CN101708159B - 一种热敏性药物混悬剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种热敏性药物混悬剂的制备方法，将热敏性药物、助悬剂和其他辅料加入到低温球磨机中，密封，在低温球磨机中进行破碎、混合和分散均匀后，灌装后灭菌。本发明所述的制备方法可以根据热敏性药物的热稳定性和药物粒度大小目标来调节工作温度、研磨强度、研磨时间等参数，在保证达到目标粒度的情况下，有效的控制物料的温度，防止了热敏性药物的分解、变质。另外，该方法可实现在一次性同步完成破碎、混合、分散均匀多道程序，避免了传统制备工艺的多道程序需要多次转移的问题，减少了产品的污染控制环节。

Description

一种热敏性药物混悬剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种热敏性药物混悬剂的制备方法。

背景技术

混悬剂是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。该类制剂通常用于代谢速度快、水剂吸收过快的药物给药方式，并延长药物的作用时间，在临床中应用广泛。在混悬剂中粒度的大小对药效具有重要作用，混悬剂中药物平均粒度为1～50μm。

混悬剂的制备分为分散法和凝聚法。分散法由于操作简单、适应范围广，因此，目前大多数药物混悬剂采用分散法制备。传统的分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的粒度后，再分散于分散介质中制成混悬剂的方法。

热敏性药物是指对温度极为敏感的药物，该类药物在超过其分解温度时就会全部或部分发生分解、变质。传统的分散法制备混悬剂的工艺由于会使得产品温度升高，且采取破碎、混合、分散均匀分步分设备进行的方法，转移频繁，操作繁琐，产品的污染控制环节较多，因此热敏性药物混悬剂的制备一直是困扰广大制剂厂家的难题。

低温球磨机是由制冷***和研磨***两部分组成，当低温球磨机运行时，将制冷***产生的冷气源源不断地输入装有保温罩的球磨机中，使装有物料、磨球的球磨罐始终处于一定的低温环境中，从而保证球磨罐内的热敏性药物不会分解变质。

发明内容

本发明的目的是提供一种热敏性药物混悬剂的制备方法，可以解决上述热敏性药物混悬剂制备的技术缺陷，具有较好的经济效益。

为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种热敏性药物混悬剂的制备方法，将热敏性药物、助悬剂和其他辅料加入到低温球磨机中，密封，在低温球磨机中进行破碎、混合和分散均匀，然后灌装后灭菌。其中热敏性药物、助悬剂和其他辅料的加入顺序可以随意加入，但以最后加入溶剂为最好。低温球磨机的参数设置是根据热敏性药物的热稳定性及产品粒度要求，设定合适的工作温度、研磨强度、研磨时间。采用球磨机研磨0.5个小时，常见化学药物粒度即可达10μm以下的要求，如需要更小粒度要求，可适当延长研磨时间，本方法制得的药物平均粒度可达到0.1μm。

本发明的制备方法，特别适用于所述热敏性药物为温度高于50℃即分解、变质的药物的混悬剂的制备。制备时，根据热敏性药物的性质选择辅料以及适宜的溶剂。

本发明的制备方法，所述辅料为抗氧化剂、乳化剂、抑菌剂中的一种或多种。所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、蜂蜡、糠蜡、聚乙烯吡烙烷酮、硬脂酸、明胶、氢化植物油、单硬脂酸铝及甲基纤维素中的一种或几种。所述抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯、α-生育酚及抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种。所述乳化剂为普流罗尼F-68、吐温-80、司盘-80、卵磷脂及豆磷脂中的一种或几种。所述抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酚和尼泊金类中的一种或几种。

本发明的制备方法，其中低温球磨机优选采用以液氮作为冷源。

本发明的制备方法，由其制得的混悬剂产品粒度为0.1～20μm。

上述技术方案具有如下优点：该制备方法在研磨设备内一次性同步的完成破碎、混合、分散均匀多道过程，不需要进行设备之间的转移，减少了转移污染，操作也更为简单；另外，该方法通过使用低温球磨机对工作温度、研磨强度等因素进行控制，有效地控制了热敏性药物的分解、变质，保证了药物的药效及安全。该方法在保证热敏性药物不分解的前提下，可以实现粒度达到0.1～20μm，这也是目前现有方法所不能及的。总之，该方法操作简单，降低了污染机率，产品粒度小，热敏性药物混悬剂的制备效果极为显著。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

硫酸头孢喹肟注射液的制备

将硫酸头孢喹肟5.5g、硬脂酸0.04g，三氯叔丁醇0.01g，没食子酸丙酯0.01g，大豆油200mL依次加入到QM-DY型液氮低温球磨机中，密闭后，设置工作温度为5～10℃，研磨时间为0.5小时，研磨强度为中级，研磨结束后，灌装，封口，辐射灭菌即得，产品质量符合要求。

实施例2

复方头孢噻呋混悬型注射液的制备

将头孢噻呋5.5g、舒巴坦2.75g，单硬脂酸铝0.07g，三氯叔丁醇0.02g，大豆油40mL依次加入到QM-DY型液氮低温球磨机中，密闭后，设置工作温度为5～10℃，研磨时间为0.5小时，研磨强度为中级，研磨结束后，灌装，封口，辐射灭菌即得，产品质量符合要求。

热敏性药物在温度高的情况下易分解、变质，因此，制备热敏性药物混悬剂的过程中，如何控制热敏性药物分解、变质是其制备工艺的难点。本发明所述的制备方法可以根据热敏性药物的热稳定性和药物粒度大小目标来调节工作温度、研磨强度、研磨时间等参数，在保证达到目标粒度的情况下，有效的控制物料的温度，防止了热敏性药物的分解、变质。另外，该方法可实现在一次性同步完成破碎、混合、分散均匀多道程序，避免了传统制备工艺的多道程序需要多次转移的问题，减少了产品的污染控制环节。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种热敏性药物混悬剂的制备方法，其特征在于，将热敏性药物、助悬剂和其他辅料加入到低温球磨机中，密封，在低温球磨机中进行破碎、混合和分散均匀，然后灌装后灭菌；

所述热敏性药物为温度高于50℃即分解、变质的药物；所述辅料为抗氧化剂、乳化剂、抑菌剂中的一种或多种；

所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、蜂蜡、糠蜡、聚乙烯吡烙烷酮、硬脂酸、明胶、氢化植物油、单硬脂酸铝及甲基纤维素中的一种或几种；

所述抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯、α-生育酚及抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种；

所述乳化剂为普流罗尼F-68、吐温-80、司盘-80、卵磷脂及豆磷脂中的一种或几种；所述抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酚和尼泊金类中的一种或几种；

所述低温球磨机以液氮或致冷空气作为冷源；

其制得的混悬剂产品粒度为0.1～20μm。

2.一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

将硫酸头孢喹肟5.5g、硬脂酸0.04g，三氯叔丁醇0.01g，没食子酸丙酯0.01g，大豆油200mL依次加入到QM-DY型液氮低温球磨机中，密闭后，设置工作温度为5～10℃，研磨时间为0.5小时，研磨强度为中级，研磨结束后，灌装，封口，辐射灭菌即得，产品质量符合要求。

3.一种复方头孢噻呋混悬型注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

将头孢噻呋5.5g、舒巴坦2.75g，单硬脂酸铝0.07g，三氯叔丁醇0.02g，大豆油40mL依次加入到QM-DY型液氮低温球磨机中，密闭后，设置工作温度为5～10℃，研磨时间为0.5小时，研磨强度为中级，研磨结束后，灌装，封口，辐射灭菌即得，产品质量符合要求。