CN101747226A - N-乙二酸一酰氨基酸衍生物与n-乙二酸一酰二肽衍生物及其在制备促醒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N-乙二酸一酰氨基酸衍生物和N-乙二酸一酰二肽衍生物，以及它们在制备促醒药物中的应用。本发明的衍生物如式I-IV所示，具有降低脑电波δ和σ指数，增加θ指数的作用，可应用于制备促醒药物中。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及N-乙二酸一酰氨基酸衍生物和N-乙二酸一酰二肽衍生物，以及它们在制备促醒药物中的应用。
背景技术
本研究组曾经从人参水提取液中首次分离鉴定出一个非蛋白氨基酸：β-N-乙二酸一酰-L-α，β-二氨基丙酸(β-N-oxalo-L-α，β-diaminopropionic acid，缩写符号为β-ODAP)及其异构体α-N-乙二酸一酰-L-α，β-二氨基丙酸(α-N-oxalo-L-α，β-diamino propionic acid，缩写符号为α-ODAP)[龙义成，北京大学博士后研究报告，1991]，并发现两种异构体在酸、碱或加热条件下可以相互转化[(1)Long，Y.-C.；Ye，F.-N.；Ye，Y.-H.；Xing，Q.-Y.Chin.Chem.Lett.1992，3，517-520.(2)Long，Y.-C.；Ye，Y.-H.；Xing，Q.-Y.Int.J.Peptide Protein Res.1996，47，42-46.]。1964年，S.L.N.Rao从山黧豆(Lathyrus sativus)中曾分离鉴定了β-ODAP[S.L.N.Rao，P.R.Sarma，Biochemistry，1964，3(3)，432]，发现它具有强烈的神经兴奋毒性，并认为它可能是食用山黧豆引起中毒的化学物质。我们的研究表明，β-ODAP既具有神经兴奋活性，也具有促醒作用。低剂量的该化合物能使脑电图中的δ(Delta)睡眠波消失。但是，β-ODAP不能作为药物使用，因为存在以下问题：①该化合物毒性较大[刘绪川，张国伟，李雅茹，王蔡香，梁兆年，中国农业科学，1989，22(5)，86]，对小白鼠腹腔注射LD50为748.86mg/kg，雏鸡腹腔注射LD50为694.93mg/kg；②β-ODAP本身不够稳定，易转化为无活性的α-ODAP。③化学合成有一定的难度，α，β-L-二氨基丙酸分子中含有手性碳，需要立体选择性的合成L-构型，另外，分子中有两个氨基，要进行区域选择性的乙二酸一酰化反应也是合成的一个难点。为此，我们设计合成了一系列氨基酸和二肽的乙二酸一酰基衍生物，从中筛选得到了毒性低，活性强，具有新药开发前景的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供具有毒性低、活性强、有望在制备促醒药物中应用的氨基酸和二肽的乙二酸一酰基衍生物。
本发明提供一种N-乙二酸一酰氨基酸衍生物，其化学结构如式I所示
其中，AA1为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、L-谷氨酰胺(Gln)、L-谷氨酸(Glu)、L-组氨酸(His)、L-异亮氨酸(Ile)、L-亮氨酸(Leu)、L-赖氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L-丝氨酸(Ser)、L-苏氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、L-缬氨酸(Val)、D，L-丙氨酸或β-丙氨酸；
R1为H、C1～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
优选地，R1为H。
优选地，本发明所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物为N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸、N-乙二酸一酰-L-丙氨酸、N-乙二酸一酰-β-丙氨酸、N-乙二酸一酰-L-蛋氨酸、或N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸。
本发明提供一种N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化学结构如式II所示
其中，AA2、AA3为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、L-谷氨酰胺(Gln)、L-谷氨酸(Glu)、L-组氨酸(His)、L-异亮氨酸(Ile)、L-亮氨酸(Leu)、L-赖氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L-丝氨酸(Ser)、L-苏氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、或L-缬氨酸(Val)；
R2为H、C1～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
优选地，R2为H、甲基或乙基。
优选地，本发明所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物为N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯、N-乙二酸一酰-甘氨酰甘氨酸异丙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-L-赖氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-苏氨酸甲酯或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。
本发明提供一种N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化学结构如式III所示
其中，AA4为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、L-谷氨酰胺(Gln)、L-谷氨酸(Glu)、L-组氨酸(His)、L-异亮氨酸(Ile)、L-亮氨酸(Leu)、L-赖氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L-丝氨酸(Ser)、L-苏氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、或L-缬氨酸(Val)；
R3为H、C1～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
优选地，R3为甲基或乙基。
优选地，本发明所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物为N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸异丙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-L-赖氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、或N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯。
本发明提供一种N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化学结构如式IV所示
其中，AA5为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(Ala)、L-精氨酸(Arg)、L-天冬酰胺(Asn)、L-天冬氨酸(Asp)、L-半胱氨酸(Cys)、L-谷氨酰胺(Gln)、L-谷氨酸(Glu)、L-组氨酸(His)、L-异亮氨酸(Ile)、L-亮氨酸(Leu)、L-赖氨酸(Lys)、L-蛋氨酸(Met)、L-苯丙氨酸(Phe)、L-脯氨酸(Pro)、L-丝氨酸(Ser)、L-苏氨酸(Thr)、L-色氨酸(Trp)、L-酪氨酸(Tyr)、或L-缬氨酸(Val)；
R4为H、C1～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
优选地，R4为甲基。
优选地，本发明所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物为N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-苏氨酸甲酯或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。
经实验测定，本发明的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物和N-乙二酸一酰二肽衍生物具有降低脑电波δ和σ指数，增加θ指数的作用，可应用于制备促醒药物。
本发明所述的N-乙二酸一酰氨基酸与二肽衍生物的合成均通过将相应的氨基酸(或寡肽)的酯衍生物先与乙二酸单酯单酰氯(例如，乙二酸单苄酯单酰氯或乙二酸单乙酯单酰氯)反应，生成乙二酸单酯保护的氨基酸(或寡肽)的酯衍生物；然后，脱除此衍生物的保护基，得到式I，式II，式III与式IV的目标产物。
在上述的制备过程中，大多数保护的乙二酰氨基酸和小肽衍生物容易纯化。反应的中间体-乙二酸单酯保护的氨基酸(或寡肽)的酯衍生物具有酯溶性，可用乙酸乙酯提取，然后用水洗或酸洗，碱洗除去未反应的原料，从而得到纯化的产物。
在上述制备过程中，优选以乙二酸单苄酯单酰氯与氨基酸(或寡肽)的酯衍生物反应，在得到酯保护的乙二酰氨基酸酯后，可以分两步除去两端的酯基，如先用催化氢化除去苄酯得到单酸单酯的产物再皂化得到目标产物，或者用皂化一步除去所有的酯直接得到游离酸的产物，这样可以简化目标产物的合成。
具体实施方式
实施例1乙二酸单乙酯单酰氯的制备
将143g(0.98mol)乙二酸二乙酯与100g(1.02mol)乙酸钾、100mL水混合，在水浴上搅拌加热，反应2.5h后溶液变清，继续反应1.5h，有固体生成，停止反应，减压浓缩使体积约为100mL，加入***600mL，乙醇200mL，摇匀后放置。滤出乙二酸单酯单钾盐，用***洗涤，过滤，干燥，得138g。称取乙二酸单酯单钾盐50g，放入500mL三口瓶中，加入无水***200mL，冰浴冷却下滴加重蒸的SOCl2 80g，加完后自然升至室温，用油浴加热回流约13h，滤去不溶物，滤渣用***洗涤，滤液经干燥后进行精馏，收集125-130℃的馏分，得产物24.5g，产率56％。
实施例2乙二酸单苄酯单酰氯的制备
安装一带有HCl吸收装置的三口反应瓶，在其中将12.7g(0.1mol，8.6mL)乙二酰氯溶于60mL无水***中，室温向其中逐滴加入8.65g(0.08mol，8.3mL)的苄醇，反应体系温度有所上升，保持于20-25℃，加完后室温搅拌，用TLC检测(硅胶板，***展开)至苄醇点消失，减压蒸去***及过量的乙二酰氯，剩余物为黄色或更深颜色，用油泵进行减压蒸馏，收集73-75℃/0.3mmHg馏分，得无色刺激性气味的液体，重13.6g，86％。EI-MS m/z：198M+。
实施例3N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸(N-Oxalo-D，L-AlaOH)的制备
N-D，L-乙氧基乙二酰丙氨酸甲酯：D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐10.0g(72mmol)悬浮于280mL二氯甲烷中，滴加三乙胺10mL，冰浴冷却至0℃后，同时滴加9.8g(72mmol)乙二酸单乙酯单酰氯在10mL二氯甲烷中的溶液与10mL的三乙胺。控制温度0～5℃，滴完后，继续反应2h。蒸去二氯甲烷，得大量白色晶体，用无水***提取，滤去不溶的三乙胺盐酸盐。蒸去***，得黄色油状物，用油泵进行减压蒸馏，收集114～115℃/0.45mmHg的馏分，得到无色粘稠状液体，重10.2g，产率70％。
N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸：
制法1：N-D，L-乙氧基乙二酰丙氨酸甲酯2.1g(10.3mmol)加12mL水溶解，冰浴下加入冷的2N NaOH 20mL，冰浴下搅拌1h，TLC检测(硅胶板，CHCl3∶CH3OH＝9∶1展开)至无原料点。将其通过一个处理好的H+型强酸阳离子交换柱，用蒸馏水洗脱，收集酸性部分，得140mL，冷却干燥得油状物，进一步用EtOAc∶CCl4＝1∶3溶液重结晶，得针状晶体。m.p.约50℃，不敏锐。研碎后，放入五氧化二磷真空干燥器中干燥三天，得白色晶体1.2g，m.p.128-130℃，产率72％。
制法2：配制浓度约为2N的盐酸和氢氧化钠溶液。用移液管取25.00mL氢氧化钠溶液，加入2滴酚酞指示剂，用上面配制的盐酸滴定至粉红色刚好褪去，用去盐酸24.30mL，计算得此HCl与NaOH溶液的相对浓度分别为1.000∶0.972。N-D，L-乙氧基乙二酰丙氨酸甲酯4.3g(21.2mmol)，加20mL水溶解，冰浴冷却下，以移液管加入上述2N NaOH 40.00mL中，冰浴下搅拌1h，TLC检测(同上)至无原料点后，用滴定管向反应液中加入2N HCl 38.88mL，此时溶液pH＝1，冷冻干燥，得白色发粘固体，用乙酸乙酯提取，过滤，不溶物(NaCl)用乙酸乙酯洗涤三次后弃去，滤液干燥后减压蒸去溶剂，浓缩至10mL，向其中逐滴加入20mLCCl4，溶液变浑，放入冰箱过夜，有晶体析出，将晶体滤出研碎，放入五氧化二磷真空干燥器中干燥三天，得白色晶体3.1g，m.p.128-130℃，产率91％，元素分析(C5H7NO5)计算值(％)C 37.26，H 4.38，N 8.69实测值C 37.01，H 4.25，N 8.32。
实施例4N-乙二酸一酰-L-丙氨酸(N-Oxalo-L-AlaOH)的制备
N-乙二酸一酰-L-丙氨酸的制备同实施例3，其最终产物用乙酸乙酯-四氯化碳重结晶，m.p.50-53℃，产率60％。FAB-MS m/z：162[M+H]+；1H-NMR(DMSO)：δppm 1.35(3H，d，-CH3)，4.26(1H，m，-CH)，8.95(1H，s，NH)；[α]D 20+22.6(C＝1，EtOH)；元素分析(C5H7NO5·H2O)：计算值％C 33.52，H 5.06，N 7.81，实测值C 33.95，H 4.64，N 7.93。
实施例5N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯(N-Oxalo-Gly-Gly-OEt)的制备
苄氧基乙二酰甘氨酰甘氨酸乙酯：甘氨酰甘氨酸乙酯盐酸盐3.93g(20mmol)悬浮于120mL CH2Cl2中，加入2.76mL(20mmol)三乙胺，冰浴冷却下滴加3.96g(20mmol)乙二酸单苄酯单酰氯在10mL CH2Cl2中的溶液，同时滴加2.76mL的三乙胺，控制反应温度为0-5℃，反应2h，升至室温反应3h。减压蒸出CH2Cl2，得白色固体，用乙酸乙酯提取(120mL)，过滤，不溶物用60mL乙酸乙酯分三次洗涤后弃去，滤液合并，用100mL水洗涤两次，酯层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，蒸去乙酸乙酯，得浅黄色固体5.8g，用乙酸乙酯(15mL)重结晶，得无色针状晶体5.2g，m.p.94-95℃，产率81％。FAB-MSm/z：323[M+H]+；1H-NMR(CD3Cl)：δ(ppm)1.25(3H，t，OCH2CH3)，3.93(2H，s，Gly-H)，3.99(2H，s，Gly-H)，4.17(2H，q，OCH2CH3)，5.31(2H，s，PhCH2O)，7.33-7.46(5H，m，Ph)；元素分析(C15H18N2O6)：计算值(％)C 55.89，H 5.63，N 8.69，测定值C55.60，H 5.56，N 8.54。
N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯：上述苄氧基乙二酰甘氨酰甘氨酸乙酯1.77g(5.5mmol)溶于120mL无水乙醇中，加入1.5g 10％Pd/C，常温常压催化氢化5h，滤去Pd/C，滤液蒸干，得白色固体，用16mL无水乙醇重结晶，得到无色针状晶体1.18g，m.p.161-163℃，产率93％。FAB-MS m/z：233[M+H]+；1H-NMR(CD3Cl)：δ(ppm)1.26(3H，t，OCH2CH3)，3.94(2H，s，Gly-H)，4.00(2H，s，Gly-H)，4.19(2H，q，OCH2CH3)；元素分析(C8H12N2O6)：计算值(％)C 41.38，H5.21，N 12.06，测定值C 40.96，H 5.12，N 11.98。
实施例6N-乙二酸一酰-β-丙氨酸(N-Oxalo-β-AlaOH)的制备
苄氧基乙二酰-β-丙氨酸乙酯：5.18g(33.7mmol)β-丙氨酸乙酯盐酸盐溶于100mL CH2Cl2中，加入4.68mL(33.7mmol)三乙胺，冰浴冷却，向其中滴加6.7g(33.7mmol)乙二酸单苄酯单酰氯在10mL CH2Cl2中的溶液，同时滴加4.68mL三乙胺，加完后，升至室温反应4h，蒸去CH2Cl2，所得固体用100mL乙酸乙酯提取，过滤，不溶物用50mL乙酸乙酯分三次洗涤后弃去，滤液合并，用100mL水洗涤两次。TLC检测酯层中只有一个点，为产物(硅胶板，CHCl3∶CH3OH＝9∶1展开，I2显色)，酯层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤蒸去乙酸乙酯，得微黄色液体，重9.4g，产率99.8％。
皂化采用酸碱中和法，同N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸制法2(见实施例3)。1.63g(5.5mmol)苄氧基乙二酰-β-丙氨酸乙酯，得粗品0.8g，经乙酸乙酯-四氯化碳重结晶两次，真空干燥后得乙二酸一酰-β-丙氨酸，进行如下分析。m.p.128-129℃，FAB-MS m/z：162[M+H]+；1H-NMR(D2O)：δ(ppm)3.49(2H，t，CH2)，2.62(2H，t，CH2)；元素分析(C5H7NO5)：计算值(％)C 37.27，N 8.69，H 4.37，实测值(％)C 37.03，N 8.39，H 4.30。
实施例7N-乙二酸一酰-L-蛋氨酸(N-Oxalo-L-MetOH)的制备
苄氧基乙二酰L-蛋氨酸甲酯：反应步骤同苄氧基乙二酰-β-丙氨酸乙酯的制备，经后处理除去溶剂后得淡黄色液体。FAB-MS m/z：326[M+H]+。
N-乙二酸一酰L-蛋氨酸：3.26g(10mmol)苄氧基乙二酰-L-蛋氨酸甲酯溶于20mL甲醇中，冰浴冷却加入20mL 2NNaOH溶液，冰浴反应3h，TLC检测原料点消失后(硅胶板，CHCl3∶CH3OH＝9∶1展开)，减压除去甲醇，再用20mL***提取两次(除去PhCH2OH)弃去，水层经过H+型阳离子交换树脂，蒸馏水洗脱，收集酸性部分，冻干，得无色粘稠液体，固化后，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得无色粒状晶体1.86g，产率84％。m.p.121-122℃；[α]D 23+6.6(C＝1，EtOH)；FAB-MS m/z：222[M+H]+；1H-NMR(D2O)：δ(ppm)4.55-4.59(1H，m，Met-αH)，2.49-2.62(2H，m，Met-βH)，2.04-2.22(5H，m，-CH2-S-CH3)；元素分析(C7H11NO5S)：计算值(％)C 38.00，H 5.01，N 6.33，实测值(％)C 37.73，H 4.98，N6.19。
实施例8N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸(N-Oxalo-L-PheOH)的制备
苄氧基乙二酰L-苯丙氨酸甲酯：合成步骤同苄氧基乙二酰-β-丙氨酸乙酯的合成，后处理得黄色油状物。FAB-MS m/z：342[M+H]+。
N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸：脱保护步骤同N-乙二酸一酰-L-蛋氨酸，产物为白色固体，极易吸潮，产率72％。m.p.103-106℃，[α]D 23+56.8(C＝1，EtOH)，FAB-MS m/z：238[M+H]+；1H-NMR(D2O)：δ(ppm)3.03-3.29(2H，m，βH)，4.67-4.70(1H，m，αH)，7.24-7.31(5H，m，Ar-H)。
实施例9N-乙二酸一酰-甘氨酰甘氨酸异丙酯(Oxalo-Gly-GlyOPri)的合成
在冰水浴冷却下，将5mL氯化亚砜滴加到10mL异丙醇中，搅拌，加入甘氨酰甘氨酸660mg(5mmol)，30min后撤去冰水浴，反应过夜，减压浓缩，抽干后加入10mL异丙醇，反复浓缩3次，用甲醇-***重结晶，得白色晶体880mg(H-Gly-Gly-OPri盐酸盐)，产率83％。
H-Gly-Gly-OPri·HCl 420mg(3mmol)加入10mL二氯甲烷中，加1.05mL二异丙基乙基胺(DIEA)(6mmol)，搅拌使其溶解，30min内滴入440mg(2.2mmol)乙二酸单苄酯单酰氯的二氯甲烷溶液(15mL)，常温反应3h，除去二氯甲烷，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，依次用5％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。除去乙酸乙酯，硅胶柱层析纯化后的洗脱液经浓缩得油状物，放置数日后得白色晶体520mg，产率74％。
将上述产品350mg(约1mmol)溶于25mL无水甲醇中，加入100mg 10％Pd/C，常温常压氢化12h，TLC检测原料点消失后，过滤，浓缩，抽干后得白色晶体240mg，产率92％。ESI-HRMS(C9H15N2O6[M+H]+)：247.09301(计算值)，247.09270(实验值)。
实施例10N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯(Oxalo-Gly-GlyOBut)的合成
H-Gly-OBut 262mg(2mmol)，Fmoc-GlyOH 594mg(2mmol)，3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)600mg(2mmol)溶于10mL DMF中，加入700μL DIEA(4mmol)，搅拌，常温反应4h，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，依次用5％柠檬酸水溶液、水、5％碳酸钠水溶液洗涤，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，除去乙酸乙酯，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体630mg，产率77％。
Fmoc-Gly-GlyOBut 410mg(1mmol)溶于10mL 20％哌啶/DMF中，搅拌，常温反应20min，加入50mL水，20mL乙酸乙酯萃取2次，乙酸乙酯层合并，无水硫酸镁干燥，除去乙酸乙酯，真空干燥，得浅黄色油状物。
将上述产品溶入5mL二氯甲烷中，加入350μL DIEA(2mmol)，搅拌，30min内滴入220mg(1.1mmol)乙二酸单苄酯单酰氯的二氯甲烷溶液(5mL)，常温反应3h，除去二氯甲烷，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，依次用5％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后水洗、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。除去乙酸乙酯，硅胶柱层析，浓缩得油状物，放置后得白色晶体220mg，产率60％。
上述产品溶于25mL无水甲醇中，加入100mg 10％Pd/C，常温常压氢化12h，TLC检测原料点消失后，过滤，浓缩，抽干放置数日后得白色晶体150mg，产率91％。1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)3.99(Gly-αH，s，2H)，3.85(Gly-αH，s，2H)，1.47(But，s，9H)；ESI-HRMS(C10H16N2O6Na[M+Na]+)：283.09061(计算值)，283.09043(实验值)。
实施例11～14N-乙二酸一酰-L-赖氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Lys-GlyOMe)，N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Phe-Gly-OMe)，N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Leu-GlyOMe)，N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯(Oxalo-L-Asp-GlyOMe)的合成
将等摩尔的Boc-L-Lys(Z)-OH(或Boc-L-Phe-OH、或Boc-L-Leu-OH、或Boc-L-Asp(OBzl)-OH)、H-GlyOMe·HCl、DEPBT溶于DMF中(5mL/mmol)，加入3倍量的DIEA，室温搅拌4h。将反应液转入分液漏斗中，加入水(10mL/mmol)，用乙酸乙酯萃取(20mL/mmol)二次，合并乙酸乙酯，分别用0.1mol/L HCl、水、5％的碳酸钠溶液洗涤一次，再用水洗涤两次，酯层用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯，可得到保护二肽的固体或油状物。用乙酸乙酯或石油醚进行重结晶。产率60-80％。
将上述合成的保护二肽溶于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(v/v 1∶1)混合液中(20mL/mmol)，搅拌1h，旋转蒸发除去TFA和DCM，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL/mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤二次，用硫酸镁干燥。蒸去乙酸乙酯，将残留物溶于无水DCM中(5mL/mmol)，加入1.5倍量的DIEA，搅拌下滴加等量的乙二酰单苄酯单酰氯的DCM溶液，反应3h，旋转蒸发除去DCM，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL/mmol)，分别用5％的碳酸钠溶液、水、0.1mol/L HCl洗涤一次，再用水洗涤两次，酯层用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯，可得到保护的乙二酰二肽衍生物。用硅胶柱层析得到纯化合物。产率为50-70％。
将保护的乙二酰二肽衍生物溶于适量的甲醇中，加入10％的Pd/C，进行常压氢化，脱除所有的苄酯和苄基，过滤除去Pd/C，蒸去甲醇，最终得到N-乙二酸一酰二肽甲酯。产率为80-90％。
N-乙二酸一酰-L-赖氨酰甘氨酸甲酯[α]D 20-2.8(C＝0.6，DMF)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.43-4.49(Lys-αH，m，1H)，3.88-3.99(Gly-αH，m，2H)，3.72(OMe，s，3H)，3.12-3.16(Lys-εH，t，1H)，2.92-2.96(Lys-εH，t，1H)，1.77-1.82(Lys-βH，m，2H)，1.42-1.72(Lys-γ，δH，m，4H)；ESI-HRMS(C11H20N3O6[M+H]+)：290.13521(计算值)，290.13506(实验值)。
N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯[α]D 20-30.9(C＝0.3，DMF)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.50-4.54(Leu-αH，t，1H)，3.93-3.96(Gly-αH，d，2H)，3.72(OMe，s，3H)，1.69-1.70(Leu-β，γH，m，3H)，0.94-0.99(Leu-δH，m，6H)；ESI-HRMS(C11H19N2O6[M+H]+)：275.12431(计算值)，275.12404(实验值)。
N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯[α]D 20-10.2(C＝0.3，DMF)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)7.19-7.29(Phe-ArH，m，5H)，4.69-4.72(Phe-αH，m，1H)，3.94(Gly-αH，s，2H)，3.72(OMe，s，3H)，3.22-3.27(Phe-βH，m，1H)，2.99-3.05(Phe-βH，m，1H)；ESI-HRMS(C14H16N2O6Na[M+Na]+)：331.09061(计算值)，331.09052(实验值)。
N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.31-4.32(Asp-αH，d，1H)，3.89(Gly-αH，s，2H)，3.72(OMe，s，3H)，2.77-2.95(Asp-βH，m，2H)；ESI-HRMS(C9H12N2O8Na[M+Na]+)：299.04914(计算值)，299.04917(实验值)。
实施例15N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯(Oxalo-Gly-L-LeuOMe)的合成
Boc-GlyOH(0.48g，2.74mmol)，L-LeuOCH3·HCl(0.45g，2.47mmol)悬浮于10mL的DCM，冰浴搅拌下加入Et3N(0.35mL)，最后加入HOBt(0.19g，1.41mmol)、DCC(0.52g，2.52mmol)。用TLC板检测反应情况，于室温搅拌过夜，反应24h后，滴加3滴冰乙酸，破坏未反应的DCC，继续搅拌0.5h后用约40mL的乙酸乙酯稀释反应液后过滤，滤液转移至分液漏斗中。依次用5％的柠檬酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸去溶剂，获得油状物和少量固体，用约10mL乙酸乙酯稀释并将其转移至50mL茄形瓶，再过滤，滤液转至25mL的茄形瓶中，旋去溶剂，出现油状物。最后用油泵抽干溶剂，获得淡黄色油状物(Boc-Gly-L-LeuOCH3)，0.44g；产率为58％。
将上述油状物溶于1.0mL DCM，冰浴下加入TFA 1.0mL，搅拌1h后，旋转蒸发除去TFA和DCM，残留物加入无水***，得白色固体，0.38g，产率：84％。将此固体溶于无水DCM(5mL)中，冰浴下加入Et3N 0.13mL，搅拌下再同时滴加乙二酸单苄酯单酰氯溶液(0.24mL溶于1.0mL DCM)和Et3N(0.13mL)，反应4h后，旋转蒸发除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解(120mL)，依次用水、5％的碳酸钠溶液洗涤，酯层用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到保护的乙二酰二肽衍生物。用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱)得产物0.25g，产率82％。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.80-7.36(m，5H，Ph)，6.38(d，1H，NH)，5.33(s，2H，CH2Ph)，4.65(m，1H，Leu-αH)，4.08(d，2H，Gly-αH)，3.75(s，3H，OMe)，1.65(m，2H，Leu-βH)，1.56(t，1H，Leu-γH)，0.95(s，6H，Leu-δH).
将此保护的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10％的Pd/C(0.1g)，常压氢化(12h)，过滤除去Pd/C，蒸去乙醇，最终得到Oxalo-Gly-L-LeuOMe0.17g，粘稠状物，产率90％。[α]D 20-20.0(C＝0.1，DMF)；ESI-HRMS(C11H18N2O6Na[M+Na]+)：297.10626(计算值)，297.10611(实验值)；1H-NMR(MeOD)：δ(ppm)4.52(m，1H，Leu-αH)，4.00(d，2H，Gly-αH)，3.73(s，3H，OMe)，1.70(m，1H，Leu-γH)，1.64(m，2H，Leu-βH)，0.98(d，3H，Leu-δH)，0.94(d，3H，Leu-δH).
实施例16N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯(Oxalo-Gly-L-AlaOBut)的合成
Fmoc-GlyOH(0.74g，2.48mmol)，L-AlaOBut·HCl(0.45g，2.48mmol)悬浮于10mL的DCM中，冰浴搅拌下加入Et3N(0.35mL)，最后加入HOBt(0.19g，1.41mmol)、DCC(0.52g，2.52mmol)。用TLC板检测反应情况，于室温搅拌过夜，反应10h后，滴加3滴冰醋酸，破坏未反应的DCC，继续搅拌0.5h后用约40mL的乙酸乙酯稀释后过滤，滤液转移至的分液漏斗中。滤液依次用5％的柠檬酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得白色固体(Fmoc-Gly-L-AlaOBut)1.0g，产率97％。
将上述固体溶于5.0mL DCM，冰浴下加入二乙胺5.0mL，搅拌3h后，旋转蒸发除去溶剂，残留物真空干燥后溶于无水DCM(10mL)中，冰浴下加入Et3N 0.36mL，搅拌下再同时滴加乙二酸单苄酯单酰氯溶液(0.40mL溶于1.0mL DCM)，反应6h后，旋转蒸发除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解(120mL)，依次用水、5％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，酯层用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到保护的乙二酰二肽衍生物。用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱)得白色固体0.62g，产率68％。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.74-7.36(m，5H，Ph)，6.37(d，1H，NH)，5.33(s，2H，CH2Ph)，4.83(m，1H，Ala-αH)，4.05(d，2H，Gly-αH)，1.49(s，9H，tBu)，1.41(d，3H，Ala-βH).
将此保护的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10％的Pd/C(0.1g)，常压氢化(12h)，过滤除去Pd/C，蒸掉乙醇，最终得到Oxalo-Gly-L-AlaOBut0.43g，粘稠状物，产率92％。[α]D 20-27.0(C＝0.4，DMF)；ESI-HRMS(C11H18N2O6Na[M+Na]+)：297.10626(计算值)，297.10606(实验值)；1H-NMR(MeOD)：δ(ppm)4.31(q，1H，Ala-αH)，3.99(d，2H，Gly-αH)，1.48(s，9H，tBu)，1.38(d，3H，Ala-βH).
实施例17N-乙二酸一酰甘氨酰-L-苏氨酸甲酯(Oxalo-Gly-L-ThrOMe)的合成
Fmoc-GlyOH(0.57g，1.92mmol)，L-Thr(But)-OMe·HCl(0.43g，1.91mmol)悬浮于3.5mL的DCM中，冰浴搅拌下加入Et3N(0.27mL)，最后加入HOBt(0.15g，1.11mmol)、DCC(0.40g，1.94mmol)。用TLC板检测反应情况，于室温搅拌过夜，反应15h后，滴加3滴冰醋酸，破坏未反应的DCC，继续搅拌0.5h后用约40mL的乙酸乙酯稀释后过滤，滤液转移至分液漏斗中。滤液依次用5％的柠檬酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得白色固体。此固体用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得固体(Fmoc-Gly-L-Thr(But)-OMe)0.60g，产率为：66％。
将上述固体溶于5.0mL DCM，冰浴下加入二乙胺5.0mL，搅拌3h后，旋转蒸发除去溶剂，残留物真空干燥后溶于无水DCM(5mL)中，冰浴下加入Et3N 0.21mL，搅拌下再同时滴加乙二酸单苄酯单酰氯溶液(0.25mL溶于1.0mLDCM)，反应6h后，旋转蒸发除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解(120mL)，依次用水、5％的碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，酯层用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到保护的乙二酰二肽衍生物。用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱)得粘稠状物，0.33g，产率57％。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.75-7.37(m，5H，Ph)，6.41(d，1H，NH)，5.33(s，2H，CH2Ph)，4.51(d，1H，Thr-αH)，4.26(m，1H，Thr-βH)，4.15(m，2H，Gly-αH)，3.74(s，3H，OMe)，1.19(d，3H，Thr-γH)，1.12(s，9H，tBu).
将上述化合物溶于0.5mL DCM，冰浴下分别加入苯甲醚0.1mL，TFA1.0mL，搅拌1h后，旋转蒸发除去TFA和DCM，残留物用硅胶柱层析(DCM∶MeOH＝60∶1洗脱)得粘稠状物，0.2g，产率77％。将此保护的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10％的Pd/C(0.1g)，常压氢化(12h)，过滤除去Pd/C，蒸去乙醇，最终得到Oxalo-Gly-L-ThrOMe 0.15g粘稠状物，产率100％。[α]D 20+5.1(C＝0.2，DMF)；ESI-HRMS(C10H16N2O7Na[M+Na]+)：299.08552(计算值)，299.08547(实验值)；1H-NMR(MeOD)：δ(ppm)4.52(d，1H，Thr-αH)，4.32(m，1H，Thr-βH)，4.07(s，2H，Gly-αH)，3.76(s，3H，OMe)，1.20(d，3H，Thr-γH).
实施例18N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯(Oxalo-Gly-L-TrpOMe)的合成
Boc-GlyOH(0.29g，1.65mmol)，L-TrpOMe·HCl(0.42g，1.65mmol)悬浮于4mL的DCM中，冰浴搅拌下加入Et3N(0.23mL)，最后加入HOBt(0.11g，0.81mmol)、DCC(0.34g，1.65mmol)。用TLC板检测反应情况，于室温搅拌过夜，反应15h后，滴加3滴冰醋酸，破坏未反应的DCC，继续搅拌0.5h后用约40mL的乙酸乙酯稀释后过滤，用适量的乙酸乙酯洗涤反应瓶和固体，最后滤液转移至100mL的分液漏斗中。滤液依次用5％的柠檬酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，得白色固体(Boc-Gly-L-TrpOMe)。
将上述白色固体溶于1.6mL DCM，冰浴下分别加入苯甲醚0.1mL，TFA1.0mL，搅拌1h后，旋转蒸发除去TFA和DCM，残留物真空干燥后为一油状物。将此油状物溶于无水DCM(5mL)中，冰浴下加入Et3N 0.24mL，搅拌下再同时滴加乙二酸单苄酯单酰氯溶液(0.29mL溶于1.0mLDCM)和Et3N(0.27mL)，反应4h后，旋转蒸发除去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解(120mL)，分别用水、5％的碳酸钠溶液洗涤，酯层用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯，得到保护的乙二酰二肽衍生物。用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1洗脱)得到白色固体0.37g，产率约51％(3步)。1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.10-6.97(m，10H，Ar)，6.42(d，1H，NH)，5.31(s，2H，CH2Ph)，4.93(m，1H，Trp-αH)，3.91(d，2H，Gly-αH)，3.72(s，3H，OMe)，3.34(s，2H，Trp-βH).
将此保护的乙二酰二肽衍生物溶于乙醇(20mL)中，加入10％的Pd/C(0.1g)，常压氢化(12h)，过滤除去Pd/C，蒸去乙醇，最终得到Oxalo-Gly-L-TrpOMe0.26g，淡红色固体，产率90％。[α]D 20+15.5(C＝0.2，DMF)；ESI-HRMS(C16H18N3O6[M+H]+)：348.11956(计算值)，348.11982(实验值)；1H-NMR(MeOD)：δ(ppm)7.53-7.02(m，5H，Ar)，4.77(m，1H，Trp-αH)，3.95(d，2H，Gly-αH)，3.68(s，3H，OMe)，3.33(dd，1H，Trp-βH)，3.22(dd，1H，Trp-βH).
实施例19促醒活性实验
在体重2.0-2.5千克的成年家兔(New Zealand)上，采用第三脑室注射和静脉注射两种给药途径，测定了化合物N-乙二酸一酰-L-丙氨酸(Oxalo-L-AlaOH)及N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯(Oxalo-GlyGlyOEt)对脑电波δ(delta)、σ(sigma)与θ(theta)指数的影响。实验前分别在左、右运动前区，右枕和右颞等区装置急性或慢性不锈钢电极，用单极或双极引导，脑电各波的计算机分析均以运动前区为基础。侧脑室手术根据Sawyer的图谱，笫三脑室手术根据Monnier的方法在第三脑室和大脑导水管间***一根和侧脑室同一外径的导管。静脉注射用0.9％NaCl消毒注射液溶解样品或作对照。脑室注射用新鲜配制的类脑脊液(0.9％NaCl溶液加葡萄糖)溶解样品或作对照。脑室注射用自动连续注射装置和微量注射器进行(25微升/分)。全部实验用ND-82型笔描器记录脑电，用MF-5型频率自动分析装置进行积分计算，用DTR-1204型磁带记录器进行多道记录。
实验结果(见表1、2、3、4)表明上述化合物能够显著降低脑电波δ和σ指数(瞌睡)，和增加θ指数(觉醒)，因此具有显著的促醒活性。
表1第三脑室注射化合物对脑电波δ指数的影响
表2静脉注射化合物对脑电波δ指数的影响
表3静脉注射化合物对脑电波σ指数的影响
表4静脉注射化合物对脑电波θ指数的影响
其他的一些药理实验还表明，N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯及其同系物具有以下特点：(1)不同给药途径(脑室注射，静脉注射，腹腔注射，口服)均有效，而且口服给药途径的作用时间最长。(2)N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯的有效作用剂量较低。大鼠、家兔等实验动物的脑室有效作用剂量是10μg/兔，静脉有效作用剂量是100μg/kg，腹腔的有效作用剂量是150μg/kg，而口服的有效作用剂量为150μg/kg。(3)N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯的毒性较小。以有效作用剂量50倍的剂量给药(小鼠，i.p.)或40倍的剂量给药(大鼠，p.o.)在持续观察的两周内，均未见急性毒性效应。因此，上述化合物可以被应用于制备促醒药物。
Claims (12)
1.一种N-乙二酸一酰氨基酸衍生物，其化学结构如式I所示
其中，AA1为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、D，L-丙氨酸或β-丙氨酸；
R1为H、C1～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
2.根据权利要求1所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物，其特征在于：所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物为N-乙二酸一酰-D，L-丙氨酸、N-乙二酸一酰-L-丙氨酸、N-乙二酸一酰-β-丙氨酸、N-乙二酸一酰-L-蛋氨酸、或N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酸。
3.权利要求1或2所述的N-乙二酸一酰氨基酸衍生物在制备促醒药物中的应用。
4.一种N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化学结构如式II所示
其中，AA2、AA3为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、或L-缬氨酸；
R2为H、甲基、乙基、C3～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
5.根据权利要求4所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物，其特征在于：所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物为N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸异丙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-l-赖氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-苏氨酸甲酯或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。
6.权利要求4或5所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物在制备促醒药物中的应用。
7.一种N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化学结构如式III所示
其中，AA4为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、或L-缬氨酸；
R3为H、甲基、乙基、C3～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
8.根据权利要求7所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物，其特征在于：所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物为N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸乙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸异丙酯、N-乙二酸一酰甘氨酰甘氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-L-赖氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-苯丙氨酰甘氨酸甲酯、N-乙二酸一酰-L-亮氨酰甘氨酸甲酯、或N-乙二酸一酰-L-天冬氨酰甘氨酸甲酯。
9.权利要求7或8所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物在制备促醒药物中的应用。
10.一种N-乙二酸一酰二肽衍生物，其化学结构如式IV所示
其中，AA5为氨基酸残基，所述的氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、或L-缬氨酸；
R4为H甲基、C2～C6烷烃基、环烃基、苯基或苄基。
11.根据权利要求10所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物，其特征在于：所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物为N-乙二酸一酰甘氨酰-L-亮氨酸甲酯、N-乙二酸一酰甘氨酰-L-丙氨酸叔丁酯、N-乙二酸一酰-氨酰-L-苏氨酸甲酯、或N-乙二酸一酰甘氨酰-L-色氨酸甲酯。
12.权利要求10或11所述的N-乙二酸一酰二肽衍生物在制备促醒药物中的应用。
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