CN101704723B - 羟甲基取代邻烷基联苯及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种羟甲基取代邻烷基联苯的制备方法以及中间体的制备方法，该方法包括以卤代邻烷基苯胺为原料，经重氮偶联反应合成卤代邻烷基联苯的方法。本发明所用的原料、催化剂在国内外及世界上均已大规模商品化且价格低廉。本发明方法生产成本低，合成路线短，反应条件温和，操作工艺简便易行。所产生三废少，原料成本低，收率和纯度高，有利于工业化批量生产。
Description
技术领域
本发明属有机合成技术领域，具体涉及羟甲基取代邻烷基联苯及其中间体的制备方法。
背景技术
羟甲基取代邻烷基联苯化合物中，较为重要的为2-甲基-3-苯基苯甲醇，它主要用于农药联苯菊酯的生产及其它医药产品的合成原料。
在中国专利申请CN200610096552.2和CN200710130941.7介绍了制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法。其中，卤代邻烷基联苯中间体的制备方法为：以二卤代烷基苯为原料，其在溶剂四氢呋喃里经格氏反应后，与溴化苯进行偶联得到卤代邻烷基联苯。再从所述卤代邻烷基联苯中间体出发进行格氏反应和还原反应获得2-甲基-3-苯基苯甲醇。
上述路线中，原料化合物二卤代烷基苯是以卤代邻烷基苯胺为原料生产而来。该方法路线长，原料价格较高，需要严格的无水操作，导致生产成本昂贵。根据上述方法，不利于工业化生产，使得工业实现存在许多困难。
综上所述，本领域缺乏一种从卤代邻烷基苯胺直接获得卤代邻烷基联苯的工艺路线，而是先获得二卤代烷基苯，再获得卤代邻烷基联苯。
因此，本领域迫切需要开发一种从卤代邻烷基苯胺直接获得卤代邻烷基联苯的工艺路线，且该工艺路线以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、产率高，适用于工业化。
发明内容
本发明的第一目的在于获得一种从卤代邻烷基苯胺制备羟甲基取代邻烷基联苯的工艺路线，该工艺路线以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、产率高，适用于工业化。
本发明的第二目的在于获得一种中间体甲酰基取代邻烷基联苯的工艺路线，且该工艺路线以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、产率高，适用于工业化。
本发明的第三目的在于获得一种从卤代邻烷基苯胺直接获得卤代邻烷基联苯的工艺路线，且该工艺路线以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、产率高，适用于工业化。
本发明的第一方面提供一种羟甲基取代邻烷基联苯的制备方法，其包括如下步骤：
(a)提供以式(I)所示的卤代邻烷基苯胺为原料：
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、或5；
X为F、Cl、Br、或I；
(b)在金属催化剂、酸类助催化剂和亚硝酸酯存在下，步骤(a)的所述式(I)的卤代邻烷基苯胺与苯进行重氮偶联反应，得到如式(II)的卤代邻烷基联苯化合物：
其中式(II)中的R和X的含义与式(I)相同；
(c)所述式(II)的卤代邻烷基联苯产物进行格氏反应及羰基加成反应，得到式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯：
其中式(III)中的R的含义与式(I)相同；
(d)所述式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯在金属还原剂存在下进行甲酰基还原反应，得到式(IV)所示的羟甲基取代邻烷基联苯：
其中式(IV)中的R的含义与式(I)相同。
在本发明的一个具体实施方式中，
所述式(I)的卤代邻烷基苯胺为3-氯-2-甲基苯胺；
所述式(II)的卤代邻烷基联苯化合物为3-氯-2-甲基联苯；
所述式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯为2-甲基-3-苯基苯甲醛，
所述式(IV)的羟甲基取代邻烷基联苯为2-甲基-3-苯基苯甲醇。
在本发明的一个具体实施方式中，
步骤(b)中的金属催化剂选自单质铁及其三价或二价化合物、四氧化三铁、单质铜及一价或二价化合物、锌盐、硫酸镁、镍化合物、氯化钯、氯化钴、醋酸钴、二氧化锰、硫酸铝、四氯化锡、四氯化锆、钨酸铵、钼酸铵或其组合；
更具体地，
所述单质铁及其三价或二价化合物为氯化铁、氧化铁、硫酸铁、氧化亚铁、氯化亚铁、或硫酸亚铁；
所述单质铜及一价或二价化合物为氯化铜、氧化铜、硫酸铜、氧化亚铜、氯化亚铜、或硫酸亚铜；
所述锌盐为氯化锌、硫酸锌、或醋酸锌；
所述镍化合物为氯化镍、硝酸镍、或硫酸镍。
在本发明的一个具体实施方式中，
步骤(b)中的酸类助催化剂为羧酸、磺酸、磷酸或其衍生物；
更具体地，
所述羧酸选自醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙烯酸或其组合；
所述磺酸选自甲磺酸；
所述羧酸或磺酸的衍生物选自原甲酸三乙酯。
在本发明的一个具体实施方式中，
步骤(b)中的亚硝酸酯为脂肪醇亚硝酸酯；
更具体地，所述亚硝酸酯为亚硝酸异丙基酯、亚硝酸正丁基酯、亚硝酸异丁基酯、亚硝酸叔丁基酯、亚硝酸正戊基酯、亚硝酸异戊基酯或其组合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述步骤(b)符合以下反应条件的一个或多个：
(i)重氮偶联反应温度为20-80℃；
(ii)所述的金属催化剂的用量为0.001-1.0摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算；
(iii)所述的酸类助催化剂的用量为0.001-1.2摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算；
(iv)所述的亚硝酸酯的用量为1.0-3.0摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算；
(v)所述的苯的用量为1-150摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算。
本发明的第二方面提供一种制备卤代邻烷基联苯中间体的方法，其包括如下步骤：
(a)提供以式(I)所示的卤代邻烷基苯胺为原料：
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、或5；
X为F、Cl、Br、或I；
(b)在金属催化剂、酸类助催化剂和亚硝酸酯存在下，步骤(a)的所述式(I)的卤代邻烷基苯胺与苯进行重氮偶联反应，得到如式(II)的卤代邻烷基联苯化合物：
在本发明的一个具体实施方式中，所述式(I)的卤代邻烷基苯胺为3-氯-2-甲基苯胺；
所述式(II)的卤代邻烷基联苯化合物为3-氯-2-甲基联苯。
在一优选例中，步骤(b)中的金属催化剂选自单质铁及其三价或二价化合物、四氧化三铁、单质铜及一价或二价化合物、锌盐、硫酸镁、镍化合物、氯化钯、氯化钴、醋酸钴、二氧化锰、硫酸铝、四氯化锡、四氯化锆、钨酸铵、钼酸铵或其组合；
更具体地，
所述单质铁及其三价或二价化合物为氯化铁、氧化铁、硫酸铁，氧化亚铁、氯化亚铁、或硫酸亚铁；
所述单质铜及一价或二价化合物为氯化铜、氧化铜、硫酸铜、氧化亚铜、氯化亚铜、或硫酸亚铜；
所述锌盐为氯化锌、硫酸锌、或醋酸锌；
所述镍化合物为氯化镍、硝酸镍、或硫酸镍。
在一优选例中，步骤(b)中的酸类助催化剂为羧酸、磺酸、磷酸或其衍生物；
更具体地，
所述羧酸选自醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙烯酸或其组合；
所述磺酸选自甲磺酸；
所述羧酸或磺酸的衍生物选自原甲酸三乙酯。
在一优选例中，步骤(b)中的亚硝酸酯为亚硝酸烃基酯；
更具体地，所述亚硝酸酯为亚硝酸异丙基酯、亚硝酸正丁基酯、亚硝酸异丁基酯、亚硝酸叔丁基酯、亚硝酸正戊基酯、亚硝酸异戊基酯或其组合。
本发明的第三方面提供一种甲酰基取代邻烷基联苯的制备方法，其包括如下步骤：
(a)提供以式(I)所示的卤代邻烷基苯胺为原料：
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、或5；
X为F、Cl、Br、或I；
(b)在金属催化剂、酸类助催化剂和亚硝酸酯存在下，步骤(a)的所述式(I)的卤代邻烷基苯胺与苯进行重氮偶联反应，得到如式(II)的卤代邻烷基联苯化合物：
其中式(II)中的R和X的含义与式(I)相同；
(c)所述式(II)的卤代邻烷基联苯产物进行格氏反应及羰基加成反应，得到式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯：
其中式(III)中的R的含义与式(I)相同。
在本发明的一个具体实施方式中，
所述式(I)的卤代邻烷基苯胺为3-氯-2-甲基苯胺；
所述式(II)的卤代邻烷基联苯化合物为3-氯-2-甲基联苯；
所述式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯为2-甲基-3-苯基苯甲醛。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺，使用了一类新型的反应路线、催化剂和助催化剂，该反应路线、催化剂和助催化剂价格低廉、化性稳定且不易吸湿分解，极适用于重氮偶联反应，同时其产率不低于现有工艺的产率。同时，获得了一种新的羟甲基取代邻烷基联苯的工艺路线，并发现该工艺简单、后处理易行、产率高，适用于工业化。在此基础上完成了本发明。
本文中，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有1-5个碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基。
本文中，所述的“脂肪醇”，除非另有说明，指的是含有1-5个碳原子的直链或支链脂肪醇。例如，脂肪醇中的脂肪基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基。
本发明的构思如下：
采用了新型的反应路线、催化剂和助催化剂，获得了卤代邻烷基联苯中间体；同时，还提供了以下一种新羟甲基取代邻烷基联苯的工艺路线：
如无具体说明，本发明的各种原料均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。例如，本发明的卤代邻烷基苯胺可以通过市售原料和传统化学转化方式合成。
除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
以下对本发明的各个方面进行详述。
卤代邻烷基联苯中间体
本发明的卤代邻烷基联苯中间体的制备方法包括如下步骤：
(a)提供以式(I)所示的卤代邻烷基苯胺为原料：
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、或5；
X为F、Cl、Br、或I；
(b)在金属催化剂、酸类助催化剂和亚硝酸酯存在下，步骤(a)的所述式(I)的卤代邻烷基苯胺与苯进行重氮偶联反应，得到如式(II)的卤代邻烷基联苯化合物：
其中式(II)中的R和X的含义与式(I)相同。
上述重氮偶联反应中式(I)化合物中的氨基被重氮偶联，从而得到式(II)化合物。
在一优选例中，所述式(I)的卤代邻烷基苯胺为3-氯-2-甲基苯胺；所述式(II)的卤代邻烷基联苯化合物为3-氯-2-甲基联苯。
本文中，本发明所述的“重氮偶联反应”是指：下式(I)的卤代邻烷基苯胺中的氨基被重氮偶联：
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、5；
X为F、Cl、Br、I。
现有技术中尚未见详细报道卤代邻烷基苯胺制备卤代邻烷基苯胺的路线，因此以下对重氮偶联反应进行详述：
金属催化剂
本发明的金属催化剂的活性成分为金属离子。本发明的金属催化剂可以直接采用，也可以将金属催化剂作为活性成分负载到惰性载体上。
本发明的金属催化剂的金属离子不受限制，可以是单质铁及其三价或二价化合物、四氧化三铁、单质铜及一价或二价化合物、锌盐、镁盐、镍化合物或其组合。优选地，所述的金属催化剂为：氯化铁、氧化铁、硫酸铁，氧化亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁、氯化铜、氧化铜、硫酸铜，氧化亚铜、氯化亚铜、硫酸亚铜、氯化锌、硫酸锌、醋酸锌、硫酸镁、氯化镍、硝酸镍、硫酸镍、氯化钯、氯化钴、醋酸钴、二氧化锰、硫酸铝、四氯化锡、四氯化锆、钨酸铵、钼酸铵或其组合。特别优选地，所述的金属催化剂为三氯化铁。
所述的负载催化剂可以采用负载法制备，也可以采用直接法在合成惰性载体的同时制备含活性组分的材料。
本发明采用催化量的金属催化剂即可。所述催化量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如为0.001-1.0摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算。
酸类助催化剂
本发明的酸类助催化剂可以是羧酸、磺酸、磷酸或其衍生物。优选地，所述的酸类助催化剂为原甲酸三乙酯、甲磺酸、醋酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、丙酸、丙烯酸、磷酸或其组合。特别优选地，所述的酸类助催化剂为乙酸。
本发明的酸类助催化剂的用量优选为0.001-1.2摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算。
亚硝酸酯
本发明的亚硝酸酯不受限制。优选地，所述的亚硝酸酯为异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、正戊基酯、异戊基酯或其组合。特别优选地，所述的亚硝酸酯为亚硝酸异丙酯。
本发明的亚硝酸酯的用量具体地例如为1.0-3.0摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算。
本发明所述的重氮偶联反应温度通常为20-80℃。
以上反应完成后采用常规的后处理方法(萃取、抽滤、洗涤、干燥、脱溶等)。
目标产物可以采用元素分析、沸点测定，气相色谱或气相质谱等方法来检测证明。
本发明的未完全反应的原料可以回收进行循环反应，直到达到所需产率为止。
上述的金属催化剂、酸类助催化剂、亚硝酸酯还适用于制备邻烷基联苯。具体地，包括如下步骤：
(a)提供邻烷基苯胺作为原料；
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、或5；
X为H；
(b)在金属催化剂、酸类助催化剂和亚硝酸酯存在下，步骤(a)的邻戊基苯胺与苯进行重氮偶联反应，得到邻戊基联苯。
甲酰基取代邻烷基联苯中间体及其羟甲基取代邻烷基联苯
得到所述卤代邻烷基联苯中间体后，可以按照常规方法制备下游产品，例如甲酰基取代邻烷基联苯中间体，再制备得到羟甲基取代邻烷基联苯。具体地如采用步骤(c)制备甲酰基取代邻烷基联苯，或采用步骤(d)制备羟甲基取代邻烷基联苯：
(c)所述式(II)的卤代邻烷基联苯产物进行格氏及羰基加成反应，得到式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯：
(d)所述式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯在金属还原剂存在下进行甲酰基还原反应，得到式(IV)所示的羟甲基取代邻烷基联苯：
上述步骤(c)的格式反应和步骤(d)可以按照现有技术的反应条件进行。例如在中国专利申请CN200610096552.2和CN200710130941.7所示的。
具体地，所述格式及羰基加成反应，以卤代邻烷基联苯按1mol计，镁屑用量为1.1-2mol比，四氢呋喃溶剂用量为10-100mol比，反应温度为20-65℃，反应时间4-20小时。所用N，N-二甲基甲酰胺量为1-2mol比，反应温度为20-65℃，反应时间1-3小时。
具体地，所述甲酰基还原反应，以甲酰基取代邻烷基联苯按1mol计，硼氢化钾用量为0.25-1mol计，反应温度20-65℃，反应时间2-10小时。
所述步骤(c)和步骤(d)的反应参数均已经经过详细报道，不在此处赘述。本领域技术人员可以理解，在获得所述卤代邻烷基联苯中间体，可以按照本领域的常规方法制备得到甲酰基取代邻烷基联苯中间体，再制备得到羟甲基取代邻烷基联苯。
有益效果
(1)本发明所用的主要原料卤代邻烷基苯胺比现有技术中采用格式偶联方法所使用的二卤代烷基苯成本低，具有显著的价格优势，本发明所用的其他原辅料在国内及世界上均已大规模商品化且价格低廉。
(2)本发明的反应过程中不需要任何有机溶剂，反应物苯既作溶剂又作试剂，且回收套用简单容易，还能减少后处理过程，几乎无副反应。
(3)本发明所用方法对原材料没有无水要求。降低了生产成本，本发明所用方法条件温和，操作简便，生产周期短，产品纯度好，收率高，三废排放很少，是一种清洁环保的适于大规模生产的方法。
上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如是《贝尔斯坦有机化学手册》(化学工业出版社，1996年)中的条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例1
在1000ml四口烧瓶中投入3-氯-2-甲基苯胺(71g，0.5mol)，苯(300ml，3.38mol)，开启搅拌。将三氯化铁(2g，0.012mol)、原甲酸三乙酯(55g，0.34mol)投入到反应器中。油浴控制反应温度于40℃，将亚硝酸异丙酯(80g，0.9mol)和苯(200mL，2.25mol)加入到恒压滴液漏斗中，在保持反应恒温40℃条件下，滴加到反应器中。滴加完亚硝酸异丙酯后，在40℃搅拌2小时。降温至室温，投入尿素(50g)和30％盐酸(200g)。分相后，有机层进行精馏。先回收苯，继续精馏得到精制产品3-氯-2-甲基联苯(76g，0.37mol)气相色谱分析纯度为99.5％，收率75％。
实施例2～实施例9
将金属催化剂用量或种类进行改变，其他同实施例1，其结果见表1
表1
| 实施例 | 金属催化剂 | 用量(g) | 含量(％) | 收率(％) |
| 2 | 氯化铁 | 1.6 | 99.45 | 76.2 |
| 3 | 氧化亚铁 | 0.4 | 99.33 | 73.7 |
| 4 | 五水硫酸铜 | 0.6 | 99.25 | 74.8 |
| 5 | 二水醋酸锌 | 11 | 99.64 | 72.2 |
| 6 | 六水硝酸镍 | 0.15 | 99.23 | 71.3 |
| 7 | 四水醋酸钴 | 0.6 | 99.31 | 70.5 |
| 8 | 二氧化锰 | 22 | 99.42 | 72.3 |
| 9 | 无水硫酸镁 | 60 | 99.56 | 75.1 |
实施例10～实施例17
将酸类助催化剂种类或用量进行改变，其它同实施例1，其结果见表2
表2
| 实施例 | 酸类助催化剂 | 用量(g) | 含量(％) | 收率(％) |
| 10 | 原甲酸三乙酯 | 40 | 99.55 | 76.4 |
| 11 | 三氯乙酸 | 98 | 99.73 | 72.3 |
| 12 | 甲磺酸 | 48 | 99.51 | 74.2 |
| 13 | 乙酸 | 3 | 99.42 | 71.2 |
| 14 | 丙烯酸 | 0.36 | 99.38 | 70.1 |
| 15 | 三氟乙酸 | 0.3 | 99.14 | 71.0 |
| 16 | 磷酸 | 2.45 | 99.23 | 73.2 |
| 17 | 对甲基苯磺酸 | 0.1 | 99.62 | 74.5 |
实施例18～实施例21
改变反应温度，其它同实施例1，其结果见表3
表3
| 实施例 | 反应温度(℃) | 含量(％) | 收率(％) |
| 18 | 20 | 99.55 | 76.4 |
| 19 | 40 | 99.73 | 72.3 |
| 20 | 60 | 99.23 | 71.2 |
| 21 | 80 | 99.12 | 70.5 |
实施例22～实施例26
改变亚硝酸酯的种类或用量，其它同实施例1，其结果见表4
表4
| 实施例 | 亚硝酸酯 | 用量(g) | 含量(％) | 收率(％) |
| 22 | 亚硝酸异丙基酯 | 111.25 | 99.75 | 74.9 |
| 23 | 亚硝酸甲基酯 | 91.5 | 99.64 | 74.2 |
| 24 | 亚硝酸乙基酯 | 75 | 99.35 | 73.8 |
| 25 | 亚硝酸叔丁基酯 | 77.25 | 99.24 | 72.2 |
| 26 | 亚硝酸正戊基酯 | 58.6 | 99.15 | 70.8 |
实施例27～实施例33
改变苯的用量，其它同实施例1，其结果见表5
表5
| 实施例 | 苯的用量(g) | 含量(％) | 收率(％) |
| 27 | 195.3 | 99.75 | 74.9 |
| 28 | 1952.7 | 99.34 | 77.2 |
| 29 | 4686.6 | 99.72 | 72.7 |
| 30 | 39.1 | 99.61 | 71.2 |
| 31 | 390.6 | 99.79 | 72.9 |
| 32 | 3905.5 | 99.74 | 74.5 |
| 33 | 5858.3 | 99.73 | 75.7 |
实施例34～实施例38
改变卤代邻烷基苯胺的种类，其它同实施例1，其结果见表6的实施例34～37；实施例38为邻烷基苯胺的例子：
表6
| 实施例 | 卤代邻烷基苯胺 | 得到卤代邻烷基联苯的量(g) | 含量(％) | 收率(％) |
| 34 | 3-氯代邻甲基苯胺 | 77.8 | 99.79 | 76.8 |
| 35 | 3-溴代邻乙基苯胺 | 97.4 | 99.64 | 74.6 |
| 36 | 3-氟代邻丙基苯胺 | 77.2 | 99.35 | 73.4 |
| 37 | 3-碘代邻丁基苯胺 | 121.2 | 99.22 | 72.1 |
| 38 | 邻戊基苯胺 | 79.6 | 99.15 | 71.0 |
实施例39
在1000ml四口烧瓶中投入3-氯-2-甲基联苯(162.4g，0.8mol)，溴乙烷(4g，0.036mol)，镁屑(25g，1.04mol)，四氢呋喃600ml，加热至50℃反应16小时。再向上述反应液中投入N，N-二甲基甲酰胺(65.8g，0.9mol)，50℃下反应1小时。降温至室温，投入15％盐酸进行水解，转至分液漏斗分去下层水层，得到上层有机相为3-甲酰基-2-甲基联苯四氢呋喃溶液。以10％碳酸氢钠水溶液中和至中性，室温下加入硼氢化钾(20g，0.37mol)，经脱溶、过滤、干燥得到3-羟甲基-2-甲基联苯(也即2-甲基-3-苯基苯甲醛，142.7g，0.72mol)，气相色谱纯度为99.5％，收率90％。
实施例40
在1000ml四口烧瓶中投入3-氯-2-甲基联苯(162.4g，0.8mol)，溴乙烷(4g，0.036mol)，镁屑(30g，1.25mol)，四氢呋喃700ml，加热至40℃反应20小时。再向上述反应液中投入N，N-二甲基甲酰胺(73.1g，1mol)，40℃下反应2小时。降温至室温，投入15％盐酸进行水解，转至分液漏斗分去下层水层，得到上层有机相为3-甲酰基-2-甲基联苯四氢呋喃溶液。以10％碳酸氢钠水溶液中和至中性，室温下加入硼氢化钾(15g，0.28mol)，经脱溶、过滤、干燥得到3-羟甲基-2-甲基联苯(也即2-甲基-3-苯基苯甲醇，145.5g，0.73mol)，气相色谱纯度为99.5％，收率92％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种羟甲基取代邻烷基联苯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)提供以式(I)所示的卤代邻烷基苯胺为原料：
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、或5；
X为F、Cl、Br、或I；
(b)在金属催化剂、酸类助催化剂和亚硝酸酯存在下，步骤(a)的所述式(I)的卤代邻烷基苯胺与苯进行重氮偶联反应，得到如式(II)的卤代邻烷基联苯化合物：
其中式(II)中的R和X的含义与式(I)相同；
(c)所述式(II)的卤代邻烷基联苯产物进行格氏反应及羰基加成反应，得到式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯：
其中式(III)中的R的含义与式(I)相同；
(d)所述式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯在金属还原剂存在下进行甲酰基还原反应，得到式(IV)所示的羟甲基取代邻烷基联苯：
其中式(IV)中的R的含义与式(I)相同。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述式(I)的卤代邻烷基苯胺为3-氯-2-甲基苯胺；
所述式(II)的卤代邻烷基联苯化合物为3-氯-2-甲基联苯；
所述式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯为2-甲基-3-苯基苯甲醛，
所述式(IV)的羟甲基取代邻烷基联苯为2-甲基-3-苯基苯甲醇。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的金属催化剂选自单质铁及其三价或二价化合物、单质铜及一价或二价化合物、锌盐、硫酸镁、镍化合物、氯化钯、氯化钴、醋酸钴、二氧化锰、硫酸铝、四氯化锡、四氯化锆、钨酸铵、钼酸铵或其组合。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述单质铁及其三价或二价化合物为四氧化三铁、氯化铁、氧化铁、硫酸铁、氧化亚铁、氯化亚铁、或硫酸亚铁；
所述单质铜及一价或二价化合物为氯化铜、氧化铜、硫酸铜、氧化亚铜、氯化亚铜、或硫酸亚铜；
所述锌盐为氯化锌、硫酸锌、或醋酸锌；
所述镍化合物为氯化镍、硝酸镍、或硫酸镍。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的酸类助催化剂为羧酸、磺酸、磷酸或其衍生物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述羧酸选自醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙烯酸或其组合；
所述磺酸选自甲磺酸、对甲基苯磺酸；
所述羧酸衍生物选自原甲酸三乙酯。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中的亚硝酸酯为脂肪醇亚硝酸酯。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述亚硝酸酯为亚硝酸异丙基酯、亚硝酸正丁基酯、亚硝酸异丁基酯、亚硝酸叔丁基酯、亚硝酸正戊基酯、亚硝酸异戊基酯或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)符合以下反应条件的一个或多个：
(i)重氮偶联反应温度为20-80℃；
(ii)所述的金属催化剂的用量为0.001-1.0摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算；
(iii)所述的酸类助催化剂的用量为0.001-1.2摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算；
(iv)所述的亚硝酸酯的用量为1.0-3.0摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算；
(v)所述的苯的用量为1-150摩尔比，以卤代邻烷基苯胺1mol量计算。
10.一种甲酰基取代邻烷基联苯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)提供以式(I)所示的卤代邻烷基苯胺为原料：
其中R为CnH2n+1，n＝1、2、3、4、或5；
X为F、Cl、Br、或I；
(b)在金属催化剂、酸类助催化剂和亚硝酸酯存在下，步骤(a)的所述式(I)的卤代邻烷基苯胺与苯进行重氮偶联反应，得到如式(II)的卤代邻烷基联苯化合物：
其中式(II)中的R和X的含义与式(I)相同；
(c)所述式(II)的卤代邻烷基联苯产物进行格氏反应及羰基加成反应，得到式(III)的甲酰基取代邻烷基联苯：
其中式(III)中的R的含义与式(I)相同。
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