CN101781272B - 一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞格列奈胺(化合物1)的制备方法，其保护下列步骤：将化合物2进行脱去氨基的保护基(PG)的反应，即可；其中，保护基PG为常规的氨基保护基，如碳酸酯类保护基或磺酰基类保护基。本发明还涉及制备瑞格列奈胺(化合物1)的中间体化合物2、3、4或5。本发明的制备方法成本较低，反应条件温和，易于操作，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体。
背景技术
瑞格列奈是美国FDA于1998年首次批准的新型非磺酰脲类胰岛素释放促进剂。该药口服方便，剂量小，副作用小，已在多个国家上市，可作为II型糖尿病的一线治疗药物。瑞格列奈胺((S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺)是合成瑞格列奈的关键中间体。
瑞格列奈的化学名为：(S)-2-乙氧基-4-[2-((3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基)氨基-2-氧乙基]苯甲酸，结构式如下：
瑞格列奈(Repaglinide)
瑞格列奈胺的几条代表性的合成路线在文献J.Med.Chem.1998，5219中有详细介绍。归纳一下基本上有手性辅基控制的手性合成，催化不对称合成和化学拆分等几种方法。这些方法都有着难以克服的缺点，如手性辅基的方法，原料昂贵，特别是脱辅基时要用高压氢化，很危险；不对称催化原料来源不易，反应条件苛刻；动力学拆分收率不高。
王恩思等人于2000年(吉林大学自然科学学报2000，4，83)报道消旋瑞格列奈的合成，收率不高还要拆分。
中国专利CN 1660826报道了以手性硼酸酯为原料的不对称合成瑞格列奈胺。该路线使用了不稳定昂贵的起始原料，手性诱导的结果也只有八十多的对映体过量，反应中还要两次氢化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的瑞格列奈胺的制备方法中，成本较高，安全性差，反应条件苛刻，收率较低等缺陷，而提供了一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体。本发明的制备方法与现有的瑞格列奈胺的制备方法完全不同，且成本较低，反应条件温和，后处理简单，易于操作，易于实现工业化生产。
本发明涉及一种瑞格列奈胺(化合物1)的制备方法，其包括下列步骤：将化合物2进行脱去氨基的保护基(PG)的反应，即可；
其中，保护基PG为常规的氨基保护基，如碳酸酯类保护基或磺酰基类保护基，其中所述的碳酸酯类保护基优选叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；所述的磺酰基类保护基优选甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)或对甲苯磺酰基(Ts)；最佳的，保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)或对甲苯磺酰基(Ts)。
其中，所述的脱去氨基的保护基(PG)的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。
如，当PG为叔丁氧羰基时，脱去叔丁氧羰基的反应的方法及条件均可为本领域常规的脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂中，化合物2在路易斯酸的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为C1-C6的烷基醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；更佳的为C1-C3的烷基醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；有机溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为5～25ml/g；所述的路易斯酸较佳的为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、甲酸、盐酸和稀硫酸中的一种或多种，优选对甲苯磺酸、甲烷磺酸和三氟醋酸；所述的路易斯酸的用量较佳的为化合物2摩尔量的0.05～2倍，更佳的为0.1～0.3倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为0～25℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～24小时。
又如，当PG为对甲苯磺酰基时，脱去甲苯磺酰基的反应的方法及条件均可为本领域常规的脱去氨基的甲苯磺酰基保护基的方法和条件；优选的方法和条件如下：有机溶剂中，化合物2在金属镁的作用下反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为C1-C6的烷基醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，更佳的为C1-C3的烷基醇；有机溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为5～25ml/g；所述的金属镁的用量较佳的为化合物2摩尔量的2～10倍，更佳的为1～4倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为0～25℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～24小时。
本发明中，所述的化合物2可由下列方法制得：将化合物3和哌啶进行亲核取代反应，即可；
其中，保护基PG的定义同前所述。
其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3和哌啶进行亲核取代反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为高沸点溶剂，如二甲亚砜、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和苯甲醚中的一种或多种，优选二甲亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺，溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为5～25ml/g；所用的碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和4-N，N-二甲基吡啶中的一种或多种，优选碳酸钾和/或4-N，N-二甲基吡啶；碱的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～10倍，更佳的为2～5倍；哌啶的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5～5倍；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为12～24小时；所述的反应的温度较佳的为100～200℃，更佳的为150～180℃。
本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：将化合物4和异丙基格式试剂进行开环反应，即可；
其中，保护基PG的定义同前所述。
其中，所述的开环反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在铜盐催化下，将化合物4和异丙基格氏试剂进行开氮杂三元环的反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、***、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、C1-C4的烷基醇、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃和/或***，溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为5～25ml/g；所述的异丙基格氏试剂较佳的为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁和异丙基碘化镁中的一种或多种，优选异丙基氯化镁；异丙基格氏试剂的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1～10倍，更佳的为2～5倍；所述的铜盐较佳的为一价铜盐，如氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜和氰化亚铜中的一种或多种，优选碘化亚铜和/或氰化亚铜；铜盐的用量较佳的为化合物4的摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.1～0.5倍；所述的反应的温度较佳的为0～100℃，优选0～30℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～24小时。
本发明中，所述的化合物4的制备可参照现有方法：浙江省医学科学院学报2007 63，3，26.和Molecules 2002，902；合成路线如下：
该合成路线以价格低廉的邻氯苯甘氨酸为起始原料，手性拆分后保护氨基，还原羧基到醇，关环得到手性邻氯苯基氮杂三元环(化合物4)。
本发明的制备方法中，各优选条件可在不违背本领域常识的基础上任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明还涉及制备瑞格列奈胺(化合物1)的中间体化合物2、3、4或5；
其中，保护基PG的定义同前所述。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的制备方法中，邻氯苯甘氨酸(化合物8)价格低廉，拆分可以工业化生产，工艺成熟，拆分成本低，而且其拆分后的另一个对映异构体可以作为手性药物氯吡格雷的原料。
2、本发明的制备方法中，所用反应都是经典有机反应，中间体基本都是固体，易于纯化，对环境友好。
3、本发明的制备方法中，反应条件温和，后处理简单，易于操作，利于工业化生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
500ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃250ml和(R)-N-对甲苯磺酰基保护的邻氯苯基氮杂三元环15.4g(50mmol)，碘化亚铜15g(79mmol)，25度下滴加1M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物15g(43mmol)，直接用于下一步反应。将15g(43mmol)开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g(109mmol)，哌啶15g(176mmol)，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入24g镁粉，加热回流，搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约8g，三步反应总收率：65％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据如下：
1H NMR(500M，CDCl3)δ：0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47-1.52(m，1H)，1.56-1.63(m，2H)，1.65-1.72(m，6H)，4.28-4.35(m，4H)，4.74-4.78(m，1H)，6.99-7.20(m，4H).
MS(M++1)：247.3
实施例2
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-对甲苯磺酰基保护的邻氯苯基氮杂三元环15.4g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物15g，直接用于下一步反应。将15g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入24g镁粉，加热回流，搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约8g，三步反应总收率：65％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例3
500ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃250ml和(R)-N-对甲苯磺酰基保护的邻氯苯基氮杂三元环15.4g(50mmol)，氰化亚铜15g(167mmol)，25度下滴加1M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物15g，直接用于下一步反应。将15g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入24g镁粉，加热回流，搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约8g，三步反应总收率：65％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例4
500ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃250ml和(R)-N-对甲苯磺酰基保护的邻氯苯基氮杂三元环15.4g(50mmol)，氰化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物15g，直接用于下一步反应。将15g开环产物溶于250ml二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入24g镁粉，加热回流，搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约8g，三步反应总收率：65％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例5
500ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g(109mmol)，哌啶15g(176mmol)，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸2g，搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约8.5g，三步反应总收率：69％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例6
500ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，氰化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入三氟醋酸2g，0-5度搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约9g，三步反应总收率：73％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例7
500ml干燥的四口瓶中，加入无水四氢呋喃250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，氰化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入甲烷磺酸3g，20-25度下搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约8g，三步反应总收率：65％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例8
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物溶于甲醇中，加入对甲苯磺酸10g，20-25度下搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品约8.5g，三步反应总收率：69％。产物HPLC纯度大于99％。
光谱数据同实施例1。
实施例9
邻氯苯甘氨酸的拆分可以按照文献浙江省医学科学院学报2007 63，3，26.。将拆分好的邻氯苯甘氨酸185.6g溶于1升水和丙酮中，加入固体碳酸氢钠500g，N，N-二甲基吡啶10g，对甲苯磺酰氯230g，室温下反应至原料消失，过滤，浓缩掉丙酮，剩余物用浓盐酸调至pH＜3，乙酸乙酯萃取，常规后处理，得到330g化合物6a。将得到的化合物6a溶于四氢呋喃中，10度下滴加到含硼烷的四氢呋喃溶液用，滴毕，室温反应至原料消失，常规后处理得260g化合物5a。将得到的化合物5a按照文献Molecules 2002，902.提供的方法关环得到化合物4a。
化合物4a光谱数据如下：
1H NMR(400M，CDCl3)δ：7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.30(1H，m)，7.21-7.16(3H，m)，4.04(1H，dd，J＝4.4，6.9Hz)，3.02(1H，d，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，2.28(1H，d，J＝4.3Hz).
实施例10
邻氯苯甘氨酸的拆分可以按照文献浙江省医学科学院学报2007 63，3，26.。将拆分好的邻氯苯甘氨酸185.6g溶于l升水和丙酮中，加入固体碳酸氢钠500g，Boc酸酐250g，室温下反应至原料消失，过滤，浓缩掉丙酮，剩余物用浓盐酸调至pH＝3-5，乙酸乙酯萃取，常规后处理，得到270g化合物6b。将得到的化合物6b溶于四氢呋喃中，10度下滴加到含硼烷的四氢呋喃溶液用，滴毕，室温反应至原料消失，常规后处理得230g化合物5b。将得到的化合物5b按照文献Molecules 2002，902.提供的方法关环得到化合物4b。
实施例11
500ml干燥的四口瓶中，加入无水1，2-二氯乙烷250ml和(R)-N-对甲苯磺酰基保护的邻氯苯基氮杂三元环15.4g(50mmol)，碘化亚铜5mmol，0℃下滴加1M的异丙基溴化镁四氢呋喃溶液(50mmol)，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物15g(43mmol)，直接用于下一步反应。将15g(43mmol)开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入三乙胺(43mmol)，哌啶15g(43mmol)，100℃反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2a，将2a(40mmol)溶于四氢呋喃中，加入镁粉(80mmol)，0℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：64％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例12
500ml干燥的四口瓶中，加入无水甲苯250ml和(R)-N-对甲苯磺酰基保护的邻氯苯基氮杂三元环15.4g(50mmol)，碘化亚铜100mmol，25℃下滴加1M的异丙基碘化镁四氢呋喃溶液(500mmol)，加毕，加热到100℃搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物15g(43mmol)，直接用于下一步反应。将15g(43mmol)开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入吡啶(430mmol)，哌啶(430mmol)，100℃反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2a，将2a(40mmol)溶于乙酸乙酯中，加入镁粉(400mmol)，80℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：63％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例13
500ml干燥的四口瓶中，加入无水二甲亚砜250ml和(R)-N-对甲苯磺酰基保护的邻氯苯基氮杂三元环15.4g(50mmol)，碘化亚铜100mmol，25℃下滴加1M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(250mmol)，加毕，加热到100℃搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物15g(43mmol)，直接用于下一步反应。将15g(43mmol)开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入4-N，N-二甲基吡啶(430mmol)，哌啶(430mmol)，100℃反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2a，将2a(40mmol)溶于甲苯中，加入镁粉(240mmol)，40℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：63％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1光谱数据同实施例1。
实施例14
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45.3mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2b，将2b(40mmol)溶于乙酸乙酯中，加入对硝基苯甲酸(2mmol)，0℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：68％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1的光谱数据同实施例1。
实施例15
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45.3mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2b，将2b(40mmol)溶于甲苯中，加入醋酸(80mmol)，80℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：68％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1的光谱数据同实施例1。
实施例16
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45.3mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2b，将2b(40mmol)溶于四氢呋喃中，加入丙酸(40mmol)，40℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：67％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1的光谱数据同实施例1。
实施例17
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45.3mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2b，将2b(40mmol)溶于甲醇中，加入盐酸(40mmol)，40℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：67％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1的光谱数据同实施例1。
实施例18
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45.3mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2b，将2b(40mmol)溶于甲醇中，加入苯甲酸(40mmol)，40℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：67％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1的光谱数据同实施例1。
实施例19
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45.3mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2b，将2b(40mmol)溶于丙醇中，加入甲酸(40mmol)，40℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：67％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1的光谱数据同实施例1。
实施例20
500ml干燥的四口瓶中，加入无水***250ml和(R)-N-叔丁氧羰基保护的邻氯苯基氮杂三元环12.7g(50mmol)，碘化亚铜15g，25度下滴加1M的异丙基氯化镁***溶液60ml，加毕，搅拌至TLC显示反应完全，倒入冰水中萃灭反应，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，剩余物重结晶得开环产物13.5g(45.3mmol)，直接用于下一步反应。将13.5g开环产物溶于250ml二甲亚砜中，加入碳酸钾15g，哌啶15g，加热回流反应至TLC显示原料消失，冷却后倒入冰水中，萃取，合并有机相，洗涤后干燥浓缩，得纯化合物2b，将2b(40mmol)溶于甲醇中，加入质量分数30％的稀硫酸(40mmol)，40℃搅拌至TLC显示反应完全，过滤，浓缩，减压蒸馏得产品，三步反应总收率：67％。产物HPLC纯度大于99％。
化合物1的光谱数据同实施例1。
Claims (5)
1.一种如式1所示的瑞格列奈胺的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
将化合物4和异丙基格式试剂进行开环反应，制得化合物3；
将化合物3和哌啶进行亲核取代反应，制得化合物2；
将化合物2进行脱去氨基的保护基PG的反应，即可；
其中，保护基PG为叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当PG为叔丁氧羰基时，所述的脱去氨基的保护基PG的反应的方法如下：有机溶剂中，化合物2在路易斯酸的作用下反应，即可；其中，所述的有机溶剂为C1-C6的烷基醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；所述的路易斯酸为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、甲酸、盐酸和稀硫酸中的一种或多种；所述的路易斯酸的用量为化合物2摩尔量的0.05～2倍；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当PG为对甲苯磺酰基时，所述的脱去氨基的保护基PG的反应的方法如下：有机溶剂中，化合物2在金属镁的作用下反应，即可；其中，所述的有机溶剂为C1-C6的烷基醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；所述的金属镁的用量为化合物2摩尔量的2～10倍；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3和哌啶进行亲核取代反应，即可；其中，所述的溶剂为二甲亚砜、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和苯甲醚中的一种或多种；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和4-N，N-二甲基吡啶中的一种或多种；碱的用量为化合物3的摩尔量的1～10倍；哌啶的用量为化合物3的摩尔量的1～10倍；所述的反应的时间以检测反应完全为止；所述的反应的温度为100～200℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3由下列方法制得：溶剂中，在铜盐催化下，将化合物4和异丙基格氏试剂进行开氮杂三元环的反应，即可；其中，所述的溶剂为四氢呋喃、***、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、C1～C4的烷基醇、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二甲苯中的一种或多种；所述的异丙基格氏试剂为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁和异丙基碘化镁中的一种或多种；异丙基格氏试剂的用量为化合物4的摩尔量的1～10倍；所述的铜盐为一价铜盐；铜盐的用量为化合物4的摩尔量的0.1～2倍；所述的反应的温度为0～100℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
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