一种***磷酸钠冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说,涉及一种***磷酸钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
***磷酸钠为肾上腺皮质激素类药物,主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病,多用于***病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等,也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。***磷酸钠的化学名称为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐,分子式为C22H28FNa2O8P,分子量为516.41。
***磷酸钠冻干粉针剂是在***磷酸钠中加入适宜赋形剂制成的无菌冻干品,为白色或类白色的冻干块状或粉状物,通常有2mg及5mg两种规格(按***磷酸钠计)。其生产流程为:药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥-压塞轧盖-目检-包装。
目前,***磷酸钠冻干粉针剂的制备方法有以下两种:
方法一:
(1)配制药液:将冻干粉支持剂和抗氧化剂溶解于总配制量70%的已通氮气的注射用水中,调节pH为8.0~8.4,加入***磷酸钠,并用注射用水补足余量,搅拌溶解,加入0.5%(重量体积比)活性炭,室温搅拌30min,过滤除炭,再用0.22μm微孔滤膜过滤后备用。
(2)冷冻干燥:取上述精滤液,按每瓶5mL(2mg规格)分装于10mL管制瓶中,管制瓶置于冷冻干燥机中,于-45℃保温5h,进行预冻;然后开启冷凝器,调节真空度至20Pa以下,逐渐升高板层温度至-5℃,保温10~12h,然后继续升温1h至0℃保温3h,当制品温度与板层温度接近时,继续升高板层温度1h至30℃并保温4h以上,当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干,压塞轧盖、包装。总冻干时间在25h以上。
方法二:
(1)配制药液:将称定的乳糖、右旋糖苷加入适量注射用水中,搅拌至完全溶解,加入***磷酸钠,完全溶解后,加入0.3%(重量体积比)的活性炭,煮沸30min,过滤除炭,加入全量体积50%的注射用水,调节pH至7.5~8.5,用注射用水补足余量,经除菌滤器过滤至贮罐,制成半成品。
(2)冷冻干燥:将上述半成品按每瓶2mL分装于7mL管制瓶中,冻干,轧盖,包装。总冻干时间26h以上。
但是,上述两种方法的缺点在于:(1)在配制药液过程中,由于在原料及辅料全部溶解后再加入活性炭,因此在活性炭去除内毒素的同时,也会吸附少量***磷酸钠,从而使***磷酸钠的含量下降约5.0%~8.0%;(2)在将药液分装入管制瓶时,由于通常选用的7mL或10mL管制瓶的底面积较大,在使用相同冻干机时,单批产量较小,生产成本高;(3)***磷酸钠的水溶液较干粉的稳定性差,由于***磷酸钠冻干粉针剂在生产过程中,需要先溶解成水溶液,因此冻干时间越长,***磷酸钠处于非干燥状态的时间越长,产品质量越不稳定,而现有方法冻干时间超过25h,并且能耗大,生产成本高.
为了解决上述问题,本发明的一种***磷酸钠冻干粉针剂改进了配制药液的工序及冻干工艺,缩短了冻干时间,有利于提高产品质量和节能降耗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种***磷酸钠冻干粉针剂的制备方法。
为了实现本发明的目的,本发明的***磷酸钠冻干粉针剂的制备方法,包括如下步骤:
1)配制药液:将甘露醇溶于注射用水中,加入活性炭,煮沸15~30min后,过滤除炭;加入注射用水、***磷酸钠,使其完全溶解;调节pH为7.0~8.5,然后用注射用水补足余量,使得***磷酸钠的浓度为2~5g/L,过滤除菌,配制成药液;
2)预冻:预先将冷冻干燥机的冷凝器温度降至-40℃以下,将步骤1)的药液分装入管制瓶中,放入冷冻干燥机;在1~2h内调节板层温度至-35℃以下,冷冻2h;
3)一次干燥:调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下,在1h内将板层温度升高至4~6℃,保温4~5h;
4)二次干燥:调节真空度在10~20Pa,在1h内将板层温度升温至14~16℃,保温2h;然后在1h内继续将板层温度升至38~40℃,保温4~5h;
其中,步骤1)中***磷酸钠与甘露醇的重量比为2~5∶20~80。所述活性炭的加入量为按总体积1.0~2.0g/L。
步骤2)中所述管制瓶优选为2mL管制瓶,每瓶装1mL(2~5mg规格)药液。
特别地,本发明的冷冻干燥总时间为16~19h。在冻干结束后,液压加塞、轧盖、包装。
本发明通过对制备药液的工序以及冷冻干燥工艺的改进,其有益效果有:(1)注射剂生产工艺中,在保证产品质量的前提下,辅料选用越少越好,本发明的***磷酸钠冻干粉针剂的制备方法,仅选用甘露醇一种辅料做冻干赋形剂,既可以使***磷酸钠在冻干过程中容易成形,又可保证产品的质量;(2)在配制药液的过程中,在甘露醇溶液经活性炭处理后,再加入***磷酸钠,避免了***磷酸钠因活性炭吸附引起的含量降低问题;(3)优选使用2mL管制瓶作为分装容器,其与7mL或10mL管制瓶相比,在使用相同的冻干机时,单批产量可提高一倍,从而降低了生产成本;(4)在冻干过程中,提高了预冻速度,能快速地将药液冻结至共晶点以下,同时缩短了冻干时间,将冻干时间从25h以上缩短至16~19h,从而进一步提高了***磷酸钠的稳定性,同时节省能耗,降低能耗26%~38%;同时由于缩短了冻干时间,在不增加硬件投入的情况下,能提高生产产能26%~38%,节能增产。
本发明的优点在于,本发明的***磷酸钠冻干粉针剂的制备方法,不影响***磷酸钠的含量,并且能够提高单批产量,同时缩短了冻干时间,从而提高了产品稳定性,并且节能增产,降低了生产成本。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明,但不用来限制本发明。
实施例1
***磷酸钠 20g
甘露醇 800g
注射用水补加至10L
(1)配制药液:定量称取800g甘露醇,加入6L注射用水,搅拌至完全溶解,按全量体积加入2.0g/L的活性炭,煮沸30min后,过滤除炭;加入2L注射用水、20g***磷酸钠,使其完全溶解,测得药液pH值为8.12,补加注射用水至10L,经0.22μm微孔滤膜的除菌滤器过滤至贮罐,配制成药液,备用;
(2)冷冻干燥:将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预降至-40℃以下,将上述药液按每瓶1mL(2mg规格)分装于2mL管制瓶中,放入冷冻干燥机制品室板层,在1h内将板层温度降低至-35℃以下,保持低温状态2h,进行预冻;开启真空泵,调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下,在1h内将板层温度升至5℃,保温5h,进行一次干燥;然后控制真空度在10~20Pa,在1h内将板层温度升至15℃,保温2h,然后再继续升温1h至板层温度为39℃,保温5h。(冻干总时间为18h)。
(3)冻干结束后,进行液压加塞,轧盖、包装。
产品全项检测结果如表1所示。
表1产品全项检测结果
检测项目 |
标准规定 |
检验结果 |
性状 |
白色或类白色冻干品 |
符合规定 |
鉴别 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
含量 |
应为标示量的90.0~110.0% |
99.26% |
pH值 |
7.0~8.5 |
8.12 |
干燥失重 |
≤5.0% |
1.1% |
可见异物 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
不溶性微粒 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
无菌 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
热源 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
溶液澄清度 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
实施例2
***磷酸钠 50g
甘露醇 200g
注射用水补加至10L
(1)配制药液:定量称取200g甘露醇,加入3L注射用水,搅拌至完全溶解,按全量体积加入1.0g/L的活性炭,煮沸15min后,过滤除炭;加入5L注射用水,50g***磷酸钠,使其完全溶解,测得药液pH值为8.02,补加注射用水至10L,经0.22μm微孔滤膜的除菌滤器过滤至贮罐,配制成药液,备用;
(2)冷冻干燥:将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预降至-40℃以下,将上述药液按每瓶1mL(5mg规格)分装于2mL管制瓶中,放入冷冻干燥机制品室板层,在1h内将板层温度降低至-35℃以下,保持低温状态2h,进行预冻;开启真空泵,调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下,在1h内将板层温度升至5℃,保温4h,进行一次干燥;然后控制真空度在10~20Pa,在1h内将板层温度升至15℃,保温2h,然后再继续升温1h至板层温度为38℃,保温4h。(冻干总时间为16h)。
(3)冻干结束后,进行液压加塞,轧盖、包装。
产品全项检测结果如表2所示。
表2产品全项检测结果
检测项目 |
标准规定 |
检验结果 |
性状 |
白色或类白色冻干品 |
符合规定 |
鉴别 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
含量 |
应为标示量的90.0~110.0% |
99.40% |
pH值 |
7.0~8.5 |
8.02 |
干燥失重 |
≤5.0% |
0.9% |
可见异物 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
不溶性微粒 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
无菌 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
热源 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
溶液澄清度 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
实施例3
***磷酸钠 20g
甘露醇 600g
注射用水补加至10L
(1)配制药液:定量称取600g甘露醇,加入5L注射用水,搅拌至完全溶解,按全量体积加入2.0g/L的活性炭,煮沸20min后,过滤除炭;加入3L注射用水、50g***磷酸钠,使其完全溶解,测得药液pH值为8.06,补加注射用水至10L,经0.22μm微孔滤膜的除菌滤器过滤至贮罐,配制成药液,备用;
(2)冷冻干燥:将冷冻干燥机(FCM50D型)的冷凝器温度预降至-40℃以下,将上述药液按每瓶1mL(2mg规格)分装于2mL管制瓶中,放入冷冻干燥机制品室板层,在1h内将板层温度降低至-35℃以下,保持低温状态2h,进行预冻;开启真空泵,调节冷冻干燥机的真空度至20Pa以下,在1h内将板层温度升至5℃,保温4h,进行一次干燥;然后控制真空度在10~20Pa,在1h内将板层温度升至15℃,保温2h,然后再继续升温1h至板层温度为39℃,保温5h。(冻干总时间为17h)。
(3)冻干结束后,进行液压加塞,轧盖、包装。
产品全项检测结果如表3所示。
表3产品全项检测结果
检测项目 |
标准规定 |
检验结果 |
性状 |
白色或类白色冻干品 |
符合规定 |
鉴别 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
含量 |
应为标示量的90.0~110.0% |
99.42% |
pH值 |
7.0~8.5 |
8.06 |
干燥失重 |
≤5.0% |
0.8% |
可见异物 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
不溶性微粒 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
无菌 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
热源 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
溶液澄清度 |
药品标准YBH24032005 |
符合规定 |
以下通过稳定性试验来进一步说明本发明。
实验例1稳定性加速试验
按照实施例1、2及3的方法各制备1批共制备3批***磷酸钠冻干粉针剂,进行加速试验,即将制成的***磷酸钠冻干制剂置40±2℃的恒温箱中,分别于0、1、3、6个月检查性状、pH值、干燥失重、含量四个考察项目,根据药品标准WS1-(X-016)2006Z进行检测,结果如表4所示。
表4稳定性加速试验结果
从表4可以看出,各项指标无明显变化,均符合国家药品标准的规定,说明采用本发明方法制备的***磷酸钠冻干粉针剂的稳定性较好。并且,第6个月末样品的含量变化分别为1.36%、1.32%、1.30%,平均为(1.33±0.03)%,RSD=2.29,进一步验证了本发明工艺条件的可靠性。
实验例2 本发明方法与现有方法的产品稳定性对照试验
按照现有的方法一、方法二以及实施例1各制备3批冻干粉针剂(按100%含量投料),并将制成的样品置于40±2℃的恒温箱中,进行加速试验,分别于0、6个月取样检查性状、pH值、干燥失重、含量四项指标。其中pH值、干燥失重、含量均为3批样品的平均值,结果见表5。
表5 稳定性对照试验结果
从表5可以看出,按现有方法制得的样品虽符合国家药品标准但含量、干燥失重指标变化明显,从投料到制成产品,含量降低已超过6.0%,干燥失重则达到3.0%以上,6个月加速试验后,含量降低已超过8.0%,干燥失重则达到4.0%以上,而采用本发明方法制备的样品稳定性较好,含量、干燥失重指标变化小,从投料到制成产品,含量降低不超过1.0%,干燥失重则不到1.0%,6个月加速试验后,含量降低不超过2.0%,干燥失重则不到2.0%。
虽然,上文中通过一般性说明、具体实施方式以及稳定性试验对本发明做了详尽的描述,但应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。