CN101784265A - 具有改善耐久性的明胶基包衣 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于制备明胶产品的方法以及明胶制剂本身，所述明胶产品具有改善的稳定性(尤其是就溶出速率而言)和/或减小的交联程度。本发明的另一个方面是使用改善的明胶组合物以用作剂型的包衣或剂型***物。

Description

具有改善耐久性的明胶基包衣

技术领域

本发明涉及用于增强明胶产品对抗较高的贮藏温度、湿度和/或化学引起的交联的稳定性的方法，以及涉及合适的明胶组合物和它们作为片剂包衣或作为剂型***物的用途。

现有技术的描述

明胶广泛用于制药工业中以及保健食品增补剂市场以制造胶囊来作为剂型的容器或作为容器的包衣剂，或作为药物制剂如片剂中的佐药或赋形剂。这些剂型的主要目标是在给药后具有良好的崩解度，以使得活性物质能在恰当的消化器官中快速溶出。崩解的任何延缓都可延迟或甚至降低药物的效果。当在使用前贮存成品时，所选择的具体剂型的崩解特性随时间推移而保持稳定是很重要的。已经进行了大量溶出稳定性试验来评估这种稳定性。

不幸的是，正如已在文献中广泛描述的，已知明胶包衣的产品可表现出崩解随着时间推移的延缓。该问题的一个可能原因可能是暴露于初始阶段的醛或源自药物或其中一种赋性剂随时间推移而崩解的某些醛。这种被称为“交联”的化学相互作用的机理已经被很好地理解为醛对氨基酸并且尤其是赖氨酸和精氨酸的游离氨基的作用。还可以在这种意义上利用该机理：过度交联将使得其完全不可能溶解并且对预期活性成分即刻释放的剂型来说不合适。

已经公布了处理该问题的多个专利。可通过对明胶进行化学改性(琥珀酰化明胶)、通过在其中添加离子或添加硅氧烷或肽来获得对甲醛引起的交联的抵抗性。保护明胶免于交联的另一种方法是在药物制剂中包括甲醛清除剂。

发明内容

本发明涉及用于制备明胶产品的方法以及明胶制剂本身，该明胶产品具有改善的稳定性(尤其是就溶出速率而言)和/或减小的交联程度。本发明的另一个方面是使用改善的明胶组合物来用作剂型的包衣或剂型***物。

具体实施方式

在本发明的在一个实施例中，明胶制剂含有天然热凝胶化聚合物。这种材料常常是衍生蛋白质的无味无色混合物，该衍生蛋白质是通常在温水中可溶解的蛋白类型。使用的有两种类型的明胶-A型和B型。A型明胶是酸处理原材料的衍生物。B型明胶是碱处理原材料的衍生物。明胶的含水量以及其Bloom强度、组成和初始的明胶加工条件决定其在流体和固体之间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，并与分子量大致相关。Bloom定义为：将半英寸直径的塑料塞移入已经在10℃下保持17小时的6.67％明胶凝胶4毫米所需的重量克数。在一个优选的实施例中，可流动材料是包含20至40％275Bloom猪皮明胶和大约60至80％的水的含水溶液。

该改良的明胶制剂包括一种或多种稳定添加剂。稳定添加剂选自无机酸和它们的共轭碱、它们的相关金属盐及其混合物。合适的无机酸的例子是：磷酸、硼酸、盐酸和硫酸。无机酸在它们的分子结构中不包括任何碳原子。合适的无机酸金属盐的例子包括但不限于磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸氢钠和硫酸氢钾。

以干明胶的重量计，稳定添加剂的量最多为约4％，优选0.1至约2％。每种稳定添加剂可以单独加入，或与一种或多种具有抗交联性质的稳定添加剂组合加入。

该改性的明胶制剂尤其是可用于对剂型进行包衣。如本文所用，术语“剂型”适用于设计为含有具体预定量(剂量)的某种成分(例如下面定义的活性成分)的任何固体物、半固体或液体组合物。合适的剂型可以是药物递送***，包括用于口服给药、颊面给药、直肠给药、局部或粘膜递送的那些，或皮下植入物，或其他植入药物递送***；或用于递送矿物质、维生素和其他营养物、口腔护理剂、食用香料等的组合物。优选的是，本发明的剂型考虑为固体，然而其可以含有液体组分或半固体组分。在特别优选的实施例中，剂型为口服给药***，用于将药物活性成分递送到人的肠胃道中。

芯体可以是任何固体形式。可以通过任何合适的方法，包括例如压制或模制来制备芯体。如本文所用，“芯体”指由别的材料至少部分包封或包围的材料。优选地，芯体是整装的一体式物体，例如片剂或胶囊。通常，芯体包括固体，例如，芯体可以为压制或模制的片剂、硬胶囊或软胶囊、栓剂或糖果形式，例如糖锭、牛轧糖、焦糖、软糖或脂肪基组合物。在某些其他实施例中，芯体或其部分在成品剂型中可以为半固体或液体形式。例如，芯体可包括固体填充的胶囊，或半固体软糖材料。在其中芯体包含可流动组分，例如多个颗粒或粒子，或液体的实施例中，芯体优选额外包括包封组分，例如胶囊外壳，或包衣，用于容纳所述可流动的材料。在其中芯体包括包封组分的某些特定实施例中，本发明的外壳或外壳部分与芯体的包封组分直接接触，芯体的包封组分将所述外壳与芯体的可流动组分隔开。

适用于本发明的活性成分可包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养物；口腔护理剂、食用香料以及它们的混合物。合适的药物包括：镇痛剂、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺药、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经***制剂、中枢神经******、减充血剂、口服避孕药、利尿剂、祛痰剂、胃肠制剂、偏头痛制剂、运动病产品、粘液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂以及它们的混合物。

活性成分以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为口服时产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在确定这种量时，必须考虑要给药的具体活性成分、活性成分的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素，如本领域所知的。通常，剂型包含至少约1重量％，优选的是，剂型包含至少约5重量％(如至少约25重量％)的一种或多种活性成分的组合。在一个优选的实施例中，芯体包含总共至少约50重量百分比，如至少约70重量百分比，比方说至少约80重量百分比(以芯体的重量计)的一种或多种活性成分。在一个实施例中，芯体是硬度为约2至约30kp/cm²(如约6至约25kp/cm²)的压制片剂。“硬度”本领域中用于描述芯体或包衣固体剂型的直径断裂强度的术语，其可通过常规的制药硬度测试设备，例如Schleuniger硬度计来测量。为了比较所有不同尺寸片剂的值，必须针对断裂面积将断裂强度进行归一化。这种归一化的值(以kp/cm²表示)在本领域中有时候被称为片剂抗拉强度。

剂型可优选包括压制芯体。适用于压制芯体的形状包括由“TheElizabeth Companies Tablet Design Training Manual”(ElizabethCarbide Die Co.有限公司，第7页(McKeesport，Pa.)(以引用方式并入本文中)所描述的压制模具形状形成的片剂形状(片剂形状与压制模具形状相反对应)。然后可通过任意合适的方法(包括模制、浸渍、包覆)，给芯体涂敷含有改性明胶包衣的外壳。在某些实施例中，外壳可在屏障层上形成，而另一些实施例中，可首先形成外壳，并在外壳上加上屏障层。可任选地，可在屏障层或芯体上且在外壳包衣下涂敷一层或多层中间膜，即“底衣”层。

取决于芯体的制备方法，芯体通常包含活性成分和多种赋形剂。在芯体是通过压制制备的实施例中，合适的赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等等，如本领域所已知的。在芯体通过压制制备并另外赋予其中所含活性成分调释性质的实施例中，这类芯优选还包含调节释放的赋形剂。

适用于通过压制制备芯体的填充剂包括水溶性可压制碳水化合物，例如糖(包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、糖醇(包括甘露糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(包括糊精和麦芽糖糊精等等)、水不溶性塑性变形材料(例如微晶纤维素或其他纤维质衍生物)、水不溶性脆性断裂材料(例如磷酸二钙、磷酸三钙等等)以及它们的混合物。

适用于通过压制制备芯体的粘合剂包括干性粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等等；湿性粘合剂，例如水溶性聚合物，包括水解胶体(例如***树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、塔拉胶、***树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威兰胶(whelan)、鼠李胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰胶(methylan)、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、蔗糖、淀粉等等)；以及它们的衍生物和混合物。

适用于通过压制制备芯体的崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等等。适用于通过压制制备芯体的润滑剂包括长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯和蜡。适用于通过压制制备芯体的助流剂包括胶态二氧化硅等。

在其中通过压制制备一个或多个芯体的实施例中，可采用干混(即直接压制)或湿法造粒工艺，如本领域已知的。在干混(直接压制)方法中，将活性成分与赋形剂一起在合适的混合器中共混，然后直接转移至压片机以压制成片剂。在湿法造粒方法中，将活性成分、合适的赋形剂和湿粘合剂的溶液或分散体(如含水的熟淀粉糊，或聚乙烯基吡咯烷酮的溶液)进行混合并制粒。作为另一种选择，可将干粘合剂包括在赋形剂中，并可将该混合物与水或其他合适的溶剂一起制粒。适用于湿法造粒的设备是本领域已知的，包括低速剪切搅拌机(如行星式搅拌机)；高速剪切搅拌机；以及流化床，包括旋转流化床。使所得的颗粒状材料干燥，并任选与另外的成分(如佐药和/或赋形剂例如润滑剂、着色剂等)一起进行干混。最终的干混物即适用于压制。直接压片的方法和湿法造粒工艺是本领域已知的，并且在例如Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第11章(第3版，1986)中有详细描述。

通常使用本领域已知的旋转压片机(例如从Fette America Inc.(Rockaway，NJ)或Manesty Machines LTD(Liverpool，UK)商购获得的那些)来将干混的或湿法造粒的粉末混合物压制成片剂。在旋转压片机中，将定量体积的粉末填充进模腔中，该模腔作为“模具台”的部分从填充位置旋转至压片位置，在该压片位置粉末在上冲头和下冲头之间压缩至弹出位置，在弹出位置所得的片剂被下冲头从模腔推出并被固定的“取出”棒引导至弹出斜槽。

在一个任选的实施例中，可通过共同未决的美国专利No.6,767,200中描述的方法和设备制备芯体，将该专利的公开内容以引用方式并入本文中。具体而言，用单个设备中的包括填充区、***区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备芯体，该设备具有双排模具构造，如美国专利No.6,767,200的图6所示。压制模块的模具优选利用真空的帮助来填充，每个模具之中或附近带有过滤器。

通过压制制备的芯体可以是单层片剂或多层片剂，例如双层片剂。芯体的密度为至少约0.9g/cc，如至少约1.0g/cc，百分比孔隙度为至少40％，优选至少35％，最优选30％。粉末的孔隙度为空隙体积与总体积之比。空隙体积是粒子之间的空间的体积，而总体积为总的所占空间。百分比孔隙度是以百分比表示的比率。这些值可以用压汞孔隙度仪，例如可得自Micrometics Corporation的Autopore IV 9500 V1.05，以1.32至1.33帕斯卡的汞填充压力、130度的汞接触角和485达因/cm的表面张力来测量。示例性的芯体包括385mg体积为0.4立方厘米的压制软片剂和586mg体积为约0.5立方厘米的压制片剂。

通过本领域已知的几种方法(包括模制、浸渍和包覆)施加包含明胶的外壳。优选在一包括两个阶段的注模工艺中将含有明胶的外壳设置在剂型上，例如在已公布的美国专利申请2005/0074514中或在于2003年7月3日公布的美国专利申请2003-0124183A1中详细描述的注模工艺，将这两篇专利申请以引用方式并入本文中。

在这些实施例中，通过将可流动材料注入模制腔室内来形成芯体或外壳。该可流动的材料包含含明胶材料，含明胶材料温度在其熔点以上但低于其中所含有的任何活性成分的分解温度。在该模制腔室内该原料冷却并固化成形(即具有模具的形状)。可流动材料可包含悬浮于熔化基质(含有明胶的聚合物基质)中的固体粒子。可流动材料可完全熔化或处于糊状的形式。可流动材料可包含溶解于熔化材料中的活性成分。可流动材料可包含分散在流体载体中的固体粒子。

在已公布的美国专利申请US-2003-0086973的热循环模制方法和设备中，示出了具有一般构造的热循环模制模块。该热循环模制模块200包括转子202，在转子周围设置有多个模具单元204。该热循环模制模块包括用于保持可流动材料的贮存器206。此外，该热循环模制模块设有温度控制***，用于使模具单元快速加热和冷却。

模具单元可包括中间模具组件、上模具组件和下模具组件，它们可配合而形成具有所需形状(例如芯体或围绕一个或多个芯体的外壳的形状)的模腔。当转子旋转时，相对的中间模具组件和上模具组件或相对的中间模具组件和下模具组件闭合。贮存器中被加热至可流动状态的可流动材料被注入所形成的模腔体中。然后降低该可流动材料的温度，使可流动材料硬化。模具组件打开并弹出成品。外壳包衣以两个步骤进行，通过旋转中间模具组件分别对剂型的每一半进行包衣。

在一个实施例中，可将共同未决的美国专利No.6,767,200的压制模块用于制备芯体并如上所述用热循环或零循环模制模块将外壳施加至芯体。可将如美国专利No.6,742,646所述的传送装置(将该文献以引用方式并入本文中)用于将芯体从压制模块传送至热循环模制模块。转移模块优选包括多个传送单元，传送单元以悬臂的方式与带子连接。传送装置与压制模块以及与其耦合的热循环模制模块同步旋转和操作。传送单元包括夹持器，用于在芯体绕该传送装置行进时固定芯体。

在一个实施例中，可通过已知的明胶浸渍工艺参数和设备，用本发明的明胶组合物对片剂或硬胶囊进行包衣。这种设备和加工条件的细节是本领域已知的并且在例如美国专利No.4,820,524中有所公开，将该专利以引用方式并入本文。

将明胶包衣组合物施加给芯体的另一种方法是通过包覆工艺，其中通过一对旋转模具将两层单独的由凝胶状材料制成的膜涂敷之芯体的相对侧面。例如，美国专利No.5,146,730和No.5,459,983中提供了该工艺的详细描述，藉此将这两篇专利的全部内容和公开内容均以引用方式并入本文中。

在一个实施例中，将本文所描述的改善的明胶制剂用于制备具有含明胶的包衣的剂型。该含明胶的包衣可覆盖下面芯体的某些表面或全部表面。可在芯体和该含明胶的包衣之间设置中间膜层。类似地，可给含明胶的包衣设置一层或多层有另外的功能的或有美学用途的护膜。

在一个实施例中，用本发明的明胶制剂制备的外壳有利地优选具有高的表面光泽度。表面光泽度是根据本文实例中示出的方法测定的对反射光的度量。外壳和/或成品剂型的表面光泽度优选为至少约150光泽度单位，如至少约175光泽度单位，或至少约210光泽度单位。具有高表面光泽度的剂型由于它们精美的美感并让人意识到可以吞咽，是消费者优选的。外壳的表面光泽度取决于多种因素，包括外壳组成、形成外壳的方法以及如果使用了模子时的模子上的表面光洁度。

在一个实施例中，本发明的剂型包括具有外表面芯体和具有外表面和内表面的外壳，其中外壳包围芯体，使得外壳内表面基本上适形地驻留在芯体外表面上，外壳厚度的范围为约100-400微米，剂型上外壳厚度的相对标准偏差小于约30％。

在另一个实施例中，在40℃且相对湿度为75％下暴露60分钟时，外壳的水分吸收率小于约0.65％。

在其它实施例中，外壳可含有佐药，包括增塑剂、着色剂、风味剂和甜味剂。医药领域中已知的任何增塑剂均适用于本发明，并且可包括(但不限于)聚乙二醇；甘油；山梨醇；柠檬酸三乙酯；三乙胺；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油；表面活性剂，例如聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠和磺琥辛酯钠；丙二醇；甘油单醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然树胶以及它们的混合物。外壳中增塑剂的量通常为外壳总重量的约0至约20重量％，优选约0.01至约5重量％，并且更优选约0.1至约3重量％。

适用于医药应用的染色剂可用于本发明并可包括(但不限于)偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫吨染料、靛青染料、铁氧化物、铁氢氧化物、二氧化钛、天然染料及其混合物。更具体地讲，合适的着色剂包括(但不限于)专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜烯类、花青素类、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿酸、角黄素、焦糖、甜菜红苷以及它们的混合物。

适用于医药应用的任何甜味剂均可用于本发明并且可包括高甜度甜味剂化合物，例如水溶性人工甜味剂如1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(糖精及其盐)、环己基氨基磺酸(环己氨磺酸及其盐)，以及6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物的钾盐(乙酰舒泛钾，由Hoechst Celanese Corporation(Somerville，N.J.)市售的产品)、蛋白质如竹芋蛋白(甜蛋白，Tate & Lyle Products(Reading，UnitedKingdom)的市售产品)、氯化脱氧糖衍生物(例如三氯蔗糖，由Tate &Lyle市售的产品)和二肽类如N-L-α-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸I-甲基酯(阿巴斯甜，由Nutrasweet Company(Deerfield，Ill.)市售的产品)和L-α-天冬氨酰-D-丙氨酸N-(2，2，4，4-四甲基-3-硫杂环丁基)酰胺(阿力甜，由Pfizer(New York，N.Y.)市售的产品)以及二氢查耳酮类。外壳中甜味剂的量通常为外壳总重量的约0至约10重量％，优选约0.01至约3重量％，并且更优选约0.1至约2重量％。

在另一个实施例中，剂型设有至少两个明显不同的外壳部分，它们在组成上不同。如果两个外壳部分被连续空间分开，使得一个外壳部分中没有部分与另一外壳部分接触，或者当假设外壳部分是设置在剂型上，这种外壳部分是以分开的步骤添加，则两个外壳部分彼此明显不同。由于存在接缝，交叠或邻接的膜条带或者浸渍的包衣将被认为是明显不同的外壳部分。在本发明的另一个实施例中，外壳包括第一外壳部分和第二外壳部分。在一个这种实施例中，第一和第二外壳部分可包含不同的外壳材料，这些不同的外壳材料具有不同的溶解或溶蚀性质。在另一这种实施例中，第一和第二外壳材料可以在视觉上彼此不同，例如视觉上不同的部分可以是不同的颜色、色调、光泽度、反射性质、亮度、深度、暗度、色度、不透明度等。例如，外壳可具有红色部分和黄色部分，或平坦抛光部分和光泽部分，或不透明部分和半透明部分。在另一个实施例中，一个或多个不同的外壳部分具有一个或多个开口，所述开口使芯体或底下的膜包衣的芯体的一部分暴露于溶解介质。

下面的非限制性实例进一步示例说明了受权利要求书保护的本发明。

实例1：

A部分：含有无机酸的明胶膜溶液的制备

利用表1中的组成制备红色的明胶溶液。将30,750g纯化水加热至55℃。将17,500g 275Bloom猪皮明胶加至该水中，同时以100RPM进行混合。加入1,000g红色染料并让其在55℃下混合40分钟直到明胶溶解。加入750g稀释的磷酸，同时进行混合并让其混合额外的5分钟。将该明胶溶液在55℃下保持大约3小时(在该温度下保持的时间一般在约2小时至约16小时之间变动)。

将该溶液浇注成膜并让其在环境温度下干燥24小时，然后测量光泽度。

表1：

成分	商品名称	制造商	重量％*
				去离子水	---	---	61.5
275Bloom猪皮明胶	明胶	Gelita公司	35.0

成分	商品名称	制造商	重量％*
				稀释的磷酸(10％)	---	Mallinckrodt-Baker公司	1.5
红色染料	Opatint Red DD-1761	Colorcon	2.0
				总计			100.0

B部分：膜的表面光泽度测量

利用以商品名为“TRI-COR 805A/806H型表面分析***”从TriCorSystems有限公司(Elgin，IL)商购获得的仪器对根据A部分制备的红色明胶膜的表面光泽度进行测量，除了下面描述的修改部分外，该测量总体上是根据“TriCor Systems WGLOSS 3.4的805A/806H型表面分析***参考手册”(1996)中所描述的程序进行，将该文献以引用方式并入本文。

该仪器利用CCD摄影机检测器，采用平面漫射光源，将片剂样本与参照标准品进行比较，并在60度入射角下确定平均光泽度值。在此操作过程中，该仪器生成灰度图像，其中较亮像素的出现表明在给定位置光泽度较好。

该仪器还配有软件，利用分组方法来定量光泽度，即具有相似亮度的像素进行编组，求其平均值。“满度率”或“理想率”设定(也称为“样本分组率”设定)由使用者规定，以指定高于阈值的最亮像素部分，将该部分分成一组并取该组的平均值。如本文所用，“阈值”被定义为不列入平均光泽度值计算的最大光泽度值。因而，将样本的背景或非光泽区排除在平均光泽度值计算外。

在用校正基准板(190-228；294级标准；无遮蔽，旋转度0，深度0)进行初始校准后，即用A部分中制备的膜产生标准表面光泽度测量。对平均光泽度值进行测定，采用的是25mm全视野屏蔽(190-280)，并将仪器配置成如下设置：

旋转度：0

深度：0.25英寸

光泽度阈值：95

％满度：50％

折射率：1.57

基准标准品的平均表面光泽度值测定为269。A部分中的样本的平均表面光泽度值测定为286。

C部分：压制片剂

将如下成分在塑料袋中充分混合：89.4份对乙酰氨基酚USP(590mg/片)和8.0份合成蜡X-2068 T20(53mg/片)。接着，将2.1份羧甲基淀粉钠(EXPLOTAB)(13.9mg/片)和0.09份二氧化硅(0.6mg/片)加入袋中，并充分混合。然后将0.36份硬脂酸镁NF(2.4mg/片)加入袋中，并再次混合这些成分。如已公布的美国专利申请2003/0072799(以引用方式并入本文中)中所述，使用7/16英寸的超深凹型片剂模具，将所得的干混物在压制模块上压制成片。该压制模块是双排的旋转式装置，包括填充区、***区、压制区、弹出区和清除区，如‘799专利申请的图6所示。压制模块的模具利用真空帮助来填充，在每个模具的模壁部分中设置有目筛网过滤器。所得的压片(芯体)的平均重量为660mg，厚度为0.306英寸，硬度为3.2kp。

D部分：没有无机酸的明胶膜溶液的制备

利用表4中的组成制备没有无机酸的黄色明胶溶液。将31,550g纯化水加热至55℃。将18,000g 275 Bloom猪皮明胶加入该水中，同时以100RPM进行混合。加入450g黄色染料并让其在55℃下混合40分钟直到明胶溶解。将该明胶溶液在55℃下保持大约3小时(在该温度下保持的时间一般在约2小时至约16小时之间变动)。

表2：

成分	商品名称	制造商	重量％*
				水	---	---	63.1
275Bloom猪皮明胶	明胶	Gelita公司	36.0
				黄色染料	Opatint Yellow	Colorcon	0.9
总计			100.0

利用表3中的组成还制备了没有无机酸的红色明胶溶剂。将31,500g纯化水加热至55℃。将17,500g 275 Bloom猪皮明胶加入该水中，同时以100RPM进行混合。加入100g黄色染料并让其在55℃下混合40分钟直到明胶溶解。将该明胶溶液在55℃下保持大约3小时(在该温度下保持的时间一般在约2小时至约16小时之间变动)。

表3：

成分	商品名称	制造商	重量％*
				水	---	---	63.0
275Bloom猪皮明胶	明胶	Gelita公司	35.0
				红色染料	Opatint Red DD-1761	Colorcon	2.0
总计			100.0

E部分：对片剂进行包衣

将得自C部分的片剂经由已公布的美国专利申请2003/0070903(将该专利的公开内容以引用方式并入本文中)所描述的传送装置传送至如已公布的美国专利申请2003/0086973(以引用方式并入本文中)中所描述的热循环模制模块。将片剂在其一半上用得自A部分的含无机酸的红色明胶进行包衣，在另一半上用黄色明胶进行包衣以形成外壳。将得自C部分的片剂也分别在一半上用没有无机酸的表3的红色明胶进行包衣，而在另一半上用没有无机酸的表2的黄色明胶进行包衣。

将外壳涂敷至压片上的热循环模块是已公开的美国专利申请2003/0068367的图28A示出的类型。该热循环模制模块的模具单元204包括上模具组件214、可旋转的中间模具组件212和下模具组件210，如图28C所示。片剂被传送至模具组件，模具组件然后在片剂上闭合。在贮存器206中被加热至可流动状态的外壳可流动材料被注入由闭合的模具组件形成的模腔中。然后降低外壳可流动材料的温度，使其硬化。模具组件打开并弹出带包衣的芯体。包衣在两个步骤中进行，如已公布的美国专利申请2003/0068367的图28B的流程图所示，通过旋转中间模具组件将片剂的每一半分别进行包衣。

F部分：溶出速率结果

将用含磷酸的明胶包衣的片剂和用无磷酸的明胶包衣的片剂在40℃和75％相对湿度下于开放的盘中贮存12周后，进行溶出试验。所得的结果示于表4中。

所有针对对乙酰氨基酚的溶出均用如下溶出参数进行分析：USP II型装置(桨式，50RPM)，在37℃，pH 5.8磷酸缓冲液中进行。用设定波长为243nm，使用0.02cm流通池的

UV分光光度计在15分钟和30分钟时对大约10ML的样品等分试样进行分析。

表4。

样本	在15分钟内平均的释放％*	在30分钟内平均的释放％*
			无磷酸的片剂	16.5	79.2
具有磷酸(在明胶溶液中为1.5％)的片剂	63.6	98.0

*6个溶出器皿平均的所释放的对乙酰氨基酚的百分比

Claims (20)

1.一种明胶制剂，包含约65重量％的明胶和至少0.1重量％的至少一种无机酸、其共轭碱、相关的金属盐或它们的混合物，所有的百分比均以干重计。

2.根据权利要求1所述的明胶制剂，以干重计包含约90％的明胶。

3.根据权利要求1所述的明胶制剂，其中所述明胶是在温水中可溶解的蛋白类衍生蛋白质的混合物。

4.根据权利要求1所述的明胶制剂，其中以干重计，所述明胶包含至少约80％的275Bloom猪皮明胶。

5.根据权利要求1所述的明胶制剂，以干重计包含不超过2％的一种或多种无机酸或其共轭碱。

6.一种明胶膜包衣，包含明胶和至少0.1重量％的无机酸或其共轭碱，其中所述明胶膜的自由形成的表面的表面光泽度值为至少约150光泽度单位。

7.一种明胶膜包衣，包含明胶和至少0.1重量％的无机酸或其共轭碱，其中所述明胶膜的自由形成的表面的表面光泽度值为至少约190光泽度单位。

8.一种用于制备具有改善的溶出稳定性的明胶产品的方法，包括如下步骤：在形成最终的明胶产品前将至少一种基本上由至少一种无机酸组成的抗交联添加剂掺入明胶中；并形成最终的明胶产品。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗交联添加剂选自磷酸、硼酸、盐酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸氢钠和硫酸氢钾以及它们的混合物。

10.根据权利要求8所述的方法，其中以干重计，所述最终的明胶产品包含至少0.1％的无机酸作为抗交联添加剂。

11.根据权利要求8所述的方法，其中掺入所述最终的明胶产品中的所述抗交联添加剂或所述添加剂混合物的量以干重计最多为约2％。

12.根据权利要求11所述的方法，其中掺入所述明胶中的所述添加剂或所述添加剂混合物的量以所述干明胶的重量计为约0.1至约2％。

13.一种具有芯体和至少一层明胶外壳部分的剂型，其中所述明胶外壳部分是根据权利要求6所述的明胶膜包衣。

14.一种具有芯体和至少一层明胶外壳部分的剂型，其中所述明胶外壳部分是根据权利要求7所述的明胶膜包衣。

15.根据权利要求13所述的剂型，包括具有外表面的芯体和具有外表面和内表面的外壳，其中所述外壳包围所述芯体，使得所述外壳内表面基本上适形地驻留在所述芯体外表面上，所述外壳的厚度在约100-400微米的范围内。

16.根据权利要求14所述的剂型，包括具有外表面的芯体和具有外表面和内表面的外壳，其中所述外壳包围所述芯体，使得所述外壳内表面基本上适形地驻留在所述芯体外表面上，所述外壳的厚度在约100-400微米的范围内。

17.根据权利要求15所述的剂型，其中所述剂型上的所述外壳的厚度的相对标准偏差小于约30％。

18.根据权利要求16所述的剂型，其中所述剂型上的所述外壳的厚度的相对标准偏差小于约30％。

19.根据权利要求13所述的剂型，其中在40℃且相对湿度为75％下暴露60分钟时，所述外壳的水分吸收率低于约0.65％。

20.根据权利要求14所述的剂型，其中在40℃且相对湿度为75％下暴露60分钟时，所述外壳的水分吸收率低于约0.65％。