CN101691429B - 薄膜包衣预混辅料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种薄膜包衣预混辅料，其成分主要包含羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)、聚乙二醇、滑石粉以及着色剂。本发明薄膜包衣预混辅料，具有良好的防潮、防裂、适时崩解性能，且以水为溶媒。

Description

薄膜包衣预混辅料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种薄膜包衣预混辅料及其制备方法，更具体的，涉及一种水性胃溶薄膜包衣预混辅料及其制备方法。

背景技术

在片剂等口服固体制剂表面通过喷雾的方法均匀地喷上一层比较稳定的高分子聚合物衣料，形成几微米至几十微米厚的塑性薄膜层，使之达到一定的预期效果，这一工艺过程称为薄膜包衣。薄膜包衣所使用的材料可以是单一的某些聚合物，也可以是某些聚合物的水分散体，但更多的是由专业生产企业所生产的薄膜包衣预混辅料。薄膜包衣预混辅料是由多种单一辅料按一定的配方比例和一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个整体发挥其独特作用的一种新的药用辅料形式。它保持了其各组分的化学性质和安全性能，却拥有了单一辅料所不具备的功能和作用。薄膜包衣预混辅料又称薄膜包衣预混剂，因目前多系粉状产品故也常被称作薄膜包衣粉或简称包衣粉。

根据配制包衣液时所需的溶媒不同，薄膜包衣预混辅料分为水性的与非水性的。前者以水为溶媒，后者以有机溶剂(主要是乙醇)或有机溶剂与水的混合液为溶媒。目前，水性薄膜包衣预混辅料其防潮性、防裂性均不大理想，而非水性薄膜包衣预混辅料因须使用有机溶剂，包衣车间不得不考虑增设防暴设施，同时也不环保，且明显增加了溶媒的使用成本。

公开号为CN101120953的专利文献公开了一种中药片剂全水型薄膜包衣预混剂，由羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙酯共聚物、聚乙二醇6000、滑石粉、钛白粉、着色剂、其它、增塑剂、表面活性剂、色稳定剂的助剂组成；其配比是羟丙基甲基纤维素15-25％、聚乙烯醇10-30％、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙酯共聚物5-10％、聚乙二醇60004-8％、滑石粉15-22％、钛白粉15-25％、着色剂2-10％、其它2-8％、助剂2-6％。该薄膜包衣预混剂虽然为水溶型，较为环保，且减少成本，但是其防裂性并不理想。

公开号为CN1526374的专利文献公开了一种中成药片剂薄膜包衣配制方法，该中成药薄膜包衣是按每20kg纯化水中掺入IV号丙烯酸树脂1.5-2.1kg、羟丙甲纤维素2.45-4kg、甘油0-0.8kg、聚乙二醇-60000-0.5kg、邻苯二甲酸二乙酯0-0.67kg、硬脂酸镁0-0.5kg、吐温-800.55kg、丙二醇0-1.55kg、95％乙醇40-45kg、滑石粉1.5-2.0kg、钛白粉1.5-2.5kg、色淀0.125kg配制。虽然其防潮性与防裂性稍好，但是该薄膜包衣剂是醇溶性，既不环保，又增加成本。

鉴于防潮防裂性能良好且又是水性的薄膜包衣预混辅料有较好的市场前景，本发明发明人在《中国药业》(2008年5月第17卷第9期)发表的论文《新型水性胃溶薄膜包衣预混辅料的制备及防潮防裂性能的研究》中提出了以下技术方案：薄膜包衣预混辅料处方组成包括：亲水性成膜剂[HPMC E5、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物]、疏水性成膜剂[甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)]、增塑剂(PEG 4000)、滑石粉、钛白粉及着色剂(铝色淀或氧化铁等)。通过适当调整上述材料的比例，可制得防潮、防裂性能较强的预混辅料。本发明是基于上述技术方案所作的进一步研究发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种防潮防裂性能良好、适时崩解的水性胃溶薄膜包衣预混辅料。本发明的另一目的在于提供一种混合均匀的薄膜包衣预混辅料制备方法。

为达上述目的，本发明通过以下技术方案实现：本发明包含10-50wt％的羟丙基甲基纤维素、4-15wt％的聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、3-30wt％的聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、2-20wt％的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，其余量为辅助材料。优选的，其中聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物为聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)(即乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯按质量比6∶4的共聚物，下同)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)(即甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1∶1的共聚物，下同)。本发明薄膜包衣预混辅料，具有良好的防潮、防裂、适时崩解性能，且以水为溶媒。

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)本是肠溶包衣材料，本发明能将其成功地运用到水性的、胃溶的薄膜包衣预混辅料中，通过与羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物等亲水性成膜剂的有效配合，使得所成衣膜既具有良好的防潮性能与防裂性能，又能适时崩解。

本发明薄膜包衣预混辅料的主体材料羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物均具有很强的亲水性，保证了该预混辅料在水中的良好分散以及所成衣膜在胃液、口腔中的适时崩解；疏水性成膜材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)在其生产过程中因曾被NaOH部分中和而具有良好的水分散性，将其与上述亲水性成膜剂组合包衣后可形成复合型高分子衣膜，该衣膜因含有疏水成份，大大提高了排斥或阻止水分子侵入的能力即防潮性，又因含有氮、羟基等亲水基团，故能在胃液或水中崩解，从而保证了片芯中活性成分的及时(或快速)释放；另外，聚乙烯醇聚乙二醇共聚物既克服了聚乙烯醇作为水性成膜剂溶解性差和粘性重的缺陷，又保持了其柔韧性强的优点，从而使上述复合型高分子衣膜具有很高的韧性和强度，能有效克服片芯吸潮后因内应力、形变引起的裂片。

本发明的进一步技术方案为：包含有15-35wt％的羟丙基甲基纤维素、7-12wt％的聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、8-25wt％的聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、7-18wt％的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，其余量为辅助材料。

本发明辅助材料可包含有增塑剂、赋形剂、着色剂等。

本发明薄膜包衣预混辅料，还包含1-25wt％的聚乙二醇。

本发明薄膜包衣预混辅料，还包含1-40wt％的滑石粉。

本发明薄膜包衣预混辅料，还包含1-40wt％的着色剂。

本发明薄膜包衣预混辅料，其中羟丙基甲基纤维素选自羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E15或羟丙基甲基纤维素E50中的一种或几种。

本发明薄膜包衣预混辅料，其中聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的一种或几种。

本发明薄膜包衣预混辅料，其中着色剂选自钛白粉、铝色淀或氧化铁中的一种或几种。

本发明提供的薄膜包衣预混辅料的制备方法，包括以下步骤：

(1)按以下配比称取物料：10-50wt％的羟丙基甲基纤维素、4-15wt％的聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)、3-30wt％的聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、2-20wt％的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)、1-25wt％的聚乙二醇、1-40wt％的滑石粉、1-40wt％的着色剂；

(2)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合10-30分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合1-10分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合10-30分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

通过本发明制备工艺，使得薄膜包衣预混辅料的防潮防裂等性能优势得到更好的体现。本发明薄膜包衣预混辅料中既有亲水性材料也有疏水性材料，既有有机物有时也还有无机物。为使所配制的包衣液具有良好的雾化效果从而保证所成衣膜均匀细腻，其构成材料须有较细的粒径；为使所成衣膜具有良好的防潮性能与防裂性能，其最终的制备结果应是非常均一的混合物。

本发明通过预混工序对产品各组成材料进行初步混合，有效消除了各材料因粒径、密度、流动性等差异引起的均匀性误差，使得半成品呈现一种宏观均匀的粉体；通过精混工序将预混后的粉体进行强力研磨和进一步混合，使各组成材料间互相渗透、嵌入，尤其使因粒径小而极易团聚的铝色淀得到彻底的分散，提高了预混辅料的均匀性和整体性；最后的终混工序消除了精混工序出料的阶段性误差，进一步保证了同批次产品的一致性。由于粒度细、均匀度高，本发明薄膜包衣预混辅料所配制的包衣液易雾化、不堵枪、成膜快，包衣后衣膜细腻光洁、色泽均  ，能有效克服包衣片(尤其是中药包衣片)易出现花斑的缺陷。

以下通过具体实施例对本发明技术方案及其有益效果作进一步的描述。

具体实施方式

实施例一：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素20wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)15wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物15wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)5wt％、聚乙二醇4000 12wt％、滑石粉15wt％、钛白粉18wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合10分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合5分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合22分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例二：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素35wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)10wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物3wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)10wt％、聚乙二醇6000 10wt％、滑石粉12wt％、钛白粉15.8wt％、果绿铝色淀4.2wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合30分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合7分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合15分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例三：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素50wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)7wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物8wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)2wt％、聚乙二醇4000 8wt％、滑石粉9wt％、棕氧化铁16wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合15分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合1分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合20分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例四：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素15wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)8wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物30wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)12wt％、聚乙二醇6000 8wt％、滑石粉8wt％、钛白粉11.2wt％、柠檬黄铝色淀5.6wt％、胭脂红铝色淀2.2wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合12分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合10分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合17分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例五：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素10wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)12wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物10wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)20wt％、聚乙二醇4000 3wt％、滑石粉30wt％、钛白粉10.8wt％、诱惑红铝色淀4.2wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合20分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合3分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合10分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例六：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素25wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)4wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物20wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)15wt％、聚乙二醇60007wt％、滑石粉12wt％、红氧化铁12.8wt％、黑氧化铁4.2wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合25分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合8分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合30分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例七：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素22wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)10wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物12wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)18wt％、聚乙二醇6000 10wt％、滑石粉10wt％、钛白粉8.6wt％、日落黄铝色淀9.4wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合22分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合4分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合16分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例八：

1.配比：

羟丙基甲基纤维素30wt％、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(6∶4)6wt％、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物25wt％、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)7wt％、聚乙二醇4000 9wt％、滑石粉5wt％、钛白粉8.7wt％、苋菜红铝色淀3.8wt％、柠檬黄铝色淀5.5wt％。

2.制备方法：

(1)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合16分钟；

(2)精混：将经过步骤(1)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合6分钟；

(3)终混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合24分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

性能考察：

将本发明薄膜包衣预混辅料加入到蒸馏水中并搅拌，配制成固含量均为18％的包衣液，备用。参照国外普遍采用的水性胃溶包衣液处方，并结合国内众多药厂自行配制包衣液的情况，以下列处方制备对照包衣液(以下简称传统型)：60wt％HPMC E5，10wt％PEG-4000，15wt％滑石粉，15wt％红氧化铁，加入到蒸馏水中配制成固含量为12％的包衣液，过胶体磨。

以下通过防潮性考察、防裂性考察、崩解时限考察、粒度与均匀度考察来检验上述各实施例薄膜包衣预混辅料。

1、防潮性考察：

选取较有代表性的中药片剂复方丹参片为试验对象，分别用以上述实施方式制得的包衣液(包括传统型和八种实施例的)对其进行包衣(包衣增重均为3％)，在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)％的条件下，以裸片形式对以上述方式制得的包衣片进行加速试验7d，每天定时称重并计算吸湿增重率，结果见表1和图1。由表1和图1可见：复方丹参片采用本发明薄膜包衣预混辅料包衣后的吸湿增重率均比传统型的有很大程度的降低，防潮作用明显。

表1复方丹参片裸片吸湿增重率加速试验结果(％)

图1复方丹参片裸片吸湿增重率加速试验曲线图

2、防裂性考察：

为了便于人体吸收，提高生物利用度，钙尔奇D片在素片的制备过程中加入了超强崩解剂。这一制剂工艺特点使得其包衣片吸湿后很容易出现裂片。现特以此片剂为试验对象来比较本发明薄膜包衣预混辅料与传统型的在防裂性能上的不同。分别用以上述实施方式制得的包衣液(包括传统型和八种实施例的)对其进行包衣(包衣增重均为3％)，在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)％的条件下，以裸片形式进行加速试验7d，每天定时观察其片面变化情况，结果见表2。由表2可知：钙尔奇D片采用本发明薄膜包衣预混辅料包衣后外观变化较小，比传统型的防裂性能有了很大程度的提高，能有效起到防裂的作用。

表2钙尔奇D片裸片加速试验结果

3、崩解时限考察

选取较有代表性的三种中药片剂复方丹参片、花红片、普乐安片以及钙尔奇D片作为试验对象，分别用以上述实施方式制得的包衣液(包括传统型和八种实施例的)对其进行包衣(包衣增重均为3％)，按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XA崩解时限检查法对上述包衣片进行崩解时限检查，结果见表3。由表3可见：上述四种片剂采用本发明薄膜包衣预混辅料包衣后的崩解时限与传统型的几乎相当，都符合《中华人民共和国药典》对胃溶薄膜衣片所规定的在30分钟内崩解的要求。

表3崩解时限(分钟)检查结果

4、粒度与均匀度考察

分别随机抽取按实施例5、实施例8的处方和制备方法制得的薄膜包衣预混辅料各8个样品，由地质矿产部浙江省中心实验室检测其Mg(镁元素)含量和100目筛余率，结果见表4。

表4样品镁元素含量和100目筛余率检测结果

由表4可知：分别按实施例5、实施例8的处方和制备方法制得的薄膜包衣预混辅料，其8个样品的100目筛余率均为0，表明其粒度均100％通过100目筛网。

以样品中所含的滑石粉为标示物进行其混合均匀度的推算。根据M镁元素在滑石粉[暂定滑石粉100％系含水硅酸镁Mg₃Si₄O₁₀(OH)₂]中的质量百分比(19.225％)和表4中镁元素百分含量可推算出滑石粉的实际含量，再根据以下公式(来自中华人民共和国制药机械行业标准JB20010-2004)以及实施例5、实施例8中滑石粉的理论值便可计算出实施例5样品和实施例8样品的混合均匀度分别为99.45％和99.65％。

式中n为混合物的样本量，xi为混合物的样本第i点值，x为混合物的特性指标(即混合物的样本各点值的算术平均值)，u为滑石粉标示量的理论值。

Claims (9)

1.一种薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有10-50wt％的羟丙基甲基纤维素、4-15wt％的聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯按质量比6∶4的共聚物、3-30wt％的聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、2-20wt％的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1∶1的共聚物，其余量为辅助材料。

2.如权利要求1所述的薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有15-35wt％的羟丙基甲基纤维素、7-12wt％的聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯按质量比6∶4的共聚物、8-25wt％的聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、7-18wt％的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1∶1的共聚物，其余量为辅助材料。

3.如权利要求1或2所述的薄膜包衣预混辅料，其特征在于：还包含有1-25wt％的聚乙二醇。

4.如权利要求3所述的薄膜包衣预混辅料，其特征在于：还包含有1-40wt％的滑石粉。

5.如权利要求4所述的薄膜包衣预混辅料，其特征在于：还包含有1-40wt％的着色剂。

6.如权利要求1或2或4或5任意一项所述的薄膜包衣预混辅料，其特征在于：所述的羟丙基甲基纤维素选自羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E15或羟丙基甲基纤维素E50中的一种或几种。

7.如权利要求6所述的薄膜包衣预混辅料，其特征在于：所述的聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000中的一种或几种。

8.如权利要求5所述的薄膜包衣预混辅料，其特征在于：所述的着色剂选自钛白粉、铝色淀或氧化铁中的一种或几种。

9.一种薄膜包衣预混辅料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)按以下配比称取物料：10-50wt％的羟丙基甲基纤维素、4-15wt％的聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯按质量比6∶4的共聚物、3-30wt％的聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、2-20wt％的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯按质量比1∶1的共聚物、1-25wt％的聚乙二醇、1-40wt％的滑石粉、1-40wt％的着色剂；

(2)预混：将上述物料加入到多向运动混合机，混合10-30分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合1-10分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合10-30分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。