CN101735070A

CN101735070A - 一种r-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法

Info

Publication number: CN101735070A
Application number: CN200910201301A
Authority: CN
Inventors: 杨雪艳; 吴范宏; 倪云洲; 汤才飞; 肖时俊
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2009-12-17
Filing date: 2009-12-17
Publication date: 2010-06-16

Abstract

本发明公布了一种R-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法。以D-(-)-酒石酸作手性拆分剂，以醇与水的溶液作溶剂，在室温，或加热情况下消旋体1-(1-萘)乙胺与D-(-)-酒石酸作用，形成对映异构体盐。然后，根据其对映异构体盐溶解度的不同，分离出R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐，然后经过碱化游离，得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺，e.e.值可达95％以上，收率达30％。拆分后的母液经过消旋可转化为消旋体1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。本发明方法所用原材料价廉易得，工艺操作简便，成本低，拆分母液经过消旋后可再拆分。

Description

一种R-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法

技术领域

本发明涉及一种制备光学纯R-(+)-1-(1-萘)乙胺的方法。

背景技术

光学纯R-(+)-1-(1-萘)乙胺是一种药物中间体，可用于制备II型钙敏感激动剂西那卡塞。其制备方法一般有以下几种：(1)酶拆分(Synthesis.2008，14，2283-2287；IndianJ.Chem.Sect.B 2005，44，1312-1316；J.Org.Chem.1997，62，3488-3495)；(2)化学拆分，文献报道的拆分剂有：手性天冬氨酸(CN101407465A)、手性α-羟基萘乙酸(US6342636；Tetrahedron：asymmetry，1998，9，2219-2212)、保护的手性甘油醇衍生物(Tetrahedron：asymmetry，1996，7，1117-1122；Tetrahedron：asymmetry，2002，13，2277-2282)、手性酒石酸(WO2004110976)；(3)不对称合成：由1-(1-萘)乙酮经不对称合成得到(WO2004110976；J.Org.Chem.1992，57，1237-1241)。

在已有报道中，酶拆分、不对称合成法成本较高，而天冬氨酸、手性α-羟基萘乙酸等拆分剂价格较贵。WO2004110976中提及了用L-(+)-酒石酸拆分得到S-(-)-1-(1-萘)乙胺，但未涉及具体的工艺过程。本发明在此基础上，用D-(-)-酒石酸对消旋体1-(1-萘)乙胺进行拆分。

发明内容

本发明克服了上述不足之处，提供了一种成本较低的R-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法。

本发明的技术方案：以D-(-)-酒石酸作手性拆分剂，以醇与水的溶液作溶剂，在室温或加热情况下1-(1-萘)乙胺消旋体与D-(-)-酒石酸作用，形成对映异构体盐。然后，根据其对映异构体盐溶解度的不同分离得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐，经过碱化游离得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺。拆分后的母液经过消旋可转化为消旋体1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。工艺流程如下：

在本发明的拆分工艺过程中，以外消旋1-(1-萘)乙胺作为原料，以D-(-)-酒石酸作手性拆分剂，以醇与水的溶液作溶剂，根据其对映异构体盐溶解度的不同对消旋体1-(1-萘)乙胺进行拆分。拆分时，先将D-(-)-酒石酸和外消旋1-(1-萘)乙胺在加热情况下溶解于醇与水的混合液，经过冷却，析晶，过滤，得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐。接着，经碱化，提取，干燥，浓缩制得R-(+)-1-(1-萘)乙胺。前面过滤所得的拆分母液经碱化、提取、浓缩后得到富含S型的1-(1-萘)乙胺，然后将该游离胺溶于一定的溶剂中，加入酸或碱加热消旋，得外消旋的1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。

其中，D-(-)-酒石酸与消旋体1-(1-萘)乙胺的摩尔比为1∶1.0～1.2；所用拆分溶剂为C₁～C₃的低级醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)与水的混合溶剂，混合溶剂中的醇与水的体积比为1∶3～10∶1；在拆分过程中，温度为室温至反应溶剂的沸点温度，优选为40～90℃；反应时间为0.5～12小时，优选为3～5小时。

在碱化游离过程中，碱化游离所用的碱为碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)，碱金属的碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)，碱金属的碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)，其用量为R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐的1.0-5摩尔当量；

拆分后母液可在酸或碱作用下通过消旋回收。其中，所用的酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟醋酸等。待消旋的胺与酸的摩尔比为1∶1～20。所用的碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。待消旋的胺与碱的摩尔比为1∶1～5。消旋反应温度为30～150℃；反应时间为1～30小时。消旋反应所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO等。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种简便、有效的循环拆分消旋体1-(1-萘)乙胺的方法，拆分方法简单易操作，成本低，e.e.值可达95％以上，拆分收率达30％。拆分后的母液经过消旋可转化为外消旋1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。

具体实施方式：

本发明将在以下实施例中进一步解释。然而，不应认为本发明被其所限制。本领域普通技术人员应当了解如何改变所列举的合成方法以得到所需的结果。

具体实施例1：

向100ml三口烧瓶中加入D-(-)-酒石酸(3.75g，25mmol)和10ml水，边搅拌边加热至55℃，D-(-)-酒石酸完全溶解。在1小时内滴加1-(1-萘)乙胺(4.28g，25mmol)和40ml甲醇的混合溶液。滴加结束后，继续保温3小时。降温至30℃搅拌1小时。抽滤，回收滤液。滤饼用5ml甲醇洗涤，干燥后得白色固体R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐2.57g，收率：32％。m.p.：185.5-185.7℃。

具体实施例2：

向100ml三口烧瓶中加入D-(-)-酒石酸(3.75g，25mmol)和10ml水，边搅拌边加热至60℃，D-(-)-酒石酸完全溶解。在1小时内滴加1-(1-萘)乙胺(4.28g，25mmol)和50ml乙醇的混合溶液。滴加结束后，继续保温3小时。降温至40℃搅拌1小时。抽滤，回收滤液。滤饼用5ml乙醇洗涤，干燥后得白色固体R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐2.81g，收率：35％。m.p.：185.3-185.5℃。

具体实施例3：

室温下向100ml三口烧瓶中加入由实施例1制得的R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐2.57g，加入10ml水、20ml CH₂Cl₂。在搅拌下，滴加NaOH水溶液调节pH值到11。萃取分离出有机层，再用CH₂Cl₂(20ml×2)萃取水层，合并有机层。无水硫酸镁干燥，减压除去CH₂Cl₂得浅黄色油状产物R-(+)-1-(1-萘)乙胺，收率97.0％，旋光[α]_D+62°(C＝0.4，甲醇)，e.e.值96％。

具体实施例4：

将实施例1的母液减压除去溶剂后溶于30ml水。加入30ml CH₂Cl₂，在搅拌下，用NaOH溶液调节pH值到12。萃取分离出有机层，减压除去CH₂Cl₂得油状物2.9g。加入30ml的DMSO和氢氧化钾(2.3g，40mmol)。反应液加热至100℃反应5小时，冷却至室温，加水30ml，用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，分离出有机层，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去甲基叔丁基醚得油状物2.59g，消旋回收率：89％，旋光[α]_D＝0°(C＝0.4，甲醇)。

具体实施例5：

将实施例2的母液减压除去溶剂后溶于30ml水。加入30ml CH₂Cl₂，在搅拌下，用NaOH溶液调节pH值到12。萃取分离出有机层，减压除去CH₂Cl₂得油状物2.78g。加入3mL乙醇、20ml浓盐酸，加热回流反应5小时，冷却至室温，用NaOH溶液调节pH值到8～9，用甲基叔丁基醚(30ml×3)萃取，分离出有机层，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去甲基叔丁基醚得油状物2.42g，消旋回收率：87％，旋光[α]_D＝0°(C＝0.4，甲醇)。

Claims

1.一种循环拆分制备R-(+)-1-(1-萘)乙胺的方法，其特征在于：以D-(-)-酒石酸为拆分剂，以醇与水的溶液作溶剂，在室温或加热情况下消旋体1-(1-萘)乙胺与D-(-)-酒石酸作用，形成对映异构体盐。然后，根据其对映异构体盐溶解度的不同，分离获得R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐，经过碱化游离得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺(结构式I)。拆分后母液经消旋回收再利用。

结构式I

2.根据权利要求1所述，其特征在于D-(-)-酒石酸与消旋体1-(1-萘)乙胺的摩尔比为1∶1.0～1.2。

3.根据权利要求1所述，其特征在于拆分过程中，拆分溶剂为C₁～C₃的低级醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)与水的混合溶剂，混合溶剂中的醇与水的体积比为1∶3～10∶1。

4.根据权利要求1所述，其特征在于拆分过程中，温度为室温至反应溶剂的沸点温度，优选为40～90℃；反应时间为0.5～12小时，优选为3～5小时。

5.根据权利要求1所述，其特征在于碱化游离过程中，碱化游离所用的碱为碱金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)，碱金属的碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)，碱金属的碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)。其用量为R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸盐的1.0～5摩尔当量；

6.根据权利要求1所述，其特征在于拆分后母液可通过消旋回收。

7.根据权利要求6所述，其特征在于消旋反应在酸或碱作用下进行。

8.根据权利要求7所述，其特征在于消旋反应中，所用的酸可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟醋酸等。其中，待消旋的胺与酸的摩尔比为1∶1～20。所用的碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。其中，待消旋的胺与碱的摩尔比为1∶1～5。

9.根据权利要求7所述，其特征在于消旋反应中，所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO等。

10.根据权利要求7所述，其特征在于消旋反应中，反应温度为30～150℃；反应时间为1～30小时。