型手性N-膦酰亚胺D。在一些实施例中，该手性N-膦酰亚胺D可以是任何一个如式(III)所示的化合物，其中R、R1-R3可以分别是任何一个烷基和芳香基团，且R1也可以是任何一个磺酰基基团。在一些实施例中，本发明提供如图2所示的化合物，其中R1可以是一个具有1-20个碳的烷基，例如异丙基、甲基、乙基、丙基、2-丁基，芳基、CH2-芳基(例如：芳基为苯基、1-萘基、2-萘基等)、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基、具有1-20个碳的烷基磺酰基和芳基磺酰基；R2可以是一个芳基、烷基，其中两个R2基团可以被连结为环烷烃，例如：二胺前体可以是1，2-环己二胺和1，2-环戊二胺，R3可以是一个芳基或者烷基。
式(III)所示的化合物可以是外消旋化合物或两个手性对映异构体中的一个。
合成方法
在一些实施例中，本发明描述了制备该连接自由氨基的手性磷酰胺的方法。该方法包括：a)该手性磷酰胺的制备；b)由该手性磷酰胺制备手性N-膦酰亚胺。
在一些实施例中，本方法描述了该手性N-膦酰亚胺的合成。
实施实例
连接自由氨基的手性磷酰胺的合成
合成该手性磷酰胺有四个步骤，而这些步骤中的中间产物可不需提纯，直接进行下一步反应。与合成N-烷基磷酰胺的步骤类似，可使用已保护的1，2-二胺或氨基醇作为制备该手性磷酰胺的原料(S.E.Denmark，Nature，2006，443，40-41；S.E.Denmark，R.A.Stavenger，J.Am.Chem.Soc.2000，122，8837-8847；S.E.Denmark，Y.-P.Su，Y.Nishigaichi，D.M.Coe，K.T.Wong，S.B.D.Winter，J.Y.Choi，J.Org.Chem.1999，64，1958-1967)。
A.N，N’-二伯烷基-1，2-环己二胺的合成(式(V))
1)(1R，2R)-N，N’二苄基-1，2-环己二胺2的合成
在装有氯化钙干燥管的250mL三颈圆底烧瓶中，加入(1R，2R)-(-)-1，2-环己二胺1(2.283g，20.0mmol)和40.0mL的乙醇。室温下，用滴液漏斗向该溶液滴入苯甲醛(4.062mL，40.0mmol。室温搅拌24小时后，将该反应混合物冷却到0℃并用20.0mL乙醇稀释，然后将1.513g硼氢化钠(40.0mmol)分批加入反应瓶中并继续在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂后，向反应瓶中加入冰块以除去过量的硼氢化钠，然后再加入水(100mL)。反应混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取。所有有机相合并后用水洗(2x100mL)，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，有机相真空旋干，得到5.87g(100％)的无色油状(1R，2R)-N，N’-二苄基-1，2-环己二胺(2)。2为已知化合物。(c＝1.49，CHCl3)。1H NMR：1.03(m，2H)，1.23(m，2H)，1.72(m，2H)，1.86(br，2H，2xNH)，3.66(d，2H，J＝13.5Hz)，3.90(d，2H，J＝13.5Hz)，7.20-7.25(m，2H)，7.28-7.35(m，8H)。13CNMR：25.0，31.6，50.9，60.9，126.7，128.0，128.3，141.1。
2)磷酰氯3的合成
在(1R，2R)-N，N’-二苄基1，2-环己二胺(2，5.87g，20.0mmol)的二氯甲烷溶液(160.0mL)中，加入2.61mL(28mmol)三氯氧磷，并滴入三乙胺(6.69mL，48mmol)。室温搅拌24小时后，该反应混合物用厚硅胶层(230-400目)过滤，该硅胶并用二氯甲烷冲洗，直到得到所有的产品。真空除去溶剂后得到6.80g(91％)的白色固体化合物3。熔点：218-224℃。
(c＝1.09，CHCl3)。1H NMR：0.95-1.04(m，1H)，1.06-1.28(m，3H)，1.59-1.70(m，3H)，1.72-1.80(m，1H)，2.88-3.02(m，2H)，3.74(dd，1H，J＝7.5，15.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝10.5，15.5Hz)，4.44(t，1H，J＝15.5Hz)，4.51(t，1H，J＝15.5Hz)，7.24-7.36(m，6H)，7.39-7.46(m，4H)。13CNMR：23.7，24.1，29.0(d，J＝7.9Hz)，29.1(d，J＝12.9Hz)，46.5(d，J＝4.4Hz)，47.5(d，J＝2.4Hz)，63.1(d，J＝10.4Hz)，63.4(d，J＝10.4Hz)，127.3，127.4，127.7(2C)，127.9(2C)，128.3(2C)，128.5(2C)，137.5(d，J＝3.5Hz)，138.0(d，J＝9.9Hz)。
3)叠氮磷酰化合物4的合成
在接有氯化钙干燥管的250mL的圆底烧瓶中加入5.0g 3(13.4mmol)和50.0mL的N，N-二甲基甲酰胺。室温下向其加入1.742g的叠氮钠(26.8mmol)。反应在70℃下加热5小时后冷却到室温，并加入100mL冷水，析出的的固体过滤、干燥后得到5.08g的白色化合物4。熔点：145-148℃。
(c＝1.14，CHCl3)。1H NMR：0.99-1.24(m，4H)，1.60-1.83(m，4H)，2.82-2.96(m，2H)，3.96(dd，1H，J＝8.5，15.5Hz)，4.11(dd，1H，J＝12.5，15.5Hz)，4.36(t，2H，J＝15.5Hz)，7.24-7.30(m，2H)，7.31-7.36(m，4H)，7.41(d，2H，J＝7.5Hz)，7.44(d，2H，J＝7.5Hz)。13C NMR：23.9，24.0，29.0(t，J＝8.9，10.4Hz，2C)，46.6(d，J＝3.5Hz)，46.7(d，J＝3.9Hz)，63.0(d，J＝10.4Hz)，63.5(d，J＝9.8Hz)，127.3，127.4，127.7(2C)，128.0(2C)，128.4(2C)，128.5(2C)，137.7(d，J＝3.0Hz)，138.0(d，J＝5.5Hz)。
4)手性磷酰胺D1的合成
在250mL圆底烧瓶中，将5.0g 4(，13.4mmol)溶入100mL THF，并加入0.5g 10％的钯炭。在搅拌条件下，通入氢气。室温搅拌过夜后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用硅藻土过滤。滤液用无水硫酸钠干燥后再次过滤，并在减压条件下除去溶剂，得到4.65g(100％)的白色固体D1。熔点：211-212℃。
(c＝0.64，CHCl3)；1H NMR：0.95-1.24(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.50(d，2H，2JPH＝4.5Hz，-NH2，exchanged in D2O)，2.72-2.77(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，3.90(dd，1H，J＝7.5，16.0Hz)，4.02(dd，1H，J＝9.0，16.0Hz)，4.36-4.43(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.43(t，4H，J＝7.5Hz)；13C NMR：24.1，24.2，29.4(d，J＝3.5Hz)，29.5(d，J＝5.0Hz)，46.7(d，J＝3.0Hz)，46.8(d，J＝4.5Hz)，62.7(d，J＝9.4Hz)，63.7(d，J＝10.4Hz)，126.8，126.9，127.7(2C)，127.9(2C)，128.2(2C)，128.3(2C)，139.4(d，J＝4.4Hz)，139.7(d，J＝5.0Hz)。
可利用同样的方法制备衍生物D3：1H NMR(CDCl3，500Hz)：8.14-8.17(m，2H)，7.82-7.86(m，2H)，7.71-7.75(m，4H)，7.46-7.52(m，6H)，4.81-4.89(m，2H)，4.82(dd，J＝12.5，15.0Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.5，16.5Hz，1H)，3.05-3.10(m，1H)，2.91-2.95(m，1H)，2.42(b，2H)，1.81-1.82(m，1H)，1.54-1.62(m，3H)，1.04-1.25(m，4H)；13C NMR(CDCl3，125Hz)：134.9，134.9，134.4，134.4，133.5，133.4，131.3，131.0，128.6，128.5，127.6，127.4，125.9，125.8，125.5，125.4，125.2，125.2，123.1，123.0，64.5，64.4，63.8，63.7，45.1，45.0，44.9，44.9，29.5，29.4，29.4，24.1，24.1。
B.N，N’-二仲烷基-1，2-环己二胺的合成(式(VI))
1)(1R，2R)-N，N’-1，2-二异丙基-1，2-环己二胺(5)的合成
在100mL单颈圆底烧瓶中加入(1R，2R)-(-)-1，2-环己二胺1(1.90g，16.7mmol)、40.0mL乙醇、6.2mL丙酮(83.9mmol)和0.1g PtO2，搅拌下向反应瓶中通入氢气。反应混合物室温搅拌24小时后，用硅藻土过滤除去PtO2，滤液浓缩至干后得到3.31g(100％)的无色油状(1R，2R)-N，N’-二异丙基-1，2-环己二胺(5)。
2)磷酰氯6的合成
在(1R，2R)-N，N’-二异丙基-1，2-环己二胺(5，3.31g，16.7mmol)的二氯甲烷(103.0mL)溶液中，加入2.20mL(23.4mmol)三氯氧磷。在0℃下，向该反应混合物滴加三乙胺(6.69mL，48mmol)。然后，升高反应温度至室温并搅拌24小时。反应混合物用硅胶(230-400目)过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，直至得到所有产品。滤液浓缩至干得到4.65g(100％)的淡黄色油状化合物6。1H NMR：3.63-3.56(m，2H)，3.056(t，1H，J＝11.5Hz)，2.92(t，1H，J＝11.5Hz)，2.18-2.10(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.94-1.76(m，2H)，1.43(d，3H，J＝6.5Hz)，1.37(d，3H，J＝6.5Hz)，1.42-1.30(m，3H)，1.26(d，3H，J＝6.5Hz)，1.28-1.26(m，1H)，1.24(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR：60.6(d，J＝10.4Hz)，58.7(d，J＝11.8Hz)，45.0，29.6(d，J＝12.7Hz)，29.2(d，J＝8.8Hz)，24.0(d，J＝1.5Hz)，23.9(d，J＝2.0Hz)，21.39(d，J＝5.8Hz)，21.34(d，J＝2.5Hz)，20.2(d，J＝2.0Hz)，19.2(d，J＝1.4Hz)。
3)叠氮磷酰化合物7的合成
在连接氯化钙干燥管的100mL的圆底烧瓶中，加入4.65g6(16.7mmol)和65.0mLN，N-二甲基甲酰胺。室温搅拌下，向其加入1.742g叠氮钠(50.1mmol)。反应混合物在70℃下加热搅拌5小时后冷却到室温，加入100mL冷水后被转移至分液漏斗。水层用乙酸乙酯(3x200mL)萃取后合并所有有机相，所得有机相用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤出硫酸钠后，滤液浓缩至干得到4.76g(产率100％)的淡黄色油状化合物7。1H NMR：3.68-3.48(m，2H)，3.10-3.02(t，1H，J＝11.5Hz)，2.98-2.88(t，1H，J＝11.5Hz)，2.18-2.10(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.43(d，3H，J＝7.0Hz)，1.42-1.36(m，3H)，1.39(d，3H，J＝7.0Hz)，1.28-1.26(m，1H)，1.26(d，3H，J＝6.5Hz)，1.24(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR：60.6(d，J＝10.4Hz)，58.8(d，J＝11.9Hz)，45.0，29.6(d，J＝12.9Hz)，29.2(d，J＝8.9Hz)，24.0(d，J＝1.5Hz)，23.9(d，J＝2.0Hz)，21.4(d，J＝6.0Hz)，21.3(d，J＝2.5Hz)，20.2(d，J＝2.5Hz)，19.2(d，J＝1.5Hz)。
4)手性磷酰胺D2的合成
在250mL圆底烧瓶中，加入4.76g 7(16.7mmol)和100mLTHF，并向其加入0.4g 10％的钯炭，搅拌下，向反应瓶中通入氢气。室温搅拌过夜后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用硅藻土过滤。滤液用无水硫酸钠干燥后过滤，并浓缩至干，得到4.32g(100％)的白色固体纯产品D2。1H NMR：3.58-3.42(m，2H)，2.92(t，1H，J＝12.5Hz)，2.70(t，1H，J＝12.5Hz)，2.47(bs，2H，-NH2)，2.08-1.96(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.38(d，3H，J＝7.0Hz)，1.35-1.25(m，3H)，1.33(d，3H，J＝7.0Hz)，1.21(d，3H，J＝4.5Hz)，1.19(d，3H，J＝4.5Hz)，1.18-1.10(m，1H)；13C NMR：59.7(d，J＝10.4Hz)，58.8(d，J＝9.4Hz)，44.4，44.0(d，J＝3.4Hz)，30.1(d，J＝5.9Hz)，30.0(d，J＝6.9Hz)，24.27，24.26，21.8(d，J＝2.5Hz)，21.7(d，J＝2.9Hz)，20.5(d，J＝1.0Hz)，19.9(d，J＝1.5Hz)。
可利用同样的方法制备衍生物D2(式(II))：D4：59％，1H NMR0.88-1.09(m，13H)，1.10-1.89(m，15H)，2.08(d，2H，2JPH＝4.5Hz)，2.60-3.08(m，4H)。D5：67％，1H NMR 1.05-2.10(m，24H)，2.40-2.50(d，2H，2JPH＝4.5Hz)，2.61-2.73(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，3.35-3.58(m，2H)。D6：64％，1H NMR 1.05-2.15(m，28H)，2.40-2.50(d，2H，2JPH＝4.5Hz)，2.69-2.81(m，1H)，2.90-3.13(m，3H)。
手性N-膦酰亚胺的合成(式(VII)
A.N，N’-二伯烷基-N-膦酰亚胺的合成(表1和2)
合成手性N-膦酰亚胺的代表步骤为：在一个干燥的圆底烧瓶中加入手性磷酰胺D1(1.07g，3.0mmol)、醛(3.0mmol)和CH2Cl2(15.0mL)。将该反应混合物冷却到0℃，并在氮气保护下，加入DIPEA(1.56mL，9.0mmol)，并滴入TiCl4的二氯甲烷溶液(1M，1.5mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌30分钟后在室温下继续搅拌48小时。所得反应混合物溶液直接转移至填充有硅胶(200-300目)的层析柱内内，并用正己烷/乙酸乙酯/三乙胺(v/v/v，90/9/1至60/38/2)的混合溶剂洗脱得到粘稠的油状亚胺产品。
化合物7：
(c＝1.73，CHCl3)；1H NMR：1.00-1.25(m，4H)，1.63-1.73(m，3H)，1.86-1.89(m，1H)，2.94-3.04(m，2H)，3.89(dd，1H，J＝7.5，15.5Hz)，4.03(dd，1H，J＝12.0，15.5Hz)，4.30(dd，1H，J＝12.0，15.5Hz)，4.39(dd，1H，J＝12.5，15.5Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.23-7.27(m，5H)，7.41-7.47(m，6H)，7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，8.76(d，1H，3JPH＝33.0Hz)；13CNMR：24.21，24.27，29.4(d，J＝9.4Hz)，29.6(d，J＝8.9Hz)，46.9(d，J＝3.0Hz)，47.5(d，J＝3.5Hz)，63.4(d，J＝8.9Hz)，63.8(d，J＝7.9Hz)，126.8，126.9，127.8(2C)，128.12(2C)，128.19(2C)，128.4(2C)，128.6(2C)，130.0，132.9，135.7，136.0，138.7(d，J＝3.5Hz)，139.3(d，J＝4.9Hz)，173.6(d，J＝7.0Hz)。
化合物8：
(c＝2.16，CHCl3)；1H NMR：1.06-1.25(m，4H)，1.60-1.73(m，3H)，1.85-1.87(m，1H)，2.93-3.05(m，2H)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.85-3.90(dd，1H，merged with methyl group of methoxy)，4.02(dd，1H，J＝12.0，15.0Hz)，4.28(dd，1H，J＝12.0，16.0Hz)，4.39(dd，1H，J＝12.5，15.5Hz)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.23-7.27(m，4H)，7.41-7.46(m，4H)，7.79(d，2H，J＝9.0Hz)，8.70(d，1H，3JPH＝32.5Hz)；13CNMR：24.22，24.27，29.4(d，J＝9.4Hz)，29.6(d，J＝8.9Hz)，46.9(d，J＝3.0Hz)，47.5(d，J＝3.4Hz)，55.4，63.4(d，J＝8.5Hz)，63.8(d，J＝7.9Hz)，114.0(2C)，126.8，126.9，127.8(2C)，128.0(2C)，128.1(2C)，128.3(2C)，128.8，129.1，132.0，138.9(d，J＝3.4Hz)，139.4(d，J＝5.0Hz)，163.6，172.9(d，J＝6.4Hz)。
化合物9：
(c＝0.46，CHCl3)；1H NMR：1.00-1.21(m，4H)，1.60-1.74(m，3H)，1.85-1.87(m，1H)，2.90-3.03(m，2H)，3.88(dd，1H，J＝7.5，15.5Hz)，4.01(dd，1H，J＝12.0，15.5Hz)，4.26(dd，1H，J＝12.0，16.0Hz)，4.38(dd，1H，J＝13.0，16.0Hz)，5.14(s，2H，-OCH2-)，7.03(d，2H，J＝9.0Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.23-7.27(m，5H)，7.39-7.45(m，8H)，7.79(d，2H，J＝9.0Hz)，8.70(d，1H，3JPH＝33.0Hz)；13C NMR：24.23，24.28，29.4(d，J＝9.4Hz)，29.6(d，J＝8.9Hz)，46.9(d，J＝3.0Hz)，47.5(d，J＝3.4Hz)，63.4(d，J＝8.9Hz)，63.8(d，J＝7.9Hz)，70.1，114.9(2C)，126.8，126.9，127.4(2C)，127.8(2C)，128.0(2C)，128.1(2C)，128.2，128.3(2C)，128.6(2C)，129.1，129.3，132.0，136.1，138.9(d，J＝3.5Hz)，139.4(d，J＝4.8Hz)，162.7，172.9(d，J＝6.4Hz)。
化合物10：1H NMR：1.00-1.21(m，4H)，1.62-1.74(m，3H)，1.85-1.87(m，1H)，2.42(s，3H，-CH3)2.93-3.03(m，2H)，3.88(dd，1H，J＝8.0，16.0Hz)，4.02(dd，1H，J＝12.0，15.5Hz)，4.28(dd，1H，J＝12.0，16.0Hz)，4.39(dd，1H，J＝13.0，15.5Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.23-7.26(m，6H)，7.41-7.43(m，4H)，7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，8.74(d，1H，3JPH＝33.0Hz)；13C NMR：21.7，24.21，24.27，29.4(d，J＝9.4Hz)，29.6(d，J＝8.9Hz)，46.9(d，J＝3.0Hz)，47.5(d，J＝3.4Hz)，63.3(d，J＝8.9Hz)，63.8(d，J＝7.9Hz)，126.8，126.9，127.8(2C)，128.10(2C)，128.17(2C)，128.3(2C)，129.4(2C)，130.0，133.3，133.5，138.8(d，J＝3.4Hz)，139.3(d，J＝4.9Hz)，143.8，173.6(d，J＝6.9Hz)
化合物11：1H NMR：1.04-1.25(m，4H)，1.60-1.71(m，3H)，1.86-1.88(m，1H)，2.48(s，3H，-CH3)2.94(m，1H)，3.03(m，1H)，3.85(dd，1H，J＝7.5，16.0Hz)，4.02(dd，1H，J＝12.0，15.5Hz)，4.32(dd，1H，J＝11.5，16.0Hz)，4.44(dd，1H，J＝13.0，15.5Hz)，7.17-7.30(m，7H)，7.38-7.43(m，6H)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz)，9.10(d，1H，3JPH＝33.0Hz)；13C NMR：19.4，24.22，24.29，29.5(d，J＝9.4Hz)，29.8(d，J＝8.9Hz)，47.1(d，J＝3.0Hz)，47.6(d，J＝3.5Hz)，63.5(d，J＝8.4Hz)，64.1(d，J＝7.9Hz)，126.1，126.8，126.9，127.7(2C)，128.12(2C)，128.19(2C)，128.2(2C)，129.1，131.1(d，J＝1.5Hz)，132.5，133.6，139.0(d，J＝3.5Hz)，139.4(d，J＝5.5Hz)，140.5，172.1(d，J＝6.9Hz)。
化合物12：1H NMR 1.07-1.25(m，4H)，1.64-1.74(m，3H)，1.88-1.90(m，1H)，2.94-3.04(m，2H)，3.89(dd，1H，J＝8.0，16.0Hz)，4.03(dd，1H，J＝13.0，15.0Hz)，4.28(dd，1H，J＝12.0，16.0Hz)，4.37(dd，1H，J＝12.5，15.5Hz)，7.11-7.21(m，4H)，7.23-7.27(m，4H)，7.41(m，4H)，7.82(t，2H，J＝7.5Hz)，8.67(d，1H，3JPH＝32.5Hz)；13C NMR 24.21，24.27，29.3(d，J＝9.4Hz)，29.6(d，J＝9.4Hz)，46.8(d，J＝3.0Hz)，47.4(d，J＝3.4Hz)，63.3(d，J＝8.9Hz)，63.8(d，J＝7.9Hz)，115.8，116.0，126.9，127.0，127.8(2C)，128.14(2C)，128.19(2C)，128.4(2C)，132.1，132.2，132.4，138.6(d，J＝3.5Hz)，139.2(d，J＝4.9Hz)，165.7(d，JCF＝253.7Hz)，172.1(d，J＝7.0Hz)。
化合物13：1H NMR 1.08-1.26(m，4H)，1.65-1.76(m，3H)，1.90-1.92(m，1H)，2.94-3.05(m，2H)，3.89(dd，1H，J＝8.0，16.0Hz)，4.03(dd，1H，J＝13.0，15.0Hz)，4.28(dd，1H，J＝12.0，15.5Hz)，4.37(dd，1H，J＝12.0，15.0Hz)，7.16-7.22(m，2H)，7.23-7.28(m，4H)，7.40-7.44(m，6H)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz)，8.66(d，1H，3JPH＝32.0Hz)；13C NMR：24.21，24.27，29.3(d，J＝9.4Hz)，29.6(d，J＝9.0Hz)，46.7(d，J＝3.4Hz)，47.4(d，J＝3.4Hz)，63.3(d，J＝8.4Hz)，63.9(d，J＝7.9Hz)，126.9，127.0，127.8(2C)，128.16(2C)，128.21(2C)，128.4(2C)，129.0(2C)，131.0，134.2，134.4，138.6(d，J＝3.0Hz)，139.1(d，J＝5.0Hz)，139.2，172.1(d，J＝6.4Hz)。
化合物14：1H NMR 1.00-1.19(m，4H)，1.62-1.72(m，3H)，1.87-1.89(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.85(dd，1H，J＝7.0，16.0Hz)，4.06(dd，1H，J＝11.5，15.5Hz)，4.37-4.46(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，7.25-7.28(m，4H)，7.34(t，1H，J＝7.5Hz)，7.39-7.46(m，6H)，8.17(dd，1H，J＝1.5，8.0Hz)，9.25(d，1H，3JPH＝32.0Hz)；13C NMR 24.17，24.26，29.3(d，J＝9.9Hz)，29.7(d，J＝8.9Hz)，46.8(d，J＝3.5Hz)，47.7(d，J＝3.0Hz)，63.1(d，J＝8.9Hz)，63.9(d，J＝7.9Hz)，126.9，127.0，127.7(2C)，128.16(2C)，128.28(2C)，128.3(2C)，129.2，130.1，132.7，132.9，133.7，137.8，138.6(d，J＝3.5Hz)，139.3(d，J＝4.9Hz)，168.7(d，J＝5.4Hz)。
化合物15：
(c＝2.10，CHCl3)；1H NMR 1.09-1.23(m，4H)，1.64-1.75(m，3H)，1.89-1.91(m，1H)，2.93-3.04(m，2H)，3.89(dd，1H，J＝7.5，16.0Hz)，4.02(dd，1H，J＝13.5，15.0Hz)，4.27(dd，1H，J＝12.0，16.0Hz)，4.36(dd，1H，J＝12.0，15.0Hz)，7.15-7.27(m，2H)，7.23-7.27(m，4H)，7.39-7.42(m，4H)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，8.63(d，1H，3JPH＝32.5Hz)；13C NMR 24.18，24.25，29.3(d，J＝9.4Hz)，29.5(d，J＝9.4Hz)，46.7(d，J＝3.0Hz)，47.4(d，J＝3.5Hz)，63.3(d，J＝8.9Hz)，63.8(d，J＝8.4Hz)，126.9，127.0，127.8(2C)，128.15(2C)，128.20(2C)，128.4(2C)，131.2(2C)，132.0(2C)，134.5，134.8，138.5(d，J＝2.9Hz)，139.1(d，J＝4.4Hz)，172.2(d，J＝7.0Hz)。
化合物16：
(c＝0.72，CHCl3)；1H NMR 1.10-1.24(m，4H)，1.60-1.73(m，3H)，1.83-1.85(m，1H)，2.96-3.03(m，2H)，3.93(dd，1H，J＝8.0，16.0Hz)，4.01(dd，1H，J＝12.5，15.5Hz)，4.23(dd，1H，J＝12.5，16.0Hz)，4.397(dd，1H，J＝12.5，15.5Hz)，7.13(t，1H，J＝5.0Hz)，7.15-7.21(m，2H)，7.24-7.28(m，4H)，7.41-7.45(m，4H)，7.47(dd，1H，J＝3.5，1.0Hz)，7.62(d，1H，J＝5.0Hz)8.83(d，1H，3JPH＝31.5Hz)；13C NMR 24.23(2C)，29.3(d，J＝9.4Hz)，29.5(d，J＝9.4Hz)，46.7(d，J＝3.0Hz)，47.2(d，J＝3.4Hz)，63.1(d，J＝8.4Hz)，63.8(d，J＝8.4Hz)，126.8，126.9，127.9(2C)，128.13(2C)，128.16(2C)，128.3(2C)，133.0，135.5，138.8(d，J＝2.9Hz)，139.1(d，J＝4.4Hz)，142.9，143.1，166.1(d，J＝5.5Hz)。
化合物17：产率76％(825mg)。熔点：69-71℃。(c＝0.58，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝33.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.87(m，5H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.57(m，11H)，4.87(dd，J＝9.3，15.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.1，16.2Hz，1H)，4.58(t，J＝16.2Hz，1H)，4.36(dd，J＝8.1，15.9Hz，1H)，3.16-3.31(m，2H)，2.07-2.10(m，1H)，1.66-1.78(m，3H)，1.17-1.45(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.9(d，J＝6.5Hz)，135.5(d，J＝28.1Hz)，134.5，134.5，133.6，133.5，133.5，132.8，131.5，131.2，129.7，128.5，128.5，128.4，127.9，127.6，127.3，126.0，125.9，125.9，125.4，125.4，125.2，125.2，123.4，123.4，64.9(d，J＝7.3Hz)，64.2(d，J＝8.3Hz)，45.9，45.8，45.1，45.1，29.7，29.6，29.4，29.4，24.3；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ28.9。
化合物18：产率80％(917mg)。熔点：61-63℃。
(c＝0.51，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(d，J＝33.3Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，7.75-7.85(m，5H)，7.66(d，1H，J＝8.1Hz)，7.39-7.57(m，7H)，6.97-7.02(m，1H)，6.86(d，J＝8.7，1H)，4.97(dd，J＝10.5，15.9Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.1，16.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝12.6，15.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝7.5，16.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.19-3.31(m，2H)，1.89-1.92(m，1H)，1.62-1.73(m，3H)，1.14-1.39(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.3(d，J＝5.3Hz)，160.7，134.8，134.8，134.5，134.3，134.3，133.5，133.4，131.2，131.2，128.5，128.4，128.0，127.5，127.4，126.2，125.9，125.9，125.8，125.4，125.3，125.2，125.1，124.4，124.1，123.4，123.3，120.3，110.9，110.9，65.3(d，J＝7.8Hz)，64.3(d，J＝8.0Hz)，55.2，45.9，45.8，45.2，45.1，30.0，29.9，29.5，29.4，24.3；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ30.7。
化合物19：产率81％(902mg)。熔点：59-60℃。
(c＝0.63，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝33.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71-7.83(m，5H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.51(m，8H)，7.15(d，J＝8.1，2H)，4.82(dd，J＝9.3，15.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.5，16.2Hz，1H)，4.47(t，J＝15.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝8.1，16.2Hz，1H)，3.11-3.28(m，2H)，2.38(s，3H)，1.99-2.04(m，1H)，1.61-1.73(m，3H)，1.09-1.45(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.9(d，J＝6.9Hz)，143.7，134.6，134.6，133.8，133.7，133.5，133.4，133.3，133.0，131.4，131.2，129.8，129.2，128.5，128.5，127.8，127.6，127.1，125.9，125.9，125.8，125.4，125.3，125.2，125.2，123.4，123.4，65.0(d，J＝7.4Hz)，64.2(d，J＝7.9Hz)，45.9，45.8，45.2，45.1，29.7，29.6，29.5，29.4，24.3，21.7；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ30.4。
化合物20：产率77％(864mg)。熔点：48-50℃。
(c＝0.51，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝33.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65-7.87(m，7H)，7.37-7.57(m，7H)，7.12-7.17(m，1H)，7.00-7.06(m，1H)，4.84(dd，J＝9.3，15.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.8，15.9Hz，1H)，4.58(t，J＝15.9Hz，1H)，4.36(dd，J＝8.1，16.2Hz，1H)，3.16-3.31(m，2H)，2.05-2.10(m，1H)，1.66-1.79(m，3H)，1.17-1.46(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ167(t，J＝5.5Hz)，164.5，162.5，134.6，134.5，134.5，134.4，133.5，133.4，133.4，133.4，131.4，131.2，128.5，128.4，128.2，127.9，127.7，127.1，125.9，125.8，125.4，125.3，125.1，125.1，124.0，124.0，123.3，123.3，115.8，115.7，64.9(d，J＝7.5Hz)，64.2(d，J＝8.3Hz)，45.9，45.8，44.9，44.9，29.7，29.6，29.4，29.3，24.3；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ29.8。
化合物21：产率70％(871mg)。熔点：59-61℃。
(c＝0.60，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝32.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.87(m，7H)，7.40-7.57(m，7H)，7.31-7.39(m，2H)，4.93(dd，J＝9.6，15.3Hz，1H)，4.75(dd，J＝11.1，16.2Hz，1H)，4.58(t，J＝15.3Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.2，16.2Hz，1H)，3.09-3.30(m，2H)，2.03-2.08(m，1H)，1.66-1.78(m，3H)，1.15-1.48(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ171.7(d，J＝5.4Hz)，134.5，134.5，134.1，133.9，133.6，133.6，133.6，133.5，133.1，131.2，131.2，129.5，128.5，127.9，127.7，127.5，127.3，127.0，126.0，125.9，125.9，125.5，125.4，125.2，123.4，123.3，65.2(d，J＝7.3Hz)，63.9(d，J＝8.3Hz)，46.1，46.0，44.9，44.9，29.9，29.8，29.4，29.3，24.2；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ29.5。
化合物22：产率72％(832mg)。熔点：53-55℃。
(c＝0.60，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝32.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63-7.85(m，7H)，7.35-7.55(m，7H)，7.25-7.31(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，4.87(dd，J＝9.6，15.3Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.8，15.9Hz，1H)，4.53(t，J＝15.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.5，15.5Hz，1H)，3.07-3.27(m，2H)，2.01-2.04(m，1H)，1.63-1.74(m，3H)，1.12-1.42(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ169.6(d，J＝5.0Hz)，137.6，134.5，134.5，133.6，133.5，133.5，132.7，132.7，131.4，131.2，129.8，129.8，129.0，128.5，128.5，127.9，127.7，127.0，126.7，125.9，125.9，125.9，125.4，125.4，125.2，125.1，123.3，123.3，65.2(d，J＝7.3Hz)，64.0(d，J＝8.4Hz)，46.0，46.0，44.9，44.9，29.8，29.7，29.4，29.3，24.3，24.2；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ29.8。
化合物23：产率83％(925mg)。熔点：55-58℃。(c＝0.62，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝33.3Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.84(m，6H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.54(m，7H)，7.16-7.21(m，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，4.87(dd，J＝9.6，15.3Hz，1H)，4.67(dd，J＝10.5，15.9Hz，1H)，4.52(t，J＝15.3Hz，1H)，4.36(dd，J＝7.8，16.2Hz，1H)，3.11-3.29(m，2H)，2.25(s，3H)，1.99-2.03(m，1H)，1.63-1.74(m，3H)，1.13-1.40(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ172.5(d，J＝6.4Hz)，140.4，134.6，134.5，133.9，133.8，133.6，133.5，133.4，133.4，132.4，131.4131.2，130.9，130.9，129.2，128.5，128.5，127.7，127.6，126.9，125.9，125.9，125.4，125.4，125.2，125.1，123.3，123.3，65.1(d，J＝7.5Hz)，64.2(d，J＝7.9Hz)，45.9，45.9，45.2，45.2，29.8，29.8，29.4，29.4，24.3，19.2；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ30.2
化合物24：产率61％(697mg)。熔点：53-55℃。(c＝0.66，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝35.7Hz，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.85(m，5H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.57(m，6H)，7.17-7.22(m，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，2H)，4.98(dd，J＝10.2，15.9Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.8，16.2Hz，1H)，4.45(t，J＝13.8Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.2，16.2Hz，1H)，3.05-3.27(m，2H)，2.32(s，6H)，1.93-1.97(m，1H)，1.43-1.71(m，3H)，1.12-1.43(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ174.0(d，J＝8Hz)，140.4，134.7，134.6，134.2，134.2，133.5，133.5，132.3，132.1，131.2，131.1，129.1，128.5，128.5，127.7，127.6，126.3，125.9，125.9，125.8，125.4，125.2，125.1，123.2，123.1，65.5(d，J＝7.5Hz)，64.3(d，J＝7.8Hz)，46.0，46.0，45.5，45.5，30.2，30.1，29.6，29.5，24.2，21.4；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ30.2
化合物25：产率68％(807mg)。熔点：48-50℃。(c＝0.74，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝34.2Hz，1H)，8.63-8.66(m，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.83(m，5H)，7.55-7.63(m，2H)，7.30-7.54(m，10H)，4.87(dd，J＝9.3，15.0Hz，1H)，4.73(dd，J＝10.8，16.2Hz，1H)，4.53(t，J＝16.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝8.1，15.9Hz，1H)，3.14-3.33(m，2H)，2.08-2.12(m，1H)，1.64-1.78(m，3H)，1.16-1.45(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.2(d，J＝7Hz)，134.5，134.5，133.7，133.6，133.5，133.5，132.1，131.5，131.5，131.2，130.7，130.5，128.5，128.5，128.4，127.9，127.7，127.6，127.4，126.2，126.0，125.9，125.4，125.3，125.2，125.2，124.9，124.2，123.4，123.3，65.1(d，J＝6.9Hz)，64.2(d，J＝7.2Hz)，46.0，45.9，45.2，45.2，29.8，29.7，29.4，29.4，24.3，24.2；31P NMR(202MHz，CDCl3)δ30.1。
B.N，N’-二仲烷基-N-膦酰亚胺的合成(表3)
在一个干燥的圆底烧瓶中，加入手性磷酰胺D3(0.2g，0.77mmol)、醛(0.77mmol)和CH2Cl2(2.8mL)。将该反应混合物冷却至0℃后，在氮气保护下加入三乙胺(0.32mL，2.31mmol)，并滴加TiCl4的CH2Cl2溶液(1M，0.38mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌30分钟后继续在室温下搅拌48小时。所得反应粗产物溶液直接转移至填充有硅胶(200-300目)的层析柱内，并用正己烷/乙酸乙酯/三乙胺(v/v/v，90/9/1至60/38/2)的混合溶剂洗脱得到亚胺。所得大多数产品为白色固体。
化合物26：
(c＝0.53，CHCl3)；1H NMR 9.03(d，1H，J＝33.0Hz)，7.96-7.88(m，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，3.50-3.34(m，2H)，3.09(t，1H，J＝12Hz)，2.84(t，1H，J＝12Hz)，2.12-2.02(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.45-1.31(m，3H)，1.30-1.22(m，10H)，1.11(d，3H，J＝7.0Hz)；13C NMR 171.5(d，J＝7.4Hz)，136.2(d，J＝27.8Hz)，132.7，130.0(2C)，128.7(2C)，59.8(d，J＝8.4Hz)，59.3(d，J＝8.9Hz)，45.1，44.5，29.6(d，J＝10.0Hz)，29.5(d，J＝9.4Hz)，24.3，24.2，21.8(d，J＝3.5Hz)，20.9(d，J＝3.0Hz)，20.6，20.4。
化合物27：
(c＝0.26，CHCl3)；1H NMR 8.96(d，1H，J＝33.5Hz)，7.88(d，2H，J＝9.0Hz)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，3.87(s，3H)，3.50-3.33(m，2H)，3.08(t，1H，J＝12Hz)，2.85(t，1H，J＝12Hz)，2.10-2.04(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.40-1.31(m，3H)，1.30-1.20(m，10H)，1.11(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR 170.9(d，J＝4.1Hz)，163.4，132.0(2C)，129.3(d，J＝28.1Hz)，114.1(2C)，59.7(d，J＝7.8Hz)，59.3(d，J＝8.8Hz)，55.4，45.1(d，J＝3.0Hz)，44.4(d，J＝3.5Hz)，29.7(d，J＝9.3Hz)，29.4(d，J＝5.3Hz)，24.3(d，J＝6.3Hz)，21.7(d，J＝3.3Hz)，20.8(d，J＝3.0Hz)，20.6，20.4。
化合物28：
(c＝0.73，CHCl3)；1H NMR 8.98(d，1H，J＝33.5Hz)，7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，3.50-3.30(m，2H)，3.08(t，1H，J＝12.0Hz)，2.84(t，1H，J＝12.0Hz)，2.42(s，3H)，2.12-2.00(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.45-1.30(m，3H)，1.30-1.20(m，10H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR 171.4(d，J＝7.7Hz)，143.5，133.7(d，J＝27.7Hz)，130.0(2C)，129.4(2C)，59.7(d，J＝8.2Hz)，59.3(d，J＝8.8Hz)，45.1(d，J＝2.8Hz)，44.5(d，J＝2.8Hz)，29.6(d，J＝9.3Hz)，29.4(d，J＝9.3Hz)，24.3(d，J＝5.3Hz)，21.78(d，J＝3.0Hz)，21.71，20.9(d，J＝2.8Hz)，20.6，20.4。
化合物29：(c＝0.11，CHCl3)；1H NMR 9.36(d，1H，J＝33.5Hz)，8.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.40(t，1H，J＝7.5Hz)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz)，7.23(d，1H，J＝7.5Hz)，3.60-3.38(m，2H)，3.09(t，1H，J＝12Hz)，2.80(t，1H，J＝12Hz)，2.62(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.45-1.20(m，13H)，1.12(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR 169.7(d，J＝7.3Hz)，140.2，133.9(d，J＝26.6Hz)，132.3，131.0，128.7，126.3，131.0(d，J＝1.0Hz)，59.7(d，J＝7.8Hz)，59.3(d，J＝8.8Hz)，45.1(d，J＝3.0Hz)，44.5(d，J＝2.8Hz)，29.7(d，J＝10.7Hz)，29.6(d，J＝10.3Hz)，24.3(d，J＝3.0Hz)，21.9(d，J＝2.8Hz)，21.2(d，J＝3.5Hz)，20.6，20.4，19.3。
化合物30：
(c＝0.52，CHCl3)；1H NMR 8.98(d，1H，J＝33.0Hz)，7.93(t，2H，J＝7.5Hz)，7.16(t，2H，J＝9.0Hz)，3.50-3.30(m，2H)，3.09(t，2H，J＝12.0Hz)，2.84(t，2H，J＝12.0Hz)，2.15-2.04(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.45-1.30(m，3H)，1.30-1.22(m，10H)，1.11(d，3H，J＝5.0Hz)；13C NMR 169.9(d，J＝7.3Hz)，165.6(d，JCF＝253.2Hz)，132.6(d，J＝28.1Hz)，132.18，132.11，116.0，115.91，59.7(d，J＝7.8Hz)，59.3(d，J＝8.8Hz)，45.1(d，J＝3.0Hz)，44.5(d，J＝3.0Hz)，29.6(d，J＝9.8Hz)，29.4(d，J＝9.3Hz)，24.3，24.2，21.8(d，J＝3.0Hz)，20.9(d，J＝3.5Hz)，20.6，20.4。
化合物31：1H NMR 8.96(d，1H，J＝33.0Hz)，7.86(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，3.50-3.30(m，2H)，3.09(t，1H，J＝12.0Hz)，2.83(t，1H，J＝12.0Hz)，2.15-2.02(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.45-1.30(m，13H)，1.30-1.20(m，10H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR 169.9(d，J＝6.8Hz)，139.0，134.6(d，J＝28.1Hz)，131.1(2C)，129.1(2C)，59.8(d，J＝8.3Hz)，59.3(d，J＝8.8Hz)，45.1(d，J＝2.8Hz)，44.5(d，J＝2.8Hz)，29.6(d，J＝9.8Hz)，29.5(d，J＝9.3Hz)，24.3(d，J＝4.5Hz)，21.8(d，J＝3.3Hz)，20.9(d，J＝2.8Hz)，20.6，20.4。
化合物32：(c＝0.90，CHCl3)；1H NMR 9.40(d，1H，J＝32.5Hz)，8.18(d，1H，J＝7.0Hz)，7.48-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，3.58-3.40(m，2H)，3.08(t，1H，J＝12.0Hz)，2.66(m，1H)，2.16-2.00(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.45-1.20(m，13H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR165.9(d，J＝5.8Hz)，137.6，133.3，132.8(d，J＝27.6Hz)，129.9(d，J＝1.5Hz)，129.1，127.0，59.7(d，J＝7.8Hz)，58.9(d，J＝9.8Hz)，45.1(d，J＝2.5Hz)，44.6(d，J＝3.0Hz)，29.8(d，J＝9.3Hz)，29.4(d，J＝10.3Hz)，24.2，21.8(d，J＝2.8Hz)，21.4(d，J＝4.0Hz)，20.57，20.56，20.55。
化合物33：
(c＝0.42，CHCl3)；1H NMR 8.96(d，1H，J＝32.5Hz)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz)，7，62(d，2H，J＝8.5Hz)，3.58-3.30(m，2H)，3.08(t，1H，J＝12.0Hz)，2.82(t，1H，J＝12.0Hz)，2.14-2.00(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.40-1.30(m，3H)，1.30-1.20(m，10H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR 169.9(d，J＝7.0Hz)，135.1(d，J＝28.2Hz)，132.1(2C)，131.2(2C)，59.8(d，J＝8.0Hz)，59.3(d，J＝8.0Hz)，45.1(d，J＝2.4Hz)，44.5(d，J＝2.9Hz)，29.6(d，J＝9.9Hz)，29.4(d，J＝9.4Hz)，24.2(d，J＝3.5Hz)，21.8(d，J＝3.4Hz)，20.9(d，J＝3.0Hz)，20.6(d，J＝1.0Hz)，20.4(d，J＝1.5Hz)。
化合物34：
(c＝0.73，CHCl3)；1H NMR 9.28(d，1H，J＝32.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.5Hz)，7.63(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42-7.32(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.07(t，1H，J＝11.5Hz)，2.62(t，1H，J＝11.5Hz)，2.18-2.00(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.50-1.15(m，13H)，1.09(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR 168.1(d，J＝5.8Hz)，134.3(d，J＝27.6Hz)，133.5，133.3，133.2，129.6，127.7，127.6，59.8(d，J＝7.8Hz)，58.8(d，J＝10.3Hz)，45.2(d，J＝3.0Hz)，44.6(d，J＝2.5Hz)，29.9(d，J＝9.3Hz)，29.4(d，J＝9.8Hz)，24.2，21.9(d，J＝3.0Hz)，21.5(d，J＝4.0Hz)，20.62，20.60。
化合物35：(c＝0.62，CHCl3)；1H NMR 8.99(d，1H，J＝32.0Hz)，8.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.78(d，2H，J＝8.0Hz)，3.52-3.36(m，2H)，3.09(t，1H，J＝12.0Hz)，2.82(t，1H，J＝12.0Hz)，2.16-2.00(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.45-1.32(m，3H)，1.32-1.18(m，10H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)；13C NMR 168.6(d，J＝7.0Hz)，139.6(d，J＝27.6Hz)，132.4(2C)，130.0(2C)，118.1，115.6，59.6(d，J＝8.0Hz)，59.3(d，J＝8.8Hz)，45.1(d，J＝2.5Hz)，44.5(d，J＝3.5Hz)，29.5(d，J＝5.8Hz)，29.4(d，J＝5.5Hz)，24.2，21.8(d，J＝2.8Hz)，21.0(d，J＝2.8Hz)，20.6，20.5。
通过类似的方法可合成衍生物35(式(IV)、36-38)：
化合物36：1H NMR 0.81-1.05(m，14H)，1.10-1.92(m，10H)，1.98-2.30(m，4H)，2.62-2.97(m，3H)，3.09(d，2H，J＝6.6Hz)，7.28-7.53(m，3H)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，9.09(d，1H，3JPH＝32.4H)。
化合物37：1H NMR 1.19-2.17(m，24H)，2.72-2.81(m，1H)，2.98-3.08(m，1H)，3.39-3.55(m，2H)，7.41-7.53(m，3H)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，9.02(d，1H，3JPH＝33.3Hz)。
化合物38：1H NMR 0.92-2.07(m，25H)，2.89-3.10(m，7H)，7.41-7.58(m，3H)，7.93(d，2H，J＝6.9Hz)，9.06(d，1H，3JPH＝33.0Hz)。
表1手性N-苄基-N-膦酰亚胺的合成结果
| 条目 | 芳基 | 产品 | 产率％ |
| 1. | 苯基 | 7 | 65 |
| 2. | 4-甲氧基苯 | 8 | 66 |
| 3. | 4-BnO-苯 | 9 | 65 |
| 4. | 4-甲基苯 | 10 | 68 |
| 5. | 2-甲基苯 | 11 | 64 |
| 6. | 4-氟苯 | 12 | 74 |
| 7. | 4-氯苯 | 13 | 69 |
| 8. | 2-氯苯 | 14 | 66 |
| 9. | 4-溴苯 | 15 | 67 |
| 10. | 2-噻吩 | 16 | 63 |
表2手性N-1-萘基-N-膦酰亚胺的合成结果
表3手性N-异丙基-N-膦酰亚胺的合成结果
| 条目 | 芳基 | 产品 | ％产率 |
| 1. | 苯基 | 26 | 74 |
| 2. | 4-甲氧基苯 | 27 | 65 |
| 3. | 4-甲基苯 | 28 | 66 |
| 4. | 2-甲基苯 | 29 | 68 |
| 5. | 4-氟苯 | 30 | 68 |
| 6. | 4-氯苯 | 31 | 69 |
| 7. | 2-氯苯 | 32 | 65 |
| 8. | 4-溴苯 | 33 | 71 |
| 9. | 2-溴苯 | 34 | 62 |
| 10. | 4-CN-苯 | 35 | 66 |
Claims (15)
1.连接自由氨基的手性磷酰胺具有式(I)的结构：
其中R1和R2分别是任何有机基团。
2.如权利要求1的手性磷酰胺，其中R1是一个具有1-20个碳的烷基，例如异丙基、甲基、乙基、丙基、2-丁基，芳基、CH2-芳基(例如：芳基为苯基、1-萘基、2-萘基等)、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基、具有1-20个碳的烷基磺酰基和芳基磺酰基；R2是一个芳基、烷基；两个烷基R2基团可以被连接为环烷烃，例如：二胺前体可以是1，2-环己二胺和1，2-环戊二胺。
3.如权利要求1的手性磷酰胺，其中式(I)的化合物可以是外消旋化合物或两个手性对映异构体中的一个。
4.如权利要求1的手性磷酰胺，具有式(II)中的一个结构：
5.手性N-磷酰亚胺，具有式(III)的结构：
其中R1、R2和R3分别是任何有机基团。
6.如权利要求5的手性N-磷酰亚胺，其中R1是一个具有1-20个碳的烷基，例如异丙基、甲基、乙基、丙基、2-丁基，芳基、CH2-芳基(例如：芳基为苯基、1-萘基、2-萘基等)、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基、具有1-20个碳的烷基磺酰基和芳基磺酰基；R2是一个芳基、烷基，其中两个烷基R2基团可以被连结为环烷烃，例如：二胺前体可以是1，2-环己二胺和1，2-环戊二胺，R3是一个芳基或者烷基。
7.如权利要求5的手性N-磷酰亚胺，具有式(IV)中的一个结构：
8.一种权利要求1所涉及的手性磷酰胺的制备方法包括：
a)制备磷酰胺；
b)由连接自由氨基的手性磷酰胺合成手性N-磷酰亚胺。
9.如权利要求8的方法，包括以下步骤：
A.合成N，N’-二伯烷基-1，2-环己二胺；
B.合成N，N’-二仲烷基-1，2-环己二胺。
10.如权利要求8的方法，其中连接自由氨基的手性磷酰胺相应地是权利要求1-4中的任意一种。
11.如权利要求8的方法，包括用来合成N，N’-二伯烷基-N-磷酰胺的式(V)：
12.如权利要求8的方法，包括用来合成N，N’-二仲烷基-N-磷酰胺的式(VI)：
13.权利要求1的手性磷酰胺的用途为制备手性N-磷酰亚胺。
14.一种制备权利要求5的手性N-膦酰亚胺的方法，包括步骤：
A.合成N，N’-二伯烷基-N-膦酰亚胺；
B.合成N，N’-二仲烷基-N-膦酰亚胺。
15.权利要求14的方法，包括用来合成手性N-膦酰亚胺的式(VII)：
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