CN101790371A - 包含达芦那韦和依曲韦林的组合制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含TMC114与TMC125的组合的HIV抑制剂的固体口服剂型。

Description

包含达芦那韦和依曲韦林的组合制剂
发明领域
本发明涉及包含TMC114与TMC125的组合的HIV抑制剂的固体口服剂型。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)感染，已知是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因，其治疗仍属重大的医学难题。HIV能够逃避免疫压力，适应各种细胞类型和生长条件，并对目前可得到的药物疗法产生耐药性。后者包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制剂以及最近的CCR5和整合酶抑制剂。
尽管这些药物中的每种药物在单独使用时都可有效抑制HIV，但是它们都面临耐药性突变体的出现。这导致几种通常具有不同活性谱的抗HIV药物的联合疗法的采用。特别地，“HAART”(高效抗逆转录病毒疗法)的采用显著改善了抗HIV疗法，导致HIV相关的发病率和死亡率大大降低。但是，目前没有任何联合疗法可完全消除HIV。通常由于未坚持和持续进行抗逆转录病毒疗法，甚至连HAART也面临耐药性的出现。在这些情况下，可通过用另一类型的药物代替其中一种组分来使HAART恢复有效性。如果使用得当，用HAART组合来治疗可抑制病毒很多年，直至几十年，使病毒水平不再引起AIDS爆发。
由于其药代动力学特性以及保持血浆水平高于最低水平的需要，目前所用的抗HIV药物需要相对高剂量频繁给药。需要给药的剂型的数量和/或体积通常被称为“药片负荷”。由于种种原因，如摄取频率，通常还有不得不吞咽大剂型的不便以及需要储存和运输大量或大体积的药片，所以高药片负荷是不受欢迎的。高药片负荷还增加了患者不按其完整剂量服用的风险，从而不能遵循处方给药方案。此外，还会降低治疗的效果，这也会导致病毒产生耐药性。当患者必须联合服用不同的抗HIV药物时，与高药片负荷相关的问题就变得更为复杂。
HAART的复杂给药方案或其它给药方案可通过使用包含两种或更多抗HIV组分的组合剂型来简化。这些可采取固定剂量组合的形式，如包含预定剂量的两种或更多抗HIV药物的片剂。但是，大多数HIV抑制剂需要以相对高剂量给药，以至于为了达到所需的量，通常两种或更多剂量需要同时给药。组合剂型将会变得很大，其摄取也变得很不方便甚至令人无法忍受。为了方便，固体口服剂型不应超过约1400mg，优选不应超过约1300mg或约1200mg。提供相对较小的剂型对摄取的便利性有帮助，因此也能帮助克服药片负荷的问题。
因此，需要提供能降低药片负荷的HIV抑制疗法，其涉及给予实用尺寸的并且不再需要频繁给药的剂型。
HAART中常用的一类HIV药物为NNRTIs类药物，其中一部分目前已上市，另外几种正处于研发的各个阶段。一种NNRTI类药物为化合物4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苯甲腈，也被称为依曲韦林、R165335，或被特别称为TMC125，目前在许多国家已上市，商品名为IntelenceTM。TMC125可由式(I)表示：
该化合物、其性质、制备其的一系列合成方法以及标准药学制剂，在WO 00/27825中已有描述。TMC125不仅显示出显著的抗野生型HIV的活性，对包含耐药性诱导突变的HIV菌株也有显著活性。
TMC125在水性介质中非常难溶，因此生物利用度低。WO 01/23362和WO 01/22938公开了该化合物在水溶性聚合物中的固体分散体可提高生物利用度，特别是通过喷雾干燥制备的粉末形式。WO 2007/141308(2007年12月13日公布)中公开了改良的喷雾干燥制剂。目前TMC125的片剂都以通过喷雾干燥得到的TMC125在羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的固体分散体为基础。将喷雾干燥的粉末与其它成分混合并压制成片剂剂型。但是，喷雾干燥的固体分散体很难压片，需要添加粘合剂如下文中提到的一种或多种粘合剂，特别是一种或多种微晶纤维素和乳糖。
TMC125目前的给药方案为200mg每天两次(b.i.d.)，一次给药两片，每片包含100mg，优选早上两片，晚上两片。由于这些量的要求，以及TMC125分散于相对大量的水溶性聚合物中的事实，该药的口服剂型不可避免地尺寸较大。
另一类用于HAART的HIV药物为PIs，其中包括TMC114(达芦那韦)，在U.S.、E.U.及其它许多国家已获批准，商品名为PrezistaTM。TMC114的使用形式为达芦那韦单乙醇合物，具有下面的化学名：(1S，2R，3R，3aS，6aR)-{3-[(4-氨基苯磺酰基)异丁基-氨基]-1-苄基-2-羟丙基}氨基甲酸六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯单乙醇合物。其分子式为C27H37N3O7S·C2H5OH，分子量为593.73，化学结构如下：
EP 715618、WO 99/67417、US 6,248,775以及Bioorganic andChemistry Letters，Vol.8，pp.687-690，1998，“掺入高亲和力P2-配体和(R)(羟乙基氨基)磺酰胺电子等排体的强效HIV蛋白酶抑制剂”(“Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligandsand(R)(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere”)中已公开了TMC114及其制备方法。
由于其抗野生型病毒的显著活性，但特别是其抑制许多突变变异体的显著活性对耐药性的发生设置了很大的障碍，因此TMC114为PI类药物的良好补充。
目前的HAART组合包含两种NRTIs与一种NNRTI的组合，或两种NRTIs与一种PI的组合。在某些情况下，需要向后者组合中加入NNRTI以加大药物逃避(drug-escaping)突变的障碍，特别是在这种组合用于所谓的挽救疗法(salvage therapy)时。TMC114和TMC125对药物逃避突变具有高度的遗传障碍，因此这两种药物组合有望产生几乎无法超越的障碍。这两种药物的组合可能在经常用药、不太经常用药或甚至所谓未经用药的患者中均可应用，因此为HIV感染的患者提供了另外一种治疗选择。
为了降低药片负荷，需要将TMC114和TMC125组合在同一个剂型中。由于TMC125剂型难以避免地尺寸较大，与其它抗HIV药物组合要采用超越便利性障碍的尺寸。
的确，目前许多国家市售的TMC125片剂包含100mg活性成分，总重量为800mg/片，为具有以下尺寸的椭圆形：长19mm、宽9.5mm，半径为7.33mm。目前市售的TMC114片剂包含300mg重量当量的活性成分(相当于325.25mg的TMC114单乙醇合物)，总重量为625.2mg/片，为具有以下尺寸的椭圆形：长17.3mm、宽8.64mm，直径为7.78mm。因此组合片剂将重1425.2mg，尺寸很大，超过了方便尺寸限度，患者服用如此大的药片无论是感觉上还是实际上都很困难。这使得药片负荷成为组合片剂要对付的首要问题。
因此，在一个方面，本发明致力于提供包含TMC125和TMC114的更紧密的剂型，以得到更方便的可接受尺寸的这种剂型。本发明基于这一出人意料的发现：HIV抑制剂TMC114用作粘合剂，这对活性成分来说是一种独特性质，并因此可接替这种物质的功用。这使得使用更少的粘合剂即可得到更紧密的剂型，因此TMC114可与TMC125组合而不超过口服剂型可接受的尺寸限度。
本发明的剂型提供了抗HIV疗法，所述疗法包括给予可接受尺寸的组合剂型，从而无需频繁给药。因此，本发明的剂型有益于患者的药片负荷及药物依从性。
发明简述
本发明基于TMC114在压制固体药用剂型如用于口服的剂型时作为粘合剂的这一发现。
因此，本发明涉及固体药用口服剂型，所述剂型包含：
(a)约15mg-约200mg的TMC125，或约25mg-约150mg的TMC125，或约50-约150mg的TMC125，或约80-约120mg的TMC125，分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中；
(b)约50-约600mg，或约50mg-约500mg游离形式当量的TMC114；或约250mg-约450mg游离形式当量的TMC114，或约250mg-约350mg游离形式当量的TMC114；
(c)约200mg-约400mg载体；
所述剂型的总重量不超过1300mg。
在一个实施方案中，TMC125在本发明的剂型中分散于约100mg-约500mg，或约200mg-约400mg，如300mg水溶性聚合物中。
另外的实施方案包括如上所述或下文中描述的固体药用口服剂型，其中TMC125的固体分散体包含约10mg-约100mg，或约20mg-约80mg，或约30mg-约70mg，或约40mg-约60mg的微晶纤维素。
在一个实施方案中，本发明涉及固体药用口服剂型，所述剂型包含：
(a)约100mg的TMC125，分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中；
(b)约300mg游离形式当量的TMC114，或特别是约325mg的TMC114乙醇合物；或约400mg游离形式当量的TMC114，或特别是约434mg的TMC114乙醇合物；
(c)约200mg-约400mg载体；
所述剂型的总重量不超过1300mg。
另外的实施方案包括上面或下文中描述的固体药用口服剂型，其中TMC125的固体分散体包含约50mg的微晶纤维素。
发明详述
如上所述，TMC114作为粘合剂。加入被称为“粘合剂”的非活性成分(赋形剂)可帮助药片保持在一起并给予其强度。可使用各种粘合剂，一些普通的粘合剂包括乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、玉米淀粉、微晶纤维素及变性纤维素(如羟甲基纤维素)。其它这种材料为二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石粉、高岭土、粉状纤维素，以及可溶性材料如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠和山梨醇。这种物质有时也可被称为“填充剂”。
本发明提供了尺寸小于两种剂型的组合尺寸的TMC114和TMC125的固体口服剂型。本发明剂型的尺寸即剂型的总重量应低于便利性限度，就是应低于许多患者服用所述剂型开始觉得困难的尺寸。本发明剂型的总重量可低于约1300mg，特别是低于约1200mg。在特定的实施方案中，本发明剂型的总重量低于约1100mg，或低于约1000mg。或者，本发明口服剂型的体积可低于约1.3cm3(特别是低于约1.300cm3或低于约1300mm3)，特别是低于约1.200cm3(特别是低于约1.200cm3或低于约1200mm3)。在特定的实施方案中，本发明剂型的体积低于约1.100cm3，或低于约1.000cm3。
本发明的固体口服剂型优选为片剂。
本发明的剂型包含上面所述量的活性成分。对某些患者群来说，可推荐某些特定的用量范围。在儿科应用方面，可用较低量的活性成分。在这些情况下，本发明的剂型包含约15-约50mg，或约20-约30mg，特别是约25mg的TMC125/单位剂型，其中TMC125分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中。应用于儿科的这种剂型可包含约50-约200mg，或约50mg-约150mg，特别是约75mg的游离形式当量的TMC114/单位剂型。应用于儿科的剂型的总重量可有所不同，但特别地，低于约433mg，更特别地，低于400mg，或低于约367mg，或低于约333mg。对于成人，则可用较高量的活性成分。在这种情况下，本发明的剂型包含约50-约200mg，特别是约75mg-约150mg，更特别为90mg-约120mg，例如约100mg的TMC125/单位剂型。这种应用于成人的剂型可包含约150-约600mg，或约200mg-约400mg，特别是约300mg的游离形式当量的TMC114/单位剂型。
在另外的实施方案中，对于儿科应用，活性成分TMC125和TMC114在本发明剂型中的量或量的范围，或所述剂型的总重量或体积，或两者，可为已提到的有关成人用量的1/3。在另一实施方案中，对于青少年应用，活性成分TMC125和TMC114在本发明剂型中的量可为已提到的有关成人用量的1/2、1/1.7、1/1.5或1/1.33。
TMC125∶TMC114的重量/重量比率可有所不同，但在一个实施方案中，其范围为约1∶1-约1∶5，或约1∶2-约1∶4；特别地，所述比率可为约1∶3。
本发明制剂中所用的活性成分为NNRTI TMC125和PITMC114。两者都可以碱形式使用，或以药学可接受加成盐形式，特别是酸加成盐形式，或药学可接受溶剂合物形式使用。药学可接受加成盐包括治疗上有效的无毒盐形式。可通过用合适的酸处理所述碱形式来获得酸加成盐形式，所述酸如无机酸，如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。
术语药学可接受溶剂合物包括HIV抑制剂TMC125和TMC114可形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的实例如水合物、醇合物如甲醇合物、乙醇合物和丙醇合物等。
本文所用术语“TMC125”意在包括碱形式、其任何药学可接受酸加成盐及其任何药学可接受溶剂合物。上文提到的药学可接受加成盐包括TMC125能形成的治疗上有效的无毒酸加成盐形式。在一个实施方案中，术语“TMC125”意在包括碱性形式及其任何药学可接受酸加成盐。特别的酸加成盐为氢卤酸盐，如盐酸盐或氢溴酸盐。
本文所用术语“TMC114”包括碱形式、其任何药学可接受酸加成盐及其任何药学可接受溶剂合物。上文提到的药学可接受加成盐包括TMC114可形成的治疗上有效的无毒酸加成盐形式。在一个实施方案中，术语“TMC114”意在包括碱形式及其任何药学可接受溶剂合物。特别的溶剂合物为乙醇合物如单乙醇合物。
TMC125优选采用游离形式，也被称为碱形式，TMC114优选采用单乙醇合物形式。
本文所用术语“游离形式当量的TMC114”是指无论是游离形式(或碱形式)，还是盐或溶剂合物，TMC114的量相当于游离形式的TMC114的给定量。例如，325mg的TMC114单乙醇合物相当于300mg游离形式当量的TMC114。
本发明剂型中的TMC125为在水溶性聚合物中的固体分散体形式。存在不同类型的固体分散体。一种类型的固体分散体为药用物质以分子形式分散，基本上均匀分散遍布于聚合物中。这通常被称为“固体溶液”。另一类型的固体分散体为晶状或半晶状药用物质的团或簇分散遍布于聚合物中。另外一种类型的固体分散体为无定形形式的药用物质的团或簇分散遍布于聚合物中。还有包含两种或更多上述类型的混合物固体分散体，例如其中具有晶状或半晶状药用物质的区域，或其中具有无定形形式的药用物质的团或簇的区域的固体溶液。所有这些类型在下文中通常都被称为“固体分散体”。
TMC125分散于水溶性聚合物中，其量为约100-约500mg，特别是约200-约400mg，更特别为约250-约350mg，例如约300mg水溶性聚合物/单位剂型。TMC125与水溶性聚合物的重量/重量比率为约1∶1-约1∶10，特别是约1∶1-约1∶5，更特别为约1∶2-约1∶4，例如，所述比率可为约1∶3。如果需要，在制备固体分散体时可加入其它材料。
在一个实施方案中，提供了固体药用口服剂型，所述剂型包含：
(a)约1％-约15％的TMC125，或约2％-约12％的TMC125，或约4％-约12％的TMC125，或约6％-约9％的TMC125，分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中；
(b)约4％-约45％，或约5％-约40％游离形式当量的TMC114；或约20％-约35％游离形式当量的TMC114，或约20％-约27％游离形式当量的TMC114；
(c)约15％-约30％的载体；
所述剂型的总重量不超过1300mg，所有上述百分数为相对于剂型总重量的重量百分数。另一实施方案中，上述百分数被乘以1.0833，剂型的总重量不超过1200mg。在又另一实施方案中，上述百分数被乘以1.18182，剂型的总重量不超过1100mg。
在一个实施方案中，提供了固体药用口服剂型，所述剂型包含：
(a)约7.7％的TMC125，分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中；
(b)约23％游离形式当量的TMC114，或特别是约25％的TMC114单乙醇合物；或约30％游离形式当量的TMC114，或特别是约33％的TMC114单乙醇合物；
(c)约15％-约30％的载体；
所述剂型的总重量不超过1300mg，所有上述百分数为相对于剂型总重量的重量百分数。在另一实施方案中，上述百分数被乘以1.0833，剂型的总重量不超过1200mg。在又另一实施方案中，上述百分数被乘以1.18182，剂型的总重量不超过1100mg。
特定的实施方案为前两段中提到的剂型，其中TMC125分散于约8％-约40％，或约15％-约30％，或特别是约23％的水溶性聚合物中。另外的实施方案包括上面或下文中描述的固体药用口服剂型，其中TMC125的固体分散体包含约1％-约7.5％，或约1.5％-约6％，或约2％-约5％，或约3％-约4.5％，如约3.85％的微晶纤维素。前面的百分数适用于其中剂型的总重量不超过1300mg的情形，其中上面所有的百分数为相对于剂型总重量的重量百分数。在其它实施方案中，上述百分数被乘以1.0833，剂型的总重量不超过1200mg。在又另一实施方案中，上述百分数被乘以1.18182，剂型的总重量不超过1100mg。
可向喷雾混合物中加入微晶纤维素(MCC)成分，其可增大粉末密度，从而改善性质，如流动性。
可采用标准方法制备TMC125的固体分散体，但优选通过喷雾干燥法制备。在该方法中，将由水溶性聚合物和TMC125的溶液组成的进料混合物任选与微晶纤维素及其它成分混合，通过用雾化工具将进料混合物以微滴形式导入喷雾干燥室进行喷雾干燥，得到药用物质和聚合物的固体分散体。通常，采用加热干燥的气体帮助除去溶剂。TMC125活性物质在喷雾干燥制剂固体分散体中为结晶度很小的高度无定形状态，因此可提高生物利用度。
TMC125的固体分散体通常包含平均有效粒径为约10μm-约150μm，或约15μm-约100μm，特别是约20μm-约80μm，或30μm-约50μm，优选约40μm的微粒。本文所用术语平均有效粒径具有本领域熟练技术人员已知的常规意义，可通过本领域已知的粒径测定技术测定，如沉降场流分级(分离)法(sedimentation field flowfractionation)、光子相关光谱法(photon correlation spectroscopy)、激光衍射法(laser diffraction)、或圆盘离心法(disk centrifugation)。本文提到的平均有效粒径可能与微粒的重量分布相关。例如，“平均粒径为约150μm”是指至少50％重量的微粒的粒径小于150μm的有效平均数，这同样适用于其它所提到的有效粒径。同样，平均有效粒径也可与微粒的体积分布相关，但这通常会产生相同或大致相同的平均有效粒径值。
通过本发明的方法制备的微粒的所谓“跨距(span)”可低于约3，特别是低于约2.5，优选的跨距为约2。通常跨距不低于约1。本文所用术语“跨距”由式(D90-D10)/D50定义，其中D90所指的微粒直径相当于占所有微粒总重量90％的具有相等或较小直径的微粒的直径，其中D50和D10分别为所有微粒总重量的50％和10％的微粒直径。
在喷雾干燥产物中TMC125的量可为包含TMC125、水溶性聚合物、任选MCC和其它任选赋形剂的喷雾干燥产物总重量的约10％-约50％，特别是约15％-约40％，或约20％-约30％，或约20％-约25％重量。进料混合物中的TMC125的量可根据这些百分数和所用溶剂的量来计算。
可选择加入到喷雾干燥混合物中的微晶纤维素(MCC)平均粒径，以便当混入药用物质和水溶性聚合物的溶液中时，所得的进料混合物可通过雾化工具进入喷雾干燥室而不会堵塞或阻塞雾化器。因此，MCC的粒径由喷雾干燥室的喷雾工具的特定尺寸来限定。如，当喷雾工具为喷嘴时，则喷嘴内径的尺寸会影响可用的MCC的粒径范围。MCC的平均粒径可为5μm-50μm，特别是10μm-30μm，如约20μm。
可用的微晶纤维素包括得自FMC BioPolymer的AvicelTM系列产品，特别是Avicel PH
Figure G2008800218199D00111
(20μm)、Avicel PH(50μm)、Avicel PH
Figure G2008800218199D00113
(50μm)；
得自JRS Pharma的微晶纤维素产品，特别是
Figure G2008800218199D00114
105(20μm)、
Figure G2008800218199D00121
101(50μm)、
Figure G2008800218199D00122
SP 15(15μm)、
Figure G2008800218199D00123
50M 105(50μm)、
Figure G2008800218199D00124
SMCC 50(50μm)；
得自DMV的微晶纤维素产品，特别是
Figure G2008800218199D00125
105(20μm)、
Figure G2008800218199D00126
101(50μm)；
得自Blanver的微晶纤维素产品，特别是Tabulose101(50μm)、Tabulose
Figure G2008800218199D00128
103(50μm)；
得自Asahi Kasei Corporation的微晶纤维素产品，如
Figure G2008800218199D00129
PH-F20JP(20μm)、
Figure G2008800218199D001210
PH-101(50μm)、
Figure G2008800218199D001211
PH-301(50μm)、
Figure G2008800218199D001212
KG-802(50μm)。
特别优选的微晶纤维素为Avicel PH
Figure G2008800218199D001213
(20μm)。
喷雾干燥产物中MCC的量可为包含TMC125、水溶性聚合物MCC和任选赋形剂的喷雾干燥产物的总重量的约0％-约25％，特别是约5％-约20％，或约10％-约15％，或约10％-约12.5％重量。MCC与TMC125在喷雾干燥产物中的重量比率可根据这些百分数计算，特别地，其可为约2∶1-约1∶7，特别是约1∶1-1∶5，优选约1∶2。进料混合物中MCC的量可根据这些百分数和所用溶剂的量来计算。考虑到需要保持药用物质在所得固体药用组合物中具有尽可能高的浓度，进料混合物中的MCC优选保持尽可能低的用量。
适用于本发明方法的聚合物为药学可接受、水溶性和对药用物质基本无反应性的聚合物。优选地，所述聚合物为水溶性的。合适的聚合物包括纤维素聚合物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)如HPMC 2910、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)如HP 50、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(cellulose acetatetrimellitate)(CAT)、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(HPCAP)、羟丙基甲基乙酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(MCAP)及其混合物如羟丙基纤维素和乙基纤维素的混合物。合适的聚合物还包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯酮共聚物(copolyvidone)，其为聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，和氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，如Eudragit
Figure G2008800218199D00131
100(
Figure G2008800218199D00132
GmbH，Germany)。
优选地，所述聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯酮共聚物。特定的羟丙基甲基纤维素为HPMC2910 5mPa.s。特定的聚乙烯吡咯烷酮为PVP K29-32、PVP K12、K30、K90，特定的聚乙烯吡咯酮共聚物为PVP-co-VA64。
在一个实施方案中，所述水溶性聚合物的分子量为500 D-2MD。当20℃下在2％(w/v)的水溶液中时，所述水溶性聚合物的表观粘度为1-15,000mPa.s、或1-5000mPa.s、或1-700mPa.s、或1-100mPa.s。
特定的羟基烷基烷基纤维素包括羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(或HPMC，如HPMC 2910 15mPa.s；HPMC 2910 5mPa.s)。特定的乙烯吡咯烷酮包括PVP K29-32，PVP K90。
可用的HPMC可包含足量的羟丙基和甲氧基以使其具有水溶性。甲氧基取代程度为约0.8-约2.5和羟丙基摩尔取代为约0.05-约3.0的HPMC通常为水溶性的。甲氧基取代程度是指纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元中存在的甲醚基团的平均数目。羟丙基摩尔取代是指与纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷(propyleneoxide)的平均摩尔数。优选的HPMC为羟丙甲纤维素2910 15mPa.s或羟丙甲纤维素2910 5mPa.s，特别是羟丙甲纤维素2910 15mPa.s。羟丙基甲基纤维素的美国采用的名称为羟丙甲纤维素(参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，29th edition，page 1435)。在四个数字“2910”中，前两个数字表示甲氧基的近似百分数，第三和第四个数字为羟丙基的近似百分组成；15mPa.s或5mPa.s表示20℃下2％水溶液的表观粘度的值。
在喷雾干燥产物中的水溶性聚合物的量可为包含TMC125、水溶性聚合物、MCC和任选赋形剂的喷雾干燥产物总重量的约30％-约75％，特别是约40％-约75％，或约50％-约75％，或约60％-约70％重量范围。进料混合物中的水溶性聚合物的量可根据这些百分数和所用溶剂的量来计算。
水溶性聚合物与TMC125的重量：重量比率可为10∶1-1∶10，特别是10∶1-1∶1，更特别为5∶1-1∶1，优选为约3∶1-1∶1，如约3∶1或约2∶1的比率。为了使药用物质在所得药用组合物中的量最大化，需要降低与药用物质有关的聚合物的量。如果使用大量的其它成分的话，例如使用相对大量的TMC114和/或TMC125的话，就是这种情况。
本发明的方法中所用的溶剂可为对TMC125为惰性的、可溶解TMC125和水溶性聚合物的任何溶剂。在加入MCC的情况下，所述溶剂不应溶解MCC。合适的溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙醇(无水的或含水的)、甲醇及其混合物。当聚合物为HPMC时，所述溶剂优选为二氯甲烷和乙醇的混合物，更优选为二氯甲烷和乙醇的混合物，特别地，后者为无水乙醇，重量比率为9∶1。当聚合物为聚乙烯吡咯烷酮时，所述溶剂优选为丙酮。
可用于本发明的方法的进料混合物的实例如下，其包含：
(i)200mg TMC125、200mg HPMC 2910 5mPa.s、100mg微晶纤维素(Avicel PH
Figure G2008800218199D00141
)在14.57g特级纯二氯甲烷和1.619g乙醇96％(v/v)中的溶液；
(ii)200mg TMC125、400mg HPMC 2910 5mPa.s、100mg微晶纤维素(Avicel PH)在14.57g特级纯二氯甲烷和1.619g乙醇96％(v/v)中的溶液；
(iii)200mg TMC125、600mg HPMC 2910 5mPa.s、100mg微晶纤维素(Avicel PH
Figure G2008800218199D00143
)在14.57g特级纯二氯甲烷和1.619g乙醇96％(v/v)中的溶液；
(iv)222mg TMC125、667mg HPMC 2910 5mPa.s、111mg微晶纤维素(Avicel PH
Figure G2008800218199D00144
)在16.19g特级纯二氯甲烷和1.8g无水乙醇(100％)中的溶液。
可将上述量乘以系数来扩大上述进料混合物的规模，所述系数为约1-约105范围。在实验室规模生产中，所述量可乘以约1-约1000范围的系数。对于中试或大规模生产该系数可为约500-约105，如约103，约2×103，约5×103或约104范围。
也可使用不含MCC的进料混合物(i)-(iv)。含或不含MCC的进料混合物(i)-(iv)，可乘以上述系数来扩大规模。
通过喷雾干燥步骤将溶剂从进料混合物微滴中除去。优选溶剂为挥发性的，沸点低于150℃或更低，优选100℃或更低。在喷雾干燥步骤过程中，溶剂应基本上完全从进料混合物微滴中除去。
干燥气体可为任何气体。优选地，所述气体为空气或惰性气体如氮气、富含氮气的空气或氩气。喷雾干燥室进气口的干燥气体的温度通常为约60℃-约300℃。
典型的喷雾干燥装置包括喷雾干燥室、将进料混合物以微滴形式导入喷雾干燥室的雾化工具、通过进气口流入喷雾干燥室的热干燥气体源和热干燥气体的出气口。喷雾干燥装置还包括收集所生产的固体药用粉末的工具。
雾化器可为旋转雾化器、气动喷嘴或高压喷嘴。优选的雾化器为高压喷嘴，其中液体进料在压力下被泵入喷嘴。压力能量转化为动能，进料从喷口高速喷出成为薄膜，由于薄膜不稳定，其很容易分解为喷雾。用涡旋***物或涡流室使进料在喷嘴中旋转，导致从喷口出现圆锥状喷雾模式。涡旋***物、涡流室和喷口孔径加上压力的变化可控制进料速度和喷雾特性。由高压喷嘴产生的微滴的尺寸取决于操作参数，其可为约5-125μm，特别是约20-50μm。
任选地，进料混合物还可包含其它赋形剂。可加入这些赋形剂以改善进料混合物或所得固体药用组合物的性质，如处理或加工性质。向进料混合物中加入赋形剂的话，很明显它们最终会被掺入喷雾干燥固体分散体，但不管是否向进料混合物中加入赋形剂，赋形剂还可在制备所需剂型的过程中与所得固体喷雾干燥分散体混合。根据最终剂型的性质，喷雾干燥固体分散体可进行几步进一步加工。例如，药用组合物可在压片前进行干燥后处理或进行预压片或滚压(rollercompacting)。为了改善所得片剂的强度，可向压片混合物中加入足量的粘合剂。
喷雾干燥固体分散体可被制成药用制剂。后者包含有本发明的方法生产的喷雾干燥固体分散体和载体，所述载体可包含一种或多种药学可接受赋形剂。后者包括表面活性剂、增溶剂、崩解剂、色素、调味剂、填充剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、增稠剂、缓冲剂和pH调节剂。典型的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、克列莫佛RH 40、维生素E TPGS和聚山梨酯如Tween 20TM。典型的pH调节剂为酸如柠檬酸或琥珀酸，碱或缓冲剂。
可采用标准包衣材料和方法对剂型进行包衣。OpadryTM为可用的一种包衣。
虽然可能推荐共同服用其它HIV抑制剂，但服用本发明的剂型足以治疗HIV感染。优选地，后者包括其它类型的HIV抑制剂，特别是一种或优选两种NRTIs，但还可加入融合抑制剂(fusioninhibitor)。优选可共同服用的HIV抑制剂为HAART组合中所用的抑制剂。
在某些例子中，对HIV感染的治疗仅限于用本发明的剂型，而不共同服用其它HIV抑制剂。例如，当病毒载量相对较低时，可推荐这种选择，如当病毒载量(以病毒RNA在特定体积血清中的拷贝份数表示)低于约200拷贝/ml，特别是低于约100拷贝/ml，更特别低于50拷贝/ml，尤其是低于病毒的检出限。这种类型的治疗可在用HIV药物组合初治后进行，如在某些时间周期使用任何HAART组合治疗，直至血浆病毒载量达到前述较低病毒水平。
在另外的方面，本发明涉及本发明的剂型在生产用于被HIV感染的患者的维持治疗的药物中的用途。本发明还涉及本发明的剂型生产用于治疗被HIV感染的患者的药物中的用途，其中所述剂型与两种不同的NRTIs组合。
本发明所用术语“治疗HIV感染”是指被HIV感染的患者的治疗情况。术语“患者”特指人类。
要选择本发明剂型中TMC125和TMC114的剂量以保持在两次服药之间这些抗HIV药物的血浆浓度高于最小血浆浓度。本文中术语“最小血浆浓度”是指最低有效血浆浓度，后者为两种活性药物可有效治疗HIV的血浆浓度。这些抗HIV化合物的血浆浓度应保持高于该血浆水平阈值，因为更低的水平可能不再有效从而会增大突变的风险。
本发明的剂型提供了对HIV感染的有效治疗，原因在于病毒载量降低，同时保持对病毒复制的抑制。给予有限数量的药物增大了患者对处方治疗的依从性。
本文所用词语“基本上”不排除“完全”，如一种组合物“基本上不包含”Y可以是完全不包含Y。当需要时，词语“基本上”可从描述本发明的定义中略去。与数值连接的词语“约”在数值的上下文中具有其通常的意义。当需要时，词语“约”可由数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％代替。
所有引用的文献以其整体并入本文。
实施例
实施例1
1)喷雾干燥粉末的制备
通过在溶剂中溶解TMC125和聚合物并加入微晶纤维素来制备用于喷雾干燥制剂的进料混合物。在上文提到的进料混合物(iv)下列出了所用的聚合物类型、溶剂和组分的量。然后使所述进料混合物通过并流模式(co-current mode)的高压喷嘴进入SD-12.5-N、封闭循环喷雾干燥室。从旋流器(cyclone)收集所得固体药用组合物，在升高的温度下进行真空后干燥以降低残留溶剂水平。将干燥粉末过筛，保留粒径在45-100微米之间的粉末筛分。
2)组合片剂的制备
表1：组合片剂的组成
  成分名称   制剂1mg/片   制剂2mg/片
  TMC125HPMC 2910 5cpsMCC交联羧甲纤维素钠TMC114   100.0300.050.020.0325.23   100.0300.050.020.0325.23
  成分名称   制剂1mg/片   制剂2mg/片
  胶体无水二氧化硅交联羧甲纤维素钠MCC(Ceolus KG802TM)硅化MCC硬脂酸镁总计   5.050.0144.775.01000.0   5.050.050.0194.775.01100.0
将喷雾干燥的在HPMC中的TMC125与微晶纤维素(MCC)、交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-SolTM)和TMC114的混合物预压片，打碎所得片剂，过850μ不锈钢筛。将其余的外相(external phase)成分胶体无水二氧化硅、交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-SolTM)、MCC和硬脂酸镁过筛，加入，并用TurbulaTM混合器混合5分钟。在偏心型压片机(excentric press)(Courtoy AC27TM)上压片。
所得片剂在0.01M HCl+1％月桂基硫酸钠(SLS)的介质中，50rpm下测定溶出度。下表中记录的结果为释放药物的百分数。实验1、实验2等表示在相同条件下的第一次、第二次等实验。
表2：配方1的预压片组合片剂中TMC125的溶出度。
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180
  实验1   42.13   57.36   65.87   71.43   78.55   84.65   88.07   93.89   96.01
  实验2   42.16   57.61   66.14   71.81   78.89   85.09   88.32   93.69   95.53
  实验2   40.98   56.96   65.80   71.72   78.78   85.17   88.40   94.05   96.05
表3：配方1的预压片组合片剂中TMC114的溶出度。
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180
  实验1   85.70   93.15   94.75   95.68   96.22   96.95   96.91   96.92   96.92
  实验2   86.02   92.73   94.15   94.87   95.67   96.10   95.93   95.81   95.77
  实验3   85.43   92.79   94.87   95.71   96.23   96.90   96.63   97.39   97.41
在上表中，列出了三次实验的结果。
实施例2
1)制备喷雾干燥粉末
喷雾干燥的TMC125的制备按照实施例1中描述的进行。
2)制备用于滚压(roller compaction)的大批混合物
表4
  组分mg/片   实验1   实验2
  喷雾干燥的TMC125TMC114.EtOH交联羧甲纤维素钠总计   450.0325.2320.0795.23   450.0325.2320.0795.23
手工将各成分过1mm的不锈钢筛，然后在100 l Gallay滚动混合器中以10rpm混合10分钟。在Gerteis PolygranTM 250/100/3滚压器(roller compactor)上进行滚压(Roller compaction)。
表5：滚压设置(Roller compaction settings)
 实验2
  滚柱类型滚柱直径(mm)滚柱宽度(mm)压力(kN/cm)筛网(mm)   平滑25010050.8   平滑250100120.8
表6：滚压材料的结果
  实验1   实验2
  平均压力(kN/cm)平均间隙(Mean gap)(mm)产量(％)毛体积(Bulk volume)(ml/g)压实体积(Tapped volume)(ml/g)D50(μm)   52.9997.02.682.14170   122.9898.332.001.64328
表7：最终混合和压片
  材料mg/片   实验1   实验2
  TMC125HPMC 2910 5cpsMCC交联羧甲纤维素钠TMC114.EtOH总计   100.00300.0050.0020.00325.23795.23   100.00300.0050.0020.00325.23795.23
  交联羧甲纤维素钠胶体无水二氧化硅MCC硬脂酸镁总计   50.005.00144.775.001000.00   50.005.00144.775.001000.00
除了硬脂酸镁，所有成分均过1mm的不锈钢筛，然后在100 lGallayTM滚动混合器(tumble blender)中以10rpm混合10分钟。然后将过筛的硬脂酸镁加入到混合物中，再用同样的速度混合4分钟。
试验在16冲轮转压片机(punch rotary press)下进行。
采用不同的压片压力(compression forces)进行压片特性研究(compression profile study)以评价片剂特性。
表8：作为滚压力(roller compactor force)(5kN)函数的TMC125的溶出度
在实验1组合片剂中的TMC125的溶出度
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180   210
  752daN1030daN1235daN1537daN1775daN   26.1631.6736.9926.9220.24   43.3246.3549.0539.8131.01   54.9257.3758.1646.5637.58   70.3665.9566.8355.6044.30   74.6575.1070.3661.3050.30   85.0280.9379.6169.4156.99   90.4884.8383.1373.6263.87   97.0293.0791.9984.6875.28   99.3796.2993.6587.1576.78   100.4698.1599.5396.1189.97
表9：作为滚压力(5kN)的函数的TMC125的溶出度
在实验1组合片剂中的TMC114的溶出度
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180   210
  752daN1030daN1235daN1537daN1775daN   34.9250.8974.7463.8849.61   53.7466.0078.5374.3059.09   65.1676.0083.8676.9463.53   79.0383.7390.2285.4369.50   83.3190.4861.2985.7072.04   91.6793.5193.0389.4375.32   95.2094.8793.1690.0480.05   97.2696.6695.0693.3085.20   97.3296.4293.3191.1582.66   97.1696.3797.1297.3494.52
表10：作为滚压力(12kN)函数的TMC125的溶出度
在实验2组合片剂中的TMC125的溶出度
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180   210
  759daN1051daN1266daN1496daN   25.92   39.8035.8414.6010.87   48.1342.5820.9613.21   54.9949.6128.7016.71   64.2356.9642.7724.57   72.0262.9852.5636.59   76.8070.2861.7445.84   86.9481.1476.1266.54   91.8587.6081.1079.12   94.6592.4088.9082.30
表11：作为滚压力(12kN)函数的TMC114的溶出度
在实验2组合片剂中的TMC114的溶出度
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180   210
  759daN1051daN1266daN1496daN   40.58   58.5357.6021.6715.57   67.9065.0730.6918.44   75.4873.3242.9923.37   84.1379.8963.2234.54   89.9883.5973.7350.91   92.7689.2583.0262.57   96.0792.9891.4282.75   96.4294.2390.9691.76   96.5095.8595.6991.31
压片压力越高，活性成分的溶出度就越低。TMC125的溶出度显得比TMC114的溶出度受压片压力的影响更大。
实施例3：包衣
表12：包衣和未包衣的TMC125的溶出度
在实验2组合片剂中的TMC125的溶出度
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180   210
  1030daN未包衣1266daN未包衣1030daN包衣1266daN包衣   31.6716.7721.99   46.3514.6027.4537.79   57.3720.9637.8046.23   65.9528.7046.9652.07   75.1042.7762.4760.11   80.9352.5680.8467.31   84.8361.7489.5672.54   93.0776.1298.2183.87   96.2981.1099.6188.91   98.1588.9099.3491.43
表13：包衣和未包衣的TMC114的溶出度
在实验1组合片剂中的TMC114的溶出度
  时间(分钟)   5   10   15   20   30   45   60   120   180   210
  1030daN未包衣1266daN未包衣1030daN包衣1266daN包衣   50.8921.2741.89   66.0021.6730.5063.55   76.0030.6939.4471.90   83.7342.9950.0177.52   90.4863.2264.8884.07   93.5173.7382.5887.73   94.8783.0290.1490.31   96.6691.4295.1093.28   96.4290.9695.9093.67   96.3795.6998.7891.44
表14：总重量为1100mg的制剂2片剂
2相方法(phase method)/75rpm
产品 5 10 15 20 30 45 60 120 180 210
  未包衣TMC125包衣TMC125未包衣TMC114包衣TMC114   45497882   56608589   62678893   66719194   72779497   78839698   82879798   90949798   93969798   94979798
两次包衣试验均采用压片压力为1030daN和1266daN的片剂核样品。包衣材料为聚乙烯醇(PVA)。
在0.01M HCl+1％SLS介质中，50rpm下测定薄膜包衣的片剂的溶出度。
与核相比，TMC125从包衣片剂释放得稍快一些。包衣对TMC114的释放仅有很小的影响。

Claims (12)

1.固体药用口服剂型，所述剂型包含：
(a)约15mg-约200mg的TMC125，或约25mg-约150mg的TMC125，或约50-约150mg的TMC125，或约80-约120mg的TMC125，分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中；
(b)约50-约600mg，或约50mg-约500mg游离形式当量的TMC114；或约250mg-约450mg游离形式当量的TMC114，或约250mg-约350mg游离形式当量的TMC114；
(c)约200mg-约400mg的载体；
所述剂型的总重量不超过1300mg。
2.权利要求1的剂型，包含：
(a)约80-约120mg的TMC125，分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中；
(b)约250mg-约350mg游离形式当量的TMC114；
(c)约200mg-约400mg的载体；
所述剂型的总重量不超过1300mg。
3.权利要求1的剂型，包含：
(a)约100mg的TMC125，分散于具有水溶性聚合物的固体分散体中；
(b)约300mg游离形式当量的TMC114，或特别地，约325mg的TMC114单乙醇合物；或约400mg游离形式当量的TMC114，或特别地，约434mg的TMC114单乙醇合物；
(c)约200mg-约400mg的载体；
所述剂型的总重量不超过1300mg。
4.权利要求1-3中任一项的剂型，其中TMC125为游离形式，TMC114为单乙醇合物形式。
5.权利要求1-4中任一项的剂型，其中所述剂型的总重量不超过1100mg。
6.权利要求1-5中任一项的剂型，其中TMC125分散于约100-约500mg的水溶性聚合物中。
7.权利要求1-5中任一项的剂型，其中TMC125分散于约200-约400mg的水溶性聚合物中。
8.权利要求1-5中任一项的剂型，其中TMC125分散于约300mg的水溶性聚合物中。
9.权利要求1-8中任一项的剂型，其中TMC125的固体分散体包含约10mg-约100mg、或约20mg-约80mg、或约30mg-约70mg、或约40mg-约60mg、或约50mg的微晶纤维素。
10.权利要求1-9中任一项的剂型，其中TMC125与水溶性聚合物之间的重量/重量比范围为约1∶1-约1∶5.
11.权利要求1-9中任一项的剂型，其中TMC125与水溶性聚合物之间的重量/重量比为约1∶3。
12.权利要求1-9中任一项的剂型，其中所述水溶性聚合物为HPMC。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315178A (zh) * 2014-07-09 2016-02-10 浙江九洲药业股份有限公司 达芦那韦相关物质及其制备方法
CN111821309A (zh) * 2020-04-30 2020-10-27 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010006697A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-21 Tibotec Pharmaceuticals Powders for reconstitution
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
PL2528923T3 (pl) 2010-01-28 2015-01-30 Mapi Pharma Ltd Sposób wytwarzania darunawiru i pochodnych darunawiru
CA2798946A1 (en) * 2010-05-10 2011-11-17 Hetero Research Foundation Darunavir compositions
SI2729130T1 (en) * 2011-07-07 2018-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Combined formulations of darunavir
PT2729128T (pt) 2011-07-07 2016-09-21 Janssen Sciences Ireland Uc Formulações de darunavir
KR101556568B1 (ko) * 2013-12-17 2015-10-01 주식회사 대웅제약 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법
EA202191370A1 (ru) * 2018-12-14 2021-09-16 Фуджифилм Корпорэйшн Фармацевтическая композиция и способ ее получения

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IL148801A0 (en) * 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US8178123B2 (en) * 2001-08-29 2012-05-15 Femina Pharma Incorporated Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315178A (zh) * 2014-07-09 2016-02-10 浙江九洲药业股份有限公司 达芦那韦相关物质及其制备方法
CN105315178B (zh) * 2014-07-09 2018-07-06 浙江九洲药业股份有限公司 达芦那韦相关物质及其制备方法
CN111821309A (zh) * 2020-04-30 2020-10-27 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物

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