CN101679355A - 苯并咪唑***素类激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型的具有***素类受体激动剂性能的式(I)苯并咪唑化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在与动物(特别是人)体内***素类受体的介导相关的疾病的治疗上的应用。
Description
本发明涉及具有选择性***素类受体2激动剂性能的新型的式(I)苯并咪唑化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在治疗由动物(特别是人)体内***素类受体所介导的疾病中的应用。
典型的***素类(诸如由麻利华纳(marijuana)衍生的***素类Δ9-四氢-***酚(Δ9-THC))通过与体内特定的***素类受体相互作用而产生其药理作用。到目前为止，已鉴定出两种***素类受体，一种是发现于哺乳动物脑中及外周组织中的受体CB1，另一种是主要发现于外周组织中的受体CB2。业已证明，作为这些受体之一或二者的激动剂或拮抗剂的化合物具有各种药理作用。研发具有选择性CB2激动活性的***素类类似物极其重要，因为相信对CB2受体的高选择性使得能够在利用CB受体激动剂有益作用的同时，避免了***素类结构所产生的中枢不良反应(参见例如Expert Opinion onInvestigational Drugs(对试验药的专家观点)(2005)，14(6)，695-703)。
WO-2002/46168公开了作为***受体-β配体的苯并咪唑化合物用于治疗与***受体-β相关的疾病，诸如阿尔茨海默症、焦虑症、抑郁症、骨质疏松症、心血管疾病、类风湿性关节炎或***癌。WO-2006/048754公开了具有CB2激动活性的磺酰基苯并咪唑衍生物可用于治疗由CB2受体活性介导的病症。
本发明的化合物在结构上不同于所引用的现有技术已知化合物之处在于：具有1-哌啶-4-基甲基或1-四氢噻喃-4-基甲基，其中杂原子总被取代。
已发现本发明化合物为选择性CB2激动剂，相比于WO-2006/048754的现有技术已知化合物而言，出乎意料地避免了与CB1相关的副作用，诸如体温降低及扁平体态(flat body posture)。
本发明涉及式(I)化合物，包括其任一种立体异构体、其药学上可接受的酸加成盐或其溶剂化物，
其中
n为0、1或2的整数；
X为SO、SO2或N-(CO)-R1；
R1为氢，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
C1-4烷氧基C1-4烷基，或
多卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或氰基；
R4为C1-8烷基，
被C3-8环烷基取代的C1-8烷基，
多卤代C1-8烷基，
被1、2或3个各自独立选自羟基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的C1-8烷基，
C3-8环烷基，
被1、2或3个各自独立选自羟基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的C3-8环烷基，
四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基，芳基，或
杂芳基；
所述芳基为苯基，或者1、2或3个被各自独立选自卤基、羟基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、NR5R6、R7-羰基、R7-SO2-或被羟基、NR5R6、R7-羰基或R7-SO2-取代的C1-4烷基的取代基所取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
其中R5和R6相互独立地选自氢、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、氨基磺酰基或C1-8烷基磺酰基；或R7-羰基；
其中R5和R6可与其相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；以及
其中R7为C1-4烷基、羟基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)氨基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基-哌嗪基。
当用于前述定义时：
-卤基泛指氟基、氯基、溴基及碘基；
-C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基-乙基、2-甲基丙基等；
-C1-6烷基表示为包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高级同系物，诸如2-甲基丁基、戊基、己基等；
-C1-8烷基表示为包括C1-6烷基及其具有7至8个碳原子的高级同系物，诸如庚基、乙基己基、辛基等；
-多卤代C1-4烷基定义为多卤代取代的C1-4烷基，特别是被2至6个卤原子取代的C1-4烷基(如上文所定义)，诸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
-C3-6环烷基泛指环丙基、环丁基、环戊基及环己基；
-C3-8环烷基泛指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基；
-C6-8环烷基泛指环己基、环庚基及环辛基。
上文中使用的术语“立体异构体”定义了式(I)化合物可具有的所有可能的异构体。除非另外提及或声明，否则各化合物的化学名称表示为所有可能的立体异构体的混合物，所述混合物包括了基本分子结构的所有非对映体和对映体。更具体而言，立体中心可具有R构型或S构型；在二价环状(部分)饱和的基团上的取代基可具有顺式或反式构型。
显然，式(I)化合物的立体异构体属于本发明范围内。
本领域技术人员利用众所周知的方法(诸如X-射线衍射法)，可容易地测定式(I)化合物及其制备中所用的中间体的绝对立体化学构型。
此外，一些式(I)化合物以及用于其制备的中间体可具有多晶型现象。应当理解，本发明包括了任一种具有可用于治疗上文所述病症的性能的多晶型。
上文所述的药学上可接受的酸加成盐包括了所述式(I)化合物所能形成的有治疗活性的无毒酸加成盐。通过用合适的酸处理碱形式，可方便地获得这些药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括：例如，无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸(pamoic acid)及类似酸。
相反，可通过用合适的碱处理而将所述盐转化为游离碱。
式(I)化合物可以非溶剂化物及溶剂化物形态存在。本文中术语“溶剂化物”用于描述包含本发明化合物及一种以上药学上可接受的溶剂分子(例如水或乙醇)的分子缔和形态。当溶剂为水时，使用术语“水合物”。
优选的式(I)化合物为适用下述限制条件中的一个或多个的(I)化合物：
a)n为整数0，或n为整数2；或
b)X为SO2；或
c)X为N-(CO)-R1，其中R1为氢；或
d)X为N-(CO)-R1，其中R1为C1-6烷基，优选甲基或乙基；或
e)X为N-(CO)-R1，其中R1为C1-6烷氧基，优选甲氧基；或
f)X为N-(CO)-R1，其中R1为C1-4烷氧基C1-4烷基，优选甲氧基甲基；或
g)X为N-(CO)-R1，其中R1为多卤代C1-6烷基，优选三氟甲基；或
h)R2为C1-6烷基，R2特别为叔-丁基或-CH2-叔-丁基；或
i)R3为氢；或
j)R4为C1-8烷基，被C3-8环烷基取代的C1-8烷基，多卤代C1-8烷基；或
k)R4为被羟基、C1-4烷氧基、氰基取代的C1-8烷基；或
l)R4为芳基；或
m)R4为杂芳基。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物，包括其任一种立体异构体，其药学上可接受的酸加成盐或其溶剂化物，其中n为0、1或2的整数；X为SO2或N-(CO)-R1；R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，或多卤代C1-6烷基；R2为C1-6烷基；R3为氢；R4为C1-8烷基，被C3-8环烷基取代的C1-8烷基，多卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，被羟基、C1-4烷氧基、氰基或芳基取代的C1-8烷基，芳基或杂芳基；其中芳基为被卤代C1-4烷氧基或氰基取代的苯基，并且杂芳基为噻唑基或吡啶基。
其中n为0的式(I)化合物所限定的式(I-a)化合物可在合适的碱(诸如Cs2CO3)存在下，在反应惰性溶剂(诸如2-丙酮、1，4-二噁烷或THF)中，通过使中间体(II)与中间体(III)反应来制备，该中间体(III)中L为离去基团(诸如卤基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基及类似反应性离去基团)。根据中间体(III)中取代基的种类，可能需要在中间体(III)中引入各种保护基，所述保护基可在偶合反应后除去。
其中n为0的式(I)化合物所限定的式(I-a)化合物也可在合适的碱(诸如Cs2CO3)、催化剂(诸如Pd2(dba)3)及合适的配体(诸如Xantphos)的存在下，在惰性反应溶剂(诸如2-丙酮、1，4-二噁烷或THF)中，并在常规条件或微波条件下加热，使中间体(II)与中间体(IV)反应来制备。
通过现有技术中已知的硫-氧化反应，可将式(I-a)化合物转化为其中n表示1的式(I)化合物所限定的式(I-b)化合物，或转化为其中n表示2的式(I)化合物所限定的式(I-c)化合物。
硫-氧化反应可通过使用30％的过氧化氢水溶液或其它氧化剂(诸如NaIO4、叔-丁基氯氧化物、酰基亚硝酸酯、过硼酸钠及诸如mCPBA(间-氯过苯甲酸)的过酸)来进行。硫化物可被氧化成亚砜，亚砜可通过加入另一当量的过氧化氢、KMnO4、过硼酸钠、过硫酸氢钾、mCPBA或类似试剂而被进一步氧化成砜。如果存在足够的氧化剂，则硫化物可被直接转化为砜，而无须分离亚砜。
其中X表示N-(CO)-R1的式(I)化合物所限定的式(I-d)化合物可通过用中间体(VI)氮烷基化中间体(V)来制备；该中间体(VI)中W为合适的离去基团(诸如卤基(例如氟基、氯基、溴基、碘基))，或在一些情况下W也可为磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基以及类似反应性离去基团)。该反应可在惰性反应溶剂(诸如乙腈或二氯甲烷)中以及任选在合适的碱(诸如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺)存在下进行。可通过搅拌提高该反应的速率。该反应可方便地在室温和反应混合物的回流温度之间的温度范围内实施。
其中n为2且R1定义为非氢基团的式(I)化合物所限定的式(I-e)化合物可如流程1所示制备。
生成式(I-e)化合物的缩合反应可在酸性或碱性条件下进行。在酸性条件下，该缩合反应在有机酸(诸如乙酸)或无机酸(诸如HCl或H2SO4)或其组合的存在下，在溶剂诸如乙酸、H2O、甲醇、乙醇、二噁烷、甲苯或二氯乙烷中进行。在碱性条件下，该缩合反应在无机碱(诸如K2CO3)存在下，在惰性反应溶剂(诸如DMSO)中或者在NaOH醇溶液中进行。该反应可方便地在室温和反应混合物的回流温度之间的温度范围内实施。可通过微波辅助加热(例如在190℃)并置于作为溶剂的二氯乙烷中来提高反应速率及产率，可无需添加额外的酸或碱。
上文所述方法合成得到的式(I)化合物可以为对映体的外消旋混合物，所述外消旋混合物可按照现有技术已知的拆分方法来分离。通过与合适的手性酸反应，可使那些以外消旋形态获得的式(I)化合物转化为对应的非对映体盐形式。随后通过例如选择性结晶法或分步结晶法将所述非对映体盐分离，再采用碱处理法从分离后的各非对映体盐生成对映体。式(I)化合物的对映异构体的可替代分离方法包括使用手性固定相的液相色谱法。纯的立体化学异构体也可衍生自合适的对应起始物的相应的纯立体化学异构体，条件是反应为立体专一性反应。如果需要特定的立体异构体，则优选所述化合物通过立体专一性制备方法来合成。这些方法可有利地使用对映体纯的的起始物。
如药理实施例所证实，式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体具有选择性***素类受体2(CB2)激动剂性能。药理实施例C.1描述了测量CB2激动作用的方法，结果列于表C.1。
因此，本发明的式(I)化合物可用作特别在治疗由***素类2受体活性(特别是CB2激动活性)所介导的病症或疾病中的药物。其次，本发明化合物可用于制备用于治疗由***素类2受体活性，特别是CB2激动活性所介导的病症或疾病的药物。
本发明也优选提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自CB2所介导的病症或疾病的病症或疾病的药物中的应用。
本发明还提供治疗哺乳动物患者的由CB2受体活性所介导的病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
***素类受体2所介导的病症或紊乱例如为心血管疾病(诸如动脉粥样硬化症、高血压、心肌缺血)、慢性疼痛病症(诸如痛觉过敏、神经痛、末梢痛(peripheral pain)、内脏痛、发炎性疼痛、热痛觉过敏、伤害感受性疼痛、纤维肌痛、慢性下背痛及牙痛)、炎症、水肿、膀胱炎、神经炎疾病、免疫***紊乱、自身免疫性疾病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、胃肠道紊乱、肠动力紊乱、肠易激综合症(IBS)、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、慢性肝损伤(肝硬化)、癌症、***癌、癌痛、神经胶质瘤、过敏、恶心及呕吐、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、癫痫及骨质丢失病症(诸如骨质疏松)(下文称为“CB2紊乱或疾病”)。
在本文中使用的术语“治疗”是指预防、治愈及减轻性的治疗，包括对该术语相关联的疾病、紊乱或病症或者一种或多种这些疾病、紊乱或病症的综合征所进行的预防或对病情发展的逆转、减轻、抑制。
本发明还提供包含至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。
为制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的碱或酸加成盐形式的特定化合物与至少一种药学上可接受的载体混合成为均质混合物，可根据所需给药剂型而采用各种形态的载体。这些药物组合物的形态最好采用单位剂型，优选用于口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射给药。
例如在口服剂型的组合物的制备中，在口服液体制剂(诸如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液)的情况下可使用任何常用的液态药物载体(诸如水、二元醇、油类、醇类等)；或在散剂、丸剂、胶囊剂及片剂的情况下，可使用任何常用的固态药物载体(诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、黏合剂、崩解剂等)。由于片剂及胶囊剂的给药便利性，它们是最有利的口服单位剂型，在此情况下显然应利用固态药物载体。对于肠胃外注射组合物而言，药物载体主要包含无菌水，但也还可包含用于提高活性成分溶解度的其它成分。可注射溶液例如可通过使用包含盐水溶液、葡萄糖溶液或二者混合物的药物载体来制备。可注射悬浮液也可通过使用合适的液态载体、悬浮剂等来制备。在适于经皮给药的组合物中，药物载体可任选包含渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与小比例的不对皮肤产生显著毒害作用的合适添加剂相组合。可选择所述添加剂以促进活性成分对皮肤的给药和/或有助于所需组合物的制备。这些局部给药组合物可采用各种方式，例如透皮贴片、滴剂(spot-on)或油膏实施给药。由于式(I)化合物的加成盐的水溶解度高于其对应的碱形式的水溶解度，因此显然更适于制备水性组合物。
将本发明药物组合物制成单位剂型，对于其给药便利性及剂量均匀性而言特别有利。本文中的“单位剂型”是指适于作为单位剂量的物理不连续单位，每个单位包含有与所需药物载体相组合的、经计算可产生所需治疗作用的预定剂量的活性成分。这样的单位剂型例如有片剂(包括划痕片或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、袋装散剂(powder packets)、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等以及它们的隔离型复合包(segregated multiples)。
用于口服给药的本发明药物组合物可采用固态剂型(例如片剂(可吞服型和可咀嚼型)、胶囊剂或软胶囊剂)，并结合药学上可接受的赋形剂及载体[诸如黏合剂(例如预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硅石等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(例如月桂基硫酸钠)等]，通过常规方法进行制备。这种片剂也可采用本领域公知方法进行包衣。
用于口服给药的液态制剂可采用例如溶液、糖浆或悬浮液形态，或者可将它们配制成无水产品以便在使用前与水和/或其它合适的液态载体混合。这些液态制剂可任选结合其它药学上可接受的添加剂[诸如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或***胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)]，通过常规方法来制备。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的甜味剂优选包括至少一种强力甜味剂[诸如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己烷氨基磺酸钠、阿利坦、二氢查耳酮甜味剂、莫尼林、甜菊苷、三氯半乳蔗糖(sucralose，4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)，或优选诸如糖精、糖精钠或糖精钙]；并任选包括至少一种填充型甜味剂[诸如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜]。强力甜味剂适于以低浓度使用。例如，在使用糖精钠的情况下，所述浓度可占最终制剂的约0.04％至0.1％(重量/体积)。填充型甜味剂可有效地以大浓度使用，占大约10％至约35％，优选为约10％至15％(重量/体积)。
在低剂量制剂中，可掩饰苦味成分的药学上可接受的调味剂优选为水果调味剂，诸如樱桃、树莓、黑醋栗或草莓调味剂。组合两种调味剂可产生非常好的效果。在高剂量制剂中，则可能需要药学上可接受的强力调味剂，诸如Caramel Chocolate、Mint Cool、Fantasy等。最终组合物中的每种调味剂的浓度可在约0.05％至1％(重量/体积)的范围内。可有利地组合使用所述强力调味剂。优选使用在配制环境中不会发生任何味道和/或颜色的变化或损失的调味剂。
式(I)化合物可配制成经肠胃外给药，所述肠胃外给药采用注射、更便利地采用静脉内、肌内或皮下注射(例如通过快速注射(bolusinjection)或连续静脉灌输)方式。注射用制剂可以单位剂型存在(例如在安瓿或多剂量容器中)，并包含所添加的防腐剂。它们可采用诸如在油性或水性溶媒(vehicles)中的悬浮液、溶液或乳剂的形态，并且可包含配制剂(诸如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)。或者，所述活性成分也可以粉末形态存在，以便在使用前与合适的溶媒(例如无菌无热原水)混合。
式(I)化合物也可配制成直肠给药组合物(诸如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(诸如可可脂和/或其它甘油酯)。
根据下文所给出的试验结果，由***素类受体介导的疾病的治疗领域中的技术人员可容易地确定出式(I)化合物的治疗有效量。通常，所考虑的有效剂量为体重的约0.001mg/kg至约50mg/kg，更优选受治疗患者体重的约0.01mg/kg至约10mg/kg。适当地，可在一天的适当间隔里以两次以上亚剂量的形式给予治疗有效量。所述亚剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型各包含约0.1mg至约1000mg，更特别包含约1至约500mg的活性成分。
本文中使用的化合物的“治疗有效量”表示为化合物的某个剂量，当将该剂量的化合物给药于人或动物，可导致该化合物在该人或动物体中具有足够高的浓度而引起***素类受体刺激明显增强或减弱。
如本领域技术人员所熟知，准确的给药量和频率取决于所使用的特定的式(I)化合物、受治疗的具体病症、受治疗病症的严重程度、具体患者的年龄、体重及综合身体状况以及患者可能正在服用的其它药物。此外，根据受治疗患者的反应和/或根据内科医师对本发明化合物的评估，可减少或增加所述“治疗有效量”。因此，上文所述的每日有效剂量范围仅供参考。
实验部分
在下文所述的方法中，使用下列缩写：“DCM”表示二氯甲烷，“MeOH”表示甲醇，“NH3”表示氨，“CH3CN”表示乙腈，“THF”表示四氢呋喃，“DIPE”表示二异丙醚，“NaBH3(CN)”表示氰基三氢硼酸钠，“Cs2CO3”表示碳酸铯，“MgSO4”表示硫酸镁，“NaHCO3”表示碳酸氢钠，“NaOH”表示氢氧化钠，“Pd2(dba)3”表示三[μ-[1，2-η：4，5-η]-(1E，4E)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二钯，及“Xantphos”表示(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基膦]，“DMSO”表示二甲亚砜；“DMAP”表示4-(二甲基氨基)吡啶，“HBTU”表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并***六氟磷酸(1-)3-氧化物。
Isolute HM-NTM过滤器为Argonaut，Foster City，CA 94404，USA的短柱形产品，包含在组合化学应用中可从样本去除水的改良型硅藻土。
高效液相色谱纯化法：
-纯化方法A
产物通过反相高效液相色谱法(Shandon
C18BDS(碱性去活性硅胶(Base Deactivated Silica))8μm，250g，I.D.5cm)纯化。使用两种流动相(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3CN)。首先，保持85％A和15％B及流速40ml/min达0.5分钟。然后在41分钟内梯度变化至10％A和90％B，流速80ml/min。接着在20分钟内梯度变化至100％C，并保持4分钟，流速80ml/min。
-纯化方法B
产物通过反相高效液相色谱法(Shandon
C18 BDS(碱性去活性硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)纯化。应用具有三个流动相的梯度洗脱液(A相：0.25％NH4HCO3水溶液；B相：CH3OH；C相：CH3CN)。收集所需洗脱份并处理。
A.中间体的合成
实施例A.1
a)中间体(1)制备
向1-氯-4-(乙基磺酰基)-2-硝基苯(7.5g，0.03mol)和4-氨甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.72g，0.036mol)的二噁烷(120ml)混合物中，加入碳酸钾(4.55g，0.033mol)。在75-80℃下搅拌反应混合物3小时，然后在100℃下搅拌3小时。过滤除去固体并蒸发反应混合物。将残留物溶解于DCM(200ml)中。用水(200ml)清洗有机层。用DCM(150ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并蒸发溶剂，得到12.1g中间体(1)。
b)中间体(2)的制备
在噻吩溶液(1ml)和氧化钒(0.2g)存在下，用活性碳负载钯(10％)(2g)作为催化剂，将中间体(1)(12.1g)的甲醇(150ml)混合物氢化。在加氢(3当量)之后，在硅藻土填料(dicalite)上过滤反应混合物并蒸发滤液，得到中间体(2)。
c)中间体(3)的制备
在室温下，将中间体(2)(0.014mol)、2，2-二甲基丙酰氯(2.1ml，0.017mol)及吡啶(2ml)的DCM(90ml)混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并将乙酸(80ml)和盐酸(8ml)添加于残留物。将混合物回流3小时，然后蒸发混合物。将残留物分配于DCM(300ml)和水(250ml)之中。用NH3水溶液碱化混合物并分离诸层。用水清洗已分离的有机层，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂，产生3.4g残留物。将此残留物通过硅胶柱色谱法(Biotage；洗脱液：DCM/(MeOH/NH3)，99/1-92/8)纯化。收集所需洗脱液并蒸发溶剂，得到2.7g中间体(3)。
实施例A.2
a)中间体(4)的制备
将4-氯苯硫醇(0.2mol)和1，1，1-三氟-4-碘丁烷(0.21mol)的2-丙酮(1000ml)混合物在冰浴上冷却。添加Cs2CO3(0.215mol)，在室温和氮气流下搅拌反应混合物过夜。然后，添加DIPE(1000ml)，过滤除去固体并蒸发滤液，得到中间体(4)。
b)中间体(5)的制备
将中间体(4)(0.2mol)的氯仿(1200ml)混合物在冰浴上冷却。在20分钟内分批添加3-氯过苯甲酸(100g；70-75％)，并在室温下搅拌反应混合物210分钟。在冰浴上冷却混合物并添加NaOH水溶液(1000ml，5％)。用NaOH水溶液(1000ml，5％)清洗分离的有机层两次，然后用水清洗。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并蒸发溶剂，得到57g中间体(5)。
c)中间体(6)的制备
在1小时内将浓硫酸和硝酸的混合物(50/50)(100ml)分批添加至中间体(5)(0.2mol)的浓硫酸(500ml)混合物中，同时用冷水冷却反应混合物。在室温下搅拌混合物2小时，然后倒于冰上(2000ml)。过滤出沉淀物，用水清洗并干燥(真空)，得到66g中间体(6)。
d)中间体(7)的制备
在100℃下将中间体(6)(0.002mol)、1-乙酰基-4-哌啶甲胺(0.00235mol)和三乙胺(0.003mol)在DMSO(4ml)中的混合物搅拌过夜。将此混合物倒在冰水上并用DCM萃取。用水将有机层清洗两次，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过combiflash硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)，100/0至97/3)。收集产物洗脱份并蒸发溶剂，得到0.4g中间体(7)。
e)中间体(8)的制备
在噻吩溶液(0.1ml)存在下，以活性碳负载钯(10％)(0.1g)作为催化剂，将中间体(7)(0.0009mol)的甲醇(40ml)混合物氢化。在吸收氢(3当量)之后，通过硅藻土celite过滤除去催化剂并蒸发滤液，得到中间体(8)(直接用于下一步骤中)。
实施例A.3
a)中间体(10)的制备
在100℃下，在密封容器中，将中间体(6)(0.008mol)、4-氨甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(0.0093mol)和三乙胺(0.012mol)在DMSO(15ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至60℃，然后倒在冰水上(200ml)。在室温下搅拌黄色混合物30分钟，滤出黄色沉淀物，用大量水清洗并干燥(真空)，得到3.95g中间体(10)。
b)中间体(11)的制备
在噻吩溶液(0.5ml)存在下，以活性碳负载钯(10％)(1g)作为催化剂，将中间体(10)(0.00738mol)的甲醇(100ml)混合物氢化。在吸收氢(3当量)之后，通过硅藻土过滤除去催化剂并蒸发滤液，得到中间体(11)。
c)中间体(12)的制备
在室温下，将中间体(11)(最大0.00768mol；粗制品)、2，2-二甲基丙酰氯(0.0096mol)及吡啶(2ml)在DCM(50ml)中的混合物搅拌2小时。蒸发溶剂并将乙酸(50ml)和盐酸(浓缩)(5ml)添加至残留物中。在120℃下搅拌此混合物3小时。冷却混合物并蒸发溶剂。将残留物分配于DCM和NH3水溶液。用盐水清洗已分离的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。粗制残留物通过combiflash硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)92/8)纯化。收集产物洗脱份并蒸发溶剂，得到2.65g中间体(12)。
实施例A.4
a)中间体(13)的制备
搅拌4-氯苯硫醇(0.1mol)和4-溴丁腈(0.15mol)在丙酮(500ml)中的混合物。添加Cs2CO3(0.11mol)，并于氮气下搅拌反应混合物。添加DIPE(500ml)并过滤除去沉淀物。蒸发滤液，得到中间体(13)。
b)中间体(14)的制备
在用冰冷却中间体(13)(0.1mol)的氯仿(500ml)混合物，同时分批添加3-氯过苯甲酸(0.22mol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。依次用NaOH溶液(500ml，1N NaOH，3x)和水清洗有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂，得到35g中间体(14)。
c)中间体(15)的制备
将硫酸(120ml)在盐/冰浴(-10℃)中冷却。将中间体(14)(0.05mol)添加至混合物中，接着在30分钟内逐滴添加硫酸与硝酸的混合物(1∶1)(20ml)。将混合物加热至室温，变为黄橙色溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒在冰水上，并滤出淡黄色固体并且用水清洗。干燥(真空)沉淀物，得到13.5g残留物。在室温下将残留物与DCM研磨并将残余固体过滤除去。蒸发滤液并干燥，得到7.1g中间体(15)。
d)中间体(16)的制备
在100℃下，将中间体(15)(0.002mol)、1-乙酰基-4-哌啶甲胺(0.00235mol)和三乙胺(约0.003mol)在DMSO(5ml)中的混合物搅拌过夜。将此混合物倒在冰水上并用DCM萃取。用水将有机层清洗两次，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(洗脱液：DCM/(CH3OH/NH3)，100/0-96/4)。收集产物洗脱份并蒸发溶剂，得到0.41g中间体(16)。
e)中间体(17)的制备
在噻吩溶液(0.1ml)存在下，用活性碳负载钯(10％)(0.1g)作为催化剂，将中间体(16)(约0.001mol)的甲醇(40ml)混合物氢化。在吸收氢(3当量)之后，通过硅藻土celite过滤除去催化剂并蒸发滤液，残留物直接用于下一步骤中，得到中间体(17)。
实施例A.5
a)中间体(18)的制备
将5-氯-2-硝基苯胺(0.16mol)、4-甲氧基苯甲硫醇(0.16mol)及氢氧化钾(0.30mol)在乙醇(500ml)中的混合物搅拌并回流2小时。冷却反应混合物。将沉淀物过滤，用乙醇清洗并干燥，得到48.5g中间体(18)。
b)中间体(19)的制备
在冰浴中冷却下，将2，2-二甲基丙酰氯(0.032mol)的DCM(20ml)溶液逐滴添加至中间体(18)(0.03mol)与吡啶(0.06mol)在DCM(180ml)中的混合物内。使反应混合物达到室温。添加DMAP并搅拌及回流混合物20小时。添加额外的中间体(18)(0.01mol)、2，2-二甲基丙酰氯(0.048mol)和吡啶(1.2mol)。将混合物回流2小时。蒸发溶剂。将残留物溶于DCM中并用水清洗。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。将残留物从DIPE中结晶。将沉淀物过滤、清洗并干燥，得到9.1g中间体(19)。
c)中间体(20)的制备
将中间体(19)(0.0748mol)、铁(56g)和乙酸(10ml)在水(500ml)中的混合物搅拌并回流4小时。冷却混合物。将溶剂倾析(decant)。将残留物收集于甲醇和THF中。用硅藻土填料过滤混合物。蒸发溶剂。将残留物收集于DCM中。分离有机层，并通过MgSO4及硅藻土填料分离并过滤。蒸发溶剂。使残留物从DIPE中结晶。将沉淀物过滤并干燥，得到21g中间体(20)。
d)中间体(21)的制备
将4-甲酰基-1-哌啶羧酸叔-丁酯添加至中间体(20)的DCM(250ml)溶液中，然后添加乙酸及异丙醇钛(IV)。搅拌反应混合物20分钟。然后添加NaBH3(CN)，将反应混合物搅拌2小时。添加水至反应混合物中，将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤及蒸发，得到20g中间体(21)。
e)中间体(22)的制备
在回流温度下将中间体(21)、乙酸及盐酸(浓缩)搅拌过夜。浓缩反应混合物。将残留物收集于水(500ml)中，用NaHCO3碱化并用300ml DCM萃取3次。用盐水清洗已合并的有机层，在MgSO4上干燥并浓缩产生11.4g中间体(22)。
实施例A.6
中间体(23)的制备
在微波中，在120℃下搅拌化合物(11)和三氟乙酸60分钟。冷却反应混合物。蒸发溶剂。将残留物收集于乙酸乙酯中，然后用H2O/NaHCO3溶液清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到2.3g中间体(23)。
类似地，从化合物(44)制备出以下中间体：
中间体(24)
实施例A.7
a)中间体(25)的制备
在氮气流下进行反应。将甲基·四氢-2H-噻喃-4-基酮(0.039mol；50％的乙醇溶液)添加至中间体(20)(0.03mol)的DCM溶液(32ml)与乙酸(4ml)的室温混合物中，然后搅拌5分钟。添加NaBH3(CN)(0.04mol)至反应混合物中，然后在室温下搅拌1小时。用水清洗反应混合物。将已分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。将残留物悬浮于DIPE中。将沉淀物过滤并干燥(真空、室温)，得到11.2g中间体(25)。
b)中间体(26)的制备
在微波中，150℃下将中间体(25)和乙酸的混合物加热100分钟。蒸发溶剂。将残留物收集于DCM中并用水/NaHCO3清洗。将有机层干燥((MgSO4)、过滤及蒸发。通过含有硅胶的短过滤器(以DCM:MeOH/NH3(100-97:3)作为洗脱液)纯化残留物。收集产物洗脱份并蒸发，得到1.3g中间体(26)。
c)中间体(27)的制备
在微波中，120℃下搅拌中间体(26)和三氟乙酸30分钟。冷却反应混合物。蒸发溶剂。将残留物收集于乙酸乙酯中，然后用水/NaHCO3溶液清洗。将有机层干燥(MgSO4)、过滤及蒸发。粗制残留物用于下一步骤中，得到1.3g中间体(27)。
实施例A.9
中间体(28)的制备
在室温下将中间体(2)(0.0047mol)、叔-丁基乙酰氯(0.81g，0.006mol)及吡啶(2ml)在DCM(20ml)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。将乙酸(25ml)和HCl(2ml)添加至残留物中。在微波烘箱中在190℃下搅拌此混合物75分钟(分两部分)。蒸发溶剂。将残留物分配于DCM(250ml)和NH3水溶液。用水清洗已分离的有机层，并干燥(MgSO4)、过滤，蒸发溶剂，得到残留物，通过硅胶柱色谱法(Biotage；洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)，100/0-96)纯化，得到0.85g中间体(28)。
实施例A.10
中间体(29)的制备
在50℃下将3-碘苯(10mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(14.7mmol)及K2CO3(20.26mmol)在丙酮(10ml)中的混合物搅拌40小时。将盐过滤除去并清洗。将滤液浓缩，通过柱色谱法(使用乙酸乙酯/庚烷(0∶100至20∶80)作为洗脱液)纯化残留物。收集产物洗脱份并蒸发，得到中间体(29)。
实施例A.11
中间体(30)的制备
在50℃下将3-碘苯(10mmol)、1-溴-3-氰基丙烷(14.7mmol)及K2CO3(20.26mmol)在丙酮(10ml)中的混合物搅拌40小时。将盐过滤除去并清洗。将滤液浓缩，通过柱色谱法(用乙酸乙酯/庚烷(0∶100至20∶80)作为洗脱液)纯化残留物。收集产物洗脱份并蒸发，得到中间体(30)。
B.最终化合物的合成
实施例B.1
化合物(1)和化合物(2)的制备
在室温下使中间体(3)(0.7g，0.00193mol)、乙酸乙酰酯(0.26g，0.0025mol)以及DCM(20ml)的混合物反应过夜。先用水(15ml)清洗该混合物，然后用NH3水溶液清洗两次(2×15ml)，最后用盐水(15ml)清洗。通过Isolute HM-NTM过滤该混合物，然后在氮气流下蒸发溶剂。使残留物从DIPE中结晶，得到0.035g化合物(1)。将油性产物溶解于2-丙醇(8ml)中并添加HCl/2-丙醇(6N，0.5ml)溶液。蒸发溶剂。将残留物与二***研磨。将沉淀物过滤并干燥(真空)，得到0.53g化合物(2)。
类似地，通过中间体(28)与乙酸酐的反应制备化合物(46)。
实施例B.2
化合物(3)的制备
在室温下将中间体(8)(最大0.0009mol)、2，2-二甲基丙酰氯(0.170ml)及吡啶(0.25ml)在DCM(20ml)中的混合物搅拌2小时。蒸发溶剂并将1，2-二氯乙烷(4ml)添加至粗制残留物中。在微波中，在190℃下加热混合物1小时。使混合物冷却并添加DCM(4ml)和NaOH溶液(1ml，1N)。搅拌反应混合物，通过Isolute HM-NTM过滤器过滤并蒸发溶剂。通过反相高效液相色谱法纯化产物。收集产物洗脱份并蒸发溶剂，得到0.123g化合物(3)。
类似地，使2，2-二甲基丙酰氯与中间体(17)反应来制备化合物(10)，使中间体(2)与2，2-二甲基乙酰氯反应制备化合物(47)。
实施例B.3
化合物(4)的制备
在室温下将中间体(12)(0.00061mol)、乙酸酐(0.0008mol)和三乙胺(0.17ml)在DCM(10ml)中的混合物搅拌过夜。添加水，搅拌混合物并分离各层。使有机层通过Isolute HM-NTM过滤器干燥。蒸发溶剂。在***中使残留物与盐酸结晶，得到0.260g化合物(4)。
类似地，通过使中间体(12)分别与丙酰氯、甲氧基甲酰氯、双(三氟乙酸)酐或2-甲氧基乙酰氯反应制备化合物(6)、(7)、(8)及(9)。类似地，在作为溶剂的吡啶与THF存在下，通过使中间体(22)与乙酸酐反应制备化合物(11)。
实施例B.4
化合物(5)的制备
在50℃下，搅拌中间体(12)(0.000675mol)、甲酸(0.00087mol)、HBTU(0.00087mol)及三乙胺(0.15ml)在DCM(5ml)中的混合物。在2小时后，添加额外部分的甲酸(0.00087mol)并在室温下搅拌混合物过夜。然后添加DCM(5ml)和水(1ml)并通过Isolute HM-NTM过滤器过滤混合物。蒸发溶剂并通过反相高效液相色谱法来纯化残留物。收集产物洗脱份并蒸发溶剂，得到0.205g化合物(5)。
实施例B.5
化合物(12)的制备
在室温下将3-氯过苯甲酸(0.0007mol；77％)添加至化合物(11)(0.0003mol)的氯仿(10ml)混合物中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后添加水和NaOH(1N)。将已分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤，并蒸发溶剂。在反相柱上纯化残留物。收集产物洗脱份并蒸发溶剂，共蒸发至干燥，得到0.075g化合物(12)。
类似地，由中间体(29)起始制备化合物(49)。类似地，由化合物(50)起始制备化合物(53)。类似地，由化合物(54)起始制备化合物(62)和(63)。类似地，由化合物(72)起始制备化合物(73)。类似地，由化合物(52)起始制备化合物(56)。类似地，由化合物(51)起始制备化合物(61)。类似地，由化合物(57)起始制备化合物(60)。类似地，由化合物(58)起始制备化合物(59)。类似地，由化合物(65)起始制备化合物(67)。类似地，由化合物(66)起始制备化合物(68)。类似地，由化合物(74)起始制备化合物(64)。类似地，由化合物(75)起始制备化合物(69)。类似地，由化合物(70)起始制备化合物(71)。类似地，由化合物(81)起始制备化合物(82)。类似地，由化合物(83)起始制备化合物(84)。类似地，由化合物(85)起始制备化合物(86)。类似地，由化合物(87)起始制备化合物(88)。类似地，由化合物(89)起始制备化合物(90)。类似地，由化合物(91)起始制备化合物(92)。类似地，由化合物(93)起始制备化合物(94)。类似地，由化合物(95)起始制备化合物(96)。类似地，由化合物(97)起始制备化合物(98)。类似地，由化合物(99)起始制备化合物(100)。类似地，由化合物(101)起始制备化合物(102)。
实施例B.6
化合物(13)的制备
在60℃下将中间体(23)(0.001mol)、3-溴-1-丙醇(0.003mol)和Cs2CO3(0.002mol)在THF(10ml)中的混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土填料过滤并蒸发滤液的溶剂。通过反相HPLC纯化残留物。收集所需洗脱份并蒸发溶剂，共蒸发至完全干燥，得到0.170g化合物(13)。
类似地，使中间体(23)分别与1-溴-2-甲氧基-乙烷、3-溴丙腈、1-(溴甲基)-4-氟-苯、(溴甲基)-环丁烷或2-溴丙腈反应制备化合物(14)、(15)、(17)、(41)及(45)。类似地，使中间体(24)分别与1-溴-3-羟基-丙烷、1-溴-2-甲氧基-乙烷或(溴甲基)-环丙烷反应制备化合物(21)、(22)及(37)。类似地，在K2CO3的DMF溶液存在下，使中间体(23)分别与3-溴戊烷、2-(4-氟苯基)乙基溴、4-溴庚烷、苯甲基溴、2-碘丙烷或4-硝基苯甲基溴反应制备化合物(51)、(52)、(65)、(72)、(74)及(75)。
实施例B.7
化合物(18)的制备
使中间体(23)(最大0.005mol)和4-碘苯甲腈(0.010mol)在二噁烷(80ml)中的混合物脱气，并导入氮气流于反应混合物中(三次)。然后添加Cs2CO3(4g)并使混合物脱气，再次导入氮气于反应混合物中。然后添加Pd2(dba)3(0.200g)及Xantphos(0.150g)并进行脱气及导入氮气。保持氮气气氛(nitrogen balloon)并在100℃下搅拌反应混合物过夜。将混合物冷却、过滤并蒸发滤液。将残留物收集于DCM中并用水清洗。将已分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。通过HPLC纯化残留物。收集产物洗脱份并蒸发溶剂，得到1.100g化合物(18)。
类似地使中间体(23)分别与1-碘环戊烷、4-氯吡啶或2-溴噻唑反应来制备化合物(32)、(33)及(38)。类似地使中间体(23)分别与3-溴吡啶、2，6-二氯碘苯、1-氟-4-碘苯、2-碘噻吩及2-氯碘苯反应来制备化合物(54)、(57)、(58)、(66)及(70)。类似地使中间体(24)分别与2-溴-噻唑反应来制备化合物(77)。类似地使中间体(23)分别与1-碘-3-甲氧基苯、3-碘苯甲腈、中间体(29)、1-碘-4-(三氟甲基)苯、1-氯-3-碘苯、1-碘-3-(三氟甲基)苯、2-碘苯甲腈反应以制备化合物(81)、(83)、(85)、(87)、(89)、(91)及(93)。类似地，使中间体(23)分别与中间体(30)、3-溴-N，N-二甲基-苯胺、1-溴-3-(1-甲基乙氧基)苯及2-碘-1，3-二甲氧基苯反应来制备化合物(95)、(97)、(99)及(101)。
实施例B.8
化合物(28)的制备
在40℃下使中间体(3)(1.7g，0.0047mol)和甲酸甲酯(25ml)的混合物反应过夜。在60℃下在氮气流中浓缩该混合物。使残留物与1滴2-丙醇从DIPE中结晶，得到1.55g化合物(28)。
类似地，由中间体(22)起始制备化合物(44)。
类似地，由中间体(28)起始制备化合物(48)。
实施例B.9
化合物(29)的制备
将Cs2CO3(0.006mol)添加至碘乙烷(0.01mol)的二噁烷(15ml)混合物中。然后添加中间体(27)(0.003mol)的二噁烷(10ml)混合物并在90℃下搅拌混合物2小时。冷却反应混合物并蒸发溶剂。将残留物收集于氯仿(50ml)中，然后添加3-氯过苯甲酸(0.018mol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。用1M的NaOH水溶液清洗反应混合物2次。将已分离的有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。通过高效液相色谱法(使用含NH4HCO3缓冲液的标准梯度洗脱液)纯化残留物。收集产物洗脱份并蒸发溶剂。将此残留物悬浮于DIPE和少量CH3CN中。将沉淀物过滤并干燥(真空、50℃)，得到0.064g化合物(29)(熔点194℃)。
类似地，通过使中间体(27)分别与2-碘-丙烷或(溴甲基)-环丙烷反应制备化合物(30)及(31)。
实施例B.10
化合物(34)的制备
在60℃下，在密闭容器中，将1-{4-[2-叔-丁基-5-(1-羟基-吡啶-4-磺酰基)-苯并咪唑-1-基甲基-哌啶-1-基}-乙酮(根据B.5的方法，通过氧化化合物(33)而制备)和铁在乙酸中的混合物振荡2小时。冷却反应混合物。通过倾析溶剂而去除过量的铁，所述溶剂中含有产物。用5ml的乙酸漂洗铁的残留物(再次倾析)。蒸发合并的溶剂层。将残留物收集于DCM中并用水清洗。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。使残留物从DIPE及一些2-丙醇中结晶。将固体过滤处理、清洗及干燥，得到0.133g化合物(34)。
实施例B.11
化合物(42)的制备
将化合物(39)与乙醇钠的乙醇溶液脱气，并将氮气导入于反应中(在密闭容器中)。在室温下搅拌此混合物15分钟。在室温下添加碘甲烷并搅拌反应混合物3小时。浓缩溶剂。将残留物收集于DCM中并用水清洗。将有机层用MgSO4干燥、过滤及蒸发。将残留物通过硅胶柱纯化，并使用100/0至98/2的DCM/CH3OH(7N NH3)作为洗脱液。收集产物洗脱份并蒸发。使用在***和乙腈中的HCl(1M)使该残留物结晶为HCl盐。将固体过滤、清洗及干燥，得到0.09g化合物(42)。
实施例B.12
化合物(50)的制备
将二异丙基乙胺(0.003814mol)和2-溴吡啶添加至甲苯(5ml)中。对此溶液抽真空而脱气，并导入氮气。然后通过注射器将Xantphos(0.041g)、Pd2(dba)3(0.0165g)与二噁烷(5ml)的新鲜溶液加入先前制备的溶液中。在低真空下进行反应。也使用注射器添加中间体(23)的二噁烷(5ml)溶液。在84℃下振荡反应混合物过周末。蒸发溶剂并用DCM(40ml)和水(10ml)处理产物。然后蒸发溶剂。用40g硅胶柱纯化产物(洗脱液：DCM:CH3OH/NH3(7N)，100/0至98/2)。收集产物洗脱份并蒸发溶剂直到全干，得到0.743g化合物(50)。
实施例B.13
化合物(55)的制备
将化合物(73)(0.001326mol)溶解于THF(10ml)中。将此溶液脱气，然后使溶液处于氮气环境中。在0℃下冷却溶液。然后用注射器添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠。在0℃下搅拌反应混合物1小时。用注射器添加碘甲烷(0.947ml)至反应溶液中并在0℃下搅拌反应混合物1小时。用二氯甲烷和水处理产物。干燥(MgSO4)有机层。蒸发溶剂。利用RP HPLC、方法B纯化残留物。收集诸洗脱液并蒸发溶剂。用DIPE固化产物。滤出固体、清洗及在烘箱中干燥，得到0.165g化合物(55)。
实施例B.14
化合物(16)的制备
将中间体(23)(0.0043mol)、溴甲基环丙烷(0.01mol)和Cs2CO3(0.008mol)在THF(10ml)中的混合物脱气。在氮气下，在65℃下搅拌反应混合物20小时。由于形成了一些二硫化物，因此添加NaBH4并在65℃下再搅拌反应混合物24小时。过滤反应混合物以去除盐。用DCM稀释滤液并用水清洗。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发直到全干为止，得到2g化合物(16)。
实施例B.15
化合物(78)的制备
在氮气流下，将披铂碳(5％)+0.5％V(0.3g)悬浮于THF(50ml)中，然后添加化合物(69)(0.00157mol)并在氢气环境下搅拌反应混合物直到吸收了3当量氢气。通过硅藻土填料过滤去除催化剂，然后蒸发溶剂，得到0.839g化合物(78)。
实施例B.16
化合物(79)的制备
将化合物(78)(0.00152mol)溶解于THF(100ml)中并添加DIPE(0.001521mol)。添加乙酰氯(0.001521mol)并在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加一些1M NaOH溶液，并用THF处理产物。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。根据方法A纯化残留物。收集洗脱液并蒸发溶剂，得到0.375g化合物(79)。
实施例B.17
化合物(80)的制备
将化合物(79)(0.000286mol)溶解于DMF(10ml)中。在0℃、N2气氛下冷却反应混合物。然后添加氢化钠(0.002001mol；60％的矿物油分散物)。搅拌反应混合物30分钟，然后添加碘甲烷(0.002573mol)。搅拌反应混合物1小时，然后用二氯甲烷(50ml)和H2O(20ml)处理产物。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。用DIPE将产物固化。将固体过滤、清洗并在烘箱中干燥，得到0.132g化合物(80)。
表F-1中列出根据上述实施例之一制备的化合物。
表F-1
表F-2列出了利用实施例B.5及B.7中所述方法制备的化合物，并且如实施例B.10所述，化合物(116)进一步用Fe/乙酸处理。
表F-2
C.化合物鉴定
C1.LCMS
为了进行本发明化合物的LCMS-表征，使用下列方法。
通用方法A
利用Alliance HT 2790(Waters)***来进行HPLC测定，该***包含设有脱气器的四极泵(quatemary pump)、自动取样器、柱式烘箱(除非另有指明，否则设定为40℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及下述各个方法所限定的柱。来自柱的液流被分流至MS质谱仪。MS检测器装配有电喷雾离子化源。通过在1秒内扫瞄100至1000次并使用0.1秒的驻留时间而获得质谱。毛细针尖电压(capillary needlevoltage)为3kV并且将源温度保持于140℃。使用氮气作为雾化器气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***进行数据获取。
通用方法B
使用Aaquity UPLC(Waters)***来进行LC测定，该***包含二极泵、样本组织器(sample organizer)、柱加热器(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及下述各个方法所限定的柱。将来自柱的液流分流至MS质谱仪。MS检测器装配有电喷雾离子化源。通过在0.18秒内扫瞄100到1000次并使用0.02秒的驻留时间而获得质谱。毛细针尖电压为3.5kV并且使源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化器气体。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据***进行数据获取。
LCMS方法1
除通用方法A外：反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，以流速1.6ml/min进行。应用三种流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以进行下列梯度条件：在6.5分钟内从100％A变至1％A、49％B和50％C，在1分钟内变至1％A和99％B，然后保持这些条件1分钟，再用100％A重新平衡1.5分钟。使用10μl注射体积。对于正离子化模式而言，锥电压(Cone voltage)为10V，而对于负离子化模式而言，锥电压为20V。
LCMS方法2
除通用方法B外：反相UPLC(超高效液相色谱法)在桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(bridged ethylsiloxane/silica hybrid，BEH)C18柱(1.7μm，2.1x50mm；Waters Acquity)上，以流速0.8ml/min进行。应用两种流动相(流动相A：0.1％甲酸的H2O/甲醇95/5溶液；流动相B：甲醇)以进行下列梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B变至5％A和95％B，并保持0.2分钟。使用0.5μl注射体积。对于正离子化模式而言，锥电压为10V，而对于负离子化模式而言，锥电压为20V。
LCMS方法3
除通用方法A外：柱式加热器设定在45℃。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，以流速1.6ml/min进行。应用三种流动相(流动相A：0.1％甲酸的H2O/甲醇(95/5)溶液；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以进行下列梯度条件：在7分钟内从100％A变至1％A、49％B和50％C，并保持这些条件1分钟。使用10μl注射体积。对于正离子化模式而言，锥电压为10V。
LCMS方法4
除通用方法A外：柱式加热器设定在60℃。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，以流速1.6ml/min进行。应用三种流动相(流动相A：95％的25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)以进行下列梯度条件：在6.5分钟内从100％A变至50％B与50％C，在0.5分钟内变至100％B，并保持这些条件1分钟，以100％A重新平衡1.5分钟。使用10μl注射体积。对于正离子化模式而言，锥电压为10V，而对于负离子化模式而言，锥电压为20V。
LCMS方法5
除通用方法A外：反相HPLC是在Atlantis C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，以流速1.6ml/min来进行。应用两种流动相(流动相A：70％甲醇+30％H2O；流动相B：0.1％甲酸的H2O/甲醇(95/5)溶液)以进行下列梯度条件：在12分钟内从100％B变至5％B+95％A。使用10μl注射体积。对于正离子化模式而言，锥电压为10V，而对于负离子化模式而言，锥电压为20V。
C.2熔点
许多化合物的熔点用DSC823e(Mettler-Toledo)来测定。熔点以30℃/分钟的温度梯度进行测定。报告值为峰值。最大温度为400℃。
许多化合物的熔点用Kofler热台(Kofler hot bench)来获得，其组成为具有线性温度梯度的加热板(heated plate)、滑动指针及摄氏温度计。
表C1：测定数据
| 化合物 | Rt | (MH)+ | 方法 | 物理化学数据 |
| 96979899100101102 | 1.091.145.181.251.270.921.00 | 537465497480512482514 | 2242222 | ------- |
D.药理实施例
D.1响应由人CB2受体激活的cAMP的抑制
对试验化合物的功能活性的评估采用均相时间分辨型荧光(homogeneous time resolved fluorescence，HTRF)检验法，通过测定它们对在人CB2(hCB2)受体活化作用所产生的毛喉素(forskolin)-激活型cAMP的抑制能力来进行。
在T175Falcon烧瓶中的DMEM/NUT MIX F-12培养基(该培养基中补充有2％的溶液A(5.106 IU/l青霉素G、5g/l硫酸链霉素、5.5g/l丙酮酸、14.6g/l L-谷氨酰胺、1M NaOH)和10％的胎牛血清)上，使稳定转染hCB2的CHO-K1细胞生长至80-90％汇合。在实验前，去除培养基，用PBS/EDTA(140mM NaCl、1mM Na2-EDTA、8mM Na2HPO4.2H2O、8.5mM KH2PO4、2.7mM KCl、21mM葡萄糖)清洗细胞，再悬浮于刺激缓冲液(HBSS 1x、IBMX 1mM、Hepes5mM、MgCl2 10mM、BSA 0.1％、pH 7.4)中。将细胞稀释至106cells/ml浓度以供hCB2实验。根据制造商的说明，利用cAMP动态HTRF试剂盒(CIS bio international，法国)进行测定。
对于CB2，向384平底黑色聚苯乙烯测定板(Costar)的每个孔注满10μl刺激缓冲液；该刺激缓冲液包含15μM毛喉素，并且包含试验化合物(在3％DMSO中)、3％DMSO或者10μM Win55212-2(在3％DMSO中)。然后添加20μl经稀释的hCB2-CHO-K1细胞(20,000细胞/孔)。室温、暗处培养30分钟后，将10μl的cAMP-XL665和10μl的抗-cAMP穴状化合物(cryptate)(两者的终稀释度为1/100)添加至细胞中。
使反应混合物在室温、暗处平衡1至24小时之后，利用Discovery微板荧光计数器(Perkin Elmer)测定在665nm及620nm处的荧光，然后计算665nm/620nm的信号比。试验化合物的信号比相对于DMSO对照组(最大信号比，无cAMP抑制)和WIN55212-2(对hCB2)(最小信号比，最大cAMP抑制)的信号比来表述。从各试验化合物的剂量响应曲线可观察到cAMP最大抑制水平达到50％时的剂量(EC50，在表中表示为pEC50＝-log(EC50)值)，并且计算出相对Win55212-2(对hCB2)，用10μM试验化合物可达到的抑制水平。
表D.1：CB-2激动作用的pEC50值
*：化合物(73)以其HCl盐进行试验
D.2对比数据
针对本发明中许多化合物以及参考文献WO-2006/048754所涵盖的许多化合物，测试了它们的CB1相关的不良副作用(诸如降低体温、使身体体态变平及瞳孔散大)。对于这两组化合物，在超过半数的受处理动物上观察到出现体温作用(即体温降低)时的LAD(最低可接受剂量)。数据列于表D-3。
表D-2：本申请化合物的结构
表D-3：体温降低的比较性数据
| 本发明 | LAD | 参考文献的化合物 | LAD |
| 化合物1化合物28化合物29化合物3化合物35化合物34化合物46 | ＞40mg/kg＞40mg/kg＞40mg/kg＞40mg/kg＞40mg/kg＞40mg/kg＞40mg/kg | 化合物A化合物A化合物A化合物B化合物C化合物D化合物F | 10mg/kg10mg/kg10mg/kg10mg/kg5mg/kg10mg/kg10mg/kg |
Claims (12)
1.式(I)化合物，包括其任一种立体异构体，其药学上可接受的酸加成盐或其溶剂化物，
其中
n为0、1或2的整数；
X为SO、SO2或N-(CO)-R1；
R1为氢，
C1-6烷基，
C1-6烷氧基，
C1-4烷氧基C1-4烷基，或
多卤代C1-6烷基；
R2为C1-6烷基；
R3为氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或氰基；
R4为C1-8烷基，
被C3-8环烷基取代的C1-8烷基，
多卤代C1-8烷基，
被1、2或3个各自独立选自羟基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的C1-8烷基，
C3-8环烷基，
被1、2或3个各自独立选自羟基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代的C3-8环烷基，
四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基，
芳基，或
杂芳基；
所述芳基为苯基，或者被1、2或3个各自独立选自卤基、羟基、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、NR5R6、R7-羰基、R7-SO2-或被羟基、NR5R6、R7-羰基或R7-SO2-取代的C1-4烷基的取代基所取代的苯基；
所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
其中R5和R6相互独立地选自氢、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、氨基磺酰基或C1-8烷基磺酰基；或R7-羰基；
其中R5和R6与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；以及
其中R7为C1-4烷基、羟基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、(羟基C1-4烷基)氨基、(C1-4烷氧基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或N-甲基-哌嗪基。
2.权利要求1的化合物，其中X为SO2。
3.权利要求1的化合物，其中X为N-(CO)-R1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为C1-6烷基。
5.药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体及治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
6.权利要求5的药物组合物的制备方法，其中将治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物与药学上可接受的载体均质混合。
7.权利要求1-4中任一项的化合物作为药物的应用。
8.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗由***素类受体2活性，特别是CB2激动活性所介导的病症或疾病的药物中的应用。
9.式(I-a)化合物的制备方法，所述式(I-a)化合物为其中n为0的权利要求1的式(I)化合物，所述方法通过在合适的碱存在下，在惰性反应溶剂中使中间体(II)与中间体(III)反应来进行，其中L为离去基团；
其中R2、R3和R4如权利要求1所限定；
或者，如果需要，可将式(I-a)化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或相反，用碱将式(I-a)化合物的酸加成盐转化为游离碱形式；并且如果需要，可制备其立体异构体。
10.式(I-b)化合物的制备方法，所述式(I-b)化合物为其中n为1的权利要求1的式(I)化合物，所述方法通过用氧化剂将式(I-a)化合物硫氧化来进行，其中X、R2、R3和R4如权利要求1所限定；
或者，如果需要，可将式(I-b)化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或相反，用碱将式(I-b)化合物的酸加成盐转化为游离碱形式；并且如果需要，可制备其立体异构体。
11.式(I-c)化合物的制备方法，所述式(I-c)化合物为其中n为1的权利要求1的式(I)化合物，所述方法通过用氧化剂将式(I-a)化合物硫氧化来进行，其中X、R2、R3和R4如权利要求1所限定；
或者，如果需要，可将式(I-c)化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或相反，用碱将式(I-c)化合物的酸加成盐转化为游离碱形式；并且如果需要，可制备其立体异构体。
12.式(I-d)化合物的制备方法，其中所述式(I-d)化合物为X表示N-(CO)-R1的式(I)化合物，所述方法通过在反应惰性溶剂中，用中间体(VI)将中间体(V)氮烷基化来进行，其中W为合适的离去基团；
或者，如果需要，可将式(I-d)化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或相反，用碱将式(I-d)化合物的酸加成盐转化为游离碱形式；并且如果需要，可制备其立体异构体。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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