CN101742907A - 采用分泌型磷脂酶a2(spla2)抑制剂和spla2抑制剂组合疗法治疗心血管疾病和血脂异常 - Google Patents

采用分泌型磷脂酶a2(spla2)抑制剂和spla2抑制剂组合疗法治疗心血管疾病和血脂异常 Download PDF

Info

Publication number
CN101742907A
CN101742907A CN200880023061A CN200880023061A CN101742907A CN 101742907 A CN101742907 A CN 101742907A CN 200880023061 A CN200880023061 A CN 200880023061A CN 200880023061 A CN200880023061 A CN 200880023061A CN 101742907 A CN101742907 A CN 101742907A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inhibitor
spla
treatment
cvd
described method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880023061A
Other languages
English (en)
Inventor
若阿金·特里亚斯
科林·希斯洛普
保罗·特鲁科斯
伯娜丁·法拉斯
德布拉·奥丁克
斯科特·查德威克
肯尼思·古尔德
帕特里克·伊丘
玛丽安·莫肖尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anthera Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Anthera Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anthera Pharmaceuticals Inc filed Critical Anthera Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101742907A publication Critical patent/CN101742907A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

人们已经发现,给予sPLA2抑制剂能够降低小鼠的胆固醇水平、减少动脉粥样硬化斑块和主动脉瘤的形成,并能够降低人体内的胆固醇和甘油三酯水平。有趣的是,即使是每日仅给予一次sPLA2抑制剂,也发现能够降低胆固醇水平。因此,本申请中提供了通过给予一种或多种sPLA2抑制剂而治疗血脂异常、CVD和与CVD有关的病症如动脉粥样硬化和代谢综合征的方法。值得关注的是,给予sPLA2抑制剂和用于治疗CVD的各种化合物,例如他汀类药物,会以协同模式导致LDL和LDL颗粒水平更大地降低。另外,给予sPLA2抑制剂和他汀类药物会导致斑块的协同性减少。因此,本申请中还提供了包含一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物例如他汀类药物的组合物,以及使用这些组合物治疗血脂异常、CVD和与CVD有关的病症如动脉粥样硬化和代谢综合征的方法。

Description

采用分泌型磷脂酶A2(SPLA2)抑制剂和SPLA2抑制剂组合疗法治疗心血管疾病和血脂异常
相关申请的引用
本申请要求享有2007年10月18日提交的美国专利申请第11/874,869号、2007年8月31提交的美国临时专利申请第60/969,591号和2007年5月3日提交的美国临时专利申请第60/915,910号的优先权。这些申请每一个的公开内容以其全文,包括附图,结合于本文作为参考。
背景技术
在2004年,据估计,超过7千5百万美国人患有一种或多种形式的心(脑)血管疾病(CVD)。冠心病(CHD)和冠状动脉疾病(CAD)是最常见的CVD类型。当向心脏供血的冠状动脉由于动脉粥样硬化而***变窄时,就会发生CHD和CAD。目前采用各种治疗选择来治疗CVD和与CVD有关的病症。许多这些疗法选择通过降低胆固醇,尤其是LDL水平发挥作用。在这些疗法选择中最常用的和有效的是他汀类药物,其是一类抑制胆固醇生物合成和预防形成动脉斑块的化合物。已经证明给予他汀类药物能够降低LDL和甘油三酯水平并实质上降低由CVD导致的冠状动脉事件和死亡。然而,单独给予他汀类药物的疗法不足以完全地治疗CVD。因此,本领域仍需要更有效的疗法来治疗CVD和与CVD相关的病症。
发明内容
在某些实施方式中,提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂治疗需要这种治疗的受治疗者中的血脂异常的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂以进一步包含一种或多种药用载体的组合物的形式给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物(co-crystal)或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致胆固醇和/或甘油三酯水平降低。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致总胆固醇、非-HDL胆固醇、LDL、LDL颗粒、小LDL颗粒、氧化LDL和/或ApoB水平降低。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致HDL水平升高和/或LDL颗粒尺寸增加。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致一种或多种炎性标志物的水平降低。在某些实施方式中,炎性标志物可以包括但不限于,sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致HDL/LDL比得以改进。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以向受治疗者每天给药两次或多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每天给药两次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂向受治疗者给药以每天1次为准。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂以降低需要这种治疗的受治疗者体内的胆固醇水平的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂以进一步包含一种或多种药用载体的组合物的形式给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致总胆固醇、非-HDL胆固醇、LDL、LDL颗粒、小LDL颗粒、氧化LDL和/或ApoB水平降低。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致改善HDL/LDL比。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以对受治疗者每天给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药两次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂以降低需要这种治疗的受治疗者体内的甘油三酯水平的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂以进一步包含一种或多种药用载体的组合物的形式给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其是A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂向受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给药治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂以提高需要这种治疗的受治疗者体内的HDL水平的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂以进一步包含一种或多种药用载体的组合物的形式给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致改善HDL/LDL比。在某些实施方式中,HDL/LDL比的改善进一步通过降低LDL水平来实现。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂对受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其它实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给药治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂以治疗需要这种治疗的受治疗者体内的CVD或与CVD相关的病症的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂以进一步包含一种或多种药用载体的组合物的形式给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂对受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。在某些实施方式中,给药一种或多种sPLA2抑制剂导致一种或多种炎性标志物的水平降低。在某些实施方式中,炎性标志物可以包括但不限于,sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些实施方式中,CVD或与CVD相关的病症包括但不限于,动脉粥样硬化、代谢综合征、冠状动脉疾病、冠心病、脑血管疾病、周围血管疾病,和/或与冠状动脉疾病、冠心病、脑血管疾病或周围血管疾病相关的病症。
在某些实施方式中,提供了通过给药治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂以治疗需要这种治疗的受治疗者中的代谢综合征的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂以进一步包含一种或多种药用载体的组合物的形式给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂向受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致一种或多种炎性标志物的水平降低。在某些实施方式中,炎性标志物可以包括但不限于,sPLA2、CRP和/或IL-6。
在某些实施方式中,提供了包含一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物的组合物。在某些实施方式中,该组合物进一步包含一种或多种药用载体。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物(fibrates)、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
在某些实施方式中,提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种PLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物来治疗需要这种治疗的受治疗者体内的血脂异常的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其是A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致胆固醇水平和/或甘油三酯水平降低。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致总胆固醇、非-HDL胆固醇、LDL、LDL颗粒、小LDL颗粒、氧化LDL和/或ApoB的水平降低。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致HDL水平升高和/或LDL颗粒尺寸增加。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致使HDL/LDL比得以改善。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以同时给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以以单一的制剂进行给药,而在其它实施方式中,这些化合物可以以两种或多种制剂同时给药。在这些实施方式中的每一种中,该制剂可以进一步包含一种或多种药用载体。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以按序给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂向受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致一种或多种炎性标志物的水平降低。在某些实施方式中,炎性标志物可以包括但不限于,sPLA2、CRP和/或IL-6。
在某些实施方式中,提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物来降低需要这种治疗的受治疗者体内的胆固醇水平的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包括A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在某些实施方式中,给药一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致总胆固醇、非-HDL胆固醇、LDL、LDL颗粒、小LDL颗粒水平、氧化LDL和/或ApoB的水平降低。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致LDL颗粒尺寸增大。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物会导致HDL/LDL比得以改善。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以同时给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以以单一的制剂的形式给药,而在其他实施方式中,这些化合物可以以两种或多种制剂同时给药。在这些实施方式的每一种中,制剂可以进一步包含一种或多种药用载体。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以按序给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂向受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其它实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物来降低需要这种治疗的受治疗者体内的甘油三酯水平的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的非他汀类化合物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以同时给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以以单一的制剂的形式给药,而在其他实施方式中,这些化合物可以以两种或多种制剂同时给药。在这些实施方式的每一种中,制剂可以进一步包含一种或多种药用载体。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以按序给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂对受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准对对受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物来提高需要这种治疗的受治疗者中的HDL水平的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的非他汀类化合物。在某些实施方式中,给药一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致HDL/LDL比得以改善。在某些实施方式中,HDL/LDL比的改善进一步通过降低LDL的水平来实现。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以同时给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以以单一的制剂的形式给药,而在其他实施方式中,这些化合物可以以两种或多种制剂同时给药。在每一个这些实施方式中,制剂可以进一步包含一种或多种药用载体。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以按序给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂对受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准向受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给药治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物来治疗需要这种治疗的受治疗者中的CVD或与CVD相关的病症的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的非他汀类化合物。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致一种或多种炎性标志物的水平降低。在某些实施方式中,炎性标志物可以包括但不限于,sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些实施方式中,CVD或与CVD相关的病症包括但不限于,动脉粥样硬化、代谢综合征、冠状动脉疾病、冠心病、脑血管疾病、周围血管疾病和/或与冠状动脉疾病、冠心病、脑血管疾病或周围血管疾病有关的病症。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以同时给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以以单一的制剂的形式给药,而在其他实施方式中,这些化合物可以以两种或多种制剂同时给药。在这些实施方式中的每一种中,制剂可以进一步包含一种或多种药用载体。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以按序给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂对受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准向受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过给药治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物来治疗需要这种治疗的受治疗者中的代谢综合征的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包括A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的非他汀类化合物。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂会导致一种或多种炎症标志物的水平降低。在某些实施方式中,炎性标志物可以包括但不限于,sPLA2、CRP和/或IL-6。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以同时给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以以单一的制剂的形式给药,而在其他实施方式中,这些化合物可以以两种或多种制剂同时给药。在每一个这些实施方式中,制剂可以进一步包含一种或多种药用载体。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多用于治疗CVD的化合物可以按序给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂向受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准向受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了通过向所述受治疗者给予一种或多种sPLA2抑制剂来提高治疗受治疗者中用于治疗CVD飞化合物的疗效的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包括A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,用于治疗CVD的化合物可以是他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,他汀类药物可以选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物可以选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,用于治疗CVD的化合物可以是选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的非他汀类化合物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以与用于治疗CVD的化合物同时给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和用于治疗CVD的化合物可以以单一制剂的形式给药,而在其他实施方式中,这些化合物可以以两种或多种制剂同时给药。在这些实施方式的每一种中,制剂可以进一步包含一种或多种药用载体。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和用于治疗CVD的化合物可以按序给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂对受治疗者每日给药2次或更多次,而在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂每日给药2次。在其他实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以每天1次为准向受治疗者给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以以约50mg至约500mg的剂量给药。
在某些实施方式中,提供了一种或多种sPLA2抑制剂在制备用于治疗受治疗者体内的血脂异常、治疗CVD和与CVD有关的病症、降低胆固醇水平、降低甘油三酯水平、提高HDL水平和改善HDL/LDL比的药物中的用途。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包括A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,这些药物进一步包含一种或多种药用载体。
在某些实施方式中,提供了一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物在制备用于治疗受治疗者体内血脂异常、治疗CVD和与CVD有关的病症、降低胆固醇水平、降低甘油三酯水平、提高HDL水平和/或改善HDL/LDL比的药物中的用途。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-002,其为A-001的前药。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀,及其各种盐、溶剂化物、立体异构体和前药衍生物组成的组。在某些实施方式中,他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包括一种或多种选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的非他汀类化合物。在某些实施方式中,这些药物进一步包含一种或多种药用载体。
除了以上描述的典型实施方式外,其他实施方式和方面参照附图和以下描述的研究将会变得显而易见。
附图说明
图1:给予A-002对小鼠体重的影响。对ApoE-/-小鼠在16周内按照每日2次仅给予赋形剂、给予30mg/kg A-002或给予90mg/kg A-002。每周测量体重。
图2:给予A-002对小鼠血浆总胆固醇水平的影响。水平在0周、4周、8周、12周和16周测量总血浆胆固醇。
图3:给予A-002对小鼠体内动脉粥样硬化斑块覆盖率的影响。ApoE-/-小鼠在16周内每日2次仅给予赋形剂、给予30mg/kg A-002或给予90mg/kg A-002。在第16周测量动脉粥样硬化斑块覆盖率。
图4:给予A-002对血管紧缩素II-介导的动脉粥样硬化斑块的形成和主动脉瘤的影响。对ApoE-/-小鼠按照盐水+水、水赋形剂的血管紧缩素II、***胶赋形剂的血管紧缩素II或***胶赋形剂的血管紧缩素II+30mg/kg A-002进行给药。在第4周测量动脉粥样硬化斑块的覆盖率。
图5:在A-002和/或他汀类药物剂量组中的正面观损伤(en facelesion)。在12周内对高脂肪饮食的ApoE-/-小鼠给予各种剂量的A-002、他汀类药物或A-002+他汀类药物,并并采用数字成像法测量en表面损伤的含量。损伤大小表示为整个组织样品的百分比覆盖率。A:低剂量A-002;B:高剂量A-002;C:他汀类药物;D:低剂量A-002+他汀类药物;E:高剂量A-002+他汀类药物;和F:仅给予赋形剂。
图6:A-002和/或他汀类药物剂量组中的总血浆胆固醇水平。在12周内对高脂肪饮食的ApoE-/-小鼠按照各种剂量的A-002、他汀类药物或A-002+他汀类药物给药,并测量总胆固醇水平。A:低剂量A-002;B:高剂量A-002;C:他汀类药物;D:低剂量A-002+他汀类药物;E:高剂量A-002+他汀类药物;和F:仅给予赋形剂。
图7:A-002和/或他汀类药物剂量组中的HDL水平。在12周内对高脂肪饮食的ApoE-/-小鼠按照各种剂量的A-002、他汀类药物或A-002+他汀类药物给药,并测量HDL水平。A:低剂量A-002;B:高剂量A-002;C:他汀类药物;D:低剂量A-002+他汀类药物;E:高剂量A-002+他汀类药物;和F:仅给予赋形剂。
图8:A-002/辛伐他汀组合片剂制备方案。
图9:HPLC分布。A.辛伐他汀。B.A-002。C.A-002/辛伐他汀组合片剂编号19。D.A-002/辛伐他汀组合片剂编号27。
具体实施方式
本发明以下描述仅仅是意在举例说明本发明的各种实施方式。同样,所讨论的具体修改并不能认为是对本发明范围加以限制。对于本领域的普通技术人员而言,能够进行各种等同替换、变化和修改而不偏离本发明范围是显而易见的,并且应该理解,这种等价的实施方式都应包含在本发明中。
缩写:
AA,花生四烯酸;ACE,血管紧缩素转化酶;Ang,血管紧缩素;ApoB,载脂蛋白B;ARB,血管紧缩素受体阻断剂;BID,每日两次;BMI,身体质量指数;CAD,冠状动脉疾病;CETP,胆固醇酯转运蛋白;cfm,立方英尺/分钟;CHD,冠心病;CRP,C-反应性蛋白;CVD,心(脑)血管疾病;ECG,心电图;ERN,缓释烟酸;HDL,高密度脂蛋白;HMG-CoA,羟甲基戊二酰辅酶A;HPLC,高效液相色谱;ICAM-1,胞间粘附分子1;IDL,中密度脂蛋白;IL,白细胞介素(例如,IL-6、IL-8);ITT,意图治疗;LDL,低密度脂蛋白;LPA,溶血磷脂酸;MCP-1,单核细胞趋化蛋白-1;MI,心肌梗死;MIP-1α,巨噬细胞炎性蛋白1α;MTP,微粒体甘油三酯转运蛋白;PAD,周围动脉疾病;PAF,血小板活化因子;PLA2,磷脂酶A2;QD,每日一次;sPLA2,分泌型磷脂酶A2;TEAE,紧急治疗的不良事件;TG,甘油三酯;TIA,短暂性脑缺血发作;TNFα,肿瘤坏死因子α;VCAM-1,血管细胞粘附分子1;VLDL,极低密度脂蛋白。
本文中所使用的关于病症的术语“治疗”是指防止病症发生,减慢病症发展的发作或速率,降低发展病症的风险,预防或延迟与病症有关的症状的发展,减轻或终止与病症有关的症状,致使病症完全后部分消退,或者其一些组合作用。例如,对于动脉粥样硬化,“治疗”是指降低动脉粥样硬化斑决沉积发展的可能性,降低沉积发展的速率,降低现存沉积的数量或尺寸,或改善斑块的稳定性。类似地,与血脂异常有关的“治疗”可以是指脂质水平、胆固醇水平和/或甘油三酯(TG)水平的降低。
本文中所使用的术语“受治疗者”是指任何哺乳动物,优选人类。
在某些实施方式中,“需要这种治疗的受治疗者”是指被诊断为患有CVD或表现出一种或多种与CVD有关的病症的受治疗者,已经确诊患有或表现出一种或多种与CVD有关的病症的受治疗者,或由于遗传或环境因素的原因被认为在未来具有CVD或一种或多种与CVD相关病症的患病风险的受治疗者。本文中所使用术语“心(脑)血管疾病”或“CVD”,包括例如动脉粥样硬化,包括冠状动脉粥样硬化和颈动脉粥样硬化、冠状动脉疾病(CAD)、冠心病(CHD)、与CAD和CHD有关的病症、脑血管疾病和与脑血管疾病有关的病症、周围血管疾病和与周围血管疾病有关的病症、动脉瘤、血管炎、静脉血栓形成、糖尿病、以及代谢综合征。本文中所使用的“与CAD和CHD有关的病症”,例如,包括心绞痛和心肌梗死(MI;心脏病突发)。本文中所使用的“与脑血管疾病有关的病症”包括,例如,短暂性脑缺血发作(TIA)和中风。本文中所使用的“与周围血管疾病有关的病症”包括,例如,跛行。本文中所使用的“与CVD有关的病症”包括,例如,血脂异常,诸如例如高血脂症(血脂水平过高)、高胆固醇血症(胆固醇水平过高)和高甘油三酯血症(TG水平过高)、葡萄糖水平过高、低HDL/LDL比、和高血压。因此,在某些实施方式中,需要这种治疗的受治疗者可以是表现出血脂异常的受治疗者或在过去曾经表现出血脂异常或被认为在未来具有成血脂异常的患病风险的受治疗者。在某些实施方式中,该受治疗者可以表现出胆固醇水平过高,或可以在过去已经表现出胆固醇水平过高或被认为在未来具有发展成胆固醇水平过高的风险。类似地,在某些实施方式中,该受治疗者可以表现出甘油三酯水平过高,或可以在过去曾经表现出甘油三酯水平过高或在未来被认为具有发展成甘油三酯水平过高的风险。在某些实施方式中,需要这种治疗的受治疗者可以患有与发炎相关的病症,可以是过去已经诊断出患有这种病症,或可以是被认为在未来具有发展成这种病症的风险。除了动脉粥样硬化和CVD的某些其他形式,与炎症有关的病症包括,例如,多发性硬化症(Cunningham2006)、阿尔茨海默氏症(Moses 2006)、镰状细胞(Styles 1996)、风湿性关节炎,和骨关节炎(Jamal 1998)。在这些实施方式中,需要这种治疗的受治疗者可以表示出sPLA2水平升高,可以是在过去已经表现出sPLA2水平升高,或可以是被认为在未来具有发展成sPLA2水平升高的风险。在其他实施方式中,需要这种治疗的受治疗者可以表现出sPLA2水平下降到正常的范围内。在某些实施方式中,需要这种治疗的受治疗者可以表现出一种或多种与发炎有关的其他标志物的水平升高,包括但不限于CRP、IL-6、MCP-1、TNFα、IL-8、ICAM-1、VCAM-1、和MIP-1α。
本文中所使用的术语“胆固醇水平”是指血液胆固醇水平、血清胆固醇水平、血浆胆固醇水平或来自另一种生物学流体的胆固醇水平。本文中所使用的胆固醇水平的降低可以是指总胆固醇水平的降低或总胆固醇、非-HDL胆固醇、LDL、VLDL和/或IDL水平中的一种或多种的降低。在本文中所使用的LDL降低可以是指总LDL的降低,LDL颗粒的减少,小LDL颗粒的减少,氧化LDL水平的降低和/或ApoB水平的降低。本文中所使用的VLDL减少可以是指总VLDL的减少或一种或多种VLDL亚颗粒V1至V6水平的降低。本文中所使用的HDL/LDL比的改善是指HDL/LDL比的升高,这可以是通过LDL水平的降低,HDL水平的升高或它们的一些组合来实现的。本文中所使用的LDL颗粒尺寸的增加是指平均颗粒直径的增加。
本文中所使用的术语“胆固醇水平的升高”是指胆固醇水平超过了可接受的正常阈值水平,如由National Heart Lung and BloodInstitute(NHLBI)National cholesterol Education Program(NCEP)颁布的标准胆固醇阈值水平。可接受的正常阈值胆固醇水平会根据基于各种风险因素例如受治疗者之前的CVD病史而有所不同。在某些实施方式中,表现出胆固醇水平升高的受治疗者所具有的血液LDL水平可以大于或等于70mg/dl。在某些实施方式中,表现出胆固醇水平升高的受治疗者所具有的血液LDL水平可以大于或等于100mg/dl,在其他实施方式中大于或等于130mg/dl,在其他实施方式中大于或等于160mg/dl,而在另外的其他实施方式中大于或等于190mg/dl。在某些实施方式中,表现出胆固醇水平升高的受治疗者所具有的血液总胆固醇水平可以大于或等于200mg/dl。在某些实施方式中,表现出胆固醇水平升高的受治疗者所具有的血液总胆固醇水平可以大于或等于240mg/dl。
本文中所使用的术语“甘油三酯水平”是指血液甘油三酯水平,血清甘油三酯水平,血浆甘油三酯水平,或来自另一生物学流体的甘油三酯水平。本文中所使用的术语“甘油三酯水平升高”是指甘油三酯水平超过了可接受的标准阈值水平。可接受的标准阈值甘油三酯水平会根据基于各种风险因素例如受治疗者之前的CVD病史而有所不同。在某些实施方式中,表现出甘油三酯水平升高的受治疗者所具有的血液甘油三酯水平可以大于或等于150mg/dl。在某些实施方式中,表现出甘油三酯水平升高的受治疗者所具有的血液甘油三酯水平可以大于或等于200mg/dl,在其他实施方式中可以大于或等于300mg/dl,在其他实施方式中可以大于或等于400mg/dl,而在其他实施方式中为大于或等于500mg/dl。
本文中所使用的术语“他汀类药物”是指抑制HMG-CoA还原酶的任何化合物,HMG-CoA还原酶是一种催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸酯的酶。
本文中所使用的术语“sPLA2抑制剂”是指抑制sPLA2活性的任何化合物或其前药。
本文中所使用的化合物的“治疗有效剂量”是指组合物的含量能够在受治疗者体内产生所需的治疗疗效,如治疗的目标病症。准确的治疗有效剂量在既定的受治疗者体内根据组合物的治疗效能将会产生最有效的结果的量。量会根据各种因素而不同,这些因素包括但不限于,治疗组合物的特性(包括,例如,活性,药物(代谢)动力学,药物效应动力学,和生物利用度),受治疗者的生理条件(包括,例如,年龄、体重、性别、疾病类型和阶段、治疗史、一般身体状况、对所给剂量的响应度和其他目前的药物治疗),组合物中药用载体或赋形剂的性质,以及给药途径。临床和制药技术领域中的普通技术人员能够通过常规的实验,即通过监控受治疗者对所给予的组合物的响应而调节相应的剂量,就能够确定治疗有效剂量。对于其他指导,参见例如,Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st Edition,Univ.of Sciences in Philadelphia(USIP),Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,2005,和Goodman& Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition,McGraw-Hill,New York,NY,2006,这些文献的全部公开内容结合于此作为参考。
本文中所使用的“药用载体”是指与从一个组织、器官或身体的一部分向另一组织、器官或身体的部分承载或转运所关心的化合物有关的药用物质、组合物或赋形剂。这样的载体可以包括,例如,液体、固体或半固体填料、溶剂、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、佐剂、粘合剂、缓冲剂、溶解助剂、溶剂、胶囊囊封物质、螯合剂、分散剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂、增稠剂、乳化剂、抗微生物剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂或它们的组合。载体的每一种组分必须是“药用的”是指其必须是与组合物其他成分相容的并且必须适用于与其可能遇到的身体的任何组织、器官或的部分相接触,意指其决不能带来毒性、刺激、过敏响应、免疫原性或过度超过其治疗益处的其他并发症的风险。本文中所公开的药物组合物的药用载体的实例包括但不限于,稀释剂如微晶纤维素或乳糖(例如,无水乳糖、一水合乳糖(lactose fast flo)),粘结剂如凝胶、聚乙二醇、蜡、微晶纤维素,合成胶如聚乙烯吡咯烷酮,或纤维素聚合物如羟丙基纤维素(例如,羟丙基甲基纤维素(HPMC)),润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸或微晶纤维素,崩解剂如淀粉、交联聚合物或纤维素(例如,交联羧甲基纤维素钠(CCNa)),填料如二氧化硅、二氧化钛、微晶纤维素或粉末状纤维素,表面活性剂或乳化剂如聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯20、40、60或80;司盘20、40、60、65或80),抗氧化剂如丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯,或抗坏血酸(游离酸或其盐形式),缓冲剂如磷酸盐或柠檬酸缓冲液,螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸酯(EGTA)或乙二胺四乙酸二钠盐,分散剂如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素,聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮,溶解助剂如碳酸钙,以及赋形剂如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇、柠檬酸、焦亚硫酸钙、乳酸、马来酸、琥珀酸或酒石酸。
代谢综合征是一种以一组代谢风险因素为特征的功能障碍。这些因素包括,例如,血脂异常、腹部肥胖、血压升高(高血压)、胰岛素耐受性或葡萄糖耐受性、血栓前状态和促炎症反应状态。受治疗者如果满足以下5个标准中的3个一般就会被分类为患有代谢综合征:1)腹部肥胖(女性腰围>35英寸,男性>40英寸);2)低HDL水平(女性<50mg/dl,男性<40mg/dl);3)高血压(≥130/85mmHg)或目前采用抗高血压药治疗;4)高甘油三脂血症(TG水平≥150mg/dl);和5)空腹血糖受损(血糖水平≥110mg/dl)。代谢综合征与各种炎性标志物如CRP或IL-6水平升高有关。患有代谢综合征的受治疗者患与CAD、CHD、与CAD和CHD有关的病症和2型糖尿病的风险增加。
随着时间的推移,高胆固醇血症和高甘油三脂血症能够导致在内部动脉衬里上经由动脉粥样硬化过程而发展称为动脉粥样硬化斑块,而这又会导致动脉粥样硬化。动脉粥样硬化导致动脉中的血流动量显著降低,而这又会导致发展成为CAD、CHD和与CAD和CHD有关的病症。
已经证明胆固醇水平的降低,尤其是LDL水平和/或TG水平的降低能够延迟动脉粥样硬化的发作并减慢其发展,从而降低了发展成CAD和CHD的风险。在某些情况下,足够的胆固醇和/或TG降低可以通过调整饮食来实现。然而,在其他情况下,这种足够的降低需要给予一种或多种用于治疗CVD的化合物。用于治疗CVD的化合物包括降低胆固醇水平和/或增加HDL水平的化合物,例如他汀类药物、胆酸螯合剂如胆胺树脂
Figure G2008800230612D00231
盐酸考来替泊
Figure G2008800230612D00232
或盐酸考来维仑
Figure G2008800230612D00233
贝特类药物如苯扎贝特
Figure G2008800230612D00234
环丙贝特
Figure G2008800230612D00235
安妥明、吉非贝齐
Figure G2008800230612D00236
或非诺贝特(
Figure G2008800230612D00237
ABT-335),烟酸或烟酸衍生物如烟酸占替诺(xanthinol niacinate)、烟酸速释剂烟酸缓释剂形式(ERN)(Niaspan MF,或Niaspan CF)或缓释烟酸组合剂(例如,缓释烟酸+DP-1拮抗剂拉罗匹仑(MK-0524),已知为MK-0524A并市售商标为的
Figure G2008800230612D002310
的组合物)、胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝
Figure G2008800230612D002311
AVE 5530或MD-0727,胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂如JTT-705/RO4607381(R1658)、CP-529414
Figure G2008800230612D002312
或MK-0859、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂如AEGR-733和AEGR-733的组合(例如,AEGR-733+依泽替米贝),鲨烯合成酶抑制剂如醋酸拉帕斯他(lapaquistat acetate)(TAK-475)和醋酸拉帕斯他组合(例如,TAK-475+一种或多种他汀类药物),和其它各种化合物如右旋甲状腺素、ISIS 301012,心脏保护剂(cardioprotectant)如MC-1抗体,糖蛋白IIb/IIIa抑制剂如盐酸替罗非班
Figure G2008800230612D002313
TG100-115、AEGR 773、AEGR 427、固醇或甾醇。除了降低胆固醇水平或提高HDL水平的化合物以外,用于治疗CVD的化合物包括,例如,ACE抑制剂如赖诺普利、卡托普利、依那普利,亚硝化的ACE抑制剂,或ACE抑制剂的组合(例如,赖诺普利+MC-1抗体,称之为MC-4232),血管紧缩素II受体拮抗剂,亚硝化的血管紧缩素II受体拮抗剂,或血管紧缩素II受体拮抗剂组合(例如,血管紧缩素受体阻断剂(ARB)+MC-1,该组合称之为MC-4262),β-肾上腺素阻滞剂或亚硝化的β-肾上腺素阻滞剂,钙通道阻滞剂,或抗血栓药如阿司匹林或亚硝化的阿司匹林。
在CVD治疗中最为人熟知且常用化合物是他汀类药物。他汀类药物是抑制HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸的化合物,这是胆固醇生物合成路径中的一个决速步骤。类似地,他汀类药物起到了脂蛋白降低剂的作用。他汀类药物的给药显著地降低了血液LDL水平,并适当降低血液TG水平。另外,已经提到了他汀类药物能够通过改进内皮细胞功能、调节炎性应答、维持斑块稳定性和防止血栓形成而预防CVD。可以连同本发明中公开的组合物和方法一起使用的他汀类药物的实例包括但不限于,阿托伐他汀或阿托伐他汀钙(以
Figure G2008800230612D00241
Figure G2008800230612D00242
销售;参见,例如,美国专利第4,681,893号或第5,273,995号)和阿托伐他汀组合物(例如,阿托伐他汀+氨氯地平(销售为
Figure G2008800230612D00243
),该组合物以销售,参见,例如,美国专利第6,455,574号;阿托伐他汀+CP-529414(以销售);阿托伐他汀+APA-01;阿托伐他汀+依泽替米贝)、西立伐他汀(以
Figure G2008800230612D00247
销售)、弗伐他汀(以销售;美国专利第4,739,073号),络伐他汀(以
Figure G2008800230612D00249
Figure G2008800230612D002410
销售;参见,例如,美国专利第4,231,938号)、络伐他汀组合(例如,络伐他汀
Figure G2008800230612D002411
该组合物以销售)、美伐他汀、匹伐他汀(以销售)、普伐他汀(以
Figure G2008800230612D002415
Figure G2008800230612D002416
销售;参见,例如,美国专利4,346,227)、普伐他汀组合物(例如,普伐他汀+非诺贝特))、罗苏伐他汀(以
Figure G2008800230612D002417
销售)、罗苏伐他汀组合物(例如,罗苏伐他汀)、辛伐他汀(以
Figure G2008800230612D002419
Figure G2008800230612D002420
销售;参见,例如,美国专利第4,444,784号;第4,916,239号;和第4,820,850号)、和辛伐他汀组合物(例如,辛伐他汀+依泽替米贝,该组合物以
Figure G2008800230612D002421
销售,参见,例如,美国专利第7,229,982号;辛伐他汀
Figure G2008800230612D002422
该组合物以销售;辛伐他汀+MK-0524A,该组合物被称为MK-0524B),以及以上所列化合物的各种药用盐、溶剂化物、盐、立体异构体、前药衍生物或硝基衍生物。在一些情况下,例如辛伐他汀、他汀类药物的活性形式是在给药后在受治疗者体内形成的代谢物。在其他情况下,他汀类药物以其活性形式给药。
磷脂酶A2(PLA2)是一族催化磷脂的sn-2脂肪酰基酯键水解而产生游离脂肪酸和溶血磷脂如花生四烯酸(AA)和溶血磷脂酰胆碱的酶。然后,AA能够转化为二十碳化合物如***素、白细胞三烯、血栓素和脂氧素,同时溶血磷脂酰胆碱能够代谢成溶血磷脂酸(LPA)或血小板活化因子(PAF)。已经基于一些因素如细胞定位、氨基酸序列、分子质量和酶活性的钙需求将PLA2分类成几组(Ramoner 2005)。
分泌型磷脂酶A2(sPLA2)是在诱导发炎中其作用的PLA2一种胞外或分泌的亚组。已经在动脉粥样硬化发展的各个阶段都观察到IIA、IID、IIE、IIF、III、V和X型sPLA2水平升高,并且基于其降解磷脂的能力已经间接表明动脉粥样化形成(Kimura-Matsumoto 2007)。已经发现IIA型sPLA2在血管平滑肌细胞和人动脉硬化损伤的泡沫细胞中表达,而这种表达被认为与动脉硬化的发展相关(Menschikowski 1995;Elinder 1997)。表达高水平人类IIA型sPLA2的转基因小鼠具有升高的LDL水平、降低的HDL水平和动脉硬化损伤(Ivandic 1999;Tietge 2000),并且与正常小鼠相比,当给予高脂肪饮食时会以更高的速率发展为动脉硬化症(Ivandic 1999)。采用sPLA2的治疗使LDL脂蛋白改性,以至于它们对胞外基质蛋白具有更高的亲合力(Camejo 1998;Sartipy1999;Hakala 2001),导致LDL颗粒在动脉壁上滞留增加。另外,还有一些证据认为sPLA2能够使HDL改性,从而导致HDL分解代谢(Pruzanski 1998)。已经证明在小鼠体内的V型sPLA2表达增加加速了动脉粥样硬化形成,同时也已经证明V型sPLA2的缺乏会减少动脉粥样硬化形成(Rosengren 2006;Bostrom 2007)。
sPLA2表达还与CAD发展风险增加有关。与对照患者相比,在有CAD记录的患者体表内的sPLA2循环***水平更高,而IIA型sPLA2尤其如此(Kugiyama 1999;Liu 2003;Boekholdt 2005;Chait2005;Hartford 2006)。另外,已经发现更高循环水平的sPLA2提供了健康人群中发展CAD的准确预测的指示信号(Mallat 2007)。已经示出了sPLA2活性的测定是患有急性冠状动脉综合症的受治疗者死亡和新发或复发心肌梗死的独立预测信号,并且比仅测定IIA型的浓度提供的预测更为精确(Mallat 2005)。也有人已经提出,sPLA2在缺血性事件中可能具有有害作用。这主要是基于在梗死的人的心肌坏死中心发现存在有sPLA2沉积(Nijmeijer 2002)。
正如本文中的公开内容,给予sPLA2抑制剂A-002(其为A-001的前药形式)在小鼠体内能够降低血浆总胆固醇水平、提高血浆HDL水平、并降低动脉粥样硬化斑块和主动脉瘤的形成。在患有CVD的人群中,每日给药A-002两次能够降低血清LDL、LDL颗粒、小LDL颗粒、总胆固醇和TG水平。在糖尿病分组人群以及表现出基线LDL水平升高的分组人群中已经观察到LDL的降低,同时在代谢综合征的分组人群中也已经观察到TG水平的降低。另外,已经发现给予A-002能够降低炎性标志物sPLA2、CRP和IL-6的血清水平。出人意料的是,采用每天1次给予A-002也获得了类似的结果,导致LDL、非-HDL胆固醇、总胆固醇、小LDL颗粒、氧化LDL、甘油三酯和ApoB水平降低以及LDL颗粒尺寸增大。另外,每天1次定剂量给予A-002防止了在安慰剂组中观察到的CRP水平的较大增高。基于本文中公开的实验结果表明,给予sPLA2抑制剂降低了小鼠体内的总胆固醇水平、减少了动脉粥样硬化斑块和主动脉瘤的形成,降低了人体内的总胆固醇、非-HDL胆固醇、LDL、LDL颗粒、小LDL颗粒、氧化LDL颗粒、TG和ApoB的水平,并增加了人体内的LDL颗粒尺寸,给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂能够用于治疗CVD和与有关的病症CVD,例如血脂异常、动脉粥样硬化、代谢综合征、CAD、CHD和与CAD和CHD有关的病症。
在某些实施方式中,本发明提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂来治疗需要这种治疗的受治疗者体内的CVD和与CVD有关的病症的方法。在某些实施方式中,除其他作用之外,给予一种或多种sPLA2抑制剂能够可以使胆固醇水平降低、TG水平降低、LDL颗粒尺寸增加和/或改善HDL/LDL比。因此,本文中还提供了治疗需要这种治疗的受治疗者的血脂异常的方法。在某些实施方式中,在这些方法中所使用的一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物。在某些实施方式中,药用前药是A-002。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂可以导致一种或多种与炎症有关的标志物下降。这种标志物包括但不限于,sPLA2、CRP和IL-6。本发明还提供了包含在本发明中披露的方法中使用的一种或多种sPLA2抑制剂的例如用于治疗CVD、与有关的病症CVD和/或血脂异常或降低总胆固醇、LDL、非-HDL胆固醇、LDL颗粒、小LDL颗粒、氧化LDL、ApoB和/或甘油三酯水平或提高HDL水平的组合物。在某些实施方式中,这些组合物进一步包含一种或多种药用载体。
包含在本发明公开的方法中所使用的一种或多种sPLA2抑制剂的组合物,可以以一次为准对受治疗者给药或多次给药。在这些按多次给药这些组合物的实施方式中,组合物可以在预先确定的特定时间周期内以设定的时间间隔进行给药,或无限制给予这些组合物或直至达到特定的治疗基准,例如直到受治疗者表现出胆固醇水平低于指定的阈值。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以按照每天1次或多次到每周1次、每月1次或几个月1次来给药。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂可以按照每天2次给药,而在其它实施方式中一种或多种sPLA2抑制剂可以按照每天1次给药。正如本文中所披露的,每天2次和每天1次给予A-002均会导致血清脂质水平显著下降。
在某些实施方式中,提供包含一种或多种sPLA2抑制剂的试剂盒。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物,而在某些实施方式中,该药用前药是A-002。在某些实施方式中,试剂盒提供了用法说明,例如剂量或给药说明。
正如本文中所披露的内容,已经证实每日两次给予A-002使小鼠体内的胆固醇水平进一步降低以及使接受他汀类药物治疗的人体内的LDL、LDL颗粒和小LDL颗粒水平下降。类似地,已经证实A-002使接受依泽替米贝治疗的人体内的血清LDL水平进一步降低。当A-002连同他汀类药物一起每天1次给药时,获得了类似结果。这些结果表明,给予sPLA2抑制剂出人意料地导致了接受过用于CVD治疗中的另一种化合物如他汀类药物治疗的受治疗者体内的胆固醇水平降低。正如本文中进一步披露的内容,连同他汀类药物一起给予A-002,导致小鼠体内总胆固醇水平和主动脉损伤形成的出人意料的协同下降,以及人体内LDL和小LDL颗粒水平出人意料的协同降低。在作为整体的他汀类药物亚群中观察到了在共同给予A-002和他汀类药物后产生LDL的协同下降作用。另外,尽管对每一种他汀类药物的有限次试验和安慰剂受治疗者进行这种效应的统计分析很复杂,但是协同效应看起来也出现在A-002和一般他汀类药物亚群中每一种他汀类药物之间。这些结果表明通过共同给予A-002和他汀类药物所产生的LDL水平的协同降低并不仅限于某种特定的他汀类药物,而是在所有他汀类药物范围内发生。连同依泽替米贝一起给予A-002导致了LDL水平的类似协同降低,这表明A-002和用于治疗CVD的化合物之间的协同效应并不仅限于他汀类药物。因此,本文中提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物例如他汀类药物,来治疗需要这种治疗的受治疗者体内的CVD和与CVD有关的病症的方法,包括血脂异常和动脉粥样硬化。本发明还提供了通过连同用于治疗CVD的化合物一起给予一种或多种sPLA2抑制剂来增加用于治疗CVD化合物例如他汀类药物的效力的方法。
在某些实施方式中,本文中提供了通过给予治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物来治疗需要这种治疗的受治疗者体内的血脂异常症的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物,而在某些实施方式中该药用前药是A-002。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀组成的组,而他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包括依泽替米贝。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种他汀类药物会导致胆固醇水平降低,而在某些实施方式中胆固醇水平的降低要大于单独给予一种或多种sPLA2抑制剂或一种或多种他汀类药物后观察到的结果。在某些实施方式中,胆固醇水平的降低是协同性的,意思是这种降低作用大于一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种他汀类药物预期的加和效应。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种他汀类药物,通过降低LDL水平、增加HDL水平,或者同时低LDL水平且增加HDL水平,从而导致HDL/LDL比得以改善。
在某些实施方式中,本文中提供了通过给药治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物来治疗需要这种治疗的受治疗者体内的CVD或与CVD有关的病症的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包括A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物,而在某些实施方式中,该药用前药是A-002。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀组成的组,而他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包括选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包括依泽替米贝。在某些实施方式中,CVD或与CVD相关的病症的治疗可以与胆固醇水平的降低有关。然而,在其他实施方式中,某些形式的CVD的治疗与胆固醇水平伴随降低无关。例如,sPLA2抑制剂和他汀类药物的给药可以导致动脉粥样硬化斑块的形成减少,而没有经由诸如发炎之类的抑制作用的机制发生胆固醇水平的可测量降低。在这些实施方式中,CVD的治疗可以与一种或多种炎性标志物例如sPLA2、CRP和/或IL-6水平的降低相关。在某些实施方式中,给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种他汀类药物的组合,比单独给予一种或多种sPLA2抑制剂或他汀类药物产生了更大程度的治疗效力。在某些实施方式中,治疗效力程度是协同性的,意思是治疗的效力程度大于一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种他汀类药物的加和效力。
在某些实施方式中,本文中提供了通过连同用于治疗CVD的化合物一起给予一种或多种sPLA2抑制剂以提高用于治疗CVD化合物的效力的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物,而在某些实施方式中,该药用前药是A-002。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀组成的组,而他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包括依泽替米贝。本文中所使用的用于治疗CVD的化合物的效力增加是指,该化合物治疗效果的增加,获得特定治疗效果的所需的化合物的剂量减少,或者是这两种情况的组合。例如,本文中所使用的他汀类药物效力的增加可以是指给予特定剂量的他汀类药物后LDL水平发生了较大下降,产生特定的LDL水平下降的所需他汀类药物的剂量减少,或者是这两种情况的组合。
类似地,在某些实施方式中,提供了通过给予一种或多种用于治疗CVD的化合物而提高sPLA2抑制剂的效力的方法。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物,而在某些实施方式中,该药用前药是A-002。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀组成的组,而他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含依泽替米贝。
在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物例如一种或多种他汀类药物,可以单独给药,即作为独立的组合物对受治疗者给药。在这些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以同时给药或按序给药。另外,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以以不同的次数给药,且一种化合物可以比另一种化合物给药更频繁。在某些实施方式中,其中的一种或多种用于治疗CVD的化合物是他汀类药物且其中sPLA2抑制剂和/或他汀类药物多次给药时,一者或两者都可以按照每天1次或多次到每周1次,每月1次,或每几个月1次给药。在某些优选实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和/或他汀类药物可以每天给药2次,而在其他的优选实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂和/或他汀类药物可以每天1次给药。
在某些实施方式中,提供了包含一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物的试剂盒。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物,而在某些实施方式中,该药用前药是A-002。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀组成的组,而他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在试剂盒中,一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物可以被分成单独的格。例如,试剂盒可以包括多个瓶或包,其中每瓶或每包含有一种或多种sPLA2抑制剂或一种或多种用于治疗CVD的化合物。在其他实施方式中,该一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物装在一个未分隔的容器内。在某些实施方式中,试剂盒提供用法说明,如剂量或给药说明。
在某些实施方式中,提供了包含治疗有效剂量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效剂量的一种或多种用于治疗CVD的化合物的药用组合物。在某些实施方式中,一种或多种sPLA2抑制剂包含A-001或A-001的药用前药、盐、多晶型物、共晶物或溶剂化物,而在某些实施方式中,该药用前药是A-002。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物或他汀类组合药物。在某些实施方式中,一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀组成的组,而他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。在某些实施方式中,一种或多种用于治疗CVD的化合物包含依泽替米贝。
包含一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物,例如一种或多种他汀类药物的药物组合物,可以以1次为准对受治疗者给药或多次给药。在这些实施方式中,其中当组合物多次给药时,组合物可以在预先确定的特定时间周期内以设定的时间间隔进行给药,或无限制地给予这些组合物或直至达到特定的治疗基准,诸如例如直到受治疗者表现出胆固醇水平、甘油三酯水平或炎性标志物水平低于指定的阈值。在某些实施方式中,组合物可以按照每天1次或多次到每周1次,每月1次或几个月1次进行给药。在某些实施方式中,组合物每天给药1次或2次。
包含如本文中所披露的一种或多种sPLA2抑制剂,一种或多种用于治疗CVD的化合物,或一种或多种sPLA2抑制剂+一种或多种用于治疗CVD的化合物的药物组合物,可以通过本领域的任何已知的给药途径向受治疗者递送,包括但不限于口服、气雾剂、经肠的、经鼻的、经眼的、非经肠的或经皮肤的(例如,局部施用霜剂或软膏剂、贴剂)。“非经肠的”是指给药途径一般与注射有关,包括眶下的、浸渍、动脉内的、囊内的,心内的、皮内的、肌内的、腹膜内的、肺内的、脊柱内的、胸骨内的、椎管内的、子宫内的、静脉内的、蛛网膜下的、囊下的、皮下的、经粘膜的或经气管的。正如本文中所公开的sPLA2抑制剂、他汀类药物或组合的sPLA2抑制剂和他汀类药物组合物可以以任何药用形式给药,包括例如以固体、液体溶液、混悬液、乳液、分散液、胶束或脂质体。注射制剂可以包括注射备用的无菌溶液、无菌干燥可溶产品,如使用前随时与溶剂混合的冻干粉末,包括皮下片剂、无菌混悬液,使用前随时与赋形剂混合的无菌干燥不可溶产品,以及无菌乳液。溶液可以是水溶液或非水溶液。在某些实施方式中,组合物可以包含一种或多种药用载体或可以连同一种或多种药用载体一起给药。
在某些实施方式中,包含如本文中所披露的一种或多种sPLA2抑制剂,一种或多种用于治疗CVD的化合物,或一种或多种sPLA2抑制剂+一种或多种用于治疗CVD的化合物药用组合物可以形成口服剂量单位,例如片剂、丸剂或胶囊剂。这种口服剂量单位可以包含活性成分(例如,A-002和一种或多种他汀类药物)和一种或多种药用载体。如本文中所披露的内容,这样的口服剂量单位的可行性通过生产一批次含A-002和辛伐他汀作为活性成分的片剂得以证实。每一片采用250mg A-002和40mg的辛伐他汀配制而成。在片剂配制中所使用的药用载体包括无水乳糖、一水合乳糖(lactosefast flo),以及作为稀释剂的微晶纤维素、作为粘合剂的羟丙基纤维素、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、作为抗氧化剂的丁基化羟基苯甲醚、作为润滑剂的硬脂酸镁和作为表面活性剂的聚山梨醇酯80。当配制成片剂时使用水作为溶剂。最后得到的片剂根据HPLC分析测定含有高浓度的两种活性成分,这表明sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物,例如一种或多种他汀类药物,可以配制成单一口服剂量单位。本文中所披露的特定片剂制剂仅仅作为举例提供。本领域的普通技术人员了解,在制剂中所使用的治疗用载体可以是不同的,而这种变体在本领域中是常规的。类似地,活性成分也可以是不同的。正如本文中所披露的内容,与各种他汀类药物联合给药A-002会导致血清脂质水平的协同降低。因此,在某些实施方式中,A-002可以与本领域内已知的任何他汀类药物,包括但不限于阿托伐他汀或阿托伐他汀钙、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和/或辛伐他汀组合。在某些实施方式中,口服剂量单位可以包含包覆活性成分和药用载体的涂层。
在某些实施方式中,包含如本文中所公开的一种或多种sPLA2抑制剂,一种或多种用于治疗CVD的化合物,或一种或多种sPLA2抑制剂+一种或多种用于治疗CVD的化合物的药物组合物可以经由随时间释放的递送载体,例如随时间释放口服剂量单位来给药。本文中所使用的“时间控释载体”是指给药后在某一时间或给药后一段时期内释放活性成分(例如,A-002和一种或多种他汀类药物)而不是一旦给药就立即释放活性成分的任何递送载体。时间控释可以通过在给药后使载体上涂层在设定时间范围内溶解而获得。在某些实施方式中,时间控释载体可以包含多层活性成分与多层涂层交替的多层形式,以使得随着每一层涂层溶解时而释放一定量的活性成分。在其他实施方式中,sPLA2抑制剂、他汀类药物或组合的sPLA2抑制剂和他汀类药物组合物可以经由立即释放递送载体给药。
可以对于每一种化合物分别地决定本发明中公开的方法或组合物中所使用的sPLA2抑制剂或用于治疗CVD的化合物的治疗有效剂量。例如,他汀类药物或他汀类组合药物可以进行给药或以本领域众所周知降低胆固醇水平的剂量包含在药物组合物中进行给药。本领域的技术人员将会认知到,在这些实施方式中,其中一种或多种用于治疗CVD的化合物在单一组合物中与一种或多种sPLA2抑制剂进行组合给药时,由于例如该化合物与一种或多种sPLA2抑制剂之间的相互作用,构成治疗有效剂量的用于治疗CVD的化合物用量或许不同于单独给药时构成治疗有效剂量的化合物用量。例如,组合疗法中所使用的他汀类药物的有效剂量可以低于单独给药他汀类药物时的标准剂量。在这种情况下,本领域的技术人员将能够采用本领域众所周知的方法易于确定组合疗法的组合物的治疗有效剂量。在某些实施方式中,单独使用或组合使用一种或多种用于治疗CVD的化合物的治疗有效剂量的sPLA2抑制剂可以为约5mg/剂量至约10000mg/剂量。在某些实施方式中,sPLA2抑制剂的治疗有效剂量可以为约25mg/剂量至约5000mg/剂量,而在某些实施方式中,治疗有效剂量可以为约50mg/剂量至约500mg/剂量。
在某些实施方式中,如在本文中所披露的组合物和方法中所使用的sPLA2抑制剂可以是吲哚基的sPLA2抑制剂,意指该化合物含有包含以下结构的吲哚核:
Figure G2008800230612D00371
各种吲哚基的sPLA2抑制剂在本领域中是已知的。例如,可以与本发明结合使用的吲哚基sPLA2抑制剂包括但不限于,在美国专利第5,654,326号(Bach);第5,733,923号(Bach);第5,919,810号(Bach);第5,919,943号(Bach);第6,175,021号(Bach);第6,177,440号(Bach);第6,274,578号(Denney);和第6,433,001号(Bach)中所列出的那些,这些专利的全部公开内容结合于此作为参考。制备吲哚基sPLA2抑制剂的方法列于,例如美国专利第5,986,106号(Khau);第6,265,591号(Anderson);和第6,380,397号(Anderson)中,这些专利的全部披露内容结合于本文作为参考。在本发明中所使用的sPLA2抑制剂可以采用这些合成方法来生产,或采用本领域已知的任何其他合成方法来生产。在某些实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂可以是IIA型、V型和/或X型sPLA2抑制剂。吲哚基sPLA2抑制剂的各种实例如下。这些实例仅仅作为举例说明可以结合本发明使用的抑制剂类型而提供,因而并不意味着仅限于此。本领域普通技术人员知晓,可以使用各种其他吲哚基sPLA2抑制剂。
在某些实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂是具有以下结构的1H-吲哚-3-乙醛酰胺:
Figure G2008800230612D00381
其中:
X各自独立地是氧或硫;
R1选自由(a)、(b)和(c)组成的组,其中:
(a)是C7-C20烷基、C7-C20烯基、C7-C20炔基、碳环基或杂环基;
(b)是用一种或多种独立地选自无位阻(non-interfering)取代基取代的(a)中一员;和
(c)是基团-(L)-R80,其中-(L)-是1至12个选自碳、氢、氧、氮和硫原子的二价连接基团,其中在-(L)-中的原子组合选自由(i)仅碳和氢,(ii)仅硫,(iii)仅氧,(iv)仅氮和氢,(v)仅碳、氢和硫,和(vi)仅碳、氢和氧组成的组;且其中R80选自(a)或(b);
R2是氢、卤素、C1-C3烷基,C3-C4环烷基,C3-C4环烯基,-O-(C1-C2烷基),-S-(C1-C2烷基),或除氢之外总共具有1至3个原子的无位阻取代基;
R4和R5独立地选自由氢、无位阻取代基和-(La)-(酸性基团)组成的组,其中-(La)-是具有1至4个酸性连接子(acid linker)长度的酸性连接子;条件是R4和R5至少之一必须是-(La)-(酸性基团);
R6和R7每一个独立地选自氢、无位阻取代基、碳环基、无位阻取代基取代的碳环基、杂环基和无位阻取代基取代的杂环基;
条件是对于基团R1、R6和R7中的任一者,碳环基选自由环烷基、环烯基、苯基、萘基、降冰片基(norbornanyl)、双环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、芪基、联三苯基、二苯基亚乙基、苯基-环己烯基、苊基和蒽基、联苯基、联苄基(bibenzylyl)和由结构式(bb)表示的有关联苄基的同系物组成的组:
其中n是1至8的整数,条件是对于基团R1、R6和R7中的任一种,杂环基选自由吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、***基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、9H-吡啶并[4,3-b]吲哚基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑(1.2-A)吡啶基、苯并***基、氨基苯甲基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并***基、嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基和喹噁啉基组成的组;和
条件是对于R1、R2、R4、R5、R6和R7,无位阻取代基选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基(alkoxyalkyloxy)、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷基硫代羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫代缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基组成的组,其中n为1至8;
以及它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体或光学异构体。
在某些实施方式中,-(L)-具有下式的结构:
Figure G2008800230612D00401
其中R81和R82每一个独立地选自由氢、C1-C10烷基、羧基、烷氧羰基和卤原子组成的组;p是1至5的整数;而Z选自由键、-(CH2)-、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-和-S-组成的组。
在某些实施方式中,其中R4是-(La)-(酸性基团),酸性连接子-(La)-具有下式的结构:
Figure G2008800230612D00402
其中Q选自由-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-组成的组;而R83和R84每一个独立地选自由氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羟基和卤素组成的组。
在某些实施方式中,其中R5是-(La)-(酸性基团),酸性连接子-(La)-具有下式的结构:
Figure G2008800230612D00411
其中r是2至7的整数;s为0或1;Q选自由-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-组成的组;而R85和R86每一个独立地选自由氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素组成的组。
在某些实施方式中,在本发明中所使用的化合物1H-吲哚-3-乙醛酰胺选自由以下化合物组成的组:((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;dl-2-((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)丙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((2,6-二氯苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(4(-氟苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-((1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((3-氯苯基)甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;和4-((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-5-基)氧)丁酸,或它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,在本发明中所使用的sPLA2抑制剂是具有以下结构的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物:
Figure G2008800230612D00421
其中:
两个X都是氧;
R1选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00422
其中,R10是独立地选自卤素、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基的基团,而t是0至5的整数;
R2选自由卤素、环丙基、甲基、乙基和丙基组成的组;
R4和R5独立地选自由氢、无位阻取代基和-(La)-(酸性基团)组成的组,其中-(La)-是酸性连接子;条件是R4的该酸性连接子-(La)-选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00431
条件是R5的酸性连接子-(La)-选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00441
Figure G2008800230612D00451
其中,R84和R85每一个独立地选自由氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素组成的组;条件是R4和R5中的至少一个必须是-(La)-(酸性基团),且R4或R5的-(La)-(酸性基团)上的(酸性基团)选自-CO2H、-SO3H或-P(O)(OH)2
R6和R7每一个独立地选自由氢和无位阻取代基组成的组,而无位阻取代基选自由以下基团组成的组:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷基硫代羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯,氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫代缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基;其中n为1至8;
以及它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,本发明中所使用的化合物1H-吲哚-3-乙醛酰胺选自由以下化合物组成的组:((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;dl-2-((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)丙酸;dl-2-((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)丙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((2,6-二氯苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((2,6-二氯苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(4(-氟苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(4(-氟苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-((1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-((1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((3-氯苯基)甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((3-氯苯基)甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸;((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-((1,1′-二苯基)-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸甲酯;4-((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧)丁酸;4-((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基)氧)丁酸叔丁酯,或它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂是具有以下结构的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物:
Figure G2008800230612D00471
其中:
每一个X独立地是氧或硫;
R1选自基团(a)、(b)和(c),其中:
(a)是C7-C20烷基、C7-C20烯基、C7-C20炔基、碳环基、或杂环基;
(b)是用一种或多种独立选择的无位阻取代基取代的(a)中一员;以及
(c)是基团-(L)-R80,其中-(L)-是选自碳、氢、氧、氮和硫中的1至12个原子的二价连接基团;其中在-(L)-中的原子的组合选自由(i)仅碳和氢,(ii)仅硫,(iii)仅氧,(iv)仅氮和氢,(v)仅碳、氢和硫,和(vi)仅碳、氢和氧组成的组;而其中R80选自(a)或(b)的基团;
R2选自由氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)和除氢之外总共1~3个原子的无位阻取代基组成的组;
R4和R5独立地选自由氢、无位阻取代基和基团-(La)-(酸性基团)组成的组,其中-(La)-是具有1至4个酸性连接子长度的酸性连接子;条件是R4和R5中的至少一个是-(La)-(酸性基团);
R6和R7每一个独立地选自由氢、无位阻取代基、碳环基、用无位阻取代基取代的碳环基、杂环基和用无位阻取代基取代的杂环基组成的组;
及它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂是具有以下结构的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的甲酯前药衍生物:
Figure G2008800230612D00481
其中:
两个X都是氧;
R1选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00482
Figure G2008800230612D00491
其中R10为独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基的基团,而t为0至5的整数;
R2选自由卤素、环丙基、甲基、乙基和丙基组成的组;
R4和R5独立地选自由氢、无位阻取代基和-(La)-(酸性基团)组成的组,其中-(La)-是酸性连接子;条件是R4的该酸性连接子-(La)-选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00492
条件是R5的酸性连接子-(La)-选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00501
Figure G2008800230612D00511
其中,R84和R85每一个独立地选自由氢、C1-C10烷基,芳基,C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素组成的组;条件是R4和R5中至少一个必须为-(La)-(酸性基团),而R4或R5的-(La)-(酸性基团)上的(酸性基团)选自-CO2H、-SO3H或-P(O)(OH)2
R6和R7每一个独立地选自由氢和无位阻取代基组成的组,而无位阻取代基选自由以下基团组成的组:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷基硫代羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基),-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基,羟基氨基,碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫代缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基;其中n为1至8;
及它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物,互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,本文中所使用的sPLA2抑制剂是具有以下结构的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物的(酰氧基)烷基酯前药衍生物:
其中:
两X都是氧;
R1选自由以下基团组成的组:
其中,R10为独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基的基团,而t为0至5的整数;
R2选自由卤素、环丙基、甲基、乙基和丙基组成的组;
R4和R5独立地选自由氢、无位阻取代基和-(La)-(酸性基团)组成的组,其中-(La)-是酸性连接子;条件是R4的该酸性连接子-(La)-选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00523
Figure G2008800230612D00531
条件是R5的酸性连接子-(La)-选自由以下基团组成的组:
Figure G2008800230612D00532
Figure G2008800230612D00541
其中,R84和R85每一个独立地选自由氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素组成的组;条件是R4和R5中至少一个必须为-(La)-(酸性基团),而R4或R5的-(La)-(酸性基团)上的(酸性基团)选自-CO2H、-SO3H或-P(O)(OH)2
R6和R7每一个独立地选自由氢和无位阻取代基组成的组,而无位阻取代基选自由以下基团组成的组:C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷基硫代羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫代缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基;其中n为1至8;
及它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂是具有以下结构的取代的三环化合物:
Figure G2008800230612D00551
其中:
R1选自由-NHNH2和-NH2组成的组;
R2选自由-OH和-O(CH2)mR5组成的组;其中R5选自由H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-SO3H、-SO3(C1-C4烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHSO2R15、-CONHSO2R15、苯基、-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的苯基和
Figure G2008800230612D00561
组成的组;
其中R6和R7每一个独立地选自由-OH、-O(C1-C4)烷基组成的组;R15选自由-(C1-C6)烷基和-CF3组成的组;且m为1至3;
R3选自由H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、由-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、苯硫基、-(C1-C6)羟基烷基和-(CH2)nR8组成的组;其中R8选自由H、-CONH2、-NR9R10、-CN和苯基组成的组;其中R9和R10每一个独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基;且n为1至8;
R4选自由H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、吡啶基、苯基和由-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)烷氧基、-CN、-(C1-C4)烷硫基、苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基、苯基、苯氧基或萘基取代的苯基组成的组;
A选自由苯基和氮位于5-、6-、7-或8-位的吡啶基组成的组;
Z选自由环己烯基、苯基、氮位于1-、2-或3-位的吡啶基以及在1-、2-或3-位上具有选自硫和氧杂原子且在1-、2-、3-或4-位上具有氮杂原子或其中杂环上的一个碳可选地由=O取代的6-元杂环,组成的组;且其中A或Z之一是杂环;
及它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂是具有以下结构的取代三环化合物:
Figure G2008800230612D00571
其中:
Z选自由环己烯基和苯基组成的组;
R21是无位阻取代基;
R1为-NHNH2或-NH2
R2选自由-OH和-O(CH2)mR5组成的组;其中R5选自由H、-CO2H、-CONH2、-CO2(C1-C4烷基)、-SO3H、-SO3(C1-C4烷基)、四唑基、-CN、-NH2、-NHSO2R15、-CONHSO2R15、苯基、由-CO2H或-CO2(C1-C4)烷基取代的苯基和
Figure G2008800230612D00572
组成的组,
其中,R6和R7每一个独立地选自由-OH、-O(C1-C4)烷基组成的组;R15选自由-(C1-C6)烷基和-CF3组成的组;且m为1至3;
R3选自由H、-O(C1-C4)烷基、卤素、-(C1-C6)烷基、苯基、-(C1-C4)烷基苯基、-(C1-C6)烷基、卤素或-CF3取代的苯基、-CH2OSi(C1-C6)烷基、呋喃基、苯硫基、-(C1-C6)羟烷基和-(CH2)nR8组成的组;其中,R8选自由H、-CONH2、-NR9R10、-CN和苯基组成的组;R9和R10每一个独立地选自由H、-CF3、苯基、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基和-苯基(C1-C4)烷基组成的组;且n为1至8;
R4选自由H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、吡啶基、苯基和由-(C1-C6)烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-(C1-C4)烷氧基、-CN、-(C1-C4)烷硫基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基苯基、苯基、苯氧基和萘基取代的苯基组成的组;
及它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂选自由以下基团组成的组:{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酸酰肼;9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;[9-苄基-4-氨甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;[9-苄基-4-氨甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]羟乙酸;甲基[9-苄基-4-氨甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]羟乙酸;9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-甲基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-甲基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}羟乙酸;9-苄基-5-(2-甲磺酰胺基)乙氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-4-(2-甲磺酰胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺;9-苄基-4-(2-三氟甲磺酰胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺;9-苄基-5-甲磺酰胺基甲氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-4-甲磺酰胺基甲氧基-咔唑-5-羧酰胺;[5-氨甲酰基-2-戊基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-(1-甲基乙基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-苯基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-(4-氯苯基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-(2-呋喃基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羟乙酸;{9-[(2-氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-苄基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(1-萘基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-氰基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-氰基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-碘苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-氯苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2,6-二氯苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-二苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-二苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸甲酯;[9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;{9-[(2-吡啶基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-吡啶基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;[9-苄基-4-氨甲酰基-8-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;[9-苄基-5-氨甲酰基-1-甲基咔唑-4-基]羟乙酸;[9-苄基-4-氨甲酰基-8-氟-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;[9-苄基-4-氨甲酰基-8-氯-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧]甲基]咔唑4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(丙氧基)甲基]咔唑-4-基]羟乙酸;9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰胺基甲基)氧)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧)-咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰胺基甲基)氧)-咔唑-4-羧酰胺;[9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-甲基-咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-甲基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-甲基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}羟乙酸;9-苄基-5-(2-甲磺酰胺基)乙氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-4-(2-甲磺酰胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺;9-苄基-4-(2-三氟甲磺酰胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧酰胺;9-苄基-5-甲磺酰胺基甲氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-4-甲磺酰胺基甲氧基-咔唑-5-羧酰胺;[5-氨甲酰基-2-戊基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-(1-甲基乙基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-苯基-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-(4-氯苯基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-2-(2-呋喃基)-9-(苯基甲基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲硅烷基)氧甲基]咔唑-4-基]羟乙酸;{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-氯苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-苯氧基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-苄基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(1-萘基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-氰基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-氰基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-碘苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-氯苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2,6-二氯苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-三氟甲氧基苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-二苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(2-二苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸甲酯;[9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;{9-[(2-吡啶基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;{9-[(3-吡啶基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸;[9-苄基-4-氨甲酰基-8-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;[9-苄基-5-氨甲酰基-1-甲基咔唑-4-基]羟乙酸;[9-苄基-4-氨甲酰基-8-氟-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;[9-苄基-5-氨甲酰基-1-氟咔唑-4-基]羟乙酸;[9-苄基-4-氨甲酰基-8-氯-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;[9-苄基-5-氨甲酰基-1-氯咔唑-4-基]羟乙酸;[9-[(环己基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基]羟乙酸;[9-[(环戊基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-(2-噻吩基)咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧]甲基]咔唑-4-基]羟乙酸;[5-氨甲酰基-9-(苯基甲基)-2-[(丙氧基)甲基]咔唑-4-基]羟乙酸;9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰胺基甲基)氧)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧)-咔唑-4-羧酰胺;9-苄基-7-甲氧基-5-((甲酰胺基甲基)氧)-咔唑-4-羧酰胺;[9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]羟乙酸;(R,S)-(9-苄基-4-氨甲酰基-1-氧-3-硫代-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基)羟乙酸;(R,S)-(9-苄基-4-氨甲酰基-3-硫代-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基)羟乙酸;氯化2-(4-氧-5-甲酰胺基-9-苄基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基)乙酸;[N-苄基-1-氨甲酰基-1-氮杂-1,2,3,4-四氢咔唑-8-基]羟乙酸;4-甲氧基-6-甲氧基羰基-10-苯基甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚;(4-甲酰胺基-9-苯基甲基-4,5-二氢噻喃并[3,4-b]吲哚-5-基)羟乙酸;3,4-二氢-4-甲酰胺基-5-甲氧基-9-苯基甲基吡喃并[3,4-b]吲哚;2-[(2,9-双-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢-β咔啉-5-基)氧]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-甲基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-甲基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-甲基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-叔丁基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-五氟苄基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,6-二氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3,4-二氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,5-二氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3,5-二氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,4-二氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,3-二氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2,4-二(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(a-甲基萘基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(b-甲基萘基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3,5-二甲基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,4-二甲基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-苯基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-苯基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-芴甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-氟-3-甲基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯甲酰基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-苯氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-苯氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-苯氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-[2-(氟苯氧基)苄基]]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-[4-(氟苯氧基)苄基]]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,3,6-三氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,3,5-三氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,4,5-三氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,4,6-三氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,3,4-三氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3,4,5-三氟苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-(三氟甲氧基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-(三氟甲氧基)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-甲氧基(四氟)苄基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3-甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-乙基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-异丙基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3,4,5-三甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3,4-甲基亚甲二氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(3,5-二甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2,5-二甲氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(4-乙氧基苄基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(环己基甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(环戊基甲基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-乙基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-丙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-丙基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-丁基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(2-丁基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-异丁基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[2-(1-苯基乙基)]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[3-(1-苯基丙基)]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-[4-(1-苯基丁基)]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-戊基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;2-[4-氧-5-甲酰胺基-9-(1-己基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚基]乙酸;4-[(9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸;3-[(9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸;2-[(9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸;3-[(9-苄基-4-氨甲酰基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸;4-[(9-苄基-4-氨甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸;3-[(9-苄基-4-氨甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸;3-[(9-苄基-4-氨甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸;(S)-(+)-4-[(9-苄基-4-氨甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸;4-[9-苄基-4-氨甲酰基-6-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]羟丁酸;4-[9-苄基-4-甲酰胺基-7-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]羟丁酸;4-[9-苄基-4-甲酰胺基咔唑-6-基]羟丁酸;甲基2-[(9-苄基-4-氨甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸酯;4-[9-苄基-4-氨甲酰基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]羟丁酸;9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-羧酰胺;[9-苄基-4-氨甲酰基-8-甲基-咔唑-5-基]羟乙酸;和[9-苄基-4-氨甲酰基-咔唑-5-基]羟乙酸,或它们的药用盐、溶剂化物、前药衍生物、外消旋化合物、互变异构体、或光学异构体。
在某些优选实施方式中,本发明中所使用的sPLA2抑制剂是((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸,本文中也称之为化合物A-001。化合物A-001在本领域内也称之为S-5920或LY315920,具有如下结构:
Figure G2008800230612D00641
A-001竞争性地抑制sPLA2
在某些其他优选实施方式中,本发明所使用的sPLA2抑制剂是[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯,也称之为化合物A-002。化合物A-002具有以下结构:
Figure G2008800230612D00651
化合物A-002在本领域内有时也称之为S-3013或LY333013,其是A-001的前药形式,能够在向受治疗者给药后迅速吸收并水解为A-001。
在某些其他优选实施方式中,本发明所使用的sPLA2抑制剂是{9-[(苯基)甲基]-5-氨甲酰基咔唑-4-基}羟乙酸,本文中也称之为A-003或LY433771。化合物A-003具有以下结构:
Figure G2008800230612D00652
在另外的其他优选实施方式中,本发明所使用的sPLA2抑制剂是((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯,本文中也称之为421079。化合物421079具有以下结构:
Figure G2008800230612D00661
像A-002一样,化合物421079也是A-001的前药。
以下提供的实施例仅用于更好地举例说明要求保护的本发明,而不应该解释为对本发明范围的限制。对于所提及的特定物质的程度,这仅仅是举例说明之目的,而不是限制本发明。在没有实施本发明的能力且不偏离本发明的范围的前提下,本领域的技术人员可以开发出等价方法或反应物。应该理解到,根据本文中描述的方法就能够作出许多变体,同时仍属于本发明的范围之内。本发明的期望是这样的变体都包含在本发明的范围内。
实施例
实施例1:给药A-002对小鼠体内的血浆胆固醇水平和动脉粥 样硬化斑块形成的影响:
以高脂肪饮食饲喂雄性ApoE-/-小鼠,使其随意进食(21%脂肪,0.15%胆固醇,19.5%酪蛋白)两周而适应这种饮食。测量血浆胆固醇水平和体重以获得基线水平,基于这些测量结果将这些小鼠随机分成3组,每组20-只小鼠。适应一段时间后,保持小鼠的高脂肪饮食并通过口服强饲法每天给予A-002(30mg/kg或90mg/kg)或仅给予载体(5%***胶))1次并持续16周。
在开始A-002给药后的第4、8、12和16周测量血浆胆固醇水平和体重。对重复测量采用双向方差分析(ANOVA)来比较试验小鼠和对照小鼠之间每一时间段的测定值,接着对于显著性进行事后Bonferroni检验。
在第16周末,处死小鼠并收集血浆样品、心脏组织和从心脏约3mm远端多末梢到髂骨分叉的主动脉。将主动脉放置于显微镜载玻片上并用Oil Red O染色以用于进行动脉粥样硬化病灶尺寸的扫描和成像分析。采用Microtek Scanmaker 9600XL扫描仪(Microtek,Carson,CA)和Photoshop 6.0软件(Adobe Systems Inc.,San Jose,CA)捕获脉管图像。采用Image-Pro加上软件来定量化脉管包括弓形纹(arch)的整个长度的动脉粥样硬化斑块覆盖率。对从第一肋骨间的分枝到髂骨分叉(不包括弓形纹)的区域中的下腹主动脉的脉管的斑块覆盖率也进行分析。斑块含量表示为主动脉表面积的百分数。对于试验小鼠和对照小鼠之间动脉粥样硬化斑块含量显著性的评价,采用方差检验进行单方向分析,接着采用邦费罗尼事后检验法(Bonferroni post-hoc test)。
三组小鼠(对照,30mg/kg A-002和90mg/kg A-002)全都具有类似的基线体重(图1)。相对于对照族,在16周的测试时间期间内30mg/kg A-002和90mg/kg A-002体重分别增加约155%,150%,和141%(图1)。三组之间不存在体重的统计显著性差异。
在三组之间不存在基线总血浆胆固醇水平的显著性差异(图2)。在四周时,接受每一剂量的A-002小鼠表现出总胆固醇显著下降。这种效应在整个16周的其余试验时期内保持一致。在16周时,总胆固醇从基线产生的变化在对照、30mg/kg A-002和90mg/kgA-002小鼠中分别为+15%,-10%,和-12%(图2)。没有明显的剂量响应效应。
在16周时对照小鼠在主动脉组织中表现出约13%的斑块覆盖率(图3)。30mg/kg A-002和90mg/kg A-002小鼠分别表现出6.3%和6.8%斑块覆盖率。因此,A-002治疗导致了斑块含量显著降低。
实施例2:给予A-002对血管紧缩素II-介导的动脉粥样硬化斑块形 成和动脉瘤形成的影响
加速动脉粥样硬化的小鼠模型用于测定给予A-002对动脉粥样硬化的形成和动脉瘤形成的影响。对适应与实施例1中所使用的相同高脂肪饮食的ApoE-/-小鼠与水一起给予血管紧缩素II、与5%***胶一起给予血管紧缩素,或盐水灌输和水每日两次,实施4周。已经证明血管紧缩素II在apoE缺乏的小鼠体内加速了动脉粥样硬化和动脉瘤的形成(Daugherty 2000)。在试验时期结束时,由三位独立评价者来评价斑块覆盖率,并取他们的评价的平均来确定斑块覆盖率。
含水或5%***胶的血管紧缩素II导致斑块覆盖率(图4)和动脉瘤(表1)具有相似的比率。在30mg/kg每日两次给予A-002在血管紧缩素II/***胶小鼠体内的斑块含量和主动脉水平动脉瘤显著降低(图4)。
表1:给予A-002对动脉瘤率的影响
  治疗组   动脉瘤率(%)
  血管紧缩素II+5%***胶   22%(2/9)
  血管紧缩素+水   25%(5/20)
  盐水+水   0%(0/25)
  血管紧缩素II+5%***胶+30mg/kgA-002 0%(0/16)
实施例3:A-002或A-002+他汀类药物对小鼠体内损伤形成和组成 的影响
测量6组12只ApoE-/-小鼠的体重、血浆总胆固醇和血浆HDL水平。然后将小鼠置于高脂肪饮食持续12周以使其形成显著的脂肪性动脉粥样硬化斑块。高脂肪饮食改为西方饮食(Western diet)的版本(TD.88137,Harlan Teklad,Madison,WI),其由酪蛋白(195g/kg)、DL-蛋氨酸(3g/kg)、葡萄糖(341.44g/kg)、玉米淀粉(150g/kg)、无水乳脂(210g/kg)、胆固醇(1.5g/kg)、纤维素(50g/kg)、矿物质混合物AIN-76(Teklad;35g/kg)、碳酸钙(4g/kg)、维生素混合物(Teklad编号40060;10g/kg)、乙氧喹啉(抗氧化剂,0.04g/kg)、以及0.0156g/kg(“低剂量”)A-002(组A)、1.56g/kg(“高剂量”)A-002(组B)、0.02g/kg普伐他汀(组C)、低剂量A-002+0.02g/kg普伐他汀(组D)、高剂量A-002+0.02g/kg普伐他汀(组E),或仅仅只有赋形剂(组F)组成。按照盲法对小鼠给予饮食A~F,且食物随意提供。饮食是基于假设每一只小鼠的体重为22.5g且每天进食4.5g而开始制备的。基于体重和食物消耗量,在12周的治疗时间段内修改饮食以将体重调整为26g并将食物摄入量调整为2.5g/天。基于ApoE-/-小鼠中的药物(代谢)动力学以及毒理学和先前在该模型中所观察到的效能,选择A-002的剂量以涵盖100倍的范围。
12周之后,处死小鼠并收集血浆、心脏组织和主动脉组织。经由数字成像分析测定正面观(En face)损伤尺寸。每一剂量组的损伤覆盖百分率总结于表2和图5中。斑块含量(也按照正面观损伤一样进行测量)在仅给予A-002、仅给予他汀类药物或给予A-002和他汀类药物的组合的小鼠中发生了降低。在给予A-002+他汀类药物的小鼠中,斑块含量的降低显著大于仅给予其中一种化合物(表2,比较组D与组A和C;组E与组B和C)的小鼠中产生的斑块含量降低。而且,在给予A-002+他汀类药物的小鼠中斑块含量的降低显著地大于在单独给予A-002的小鼠中和单独给予他汀类药物的小鼠中产生斑块含量降低之和。(表2,比较组D的对照与正面观损伤的平均%变化(即,-4.210%)和相对于组A和组C对照的正面观损伤的平均%变化之和(即-2.241%+-0.813%,或-3.054%))。因此,给予A-002+他汀类药物以协同方式使斑块含量降低。
表2:A-002和/或他汀类药物给药对正面观损伤尺寸的影响:
剂量组   小鼠编号   正面观损伤的平均%   相对于对照的正面观损伤的平均%变化   相对于对照的P-值
  低A-002(A)   11   3.386   -2.241   0.0597
  高A-002(B)   12   1.469   -4.158   0.0006
  他汀类药物(C)   12   4.814   -0.813   0.4797
  低A-002+他汀类药物(D)   10   1.417   -4.210   0.0008
  高A-002+他汀类药物(E)   10   0.774   -4.853   0.0001
  对照(F)   12   5.627   --   --
对血浆总胆固醇和HDL水平进行了测定。总胆固醇的平均水平在单独给予A-002或给予组合他汀类药物的小鼠中发生了降低(表3,图6)。给予高剂量的A-002+他汀类导致总胆固醇的降低大于单独给予高剂量A-002或他汀类的情况(表3,比较相对于组B和C的组E;图6)。在给予每种剂量的A-002的小鼠中HDL的平均水平升高(表4)。这种在给予高剂量的A-002+他汀类药物的小鼠中的升高大于单独给予高剂量的A-002或他汀类药物的小鼠中的升高(表4,相对于组B和C比较组E;图F)。
表3:给予A-002和/或他汀类药物对血浆总胆固醇水平的影响:
剂量组   小鼠编号   平均总胆固醇浓度(mg/dl)   相对于对照的P-值
 低A-002(A)   11   1355.545   0.2296
 高A-002(B)   12   1301.750   0.0792
 他汀类药物(C)   12   1405.417   0.4647
 低A-002+他汀类药物(D)   10   1399.700   0.4521
 高A-002+他汀类药物(E)   10   1219.300   0.0152
 对照(F)   12   1478.083   --
表4:给予A-002和/或他汀类药物对血浆HDL水平的影响
剂量组   小鼠编号   平均HDL浓度(mg/dl)   相对于对照的P-值
  低A-002(A)   11   21.000   <0.0001
  高A-002(B)   12   17.167   0.0825
  他汀类药物(C)   12   14.500   0.9067
  低A-002+他汀类药物(D)   10   21.300   <0.0001
  高A-002+他汀类药物(E)   10   18.500   0.0123
剂量组   小鼠编号   平均HDL浓度(mg/dl)   相对于对照的P-值
  对照(F)   12   14.667   --
实施例4:给予A-002或A-002+他汀类药物对人体内血清脂质水平 的影响:
对204位来自美国的患有CVD,尤其是稳定冠状动脉疾病的人类受治疗者在8周的给药时间内以50mg、100mg、250mg、或500mg的剂量随机接受每天2次口服给予安慰剂或A-002。在试验开始和每4周和/或8周末测量各种脂质和炎性标志物的水平。对于正态分布的数据组,分析脂质和炎性标志物的平均水平。对于非正态分布的数据组,分析中值水平。以全剂量给予A-002试验导致了血清LDL(表5)、LDL颗粒(表6)、小LDL颗粒(表7)、总胆固醇(表8)和TG(表9)的平均水平,以及sPLA2的中值水平(表10)发生了降低。另外,给予A-002使CRP的平均水平降低(表11)。所观察到的LDL颗粒、小LDL颗粒和CRP水平的降低幅度是特别显著的,因为利用安慰剂治疗的受治疗者在试验的过程中显示出这些标志物发生了升高(表6、表7和表11)。
表5:给予A-002后,ITT群中血清LDL浓度的变化
Figure G2008800230612D00711
表6:给予A-002后,ITT群中血清LDL颗粒浓度的变化
Figure G2008800230612D00721
表7:给予A-002后,ITT群中血清小LDL颗粒浓度的变化
Figure G2008800230612D00722
表8:给药A-002后,ITT群中血清总胆固醇浓度的变化
Figure G2008800230612D00723
表9:给予A-002后,ITT群中血清TG浓度的变化
Figure G2008800230612D00724
表10:给予A-002后,ITT群中血清sPLA2浓度的变化
Figure G2008800230612D00731
表11:给予A-002之后,ITT群中血清CRP浓度的变化
在204位来自美国的ITT人群受治疗者中的中值基线LDL浓度为72.0mg/dl。A-002给药导致基线LDL水平等于或高于中值浓度的97位受治疗者亚群的平均LDL水平显著降低(表12)。另外,给予A-002使53位患有糖尿病的受治疗者亚群的平均血清LDL降低(表13)。
表12:给予A-002后,基线血清LDL浓度大于或等于72mg/dl的亚群中的血清LDL浓度变化
Figure G2008800230612D00733
表13:给药A-002后,糖尿病亚群中血清LDL浓度的变化
Figure G2008800230612D00741
在试验期间接受他汀类药物治疗的美国人群的亚组中观察到平均小LDL颗粒水平的降低(表14),表明给予A-002+他汀类药物比单独给予他汀类药物产生的小LDL颗粒水平降低更大。类似地,在表现出基线LDL水平升高(即,即基线LDL水平大于或等于72mg/dl)的他汀类药物治疗组的81位受治疗者亚群中观察到平均血清LDL水平的降低(表15)。
表14:给药A-002后,他汀类药物治疗亚群中血清小LDL颗粒浓度的变化
表15:给药A-002后,基线血清LDL浓度大于或等于72mg/dl的他汀类药物治疗亚群的血清LDL浓度的变化
Figure G2008800230612D00743
在332位受治疗者人群中进行测试A-002和他汀类药物给药对LDL水平的组合效应。该人群由原住的204位美国受治疗者,加上另外128位患有稳定CAD并根据美国受治疗者一样的治疗方案而接受安慰剂或给予A-002的治疗的来自乌拉圭的受治疗者组成。在4周和8周时在他汀类药物亚人群中观察到平均血清LDL水平的降低(表16),表明给予A-002和他汀类药物导致血清LDL水平的降低高于单独给予他汀类药物。类似地,A-002使得在接受用于治疗CVD的各种非他汀类化合物,包括依泽替米贝、AEGR-733/依泽替米贝、盐酸考来维纶
Figure G2008800230612D00751
MK-0524A赖诺普利/MC-1抗体(MC-4232)和血管紧缩素受体阻断剂(ARB)/MC-1(MC-4262)的受治疗者体内的LDL水平降低。
表16:给药A-002后,他汀类药物治疗亚人群血清LDL浓度的变化
以上他汀类药物治疗亚人群的结果与未接受他汀类治疗的受治疗者结果相比较表明,给予A-002+他汀类药物导致平均血清小LDL颗粒和LDL水平的降低大于A-002和他汀类药物预期的加和效应(表17与表14相比以及表18与表16相比)。在美国人群中,在给予A-002+他汀类药物的受治疗者(表14)中平均血清小LDL颗粒水平在第8周时下降9.00%,与之对照,在单独给予A-002的受治疗者(表17)中下降3.25%,而在单独给予他汀类药物的受治疗者(表14)中升高13.26%。这些结果总结于表20中。在美国和乌拉圭的组合人群中,在给予A-002+他汀类药物的受治疗者(表16)体内的平均血清LDL水平在第4周下降14.04%,与之对照,在单独给予A-002的受治疗者(表18)中下降6.93%以及在单独给予他汀类药物的受治疗者(表16)中下降3.36%。在第8周时,在给予A-002+他汀类药物的受治疗者(表16)中平均血清LDL水平下降12.48%,与之对照,在单独给予A-002的受治疗者(表18)中下降4.22%以及在单独给予他汀类药物的受治疗者(表16)中下降2.15%。这些结果也总结于表20中。因此,给予A-002+他汀类药物以协同方式使LDL和小LDL颗粒水平降低。
在基线LDL浓度为72mg/dl或更大的美国人群的受治疗者中也观察到这种协同作用(表19与表15比较)。在第8周时,在给予A-002+他汀类药物的受治疗者(表15)中平均血清LDL水平下降16.27%,与之对照,单独给予A-002的受治疗者(表19)中下降8.23%以及在单独给予他汀类药物的受治疗者(表15)中下降4.40%。这些结果总结于表20中。
表17:给药A-002后,非他汀类药物治疗亚人群中血清小LDL颗粒浓度的变化
Figure G2008800230612D00761
表18:给药A-002后,非他汀类药物治疗亚人群中血清LDL水平的变化
Figure G2008800230612D00762
表19:给药A-002后,基线血清LDL水平大于或等于72mg/dl的非他汀类药物治疗亚人群中血清LDL浓度的变化
表20:A-002和他汀类药物组合给药相对于单独给予A-002或他汀类药物的协同效应的总结
  单独给予A-002之后观察到的变化   单独给予他汀类药物之后观察到的变化   给予A-002+他汀类药物预期的变化(单独给予A-002的变化+单独给予他汀类的变化)   给予A-002+他汀类药物的变化
  第8周时平均血清[小LDL颗粒]   -3.25%(表17)   +13.26%(表14)   +10.01%(-3.25%++13.26%)   -9.00%(表14)
  第4周时平均血清[LDL]   -6.93%(表18)   -3.36%(表16)   -10.29%(-6.93%+-3.36%)   -14.04%(表16)
  第8周时平均血清[LDL]   -4.22%(表18)   -2.15(表16)   -6.37%(-4.22%+-2.15%   -12.48(表16)
  ≥72mg/dl亚人群第8周时平均血清[LDL]   -8.23%(表19)   -4.40%(表15)   -12.63%(-8.23%+-4.40%)   -16.27%(表15)
基于每一受治疗者所接受的特定他汀类药物对他汀类药物亚人群受治疗者的血清LDL数据进行分组。显著代表性他汀类药物包括阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、络伐他汀、普伐他汀、和弗伐他汀,以及他汀类药物组合药物辛伐他汀/依泽替米贝
Figure G2008800230612D00772
阿托伐他汀/依泽替米贝、阿托伐他汀/氨氯地平
Figure G2008800230612D00773
络伐他汀/缓释烟酸
Figure G2008800230612D00774
罗苏伐他汀/
Figure G2008800230612D00775
罗苏伐他汀/ABT-335、辛伐他汀/缓释烟酸
Figure G2008800230612D00776
辛伐他汀/MK-0524A(MK-0524B)、普伐他汀/非诺贝特、阿托伐他汀/APA-01、和TAK-457/他汀类药物。他汀类药物和他汀类药物组合的剂量在每一单个他汀类药物亚组中是不同的。他汀类药物亚人群过大以致于每一单个他汀类药物亚组试验和安慰剂受治疗者的数目太小,从而不能进行详细地统计分析。然而,很显然在整个他汀类药物亚人群中观察到的LDL水平协同降低的趋势也在几个他汀类药物亚组中观察到相同LDL水平协同降低的趋势,例如对于一定剂量的阿托伐他汀,罗苏伐他汀和辛伐他汀的实施例。这些结果表明,在A-002和他汀类药物之间所观察到的协同作用并不限于特定的他汀类药物。
A-002和用于治疗CVD的化合物对LDL水平的协同效应并不仅限于他汀类药物。例如,ITT人群中的30位受治疗者在A-002试验的疗程期间还接受10mg剂量的依泽替米贝。给予A-002导致在第8周之后在依泽替米贝治疗的亚人群出现平均血清LDL水平下降(表21),表明给予A-002+依泽替米贝比单独给予依泽替米贝(表21)产生的LDL水平下降更大。如同他汀类药物治疗亚人群一样,将依泽替米贝与A-002组合给药产生的平均LDL水平协同下降高于A-002和依泽替米贝预计的加和效应(表22)。
表21:给药A-002后,依泽替米贝治疗亚人群中血清LDL浓度的变化
Figure G2008800230612D00781
表22:相对于单独给予A-002或依泽替米贝组合给药A-002和依泽替米贝的协同效应的总结
  单独给给A-002之后观察到的变化   单独给予依泽替米贝之后观察到的变化   给予A-002+依泽替米贝的预计变化(单独给予A-002的变化+单独给予依泽替米贝的变化)   给予A-002+依泽替米贝之后观察到的变化
  第8周时平均血清[LDL]   -4.22%(表18)   -1.7%(表21)   -5.92%(-4.22%+-1.7%)   -17.8%(表21)
在第8周时测定诊断患有代谢综合征的ITT人群中86位受治疗者的血清TG、CRP和IL-6水平。给予A-002导致这些标志物中的每一种的血清水平都发生了下降(表23~25)。给予安慰剂的受治疗者表现出CRP和IL-6水平升高(表24~25)。
表23:给予A-002后,代谢综合征亚人群中的血清TG浓度变化
Figure G2008800230612D00791
表24:给予A-002后,代谢综合征亚人群中的血清CRP浓度变化
Figure G2008800230612D00792
表25:给予A-002之后,代谢综合征亚人群中的血清IL-6浓度变化
Figure G2008800230612D00793
实施例5:A-002+他汀类药物组合片剂:
含A-002和一种或多种他汀类药物的固定剂量片剂可以采用本领域已知的方法生产。例如,含有治疗有效剂量的A-002(例如,250或500mg)和治疗有效剂量的他汀类药物(例如,10,20,40,或80mg)的固定剂量片剂,可以采用表26中所列出的那些配方进行生产。本领域的普通技术人员都会知晓,可以向这些一般制剂中添加额外组分。例如,可将诸如碳酸钙之类的化合物加入到制剂中以增强溶出度和溶解度。同样,本领域技术人员都会知晓,这种制剂仅仅是一般A-002/他汀类药物制剂的一个实施例,而在制剂中引述的组分的确认和重量可以进行变化,而无需进行过度实验。
表26:一般A-002/他汀类药物配方:
  组分   典型重量百分数
  A-002   根据所需剂量不同
  他汀类药物   根据所需剂量不同
  无水乳糖   20-50%
  一水合乳糖   20-50%
  羟丙基纤维素   2-6%
  交联羧甲基纤维素钠   0.5-5%
  聚山梨醇酯80   0.1-3%
  组分   典型重量百分数
  微晶纤维素   5-20%
  硬脂酸镁   0.25-3%
为了证实在单一制剂中既包含A-002又包含他汀类药物的可行性,生产了含250mgA-002和40mg辛伐他汀(以
Figure G2008800230612D00801
销售)的固定剂量片剂。对于这些片剂的单位和批料配方分别列于表27和表28中。所有惰性成分购自Spectrum Chemicals。丁基化羟基茴香醚包含于制剂中与辛伐他汀的市售形式保持一致。
表27:A-002/辛伐他汀片剂的单位配方:
Figure G2008800230612D00803
表28:A-002/辛伐他汀片剂批料配方:
Figure G2008800230612D00811
图8中示出了详细描述制备以上片剂的一种方法的流程图。将BHA、山梨酸酯80和纯水混合以产生造粒流体,储存过夜。将无水乳糖、一水合乳糖和第一份的交联羧甲基纤维素钠称重并通过粗筛筛分,然后与A-002和辛伐他汀(如果有必要也能进行过筛)混合,采用混合机低速干混1~2分钟。在该方案的某些实施方式中,干混混合物中可以包含微晶纤维。将羟丙基纤维素与造粒流体混合以大大地提高粘度。将所得的溶液缓慢地加入含有A-002/辛伐他汀混合物的混合机中。在加料过程中逐渐提高混合速度。当形成精细颗粒且无团块变湿或发粘时,达到造粒终点。
将颗粒通过粗筛筛分到垫有箔的托盘上,并放置于环境湿度的50℃炉中约3小时。干燥后(并可选地碾磨和/或过筛),将颗粒放置于低密度聚乙烯(LDPE)袋中。约四分之一的干燥颗粒与微晶纤维素和硬脂酸镁在小袋中预混,然后在混合机中将其余颗粒与预混物进行混合。加入第二份的交联羧甲基纤维素钠,将整个混合物混合几分钟。将最终的混合物按约580mg称重并进入压片机中以200~2500psi压力进行压片(Carver压片机)。所得的片剂单个称重,且具有约0.6g的平均重量。片剂颜色上显示为灰白色到淡棕褐色。
对两片典型的片剂(编号19和27)通过反相HPLC进行分析。将片剂放置于25℃/60%RH的稳定室中。两片片剂的代表性HPLC结果列于图9中并总结于表29中。片剂维持高效力(即高浓度的A-002和辛伐他汀),由此确认了生产治疗各种病症的A-002/他汀类药物组合片剂的可行性。
表29:A-002/辛伐他汀组合片剂的HPLC分析:
片剂编号 重量   %A-002(RT:28.5min)   %辛伐他汀(RT:44.5min)
  19   0.64g   92%   89%
  27   0.60g   88%   86%
采用本领域众所周知的方法对A-002/他汀类药物组合片剂施加薄膜涂层。在一种这样的方法中,通过将薄膜涂层混合物如Opadry YS-1-18027-A加入到混合容器的纯水中来制备涂层悬浮液。降低混合速度以避免起泡,并将悬浮液混合60min或更长的时间,直至均匀。混合完成后,使悬浮液静置60或更长的时间而除去气泡。安装诸如Accela Coater的涂膜机,并基于被涂片剂的尺寸和数量计算要喷涂的涂膜悬浮液的理论用量。将片剂加载到涂膜盘上,并校验喷嘴空压(约80~100psi)、雾化空压(约25~45psi)、图案空压(约20~40psi)、递送速率(约300~400g/min)、涂膜盘速(约4~10rpm)、以露点设置(约5~15℃)。打开风扇,并核实校验枪-床距离(约6~10in.)、供气温度(约58℃)、排气温度(约45℃)、进风量(约1500cfm)和盘负压差。将片剂预热,并称量片剂样品数以确定平均核心药片重量。将涂膜溶液喷涂到药片上,同时稍微混合。在约5~15min的各种间隔时间,重新计算平均片剂重量。一旦达到目标片剂重量,就将供风温度降低至约45℃,且盘在约5分钟的时间间隔内缓慢行进以使片剂干燥。使供风温度降低至约30℃,并手动使片剂缓慢行进约10多分钟。然后从涂膜盘出料涂层的片剂。
实施例6:A-002或A-002+他汀类药物的一日一次剂量
135位年龄超过18岁的CVD,尤其是稳定CAD人类受治疗者,在8周的时间周期内随机接受经由每日一次口服给药的安慰剂或两剂量A-002(250mg或500mg)中的一种。使89位受治疗者接受A-002,而46位受治疗者接受安慰剂。接受他汀类药物或其他用于治疗CVD的化合物的受治疗者在从试验开始的整个试验中继续接受这些治疗。在试验期间,135位受治疗者中的121位是涉及他汀类药物。剂量组之间的年龄、身高、体重或BMI几乎没有差异。
各种脂质和炎性标志物的水平在试验开始和给予A-002开始之后第2周、第4周和/或第8周进行测定。另外,在各个间隔时间测量血浆A-002水平。测量的脂质包括LDL、小LDL颗粒、氧化LDL、非-HDL胆固醇、总胆固醇、ApoB和甘油三酯。另外,炎性标志物CRP的水平也进行了测定。脂质和炎性标志物水平在每个时间点都与基线测定值进行比较以确定A-002给药的疗效。对于呈正态分布的数据组,分析脂质或炎症标志物的平均水平。对于非正态分布的数据组,分析中值水平。LDL颗粒尺寸也进行了评价。
在ITT人群中以其中的一种的剂量接受A-002的受治疗者在第8周表现出平均血清LDL、非-HDL胆固醇和总胆固醇水平(分别在表30-32中)以及中值小LDL颗粒、氧化LDL、TG和ApoB水平(表33~36)大幅度降低。接受A-002的受治疗者也表现出平均LDL颗粒尺寸(表37)的升高。另外,接受A-002的受治疗者并未显示出在接受安慰剂的受治疗者中观察到的中值CRP水平相同的升高(表38)。
表30:给予A-002后,ITT人群中中的血清LDL浓度变化:
Figure G2008800230612D00831
表31:给予A-002后,ITT人群中的血清非-HDL胆固醇浓度变化:
Figure G2008800230612D00841
表32:给药A-002后,ITT人群中的血清总胆固醇浓度变化:
Figure G2008800230612D00842
表33:给药A-002后,ITT人群中的血清小LDL颗粒浓度变化:
Figure G2008800230612D00843
表34:给药A-002后,ITT人群中的血清氧化LDL浓度变化:
Figure G2008800230612D00844
表35:给药A-002后,ITT人群中的血清TG浓度变化:
Figure G2008800230612D00845
表36:给药A-002后,ITT人群中的血清ApoB浓度变化:
Figure G2008800230612D00851
表37:给药A-002后,ITT人群中的LDL颗粒尺寸变化:
Figure G2008800230612D00852
表38:给药A-002后,ITT人群中的血清CRP浓度的变化:
Figure G2008800230612D00853
在第8周时,在121位在试验期间接受他汀类药物受治疗者亚人群中都观察到在ITT人群中的平均血清LDL、非-HDL胆固醇和总胆固醇水平以及中值小LDL颗粒、氧化LDL、TG和ApoB水平的下降,平均LDL颗粒尺寸的升高,和比预计低的中值CRP水平升高(分别在表39~47中),表明给予A-002+他汀类药物关于这些标志物比单独给予他汀类药物产生了更大的效力。同样地,在51位基线LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群受治疗者中也观察到LDL、非-HDL胆固醇、总胆固醇、小LDL颗粒、氧化LDL和ApoB水平的降低,LDL颗粒尺寸升高,和比预计低的CRP水平升高(表48~55)。在非他汀类药物治疗的亚人群中受治疗者数目太少从而使得不能进行A-002和他汀类药物组合效应相对任意单一化合物效应的详细统计分析。然而,一旦获得其他非他汀类药物对照物,则也会在接受每日1次A-002的受治疗者中观察到预计类似于每日两次A-002给药(实施例4)之后观察到的LDL水平的协同降低。
表39:给予A-002后,他汀类药物亚人群中的血清LDL浓度变化:
Figure G2008800230612D00861
表40:给药A-002后,他汀类药物治疗亚人群中的血清非-HDL胆固醇浓度的变化:
Figure G2008800230612D00862
表41:给予A-002后,他汀类药物治疗亚人群中的血清总胆固醇浓度变化:
Figure G2008800230612D00863
表42:给予A-002后,他汀类药物亚人群中的血清小LDL颗粒浓度的变化:
Figure G2008800230612D00864
表43:给予A-002后,他汀类药物治疗亚人群中的血清氧化LDL浓度的变化:
Figure G2008800230612D00871
表44:给予A-002后,他汀类药物治疗亚人群中的血清TG浓度变化:
Figure G2008800230612D00872
表45:给予A-002后,他汀类药物治疗亚人群中的血清ApoB浓度的变化:
Figure G2008800230612D00873
表46:给予A-002后,他汀类药物治疗亚人群中的LDL颗粒尺寸的变化:
Figure G2008800230612D00874
表47:给予A-002后,他汀类药物治疗亚人群中的血清CRP浓度的变化:
Figure G2008800230612D00881
表48:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群中的血清LDL浓度的变化:
Figure G2008800230612D00882
表49:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群中的血清非-HDL胆固醇浓度的变化:
Figure G2008800230612D00883
表50:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群中的血清总胆固醇浓度的变化:
Figure G2008800230612D00884
表51:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/d的他汀类药物治疗亚人群中的血清小LDL颗粒浓度的变化:
Figure G2008800230612D00891
表52:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群中的血清氧化LDL浓度的变化:
Figure G2008800230612D00892
表53:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群中的血清ApoB浓度的变化:
Figure G2008800230612D00893
表54:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群中的LDL颗粒尺寸的变化:
表55:给予A-002后,基线血清LDL水平大于70mg/dl的他汀类药物治疗亚人群中的血清CRP浓度的变化:
Figure G2008800230612D00901
如上所述,前述内容仅仅预想举例说明本发明的各个实施方式。以上讨论的具体修改并不能解释为本发明范围的限制。对于本领域的技术人员而言,很明显各种等价物、变化和修改都能够作出而不会偏离本发明的范围,而应该理解到,这种等价的实施方式是包含于本申请之内的。本文中所有引述的参考文献就如同其全文列陈而结合于本文中作为参考。
参考文献
1.Boekholdt et al.2005.Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:839-846.
2.Bostrom et al.2007.Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:600-606.
3.Camejo et al.1998.Atherosclerosis 139:205-222.
4.Chait,A.,et al.2005.J Lipid Res 46:389-403.
5.Daugherty et al.2000.J Clin Invest 105:1605-1612.
6.Elinder et al.1997.Arterioscler Thromb Vasc Biol 17:2257-2263.
7.Hakala et al.2001.Arterioscler Thromb Vasc Biol 21:1053-1058.
8.Hartford et al.2006.J Cardiol 108:55-62.
9.Ivandic et al.1999.Arterioscler Thromb Vasc Biol 19:1284-1290.
10.Jialal,I.1998.Clin Chem 44:1827-1832.
11.Kimura-Matsumoto et al.Atherosclerosis Epub March 10,2007.
12.Kugiyama et al.1999.Circulation 100:1280-1284.
13.Liu et al.2003.Eur Heart J 24:1824-1832.
14.Mallat et al.2007.Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:1177-1183.
15.Mallat et al.2005.J Am Coll Cardiol 46:1249-1257.
16.Menschikowski et al.1995.Atherosclerosis 118:173-181.
17.Nijmeijer et al.2002.Cardiovasc Res 53:138-146.
18.Pruzanski et al.1998.J Lipid Res 39:2150-2160.
19.Ramoner et al.2005.Blood 105:3583.
20.Rosengren,B.,et al.2006.Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:1579-1585.
21.Sartipy et al.1999.J Biol Chem 274:25913-25920.
22.Szmitko et al.2003.Circulation 108:2041.
23.Tietge et al.2000.J Biol Chem 275:10077-10084。

Claims (201)

1.一种治疗需要这种治疗的受治疗者体内血脂异常的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致胆固醇水平降低。
3.根据权利要求2所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致总胆固醇水平降低。
4.根据权利要求2所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致非-HDL胆固醇水平降低。
5.根据权利要求2所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致LDL水平降低。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致LDL颗粒水平降低。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致小LDL颗粒水平降低。
8.根据权利要求5所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致氧化LDL水平降低。
9.根据权利要求5所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致载脂蛋白B水平降低。
10.根据权利要求1所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致LDL颗粒尺寸增加。
11.根据权利要求1所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致HDL水平升高。
12.根据权利要求2所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致HDL/LDL比升高。
13.根据权利要求1所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致甘油三酯水平降低。
14.根据权利要求1所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致一种或多种炎性标志物水平降低。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述一种或多种炎性标志物选自由sPLA2、CRP和IL-6组成的组。
16.根据权利要求1所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
18.根据权利要求1所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
19.根据权利要求18所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
20.根据权利要求1所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
21.一种降低需要治疗的受治疗者体内的胆固醇水平的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂,其中所述给药导致胆固醇水平降低。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致总胆固醇水平降低。
23.根据权利要求21所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致非-HDL胆固醇水平降低。
24.根据权利要求21所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致LDL水平降低。
25.根据权利要求24所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致LDL颗粒水平降低。
26.根据权利要求25所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致小LDL颗粒水平降低。
27.根据权利要求24所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致氧化LDL水平降低。
28.根据权利要求24所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致载脂蛋白B水平降低。
29.根据权利要求21所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致LDL颗粒尺寸增加。
30.根据权利要求21所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致HDL/LDL比升高。
31.根据权利要求21所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
32.根据权利要求31所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
33.根据权利要求21所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
34.根据权利要求33所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
35.根据权利要求21所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
36.一种降低需要治疗的受治疗者体内的甘油三酯水平的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂,其中所述给药导致甘油三酯水平降低。
37.根据权利要求36所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
38.根据权利要求37所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
39.根据权利要求36所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
40.根据权利要求39所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
41.根据权利要求36所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
42.一种提高需要治疗的受治疗者体内的HDL水平的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有量的一种或多种sPLA2抑制剂,其中所述给药导致HDL水平升高。
43.根据权利要求42所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
44.根据权利要求43所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
45.根据权利要求42所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂导致HDL/LDL比升高。
46.根据权利要求42所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
47.根据权利要求46所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
48.根据权利要求42所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
49.一种治疗需要治疗的受治疗者中的心脑血管疾病或与心脑血管疾病有关的病症的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂。
50.根据权利要求49所述的方法,其中,所述心脑血管疾病选自由动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、与冠状动脉疾病或冠心病有关的病症、脑血管疾病、与脑血管疾病有关的病症、周围血管疾病、与周围血管疾病有关的病症、动脉瘤、血管炎、静脉血栓形成、糖尿病和代谢综合征组成的组。
51.根据权利要求49所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
52.根据权利要求51所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
53.根据权利要求49所述的方法,其中,给予所述一种或多种sPLA2抑制剂导致一种或多种炎性标志物水平降低。
54.根据权利要求53所述的方法,其中,所述一种或多种炎性标志物选自由sPLA2、CRP和IL-6组成的组。
55.根据权利要求49所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
56.根据权利要求55所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
57.根据权利要求49所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
58.一种治疗需要这种治疗的受治疗者体内的代谢综合征的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂。
59.根据权利要求58所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
60.根据权利要求59所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
61.根据权利要求58所述的方法,其中,给予所述一种或多种sPLA2抑制剂导致降低一种或多种炎性标志物的水平降低。
62.根据权利要求61所述的方法,其中,所述一种或多种炎性标志物选自由sPLA2、CRP和IL-6组成的组。
63.根据权利要求58所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
64.根据权利要求63所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
65.根据权利要求58所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
66.一种组合物,包含一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物。
67.根据权利要求66所述的组合物,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
68.根据权利要求67所述的组合物,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀、及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
69.根据权利要求66所述的组合物,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
70.根据权利要求69所述的组合物,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特、和他汀类药物+TAK-457组成的组。
71.根据权利要求66所述的组合物,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂、和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
72.根据权利要求66所述的组合物,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
73.根据权利要求72所述的组合物,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
74.根据权利要求66所述的组合物,进一步包含一种或多种药用载体。
75.一种治疗需要这种治疗的受治疗者体内的血脂异常的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种用于治疗CVD的化合物。
76.根据权利要求75所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致胆固醇水平降低。
77.根据权利要求76所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致总胆固醇水平降低。
78.根据权利要求76所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致非-HDL胆固醇水平降低。
79.根据权利要求76所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致LDL水平降低。
80.根据权利要求79所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致LDL颗粒水平降低。
81.根据权利要求80所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致小LDL颗粒水平降低。
82.根据权利要求79所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致氧化LDL水平降低。
83.根据权利要求79所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致载脂蛋白B水平降低。
84.根据权利要求75所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致LDL颗粒尺寸增加。
85.根据权利要求75所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致HDL水平升高。
86.根据权利要求75所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致HDL/LDL比升高。
87.根据权利要求75所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致甘油三酯水平降低。
88.根据权利要求75所述的方法,其中,给予所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致一种或多种炎性标志物的水平降低。
89.根据权利要求88所述的方法,其中,所述一种或多种炎性标志物选自由sPLA2、CRP和IL-6组成的组。
90.根据权利要求75所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
91.根据权利要求90所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
92.根据权利要求75所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
93.根据权利要求92所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
94.根据权利要求75所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
95.根据权利要求94所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。
96.根据权利要求75所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
97.根据权利要求75所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物同时给药。
98.根据权利要求97所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物以同一制剂给药。
99.根据权利要求75所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物按序给药。
100.根据权利要求75所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
101.根据权利要求100所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
102.根据权利要求75所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
103.一种降低需要这种治疗的受治疗者体内的胆固醇水平的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物,其中所述给药导致胆固醇水平降低。
104.根据权利要求103所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致总胆固醇水平降低。
105.根据权利要求103所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致非-HDL胆固醇水平降低。
106.根据权利要求103所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致LDL水平降低。
107.根据权利要求106所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致LDL颗粒水平降低。
108.根据权利要求107所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致小LDL颗粒水平降低。
109.根据权利要求106所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致氧化LDL水平降低。
110.根据权利要求106所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致载脂蛋白B水平降低。
111.根据权利要求103所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致LDL颗粒尺寸增加。
112.根据权利要求103所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致HDL/LDL比增加。
113.根据权利要求103所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
114.根据权利要求113所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
115.根据权利要求103所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
116.根据权利要求115所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
117.根据权利要求103所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
118.根据权利要求117所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。
119.根据权利要求103所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
120.根据权利要求103所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物同时给药。
121.根据权利要求120所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物以同一制剂给药。
122.根据权利要求103所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物按序给药。
123.根据权利要求103所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
124.根据权利要求所述的方法123,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
125.根据权利要求103所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
126.一种降低需要这种治疗的受治疗者体内的甘油三酯水平的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物,其中所述给药导致甘油三酯水平降低。
127.根据权利要求126所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
128.根据权利要求127所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
129.根据权利要求126所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
130.根据权利要求129所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
131.根据权利要求126所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
132.根据权利要求131所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。
133.根据权利要求126所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
134.根据权利要求126所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物同时给药。
135.根据权利要求134所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物以同一制剂给药。
136.根据权利要求126所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物按序给药。
137.根据权利要求126所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
138.根据权利要求137所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
139.根据权利要求126所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
140.一种提高需要这种治疗的受治疗者体内的HDL水平的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物,其中所述给药导致HDL水平升高。
141.根据权利要求140所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
142.根据权利要求141所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
143.根据权利要求140所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
144.根据权利要求143所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
145.根据权利要求140所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
146.根据权利要求145所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。
147.根据权利要求140所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
148.根据权利要求140所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物同时给药。
149.根据权利要求148所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物以同一制剂给药。
150.根据权利要求140所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物按序给药。
151.根据权利要求140所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
152.根据权利要求151所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
153.根据权利要求140所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
154.根据权利要求140所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致HDL/LDL比增加。
155.一种治疗需要这种治疗的受治疗者中的心脑血管疾病或与心脑血管疾病有关的病症的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种他汀类药物。
156.根据权利要求155所述的方法,其中,所述心脑血管疾病选自由动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、冠心病、与冠状动脉疾病或冠心病有关的病症、脑血管疾病、与脑血管疾病有关的病症、周围血管疾病、与周围血管疾病有关的病症、动脉瘤、血管炎、静脉血栓形成、糖尿病和代谢综合征组成的组。
157.根据权利要求155所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
158.根据权利要求157所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
159.根据权利要求155所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
160.根据权利要求159所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
161.根据权利要求155所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
162.根据权利要求161所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。
163.根据权利要求155所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
164.根据权利要求155所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物同时给药。
165.根据权利要求164所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物在相同制剂中给药。
166.根据权利要求155所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物按序给药。
167.根据权利要求155所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
168.根据权利要求167所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
169.根据权利要求155所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
170.根据权利要求155所述的方法,其中,给予所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致一种或多种炎性标志物水平降低。
171.根据权利要求170所述的方法,其中,所述一种或多种炎性标志物选自由sPLA2、CRP和IL-6组成的组。
172.一种治疗需要这种治疗的受治疗者中的代谢综合征的方法,包括向所述受治疗者给予治疗有效量的一种或多种sPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种他汀类药物。
173.根据权利要求172所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
174.根据权利要求173所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
175.根据权利要求172所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
176.根据权利要求175所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
177.根据权利要求172所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
178.根据权利要求177所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特、普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。
179.根据权利要求172所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
180.根据权利要求172所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物同时给药。
181.根据权利要求180所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物以同一制剂给药。
182.根据权利要求172所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物按序给药。
183.根据权利要求172所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
184.根据权利要求183所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
185.根据权利要求172所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
186.根据权利要求172所述的方法,其中,给予所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物导致一种或多种炎性标志物水平降低。
187.根据权利要求186所述的方法,其中,所述一种或多种炎性标志物选自由sPLA2、CRP和IL-6组成的组。
188.一种提高一种或多种用于治疗CVD的化合物在受治疗者体内的效力的方法,包括向所述受治疗者给予一种或多种sPLA2抑制剂。
189.根据权利要求188所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂选自由((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸及其药用盐、多晶型物、共晶物、溶剂化物或前药衍生物组成的组。
190.根据权利要求189所述的方法,其中,所述前药衍生物选自由[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧]乙酸甲酯和((3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基)氧)乙酸N-吗啉基乙酯组成的组。
191.根据权利要求188所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类药物。
192.根据权利要求191所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类药物选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、弗伐他汀、络伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝+辛伐他汀及它们的药用盐、溶剂化物、立体异构体或前药衍生物组成的组。
193.根据权利要求188所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含一种或多种他汀类组合药物。
194.根据权利要求193所述的方法,其中,所述一种或多种他汀类组合药物选自由阿托伐他汀+依泽替米贝、阿托伐他汀+氨氯地平、阿托伐他汀+CP-529414、阿托伐他汀+APA-01、辛伐他汀+依泽替米贝、辛伐他汀+缓释烟酸、辛伐他汀+MK-0524A、络伐他汀+缓释烟酸、罗苏伐他汀+非诺贝特,普伐他汀+非诺贝特和他汀类药物+TAK-457组成的组。
195.根据权利要求188所述的方法,其中,所述一种或多种用于治疗CVD的化合物包含选自由胆酸螯合剂、贝特类药物、烟酸或烟酸衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂和抗血栓药组成的组中的一种或多种非他汀类化合物。
196.根据权利要求188所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物同时给药。
197.根据权利要求196所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物以同一制剂给药。
198.根据权利要求188所述的方法,其中,所述一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种用于治疗CVD的化合物按序给药。
199.根据权利要求188所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次或更多次。
200.根据权利要求199所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施两次。
201.根据权利要求188所述的方法,其中,所述给予一种或多种sPLA2抑制剂每日实施一次。
CN200880023061A 2007-05-03 2008-05-02 采用分泌型磷脂酶a2(spla2)抑制剂和spla2抑制剂组合疗法治疗心血管疾病和血脂异常 Pending CN101742907A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91591007P 2007-05-03 2007-05-03
US60/915,910 2007-05-03
US96959107P 2007-08-31 2007-08-31
US60/969,591 2007-08-31
US87486907A 2007-10-18 2007-10-18
US11/874,869 2007-10-18
PCT/US2008/062577 WO2008137803A1 (en) 2007-05-03 2008-05-02 Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitors and spla2 inhibitor combination therapies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101742907A true CN101742907A (zh) 2010-06-16

Family

ID=39943969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880023061A Pending CN101742907A (zh) 2007-05-03 2008-05-02 采用分泌型磷脂酶a2(spla2)抑制剂和spla2抑制剂组合疗法治疗心血管疾病和血脂异常

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2154958A4 (zh)
JP (1) JP2010526152A (zh)
CN (1) CN101742907A (zh)
AU (1) AU2008247451A1 (zh)
BR (1) BRPI0811486A2 (zh)
CA (1) CA2686157A1 (zh)
EA (1) EA200971020A1 (zh)
WO (1) WO2008137803A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115040508A (zh) * 2022-07-28 2022-09-13 上海市同仁医院 吲哚-3-乙醛在制备新型抗肥胖活性制剂中的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010081022A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-15 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitor and niacin drug compositions and methods for treating cardiovascular disease and dyslipidemia
RU2483707C1 (ru) * 2012-05-04 2013-06-10 Лира Талгатовна Гильмутдинова Способ санаторной терапии больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией с применением сульфидных ванн

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1553814A (zh) * 2001-03-19 2004-12-08 ��Ұ����ҩ��ʽ���� 用于治疗动脉硬化的药物组合物
US20060094693A1 (en) * 2004-09-21 2006-05-04 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
PL344571A1 (en) * 1998-05-01 2001-11-05 Lilly Co Eli Spla2
AU2001236440A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-07 Eli Lilly And Company Method for the treatment of inflammation with spla2 inhibitors
US7253194B2 (en) * 2000-07-24 2007-08-07 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
MX2008005666A (es) * 2005-11-03 2009-03-02 Ilypsa Inc Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1553814A (zh) * 2001-03-19 2004-12-08 ��Ұ����ҩ��ʽ���� 用于治疗动脉硬化的药物组合物
US20060094693A1 (en) * 2004-09-21 2006-05-04 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M-E PARADIS ET AL: "Visceral adipose tissue accumulation, secretory phospholipase A2-ⅡA and atherogenecity of LDL", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF OBESITY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115040508A (zh) * 2022-07-28 2022-09-13 上海市同仁医院 吲哚-3-乙醛在制备新型抗肥胖活性制剂中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2154958A1 (en) 2010-02-24
JP2010526152A (ja) 2010-07-29
BRPI0811486A2 (pt) 2014-09-30
EA200971020A1 (ru) 2010-10-29
AU2008247451A1 (en) 2008-11-13
CA2686157A1 (en) 2008-11-13
WO2008137803A1 (en) 2008-11-13
EP2154958A4 (en) 2011-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7741374B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
JP2005538104A (ja) コレステロール吸収阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤および安定化剤を含有する組成物
WO2010099255A1 (en) Composition and drug delivery of bisphosphonates
US20120015032A1 (en) Combination preparation comprising inhibitor of hmg-coa reductase and aspirin and method for manufacturing the same
JP2020536965A (ja) 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
KR20090015890A (ko) 저 홍조 니아신 제형
WO2015139514A1 (zh) 氟伐他汀钠组合物
JP2015536956A (ja) ヒドロモルホンおよびナロキソンを含む医薬組成物
KR20060127875A (ko) 아로마타제 억제제 요법-관련된 골다공증의 치료
CN101330919B (zh) 包含(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸的药物组合物
CA2555316A1 (en) Combined pharmaceutical composition
US20110207710A1 (en) Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitors and spla2 inhibitor combination therapies
US12029820B2 (en) Sustained release compositions of 4-aminopyridine
CN101742907A (zh) 采用分泌型磷脂酶a2(spla2)抑制剂和spla2抑制剂组合疗法治疗心血管疾病和血脂异常
TWI586380B (zh) 包含HMG-CoA還原酶抑制劑及膽固醇吸收抑制劑之醫藥組合製劑
CN104127391A (zh) 一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物
CN102271507A (zh) 分泌型磷脂酶a2(spla2)抑制剂和烟酸药物组合物以及治疗心血管疾病和血脂异常的方法
KR20110097168A (ko) 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제
KR20220012891A (ko) 에스트로겐 수용체-알파 억제제의 경구 투여 형태로 암을 치료하는 방법
WO2013056992A1 (en) Improvements in or relating to organic compounds
US20200108016A1 (en) Sustained release compositions of 4-aminopyridine
CA2878526A1 (en) Compound preparation of lercanidipine and atorvastatin
CN104644600A (zh) 他汀类药物的包衣片剂和制法
JP2023520021A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤の小児用製剤
KR20100109840A (ko) 분비성 포스포리파제 a2 (spla2) 억제제를 사용한 심혈관 질환 및 이상지혈증의 치료 및 spla2 억제제 조합 요법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100616