CN101679235A - 氮杂环丁烷衍生物和它们作为***素e2拮抗剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类通式(I)的EP2拮抗剂氮杂环丁烷类化合物，其中的变量及取代基如本申请中所定义，尤其涉及EP2拮抗剂化合物，它们在医学(特别是在子宫内膜异位和/或子宫纤维瘤(子宫平滑肌瘤)的治疗)中的用途，以及可用于所述化合物合成中的中间体和含有所述化合物的组合物。

Description

氮杂环丁烷衍生物和它们作为***素E2拮抗剂的用途

技术领域

本发明涉及一特定种类的氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药、它们在医学中的用途、含有它们的组合物、其制备方法和用于这类方法中的中间体。这类化合物优选是***素E₂(PGE₂)受体-2(亦称为EP2受体)的拮抗剂。更优选地，这类化合物是具有相对于DP1(***素D1受体)和/或EP4(***素E₄(PGE₄)受体-4)具有选择性的EP2拮抗剂。最佳地，这类化合物是具有DP1及EP4之选择性的EP2拮抗剂。特别地，本发明涉及一类氮杂环丁烷类化合物，其应该可用于治疗EP2介导的病况(诸如，子宫内膜异位、子宫纤维瘤(子宫平滑肌瘤)、经血过多、子宫腺肌症(adenomyosis)、原发性及继发性痛经(包含***疼痛、排便(dyschexia)和慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征。

背景技术

子宫内膜异位是一种常见的妇科疾病，影响10-20％的生育年龄女性且其本身表现于存在功能性异位内膜腺体及子宫腔外部位置的基质(综述在(Prentice 2001)中)。具有子宫内膜异位的患者可以出现许多不同的症状及严重性。最常见的是，其是痛经，但慢性骨盆疼痛、***疼痛、排便痛、经血过多、下腹或背部疼痛、不育症、气胀及排尿疼痛也是子宫内膜异位症状群的一部分。

由Von Rokitansky于1860(Von Rokitansky 1860)最初描述，子宫内膜异位的真正发病机理并不清楚(Witz 1999；Witz 2002)，但最广泛被接受的理论是植入(或Sampson)理论(Sampson 1927)。Sampson理论主张子宫内膜异位的发生是月经期间子宫内膜组织逆向弥散及植入腹腔内的结果。粘附后，子宫内膜碎片补充血管供应且于局部及***激素控制下进行增殖及脱落的周期。在具有开放性输卵管的女性，逆行月经似乎是一种普遍现象(Liu & Hitchcock 1986)。此疾病一般自身表现为直肠***子宫内膜异位或子宫腺肌症、***性子宫内膜异位，及最普遍的是腹膜子宫内膜异位。骨盆内的粘着及病变生长的主要位置是卵巢、子宫阔韧带及圆韧带、输卵管、子宫颈、***、腹膜，及道格拉斯凹陷。最严重时，子宫内膜异位会造成腹膜腔的明显结构改变，包含多器官粘附及纤维化。

具有症状的子宫内膜异位可以用药物及手术处理，其中，目标在于除去异位病变组织。手术干预可为保守性的，目标在于保存患者的生殖潜能，或对于严重疾病相比较而言较彻底的是，包含尿道、肠及直肠***的解剖，或经腹部全子宫切除及双侧卵巢切除。医学药理学治疗，诸如，雄激素治疗、达那唑及孕三烯酮，GnRH激动剂、布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙立德、那法瑞林及曲普瑞林的群集，GnRH拮抗剂、西曲瑞克及阿巴瑞克，以及孕激素类药物(包含乙酸甲羟孕酮)通过抑制***产生而诱发病变萎缩。这些方法并非无不需要的副作用；那唑唑及孕三烯酮包含体重增加、多毛症、痤疮、情绪改变及对心血管***的代谢作用。发现GnRH激动剂及拮抗剂类引起***的明显抑制，导致血管舒缩作用(热潮红)及骨矿物质密度的耗竭，其使它们的用途仅限于六个月的治疗。

子宫平滑肌瘤(Walker 2002；Flake，等人2003)，或纤维瘤，是于妇女中发现的常见的良性肿瘤，且于到达更年期前的大部分妇女中发生。虽然在美国子宫平滑肌瘤是子宫切除术的最常见的指标，但正如子宫内膜异位那样，极少知道有关此疾病的基础病理生理学。正如子宫内膜异位病变那样，扩大的子宫纤维瘤的存在与不正常的子宫出血、痛经、骨盆疼痛及不育症有关。除手术处理外，已证明普遍用于子宫内膜异位的医学治疗(诸如，GnRH类似物或达那唑)通过诱发可逆性低***状态而抑纤维瘤生长(Chrisp & Goa 1990；Chrisp&Goa 1991；De Leo等人2002；Ishihara等人2003)。

但是，子宫纤维瘤及子宫内膜异位的未来疾病处理将依赖比现今可获得的更有效、耐受性更好及更安全的药剂的发展。现有药剂具有长期的不利作用(主要是性功能改变、骨矿物质密度减少以及心血管及栓塞并发症的危险增加)，完全抑制卵巢功能且导致骨矿物质密度减少，促使开发特别在异位性疾病水平改变疾病的非激素机制或方法。这些之一包括含有改变环氧合酶-2(COX-2)依赖性PGE₂信号途径的药剂的方法(Boice& Rohrer 2005)。PGE2经由G蛋白质偶合受体EP1、EP2、EP3及EP4调节其作用。EP受体的差异表达与其细胞内偶合途径介导不同细胞类型内的PGE₂的多种生物功能(Narumiya等人1999；Tilley等人2001)。EP2及EP4受体特异地与G蛋白质偶合，其活化腺苷酸环化酶，且导致cAMP的产生。在子宫子宫内膜中，在增殖期COX-2在腺上皮细胞上的表达增加，且伴随EP2及EP4受体表达的增加((Sales & Jabbour 2003；Jabbour，等人2006)综述)。在子宫内膜的病理状况(诸如，子宫内膜腺癌、子宫腺肌症及子宫内膜异位)中，此途径似乎被上调(Jabbour等人2001；Ota等人2001；Chishima等人2002；Jabbour 2003；Matsuzaki等人2004b；Buchweitz等人2006)。COX-2在***、着床、蜕膜化及分娩中扮演重要角色(Sales & Jabbour 2003)。EP2受体被同源重组去除的小鼠在胚胎植入及生育方面具有缺陷(Hizaki等人1999；Kennedy等人1999；Tilley等人1999)，这支持COX-2衍生的PGE2部分经由EP2受体而介导对子宫子宫内膜的作用的观念。与正常在位子宫内膜相反，已知在疾病的异位处COX-2的表达极大地上调(Ota等人2001；Chishima等人2002；Matsuzaki等人2004b；Buchweitz等人2006)，且PGE2诱发培养中的子宫内膜上皮细胞的增殖(Jabbour & Boddy 2003)。在子宫内膜异位的临床前疾病模型中，以COX-2选择性药剂的治疗导致疾病负担减轻(Dogan等人2004；Matsuzaki等人2004a；Ozawa等人2006；Laschke等人2007)。还有一项公开的临床研究(Cobellis等人2004)，其显示以罗非考昔治疗患有子宫内膜异位的患者6个月，与以安慰剂相比，导致疼痛症状及结果的改良。

COX-2在具有子宫内膜异位的患者中的异常表达似乎具有数种结果(Sales & Jabbour 2003)。首先，PGE₂似乎增大异位子宫内膜基质细胞上的芳化酶的表达及活性(Noble等人1997；Zeitoun & Bulun 1999)。可以推测，通过病变异位产生芳香化酶会导致局部***产生增加，促使与卵巢控制及正常发情周期无关的病变生长。体外PGE₂对芳化酶表达的作用可通过选择性EP2受体激动剂布他前列素模拟(Zeitoun & Bulun 1999)，这支持本发明化合物在治疗被驱动异位芳化酶表达的生长疾病(诸如，子宫内膜异位、腺肌瘤、子宫纤维瘤以及子宫及乳腺的癌症)中具有效用的概念。

存在其它选择性EP2拮抗剂可能抑制细胞生长的可能机制。所观察到的COX-2抑制剂(诸如，塞来考昔)通过除去COX-2而在家族性腺瘤性息肉综合征的小鼠模型(Δ⁷¹⁶APC小鼠)中防止肠息肉形成(Arber，等人2006)及防护而避免腺瘤形成(Oshima等人1996；Oshima等人2001)中的作用，暗示PGE₂途径在促进癌生长中也具有关键角色。Δ⁷¹⁶APC小鼠模型中的息肉及腺瘤的形成亦可通过以额外种系去除EP2受体来使这些交叉而被抑制，其与PGE₂经由EP2受体介导对细胞分化及生长的作用(Sonoshita等人2001；Seno等人2002)的观点一致。再者，出现的自Ep2受体的下游信号途径的知识与EP2于细胞周期控制的早期G1事件(诸如，β-连锁蛋白的调节)(Castellone等人2005；Castellone等人2006)及MAP激酶途径(Jabbour & Boddy 2003)中扮演关键角色是一致。

血管发生(毛细管自预先存在的脉管***发生)发生于胚胎发展、创伤修复及肿瘤生长期间。Δ⁷¹⁶APC小鼠中的COX-2表达及血管密度的增加(其伴随腺瘤发生)也在(包括但不限于卵巢、皮肤、***、胃、结肠直肠及乳腺的癌症)的子宫内膜异位及恶性状况的临床样本及临床前模型中一致地观察到(Subbaramaiah等人2002；Hull等人2003；Kamiyama等人2006)。此方法中涉及COX-2途径，已得到了数个观察的支持(Liu等人2001；Leahy等人2002；Chang等人2004；Ozawa等人2006)。具有子宫内膜异位的妇女的腹膜流体以乎比无子宫内膜异位的妇女显示更大的血管生成活性(Gazvani & Templeton 2002；Bourlev等人2006)，且已证明PGE₂促进血管生成因子(诸如，VEGF及血管生成素(angiopoietin))的转录(于(Gately & Li 2004)中综述)。显示EP2受体在刺激内皮细胞生长及迁移中的特殊贡献(Kamiyama等人2006)及对低氧的反应(Critchley等人2006)的最近资料与本发明化合物在治疗血管发生性疾病(包括但不限于子宫内膜异位、子宫腺肌症、平滑肌瘤、经血过多、黄斑变性、类风湿性关节炎及癌症)中具有效用的概念一致且支持这一概念。

子宫神经切除及前骶骨神经切断手术技术皆被用于处理原发性及继发性痛经的疼痛症状(Proctor等人2005)。因为PGE₂通过COX-1及COX-2对花生四烯酸的作用而自PGH₂产生，所以升高的PGE₂对感觉传入纤维具有直接的疼痛敏化作用，其使腹膜及异位病变受神经支配(Tulandi等人2001；Al-Fozan等人2004；Berkley等人2004；Quinn&Armstrong 2004；Tokushige等人2006a；Tokushige等人2006b)。升高的COX-2表达与非月经的慢性骨盆疼痛有关(Buchweitz等人2006)，与此概念一致。数个系列自小鼠模型研究的证据建议，PGE₂对疼痛及伤害感受的作用模型之一是通过EP2受体介导的(Ahmadi等人2002；Reinold等人2005；Hosl等人2006)。因此，本发明化合物在治疗疼痛疾病(包括但不限于痛经、排便痛、***疼痛、肠易激综合征、子宫内膜异位、子宫腺肌症、子宫平滑肌瘤、CPP、间质性膀胱炎、炎性疼痛状况及神经性疼痛状况)中具有效用。

在子宫内膜异位发展期间，活化的发炎细胞似乎被吸收于腹膜腔内。来自具有子宫内膜异位的妇女的腹膜巨噬细胞释放比无子宫内膜异位的妇女更多的PGE₂(Karck等人1996；Wu等人2005)。升高量的PGE₂对腹膜巨噬细胞的作用之一是抑制MMP-9表达，从而减弱巨噬细胞的吞噬功能(Wu等人2005)，导致腹膜内的子宫内膜组织延长累积。因此，通过恢复巨噬细胞功能，这类发现赋予使用本发明化合物治疗子宫内膜异位及癌症的进一步支持。

已知的EP2拮抗剂包含AH6809，(Pelletier等人2001)，但其功效及选择性较不适于医学治疗。

S.Ahmadi，S.Lippross，W.L.Neuhuber & H.U.Zeilhofer.PGE2selectively blocks inhibitory glycinergic neurotransmission onto ratsuperficial dorsal horn neurons.Nat Neurosci 5，34-40(2002).

H.Al-Fozan，S.Bakare，M.-F.Chen & T.Tulandi.Nerve fibers inovarian dermoid cysts and endometriomas.Fertil Steril 82，230-1(2004).

N.Arber，C.J.Eagle，J.Spicak，I.Racz，P.Dite，J.Hajer，M.Zavoral，M.J.Lechuga，P.Gerletti，J.Tang，R.B.Rosenstein，K.Macdonald，P.Bhadra，R.Fowler，J.Wittes，A.G.Zauber，S.D.Solomon & B.Levin.Celecoxib forthe prevention of colorectal adenomatous polyps.N Engl JMed.355，885-95.(2006).

K.J.Berkley，N.Dmitrieva，K.S.Curtis & R.E.Papka.Innervation ofectopic endometrium in a rat model of endometriosis.PNAS 101，11094-8(2004).

J.A.Boice & S.Rohrer 2005 Use of selective cyclooxygenase-2inhibitors for the treatment of endometriosis 2004-US 19441 2005000238

V.Bourlev，N.Volkov，S.Pavlovitch，N.Lets，A.Larsson & M.Olovsson.The relationship between microvessel density，proliferativeactivity and expression of vascular endothelial growth factor-A and itsreceptors in eutopic endometrium and endometriotic lesions.Reproduction132，501-09(2006).

O.Buchweitz，A.Staebler，P.Wuelfing，E.Hauzman，R.Greb & L.Kiesel.COX-2 overexpression in peritoneal lesions is correlated withnon-menstrual chronic pelvic pain.European Journal of Obstetrics &Gynecology and Reproductive Biology 124，216-21(2006).

M.D.Castellone，H.Teramoto，B.O.Williams，K.M.Druey & J.S.Gutkind.Prostaglandin E2 promotes colon cancer cell growth Through aGs-axin-b-catenin signaling axis.Science(Washington，DC，United States)310，1504-10(2005).

M.D.Castellone，H.Teramoto & J.S.Gutkind.Cyclooxygenase-2 andcolorectal cancer chemoprevention：The beta-catenin connection.CancerResearch 66，11085-88(2006).

S.-H.Chang，C.H.Liu，R.Conway，D.K.Han，K.Nithipatikom，O.C.Trifan，T.F.Lane & T.Hla.From the Cover：Role of prostaglandinE2-dependent angiogenic switch in cyclooxygenase 2-induced breast cancerprogression.PNAS 101，591-96(2004).

F.Chishima，S.Hayakawa，K.Sugita，N.Kinukawa，S.Aleemuzzaman，N.Nemoto，T.Yamamoto & M.Honda.Increasedexpression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients.Am J Reprod Immunol 48，50-6(2002).

P.Chrisp & K.L.Goa.Nafarelin.A review of its pharmacodynamicand pharmacokinetic properties，and clinical potential in sexhormone-related conditions.Review 74 refs.Drugs 39，523-51(1990).

P.Chrisp & K.L.Goa.Goserelin.A review of its pharmacodynamicand pharmacokinetic properties，and clinical use in sex hormone-relatedconditions.Review 155 refs.Drugs 41，254-88(1991).

L.Cobellis，S.Razzi，S.De Simone，A.Sartini，A.Fava，S.Danero，W.Gioffre，M.Mazzini & F.Petraglia.The treatment with a COX-2 specificinhibitor is effective in the management of pain related to endometriosis.European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology116，100-02(2004).

H.O.D.Critchley，J.Osei，T.A.Henderson，L.Boswell，K.J.Sales，H.N.Jabbour & N.Hirani.Hypoxia-Inducible Factor-1{alpha}Expressionin Human Endometrium and Its Regulation by Prostaglandin E-SeriesProstanoid Receptor 2(EP2).Endocrinology 147，744-53(2006).

V.De Leo，G.Morgante，A.La Marca，M.C.Musacchio，M.Sorace，C.Cavicchioli & F.Petraglia.A benefit-risk assessment of medicaltreatment for uterine leiomyomas..Drug Safety 25，759-79(2002).

E.Dogan，U.Saygili，C.Posaci，B.Tuna，S.Caliskan，S.Altunyurt& B.Saatli.Regression of endometrial explants in rats treated with thecyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib.Fertil Steril.82 Suppl 3，1115-20.(2004).

G.P.Flake，J.Andersen & D.Dixon.Etiology and pathogenesis ofuterine leiomyomas：a review..Environmental Health Perspectives 111，1037-54(2003).

S.Gately & W.W.Li.Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis：a target for antiangiogenic therapy.Seminars in Oncology 31，2-11(2004).

R.Gazvani & A.Templeton.Peritoneal environment，cytokines andangiogenesis in the pathophysiology of endometriosis.Reproduction 123，217-26(2002).

H.Hizaki，E.Segi，Y.Sugimoto，M.Hirose，T.Saji，F.Ushikubi，T.Matsuoka，Y.Noda，T.Tanaka，N.Yoshida，S.Narumiya & A.Ichikawa.Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice lacking theprostaglandin E receptor subtype EP2.PNAS 96，10501-06(1999).

K.Hosl，H.Reinold，R.J.Harvey，U.Muller，S.Narumiya & H.U.Zeilhofer.Spinal prostaglandin E receptors of the EP2 subtype and theglycine receptor[alpha]3 subunit，which mediate central inflammatoryhyperalgesia，do not contribute to pain after peripheral nerve injury orformalin injection.Pain 126，46-53(2006).

M.L.Hull，D.S.Charnock-Jones，C.L.K.Chan，K.L.Bruner-Tran，K.G.Osteen，B.D.M.Tom，T.-P.D.Fan & S.K.Smith.AntiangiogenicAgents Are Effective Inhibitors of Endometriosis.J Clin Endocrinol Metab88，2889-99(2003).

H.Ishihara，J.Kitawaki，N.Kado，H.Koshiba，S.Fushiki & H.Honjo.Gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol normalize aromatasecytochrome P450 expression in eutopic endometrium from women withendometriosis，adenomyosis，or leiomyomas.Fertility & Sterility 79，735-42(2003).

H.N.Jabbour，S.A.Milne，A.R.Williams，R.A.Anderson & S.C.Boddy.Expression of COX-2 and PGE synthase and synthesis of PGE(2)inendometrial adenocarcinoma：a possible autocrine/paracrine regulation ofneoplastic cell function via EP2/EP4 receptors.Br J Cancer.85，1023-31.(2001).

H.N.Jabbour 2003 Use of prostaglandin E synthase inhibitors，or EP2or EP4 receptor antagonists，in the treatment of a pathological condition ofthe uterus 2002-GB45492003030911

H.N.Jabbour & S.C.Boddy.Prostaglandin E2 Induces Proliferation ofGlandular Epithelial Cells of the Human Endometrium via ExtracellularRegulated Kinase 1/2-Mediated Pathway.J Clin Endocrinol Metab 88，4481-87(2003).

H.N.Jabbour，K.J.Sales，O.P.Smith，S.Battersby & S.C.Boddy.Prostaglandin receptors are mediators of vascular function in endometrialpathologies.Mol Cell Endocrinol.252，191-200(2006).

M.Kamiyama，A.Pozzi，L.Yang，L.M.DeBusk，R.M.Breyer & P.C.Lin.EP2，a receptor for PGE2，regulates tumor angiogenesis throughdirect effects on endothelial cell motility and survival.Oncogene 25，7019-28(2006).

U.Karck，F.Reister，W.Schafer，H.P.Zahradnik & M.Breckwoldt.PGE2 and PGF2 alpha release by human peritoneal macrophages inendometriosis.Prostaglandins.51，49-60.(1996).

C.R.J.Kennedy，Y.Zhang，S.Brandon，Y.Guan，K.Coffee，C.D.Funk，M.A.Magnuson，J.A.Oates，M.D.Breyer & R.M.Breyer.Salt-sensitive hypertension and reduced fertility in mice lacking theprostaglandin EP2 receptor.Nat Med 5，217-20(1999).

M.W.Laschke，A.Elitzsch，C.Scheuer，B.Vollmar & M.D.Menger.Selective cyclo-oxygenase-2 inhibition induces regression of autologousendometrial grafts by down-regulation of vascular endothelial growthfactor-mediated angiogenesis and stimulation of caspase-3-dependentapoptosis.Fertility and Sterility 87，163-71(2007).

K.M.Leahy，R.L.Ornberg，Y.Wang，B.S.Zweifel，A.T.Koki &J.L.Masferrer.Cyclooxygenase-2 Inhibition by Celecoxib ReducesProliferation and Induces Apoptosis in Angiogenic Endothelial Cells in Vivo.Cancer Res 62，625-31(2002).

C.H.Liu，S.-H.Chang，K.Narko，O.C.Trifan，M.-T.Wu，E.Smith，C.Haudenschild，T.F.Lane & T.Hla.Overexpression of Cyclooxygenase-2Is Suffiicient to Induce Tumorigenesis in Transgenic Mice.J.Biol.Chem.276，18563-69(2001).

D.T.Liu & A.Hitchcock.Endometriosis：its association withretrograde menstruation，dysmenorrhoea and tubal pathology.British Journalof Obstetrics & Gynaecology 93，859-62(1986).

S.Matsuzaki，M.Canis，C.Darcha，R.Dallel，K.Okamura & G.Mage.Cyclooxygenase-2 selective inhibitor prevents implantation of eutopicendometrium to ectopic sites in rats.Fertility and Sterility 82，1609-15(2004a).

S.Matsuzaki，M.Canis，J.-L.Pouly，A.Wattiez，K.Okamura & G.Mage.Cyclooxygenase-2 expression in deep endometriosis and matchedeutopic endometrium.Fertility and Sterility 82，1309-15(2004b).

S.Narumiya，Y.Sugimoto & F.Ushikubi.Prostanoid receptors：structures，properties，and functions.Physiol Rev.79，1193-226.(1999).

L.S.Noble，K.Takayama，K.M.Zeitoun，J.M.Putman，D.A.Johns，M.M.Hinshelwood，V.R.Agarwal，Y.Zhao，B.R.Carr & S.E.Bulun.Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derivedstromal cells.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82，600-06(1997).

M.Oshima，J.E.Dinchuk，S.L.Kargman，H.Oshima，B.Hancock，E.Kwong，J.M.Trzaskos，J.F.Evans & M.M.Taketo.Suppression ofintestinal polyposis in Apc D716 knockout mice by inhibition ofcyclooxygenase 2(COX-2).Cell 87，803-9(1996).

M.Oshima，N.Murai，S.Kargman，M.Arguello，P.Luk，E.Kwong，M.M.Taketo & J.F.Evans.Chemoprevention of intestinal polyposis in theApcD716 mouse by rofecoxib，a specific cyclooxygenase-2 inhibitor.CancerRes 61，1733-40(2001).

H.Ota，S.Igarashi，M.Sasaki & T.Tanaka.Distribution ofcyclooxygenase-2 in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis andadenomyosis.Hum Reprod.16，561-6.(2001).

Y.Ozawa，T.Murakami，M.Tamura，Y.Terada，N.Yaegashi & K.Okamura.A selective cyclooxygenase-2 inhibitor suppresses the growth ofendometriosis xenografts via antiangiogenic activity in severe combinedimmunodeficiency mice.Fertility and Sterility 86，1146-51(2006).

S.Pelletier，J.Dube，A.Villeneuve，F.Gobeil，Q.Yang，B.Battistini，G.Guillemette & P.S irois.Prostaglandin E2 increases cyclic AMP andinhibits endothelin-1 production/secretion by guinea-pig tracheal epithelialcells through EP4 receptors.Br J Pharmacol 132，999-1008(2001).

A.Prentice.Regular review：Endometriosis.BMJ 323，93-5(2001).

M.L.Proctor，P.M.Latthe，C.M.Farquhar，K.S.Khan & N.P.Johnson.Surgical interruption of pelvic nerve pathways for primary andsecondary dysmenorrhoea.Cochrane Database Syst Rev CD001896(2005).

M.Quinn & G.Armstrong.932-3(Department of Obstetrics andGynaecology，Hope Hospital，Manchester，UK.，England：United Kingdom，2004).

H.Reinold，S.Ahmadi，U.B.Depher，B.Layh，C.Heindl，M.Hamza，A.Pahl，K.Brune，S.Narumiya，U.Muller & H.U.Zeilhofer.Spinalinflammatory hyperalgesia is mediated by prostaglandin E receptors of theEP2 subtype.J.Clin.Invest.115，673-79(2005).

K.J.Sales & H.N.Jabbour.Cyclooxygenase enzymes andprostaglandins in pathology of the endometrium.Reproduction 126，559-67(2003).

J.A.Sampson.Peritoneal endometriosis due to menstrualdissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity.AmericanJournal of Obstetrics & Gynecology 14，422-9(1927).

H.Seno，M.Oshima，T.-O.Ishikawa，H.Oshima，K.Takaku，T.Chiba，S.Narumiya & M.M.Taketo.Cyclooxygenase 2-and prostaglandin E2receptor EP2-dependent angiogenesis in ApcD716 mouse intestinal polyps.Cancer Research 62，506-11(2002).

M.Sonoshita，K.Takaku，N.Sasaki，Y.Sugimoto，F.Ushikubi，S.Narumiya，M.Oshima & M.M.Taketo.Acceleration of intestinal polyposisthrough prostaglandin receptor EP2 in ApcD716 knockout mice.NatureMedicine(New York，NY，United States)7，1048-51(2001).

K.Subbaramaiah，L.Norton，W.Gerald & A.J.Dannenberg.Cyclooxygenase-2 Is Overexpressed in HER-2/neu-positive Breast Cancer.EVIDENCE FOR INVOLVEMENT OF AP-1AND PEA3.J.Biol.Chem.277，18649-57(2002).

S.L.Tilley，L.P.Audoly，E.H.Hicks，H.-S.Kim，P.J.Flannery，T.M.Coffman & B.H.Koller.Reproductive failure and reduced bloodpressure in mice lacking the EP2 prostaglandin E2 receptor.J.Clin.Invest.103，1539-45(1999).

S.L.Tilley，T.M.Coffman & B.H.Koller.Mixed messages：modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins andthromboxanes.J Clin Invest.108，15-23.(2001).

N.Tokushige，R.Markham，P.Russell & I.S.Fraser.Nerve fibres inperitoneal endometriosis.Human Reproduction 21，3001-07(2006a).

N.Tokushige，R.Markham，P.Russell & I.S.Fraser.High density ofsmall nerve fibres in the functionallayer of the endometrium in women withendometriosis.Hum Reprod 21，782-7(2006b).

T.Tulandi，A.Felemban & M.F.Chen.Nerve fibers andhistopathology of endometriosis-harboring peritoneum.J Am Assoc GynecolLaparosc 8，95-8(2001).

C.Von Rokitansky.Ueber uterusdruesen-neubildung in uterus undovarial sarcomen.Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37，577-81(1860).

C.L.Walker.Role of hormonal and reproductive factors in the etiologyand treatment of uterine leiomyoma.Recent Progress in Hormone Research57，277-94(2002).

C.A.Witz.Current concepts in the pathogenesis of endometriosis.Clinical Obstetrics & Gynecology 42，566-85(1999).

C.A.Witz.Pathogenesis of endometriosis..Gynecologic & ObstetricInvestigation 53，52-62(2002).

M.H.Wu，Y.Shoji，M.C.Wu，P.C.Chuang，C.C.Lin，M.F.Huang& S.J.Tsai.Suppression of matrix metalloproteinase-9 by prostaglandin E(2)in peritoneal macrophage is associated with severity of endometriosis.Am JPathol.167，1061-9.(2005).

K.M.Zeitoun & S.E.Bulun.Aromatase：a key molecule in thepathophysiology of endometriosis and a therapeutic target.Fertility andSterility 72，961-69(1999).

发明内容

现已发现，本发明化合物具有潜在有用的药学性质。它们可能的用途包括但不限于EP2拮抗剂性质，其应该可用于治疗子宫内膜异位、子宫纤维瘤(子宫平滑肌瘤)及经血过多、子宫腺肌症、原发性及继发性痛经(包含***疼痛、排便痛及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征、性早熟症(precocious puberty)、子宫颈成熟、乳腺癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病、结肠直肠腺瘤、子宫内膜癌、***癌、肺癌、睪丸癌、胃癌、黄斑变性、炎性疼痛状况及神经性疼痛状况、癌症疼痛。

特别感兴趣的是下列疾病或障碍：子宫内膜异位、子宫纤维瘤(子宫平滑肌瘤)、经血过多、子宫腺肌症、原发性及继发性痛经(包含***疼痛、排便痛及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征。

特别地，本发明的化合物及衍生物表现出作为***素E₂(PGE₂)受体-2(EP2)拮抗剂的活性，且可用于其中EP2受体拮抗剂的适应症的治疗。

更特别地，本发明的化合物及衍生物可用于治疗子宫内膜异位和/或子宫纤维瘤(子宫平滑肌瘤)。

本申请中使用的术语“治疗”意欲包含预防及控制，即，预防及姑息性治疗所显示的病况。

本发明提供式(I)的化合物：

其中

R¹是苯基(其任选被一个或二个独立地选自F、Cl、Br、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基及C_1-4烷氧基、全氟-C_1-6烷基及全氟-C_1-6烷氧基的取代基取代)，或四氢吡喃基；

X代表直接键或NH；

Z是选自

R²及R³是H或C_1-6烷基(其任选被1至3个氟原子取代)；

Ar是由1、2或3个芳香族环组成的芳香族基团，所述芳香族环独立地选自苯基及含有1、2或3个独立地选自N、O及S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环；且所述芳香族环，若具有2个或更多个时，可通过一个或多个共价键稠合或连接，且所述芳香族环任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷基、全氟-C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、SO₂R⁴、NR⁵R⁶、NHSO₂R⁷、SO₂NR⁸R⁹、CONR¹⁰R¹¹及NHCOR¹²的取代基取代；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²各自独立地是H或C_1-6烷基(其任选被1至3个氟原子取代)；

及其药学上可接受的盐、溶剂合物(包含水合物)及前药。

优选地，R¹是苯基(任选被一个或二个独立地选自F、Cl、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基及C_1-4烷氧基的取代基取代)，或四氢吡喃基。更优选地，R¹是苯基(其任选被F、Cl、甲氧基或乙氧基取代)，或四氢吡喃基。更优选地，R¹是4-氯苯基、4-氟苯基、苯基、3-氯苯基、2-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基，或4-乙氧基苯基。更优选地，R¹是4-氯苯基或4-氟苯基。最优选地，R¹是4-氟苯基。

在可替代的实施方案中，R¹选自与下文实施例有关的值。

优选地，X代表直接键。

优选地，Z是

更优选地，Z是CO₂H。

优选地，Ar是联苯基、吡啶基苯基或萘基，其任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷基、全氟-C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、SO₂R⁴、NR⁵R⁶、NHSO₂R⁷、SO₂NR⁸R⁹、CONR¹⁰R¹¹及NHCOR¹²的取代基取代。

更优选地，Ar是联苯基、吡啶基苯基或萘基，其任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、CN、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基的取代基取代。

还更优选地，Ar是被F、Cl、CN、甲氧基或乙氧基取代的联苯基、吡啶基苯基或萘基。

更优选地，Ar选自

更优选地，Ar选自

更优选地，Ar是选自

最优选地，Ar被表示为

在可替代的实施方案中，Ar选自与下文实施例有关的值。

优选的一组化合物、盐、溶剂合物和前药是其中R¹、Z及Ar具有与下文实施例的化合物有关的值的那些。

更优选的一组化合物、盐、溶剂合物和前药是下文实施例(特别是实施例2、5、6、10、14及16；更特别是实施例2及14)的化合物；及其盐、溶剂合物和前药。

依据本发明的式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物包含式(I)的化合物的盐、溶剂合物、络合物、多晶型物、前药、立体异构体、几何异构体、互变异构体形式及同位素变体。优选地，式(I)的化合物的药学上可接受衍生物包含式(I)的化合物的盐、溶剂合物、酯及酰胺。更优选地，式(I)的化合物的药学上可接受衍生物是盐、溶剂合物和前药。更优选地，式(I)的化合物的药学上可接受衍生物是盐及溶剂合物。

式(I)的化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成盐及碱盐。

适合的酸加成盐是自形成非毒性盐的酸形成的。例子包含乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环拉酸盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐。

适合的碱盐是自形成非毒性盐的碱形成的。例子包含铝、精氨酸、二苄基乙二胺、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇及锌的盐。

酸及碱的半盐亦可形成，例如，半硫酸盐及半钙盐。

对于适合盐的综述，见“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH，2002)。

式(I)的化合物的药学上可接受的盐可通过三种方法的一种或多种制备：

(i)通过使式(I)的化合物与所期望的酸或碱反应；

(ii)通过自式(I)的化合物的适合前体除去对酸或碱不稳定的保护基，或通过于所期望的酸或碱下使适合的环状前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或

(iii)通过与适合的酸或碱反应或通过适合的离子交换柱，使式(I)的化合物的一种盐转化成另一种盐。

所有三种反应典型地是在溶液中实施。形成的盐可沉淀出来且通过过滤收集或可通过蒸发溶剂而回收。形成盐的离子化程度可从完全离子化至几乎未离子化而改变。

下列途径(包含于实施例及制备中提到的那些)举例说明合成式(I)的化合物的方法。本领域的技术人员了解本发明的化合物及其中间体可通过非本申请中特别描述的方法制备，例如，通过采用所述的方法或通过本领域中已知的方法。合成、官能团相互转化、保护基的使用等的适合指导的例子是：

“Comprehensive Organic Transformations”，RC Larock，VCH Publishers Inc.(1989)；Advanced Organic Chemistry”，J.March，Wiley Interscience(1985)；“Designing Organic Synthesis”，S Warren，Wiley Interscience(1978)；“Organic Synthesis-The Disconnection Approach”，S Warren，WileyInterscience(1982)；“Guidebook to Organic Synthesis”，RK Mackie及DMSmith，Longman(1982)；“Protective Groups in Organic Synthesis”，TWGreene及PGM Wuts，John Wiley and Sons，Inc.(1999)；及“ProtectingGroups”，PJ，Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)；及所述标准作品的任何更新版本。

在如下的一般合成方法中，除非另外说明，取代基R¹、X、Z及Ar是参考如上式(I)的化合物所定义的含义。

下列途径举例说明合成式(I)的化合物的方法。本领域的技术人员了解其它方法可相等地实施。

流程1举例说明经由自中间体(II)及(III)形成而制备式(I)的化合物，其中，(II)中的LG是适合的离去基团。若需要，可添加适合的碱(诸如，碳酸钾)和/或添加剂(诸如，碘化钠)及适合溶剂。

适合的离去基团包含Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。

流程1

可使用的典型条件包含使式(II)的氮杂环丁烷及式(III)的羟基-芳基化合物与碳酸钾、碳酸铯或1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起于二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，于60℃直到溶剂回流温度的温度搅拌。适合的替代条件是使用添加剂(诸如，碘化钠或碘化四丁铵)与碱。任何适合的高沸点溶剂可用以替代上述的那些。需使用至少一当量的中间体羟基芳基化合物(III)及至少一当量的碱。若需要，可使用过量的一种或二者都用。当中间体(II)中的Z代表C(O)O(C_1-6烷基)且期望式(I)化合物中的Z代表CO₂H，可在醚形成发生后，在原位通过添加适合的碱或水至反应混合物中而进行水解。对于此水解的适合碱包含氢氧化锂或氢氧化钠。

流程2举例说明用于自受保护的式(IV)的中间体制备式(II)的氮杂环丁烷中间体的途径，其中，PG是适合的N-保护基。可使用任何适合的氮保护基(如“Protecting Groups in Organic Synthesis”第3版T.W.Greene及P.G.Wuts，Wiley-Interscience，1999所述)。适用的一般的氮保护基(PG)包含叔丁氧基羰基(t-Boc)(其可通过在有机溶剂(诸如，二氯甲烷或1，4-二噁烷)以酸(诸如，三氟乙酸或盐酸)处理而轻易除去)及苯甲基(其可在适合催化剂存在的情况下以氢化反应，或以氯甲酸1-氯乙酯处理而轻易除去)。

流程2

式(IV)的化合物可通过本领域的技术人员所知的方法制备，例如，参考文献前例和/或本申请中所述的制备，或通过其常规改变。

式(V)的化合物可通过除去N-保护基(PG)而制备。例如，若PG是苯甲基，其可通过在适合催化剂存在的情况下的氢化反应，或通过以氯甲酸1-氯乙酯处理而轻易除去。当X代表直接键时，可通过使用标准酰基化学，使式(V)的中间化合物酰基化而引入C(O)R¹基，诸如，以适合的(活化)酸(例如，酰基氯R¹COCl或酐(R¹CO)₂O)，而提供式(II)的化合物。酰基化优选是在溶剂(诸如，二氯甲烷、1，2二氯乙烷或四氢呋喃)中，使用酰基氯与适合碱(诸如，三乙基胺)实施。酰基氯R¹COCl是可购得的或本领域的技术人员参考文献前例而熟知的。

当X代表-NH-时，可通过式(V)的中间体与适合的异氰酸酯R¹NCO反应引入C(O)NHR¹基，提供式(II)的化合物。尿素的形成优选是在溶剂(诸如，二氯甲烷、1，2二氯乙，或四氢呋喃)中，使用异氰酸酯与适合的碱(诸如，三乙基胺)而实施。异氰酸酯R¹NCO是可购得的或本领域的技术人员参考文献前例而熟知的。

当X代表-O-时，标准的氨基甲酸酯化学可被用于引入C(O)OR¹基。氨基甲酸酯的形成优选是在溶剂(诸如，二氯甲烷或1，2二氯乙烷)中，使用适合的氯碳酸盐(R¹O(CO)Cl)及式(V)的中间体，与适合的碱(诸如，碳酸氢钠)而实施。氯碳酸盐R¹O(CO)Cl是可购得的或本领域的技术人员参考文献前例而知。

所述试剂及式(III)的中间体是可购得的或本领域的技术人员参考文献前例和/或本申请中所述的制备而熟知的。

流程3举例说明用于制备式(I)的化合物的二种可替代的途径，其中，氮杂环丁烷的氮被保护，且C(O)XR¹是在最后步骤中，或通过利用中间体醇(VI)被引入。

流程3

在流程3中，式(IV)及(III)的中间体在醚化反应中反应(如前文流程1中所述)，提供受保护的中间体(VIII)，可使用标准的去保护策略除去其中的氮保护基，而提供式(IX)的中间体。可使用任何适合的氮保护基(如“Protecting Groups in Organic Synthesis”第3版T.W.Greene及P.G.Wuts，Wiley-Interscience，1999所述)。适用的一般氮保护基(PG)包含叔丁氧基羰基(t-Boc)(其可通过在有机溶剂(诸如，二氯甲烷或1，4-二噁烷)中以酸(诸如，三氟乙酸或盐酸)处理而轻易除去)及苯甲基(其可在适合的催化剂存在的情况下以氢化反应，或以氯甲酸1-氯乙酯处理而轻易除去)。

可通过去保护的中间体(IX)的酰基化反应而引入C(O)XR¹基，如经由流程2。此可优选地经由在溶剂(诸如，二氯甲烷、1，1二氯乙烷，或四氢呋喃)中的酰基氯与适合的碱(诸如，三乙基胺)而进行。

另外，可自式(VI)的醇制备式(I)的化合物，其中，可以，例如，通过从式(X)的芳香族前体置换适合离去基团而引入Ar基，其中，LG2是适合的离去基团。适合的离去基团包含F、Cl、Br及I。置换反应包含在适合溶剂(优选是二甲基亚砜)中，使醇(VI)及适合的碱(优选是氢化钠)搅拌，然后，添加中间体(X)且于室温搅拌。式(X)的中间体是可购得的或本领域的技术人员参考文献前例而熟知的。

式(VII)的中间体可自流程2所述的式(V)的中间体制备，其中，氮杂环丁烷可以如上所述用适合的氮保护基(PG)保护。优选的保护基是t-Boc或苯甲基。

式(VI)的化合物可自式(XI)的中间体，以与对于式(II)的中间体所述的制备相似的方式制备，其中，脱保护，接着酰化反应而提供产物。

流程4举例说明用于自式(IV)的氮杂环丁烷中间体经由乙酸酯(XII)制备醇中间体(XI)的制备途径。

流程4

可通过使式(VII)的化合物与适合的金属乙酸盐搅拌以便置换离去基团(LG)，将式(VII)的中间体转化成式(XII)的乙酸盐。优选的方法是在二甲基亚砜中使用乙酸铯，且以碘化钠作为添加剂，并且加热。可以通过在极性有机溶剂中，使用适合的碱(优选是在乙醇内的碳酸钾)，使乙酸酯水解，将中间体(XII)转化成醇(XI)。

或者，具有特别的Ar基的式(I)的化合物可被转化成式(I)的其它化合物。例如：

i)式(Ia)的化合物，其中，Ar含有适合的离去基团LG3(诸如，溴或氯)，可通过，例如，在标准Suzuki偶合条件下与适合的“Ar²-硼酸”的Suzuki偶合反应，如流程5所示，转化成式(Ib)的化合物。

流程5

ii)式(I)的某些化合物可通过官能团转变(例如，通过“Z”部分的转变)，而转化成式(I)的式(I)的某些其它化合物(流程6)。

例如，式(I)的化合物，其中，Z是CO₂H，可经由酰胺(XIII)转化成酰基磺酰胺(其中，Z是CONHSO₂R³)。酸被适当活化，然后，添加氨以便提供酰胺(XIII)。于适合溶剂(诸如，二氯甲烷)中以氯甲酸乙酯活化是优选的。然后，于低温将酰胺与适合的碱一起搅拌，然后，以适当的磺酰基化合物R³SO₂LG4(其中，LG4是适合的离去基团，诸如，CI)处理而获得酰基磺酰胺。优选条件是双(三甲基硅烷基)氨基钠作为碱，于作为优选溶剂的四氢呋喃中。

流程6

另外，式(I)的化合物，其中，Z是CN，可自相同的酸，使用适合的偶合剂及碱与氯化铵而制备。优选条件是1-丙基膦酸环状酐作为偶合剂，与回流的四氢呋喃中的三乙基胺。

依据进一步的实施方案，本发明提供通式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XII)及(XIII)的新颖中间体化合物。

本发明化合物可以从完全无定形至完全结晶的连续的固态存在。术语‘无定形’是指其中材料在分子水平上缺乏长程序且依温度而定可表现出固体或液体的物理性质的状态。典型地，这类材料不会产生区别性的X-射线衍射图案，且在表现出固体性质时，在形式上被描述为液体。加热时，发生从固体变成液体性质的改变，其特征在于状态的改变，典型地是二级(‘玻璃态转变’)。术语‘结晶’是指其中材料在分子水平上具有规则顺序的内部结构且产生具有明确波峰的区别性X-射线衍射图案的固体相。这类材料当被充分加热时，亦会表现出液体性质，但从固体至液体的改变特征在于相变化，典型地是一级(‘熔点’)。

本发明的化合物亦可以非溶剂合物或溶剂合物的形式存在。术语‘溶剂合物’于此是用于描述一种包含本发明化合物及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。

现今可接受的有机水合物的分类***是定义隔离位点、通道或金属离子配位的水合物的分类***-见“Polymorphism in PharmaceuticalSolids”，K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。隔离位点水合物是其中水分子通过介于其中的有机分子隔离而不彼此接触。在通道水合物中，水分子位于晶格通道内，在其中它们与其它水分子相邻。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子键合。

当溶剂或水紧密键合时，络合物具有与湿度无关的明确化学计算学。但是，当溶剂或水弱键合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中一样，水/溶剂含量将取决于湿度及干燥条件。在这类情况中，非化学计算学为准则。

亦包含于本发明范围内的是其中药物及至少一其它组分是以化学计算量或非化学计算量的量存在的多组分的络合物(不是盐及溶剂合物)。此形式的络合物包含笼形包合物(药物-宿主包合络合物)及共结晶。后者典型地被定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶络合物，但亦可为中性分子与盐的络合物。共结晶可通过熔融结晶，通过自溶剂重结晶，或通过使组分一起物理性研磨而制备-见Chem Commun，17，1889-1896，O.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)。对于多组分络合物的一般综述，见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。

本发明化合物当接受适当条件时亦可以介晶态(中间相或液晶)存在。液晶态位于真正结晶态及真正液体态(熔融或溶液)之间。因温度改变而产生的介晶现象被描述为‘热致性’，且添加第二组分(诸如，水或另外溶剂)而产生的介晶现象被描述为‘液向性’。具有形成液向性中间相的可能性的化合物被描述为‘两亲性’，且由拥有离子性(诸如，-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺，或-SO₃ ^-Na⁺)或非离子性(诸如，-N^-N⁺(CH₃)₃)极性头基的分子组成。对于更多信息，见Crystals and the Polarizing Microscope，N.H.Hartshorne及A.Stuart，第4版(Edward Arnold，1970)。

下文，所有提到式(I)的化合物的内容包含提到其盐、溶剂合物、多组分络合物及液晶，及其盐的溶剂合物、多组分络合物及液晶。

如上所示，式(I)的化合物的所谓‘前药’也是于本发明范围内。因此，本身可能具有极少或无药理活性的式(I)化合物的某些衍生物可以，在给予至身体内或其上时，例如通过水解裂解而转化成具有所期望的活性的式(I)的化合物。这类衍生物被称为‘前药’。有关前药的使用的进一步信息可于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi及W.Stella)及“Bioreversible Carriers in DrugDesign”，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，AmericanPharmaceutical Association)中发现。

依据本发明的前药可通过使存在于式(I)的化合物中的适当官能度以本领域的技术人员所知称为”前部分”(例如，于“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)的某些部分替代而制备。

(i)其中，式(I)的化合物含有醇官能度(-OH)、其醚，例如，其中式(I)的化合物的醇官能度的氢以(C₁-C₆)酰基氧甲基取代的化合物；以及

(ii)其中，式(I)的化合物含有伯或仲氨基官能度(-NH₂或-NHR，其中，R≠H)，其酰胺，例如，其中，可能情况时，式(I)的化合物的氨基官能度的一个或二个氢被(C₁-C₁₀)烷酰基替代的化合物。

依据前述例子及其它前药形式的例子的替代基的进一步例子在前述参考文献中发现。

再者，某些式(I)化合物本身可作为其它式(I)化合物的前药。

亦包含于本发明范围内是式(I)的化合物的代谢物，即，于药物给予时于活体内形成的化合物。因此，被认为于本发明范围内是于活体内形成时的式(I)的化合物的代谢物。

含有一个或多个非对称性的碳原子的式(I)的化合物可以二个或更多个立体异构体存在。若式(I)的化合物含有烯基或亚烯基时，几何的顺/反(或Z/E)异构体是可能的。若结构异构体可经由低能量障碍相互转化，可发生互变异构现象(‘互变异构体’)。此可采用含有，例如，亚氨基、酮基，或肟基的式(I)的化合物中的质子互变异构体形式，或含有芳香族部分的化合物中的所谓价互变异构体。其依循的是，单一化合物可表现出多于一种的异构体。包含于本发明范围内是式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变体形式，包含表现出多于一种异构体的化合物及其一种或多种的混合物。亦被包含的是酸加成盐或碱盐，其中，对平衡离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或、l-赖氨酸盐或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐。

顺/反异构体可通过本领域的技术人员所知的传统技术分离，例如，色谱法及分级结晶作用。

用于分离/隔离单独对映异构体的传统技术包含自适合的光学纯前体手性合成或使用，例如，手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。

另外，外消旋物(或外消旋前体)可于适合的光学活性化合物(例如，醇)，或于其中式(I)的化合物含有酸性或碱性部分的情况，与碱或酸(诸如，1-苯基乙基胺或酒石酸)反应。形成的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分级结晶作用分离，且通过本领域的技术人员所知的手段，将非对映异构体中的一种或两种转化成相对应的纯的对映异构体。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用在非对称性树脂上使用由烃(典型地是庚烷或己烷)组成，含0至50体积％的异丙醇，典型地2％至20％及0至5体积％的烷基胺，典型地0.1％的二乙基胺的流动相的色谱法(典型地是HPLC)而以富集对映异构体的形式获得。

当任何外消旋物结晶时，二种不同类型的结晶是可能的。第一种是如上所指的外消旋化合物(真正外消旋物)，其中，产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体的均质形式的结晶。第二种是外消旋混合物或聚集体，其中两种形式的结晶是以等摩尔量产生，各自包含单一的对映异构体。

虽然存在于外消旋混合物的两种晶型具有相同物理性质，但与真正外消旋物相比，它们可具有不同的物理性质。外消旋混合物可通过本领域的技术人员所知的传统技术分离-见，例如，“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley，1994)。

本发明包含式(I)的所有药学上可接受的同位素标示的化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子数但与自然中占优势的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。

适于包含于本发明化合物内的同位素的例子包含氢的同位素(诸如，²H及³H)、碳(诸如，¹¹C、¹³C及¹⁴C)、氯(诸如，³⁶Cl)、氟(诸如，¹⁸F)、碘(诸如，¹²³I及¹²⁵I)、氮(诸如，¹³N及¹⁵N)、氧(诸如，¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O)、磷(诸如，³²P)及硫(诸如，³⁵S)。

式(I)的某些同位素标示的化合物(例如，结合了放射性同位素的那些)可用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(即，³H)及碳-14(即，¹⁴C)基于其轻易结合及现有的检测手段而是特别有用于此目的。

以较重同位素(诸如，氘(即，²H))取代，可提供由较大代谢稳定性而引起的治疗优点，例如，增加活体内的半生期或降低剂量需求，因此，于某些情况可为优选。

以发射正电子的同位素(诸如，¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)取代，可用于检测基质受体占据的发射正电子的断层扫瞄(PET)研究。式(I)的同位素标示的化合物可通过本领域的技术人员所知的传统技术，或通过于所附实施例及制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标示的试剂替代以前使用的未标示的试剂而制备。

依据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含其中结晶的溶剂可为经同位素取代的那些，例如，D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

应该评估式(I)的化合物的生物药学性质，诸如，可溶性及溶液稳定性(经过pH)、渗透性等，以便选择用于治疗所提议适应症的最佳剂型及给药途用。

欲用于药学用途的本发明化合物可以结晶或无定形的产物给药。其可通过，诸如，沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥，或蒸发干燥的方法而以，例如，固体栓剂、粉末或膜剂获得。微波或高频干燥可用于此目的。

本发明的化合物可单独或与一种或多种本发明的其它化合物或与一种或多种其它药剂(或以其任何混合物的形式)混合给药。

本发明的化合物可与PDE5抑制剂混合给药。因此，在本发明的进一步方法中，提供一种含有EP2拮抗剂及一种或多种PDEV抑制剂的药物产品，其是作为用于同时、单独或依次用于治疗子宫内膜异位的组合制剂。

可用于与本发明化合物组合的PDEV抑制剂包括但不限于：

i)优选地，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非，例如，以

出售)，亦称为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(见EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-吗啉基乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦称为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦称为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(见WO 01/27113，实施例8)；5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例15)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27113，实施例66)；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例124)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(见WO 01/27112，实施例132)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-甲撑基二氧苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达那非，IC-351，

)，即，公告申请案WO95/19978的实施例78及95的化合物，与实施例1、3、7及8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非，)，亦称为1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即，公告的国际申请案WO99/24433的实施例20、19、337及336的化合物；公告的国际申请案WO93/07124的实施例11的化合物(EISAI)；Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3及14；4-(4-氯苯甲基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉；N-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]磺酰基]-1-甲基-2-吡咯烷丙酰胺[“DA-8159”(WO00/27848的实施例68)]；以及7，8-二氢-8-氧-6-[2-丙氧基苯基]-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉及1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-8-氧-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺；4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(TA-1790)；3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(DA 8159)及其等的药学上可接受的盐。

ii)4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-甲酸，单钠盐；(+)-顺-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋洛西林；顺-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；3-乙酰基-1-(2-氯苯甲基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；4-溴5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；I-甲基-5(5-吗啉基乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，单钠盐；Pharmaprojects编号4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects编号5051(Bayer)；Pharmaprojects编号5064(Kyowa Hakko；见WO96/26940)；Pharmaprojects编号5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010及E-4010(Eisai)；Bay-38-3045&38-9456(Bayer)；FR229934及FR226807(Fujisawa)；以及Sch-51866。

优选地，PDEV抑制剂选自西地那非、他达那非、伐地那非、DA-8159及5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。最优选地，PDE5抑制剂是西地那非及其药学上可接受的盐。西地那非柠檬酸盐是优选的盐。

本发明的化合物可与V1a拮抗剂联合给药。因此，在本发明的进一步方面，提供一种含有EP2受体拮抗剂及一种或多种的V1a拮抗剂的药物产品，作为同时、单独或依次用于治疗子宫内膜异位的组合制剂。

适合的加压素V1a受体拮抗剂是，例如，(4-[4-苯甲基-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-4H-[1，2，4]***-3-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基)，其是WO 2004/37809的实施例26。适合的加压素V1a受体拮抗剂的另一例子是8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮-苯并[e]甘菊环，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其是WO 04/074291的实施例5。

与本发明使用的加压素V1a受体拮抗剂的另外例子是：SR49049(Relcovaptan)、阿托西班

科尼法坦(YM-087)、VPA-985、CL-385004、法索托辛及OPC21268。另外，描述于WO 01/58880的V1a受体拮抗剂适用于本发明。

本发明化合物可与降低***水平或拮抗***受体的药剂联合给药。因此，在本发明的另一方面，提供一种含有***受体拮抗剂及一种或多种降低***水平或拮抗***受体的药剂的药物产品，作为用于同时、单独或依次用于治疗子宫内膜异位的组合制剂。

降低***水平的药剂包含***释放激素(GnRH)激动剂、GnRH拮抗剂及***合成抑制剂。拮抗***受体的药剂(即，***受体拮抗剂)包含抗***。

适于本发明的GnRH激动剂包含亮丙瑞林(Prostap-Wyeth)、布舍瑞林(Suprefact-Shire)、戈舍瑞林(Zoladex-Astra Zeneca)、曲普瑞林(De-capeptyl-Ipsen)、那法瑞林(Synarel-Searle)、地洛瑞林(Somagard-Shire)及组氨瑞林/乙酸组氨瑞林(Ortho Pharmaceutical Corp/Shire)。

适于本发明的GnRH拮抗剂包含替维瑞克(亦称为安他瑞克)、阿巴瑞克(Plenaxis-Praecis Pharmaceuticals Inc.)、西曲瑞克(Cetrotide-ASTAMedica)及甘尼瑞克(Orgalutran-Organon)。

适于本发明的抗***包含他莫西芬、法若德辛(Faslodex，AstraZeneca)、衣多西芬(见Coombes等人(1995)Cancer Res.55，1070-1074)、拉多西芬，或EM-652(Labrie，F等人(2001)J steroid Biochem Mol Biol，79，213)。

适于本发明的***合成抑制剂包含芳化酶抑制剂。芳化酶抑制剂的例子包含福美坦(4-OH雄甾烯二酮)、依西美坦、阿那曲唑(Arimidex)及来屈唑。

本发明化合物可与α-2-δ配位体联合给药。因此，在本发明的另一方面，提供一种含有***受体拮抗剂及一种或多种的α-2-δ配位体的药物产品，作为用于同时、单独或依次用于治疗子宫内膜异位的组合制剂。

用于本发明的α-2-δ配位体的例子是于US4024175(特别是加巴喷丁)、EP641330(特别是普瑞巴林)、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839(特别是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸)、WO-A-99/31075(特别是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺)、WO-A-99/21824(特别是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸)、WO-A-01/90052、WO-A-01/28978(特别是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸)、EP0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958(特别是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸)、WO-A-03/082807(特别是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸)、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸及(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸)、WO-A-2004/039367(特别是(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸、(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苯甲基)-吡咯烷-2-甲酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苯甲基)脯氨酸)、EP1178034、EP1201240、WO-A-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871、WO-A-02/30881、WO-A-02/100392、WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736及WO-A-02/28881中一般或特别公开的化合物或其药学上可接受的盐，所有在此皆被并入以供参考之用。

与本发明联合使用的优选α-2-δ配位体包含：加巴喷丁、普瑞巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苯甲基)脯氨酸，或其等的药学上可接受的盐。

与本发明混合使用的进一步优选的α-2-δ配位体是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基辛酸及其等的药学上可接受的盐。

与本发明混合使用的特别优选的α-2-δ配位体是选自加巴喷丁、普瑞巴林、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸及(2S，4S)-4-(3-氟苯甲基)脯氨酸，或其等的药学上可接受的盐。

本发明的化合物可与缩宫素受体拮抗剂联合给药。因此，本发明的另一方面，提供一种含有***受体拮抗剂及一种或多种缩宫素拮抗剂的药物产品，作为用于同时、单独或依次用于治疗子宫内膜异位的组合制剂。

适于本发明的缩宫素受体拮抗剂的例子是阿托西班(Ferring AB)、巴芦西班(Ferring AB)、TT-235(Northwestern University)及AS-60230(Serono SA)。

上述公开的专利申请案的内容，特别是本申请中申请专利范围的治疗有效化合物及举例说明化合物的通式，在此被全部并入以供参考之用。

本发明的化合物亦可与下列的一种或多种联合给药：

(i)芳化酶抑制剂；

(ii)核激素受体调节剂；

(iii)血管发生抑制剂；

(iv)VEGF抑制剂；

(v)激酶抑制剂；

(vi)蛋白质法尼基转移酶抑制剂；

(vii)***素类受体拮抗剂；

(viii)***素合成酶抑制剂；

(ix)生物类黄酮；

(x)烷化剂；

(xi)微管调节剂，例如，微管稳定剂；

(xii)拓朴异构酶I抑制剂；

(xiii)蛋白酶抑制剂；

(xiv)趋化因子受体拮抗剂；或

(xv)神经内分泌受体调节剂。

因此，在本发明的另一方面，提供一种药物产品，其含有***受体拮抗剂及下列物质的一种或多种

(i)芳化酶抑制剂；

(ii)核激素受体调节剂；

(iii)血管发生抑制剂；

(iv)VEGF抑制剂；

(v)激酶抑制剂；

(vi)蛋白质法尼基转移酶抑制剂；

(vii)***素类受体拮抗剂；

(viii)***素合成酶抑制剂；

(ix)生物类黄酮；

(x)烷基化剂；

(xi)微管调节剂，例如，微管稳定剂；

(xii)拓朴异构酶I抑制剂；

(xiii)蛋白酶抑制剂；

(xiv)趋化因子受体拮抗剂；或

(xv)神经内分泌受体调节剂。

作为用于同时、单独或依次用于治疗子宫内膜异位的组合制剂。

一般，本发明化合物是以与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔结的制剂给药。术语‘赋形剂’于此是描述非本发明化合物的任何成分。赋形剂的选择重大程度是依诸如特定给药模式、赋形剂对溶解性及稳定性的作用及剂型的性质等因素而定。

适于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法是本领域的技术人员轻易了解的。这类组合物及其制备方法可于，例如，“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中发现。

本发明化合物可以口服给药。口服给药可包括吞咽，因此，化合物进入胃肠道，和/或口颊、舌，或舌下给药，藉此，化合物直接自口腔进入血液。

适于口服给药的制剂包含固体、半固体及液体***，诸如，片剂；含有多或纳米颗粒、液体或粉末的软式或硬式胶囊；含片(包含液体填充)；嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂；卵形剂；喷剂；以及口颊/黏附贴片。

液体制剂包含悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这类制剂可作为软或硬胶囊(例如，自明胶或羟基丙基甲基纤维素制备)中的填料，且典型地包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素，或适合的油及一种或多种的乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可通过，重组，例如，药包的固体而制备。

本发明化合物亦可用于快速溶解、快速崩解的剂型，诸如，于ExpertOpinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang及Chen(2001)所述者。

对于片剂剂型，依药剂而定，药物可构成剂型的1重量％至80重量％，更典型是剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的例子包含羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及藻酸钠。一般，崩解剂会占剂型的1重量％至25重量％，优选是5重量％至20重量％。

粘合剂一般被用于赋予片剂制剂凝聚性质。适合的粘合剂包含微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成的胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟基丙基纤维素及羟基丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，诸如，乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘路醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二元磷酸钙二水合物。

片剂亦可选择性地包含表面活性剂，诸如，月桂基硫酸钠及聚山梨酯80及滑动剂，诸如，二氧化硅及滑石。存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且滑动剂可包含片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂一般亦含有润滑剂，诸如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％至10重量％，优选是0.5重量％至3重量％。

其它可能成分包含抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂及掩味剂。

举例说明的片剂含有最高达约80％的药物，约10重量％至约90重量％的粘合剂，约0重量％至约85重量％的稀释剂，约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂掺合物可直接或通过滚轮压制形成片剂。在压片前，片剂掺合物或掺合物的部分可另外湿法、干法，或熔融制粒、熔融凝结，或挤塑。最终制剂可包含一层或多层，且可被包衣或未经包衣；其甚至亦可被包胶。

在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”，第1册，H.Liebermanand L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论了片剂制剂。

可消费的口腔膜典型地是柔软的水溶性或水可膨胀的薄膜剂型，其可被快速溶解或黏膜黏附，且典型地包含式(I)的化合物、形成膜的聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、黏度改进剂及溶剂。制剂的某些组分可表现多于一种功能。

形成膜的聚合物可选自天然多醣、蛋白质，或合成水性凝胶，且典型地是以0.01至99重量％范围存在，更典型是30至80重量％范围。

其它可能的成分包含抗氧化剂、着色剂、矫味剂及口味促进剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包含油)、保湿剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂及掩味剂。

依据本发明的膜剂典型地是通过使涂覆于可剥离的衬底撑体或纸上的薄的含水膜蒸发干燥而制备的。这可以在干燥炉或通道(典型地是结合式的涂覆器干燥器)中或通过冷冻干燥或真空完成。

用于口服给药的固体制剂可被配制为即释和/或调释的制剂。调释的制剂包含延迟式、持续式、脉冲式、控制式、靶向式及程序式释放的制剂。

用于本发明目的的适合的调释制剂是描述于美国专利第6,106,864号案。其它适合的释放技术(诸如，高能分散与渗透及涂覆的颗粒)的细节是于“Pharmaceutical Technology On-line”，25(2)，1-14，Verma等(2001)中发现。WO 00/35298中描述了使用口香糖以达到控制式释放。

本发明的化合物亦可直接给药至血液内，肌肉内，或内脏内。肠胃外给药的适合手段包含静脉内、动脉内、腹膜内、椎管内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内及皮下。用于肠胃外给药的适合装置包含针(包含微针)注射器、无针注射器及灌注技术。

静脉制剂典型地是水溶液，其可含有赋形剂，诸如，盐、碳水化合物及缓冲剂(优选是3至9的pH)，但对于某些应用，其可更适当地配制为杀菌的非水性溶液或干燥形式，而被用于与适合的载体(诸如，无菌无热原的水)结合使用。

于无菌条件下制备静脉制剂(例如，通过冷冻干燥)可使用本领域的技术人员所知的标准药学技术轻易完成。

用以制备静脉溶液的式(I)的化合物的可溶性可通过使用适当的配制技术增加，诸如，掺入促进溶解性的物质。

用于静脉给药的制剂可被配制成即释和/或调释制剂。调释制剂包含延迟式、持续式、脉冲式、控制式、靶向式及程序式释放的制剂。因此，本发明化合物可被配制为悬浮液或固体、半固体，或触变性液体，以供植入式给药***给药而提供活性化合物的调释。这类制剂的例子包含以药物涂覆的支架及包含载荷药物的聚(dl-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球的半固体及悬浮液。

本发明化合物亦可局部、皮内，或透皮式给药至皮肤或黏膜。用于此目的的典型制剂包含凝胶剂、水凝胶剂、乳剂、溶液、乳霜、软膏、尘粉、敷料、发泡体、膜剂、皮肤贴剂、芯片、植入物、海棉、纤维及微乳剂。脂质体亦可被使用典型载体包含醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。渗透促进剂可被并入-见，例如，JPharm Sci，88(10)，955-958，Finnin及Morgan(October 1999)。

局部给药的其它手段包含通过电穿孔、离子穿透、音波电透、超音波导入及微针或无针(例如，Powderject^TM、Bioject^TM等)注射而递送。

用于局部给药的制剂可被配制成即释和/或调释的制剂。调释制剂包含延迟式、持续式、脉冲式、控制式、靶向式及程序式释放的制剂。

本发明的化合物亦可经鼻内或通过吸入而给药，典型地是自干燥粉末吸入器的干燥粉末(单独，或，例如，与乳糖的干燥掺合物的混合物，或以混合组分颗粒，例如，与磷脂(诸如，磷脂酰胆碱)混合)，以自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选是使用电液体驱动产生细雾的雾化器)，或化雾器的气溶胶喷涂(其可使用或不使用适合推进剂，诸如，1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，或以滴鼻剂的形式。对于经鼻内的使用，粉末可包含生物黏附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。

加压的容器、泵、喷雾器、雾化器，或化雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其含有用于分散、溶解或延长释放活性物的，例如，乙醇、含水的乙醇，或适合的另外试剂，作为溶剂的推进剂及选择性的表面活性剂(诸如，失水山梨醇三油酸酯、油酸，或寡乳酸)。

用于干式粉末或悬浮制剂前，药物产品被微米化成适于通过吸入递送的尺寸(典型地是少于5微米)。此可通过任何适当的研磨方法实现，诸如，螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工处理、高压均质化，或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，自明胶或羟基丙基甲基纤维素制成)、泡眼及筒盒可被配制成含有本发明化合物、适合的粉末基质(诸如，乳糖或淀粉)及性能改质剂(诸如，l-亮氨酸、甘露醇，或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或一水合物的形式，优选是后者。其它适合的赋形剂包含右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

用于使用电流体驱动产生细微喷雾的雾化器的适合的溶液制剂每次驱动可含有1μg至20毫克的本发明化合物，且驱动体积可于1μl至100μl变化。典型的制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、杀菌的水、乙醇及氯化钠。可被使用以替代丙二醇的另类溶剂包含甘油及聚乙二醇。

适合的矫味剂(诸如，薄荷及左薄荷脑)，或甜味剂(诸如，糖精或糖精钠)可添加至欲用于吸入/鼻腔给药的本发明的这类制剂。

用于吸入/鼻腔给药的制剂可被配制成使用，例如，PGLA的即释和/或调释的制剂。调释的制剂包含延迟式、持续式、脉冲式、控制式、靶向式及程序式释放的制剂。

本发明的化合物可经由直肠或***以，例如，栓剂、托套或灌肠剂的形式给药。可可油是一种传统的栓剂基质，但各种可替代的物质适当时也可被使用。

用于直肠/***给药的制剂可被配制成即释和/或调释制剂。调释制剂包含延迟式、持续式、脉冲式、控制式、靶向式及程序式释放的制剂。

本发明的化合物可与适合的巨分子物质(诸如，环糊精及其适合衍生物或含聚乙二烯的聚合物)混合，以改良其用于任何前述给药模式的溶解性、解离速率、遮味性、生物利用度和/或稳定性。

药物-环糊精络合物，例如，被发现普遍用于大部分剂型及给药途径。包含及非包含的络合物可被使用。作为与药物直接络合的另外选择，环糊精可作为辅助性添加剂，即，作为载体、稀释剂或助溶剂。这类目的的最普遍使用是α-、β-及γ-环糊精，其例子是于国际专利申请案第WO91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148号案中发现。

因为可能欲给予活性化合物的混合物，例如，以用于治疗特殊疾病或病况，在本发明范围内的是，二种或更多种药物组合物(至少一种含有依据本发明的化合物)可以方便地组合成适于这类组合物的共同给药的药剂盒形式。

因此，本发明的药剂盒包含二种或更多种单独的药物组合物(至少一种含有依据本发明的式(I)的化合物)及用于单独保留所述组合物的装置(诸如，容器、分隔瓶，或分隔的箔材包装)。此类药剂盒的例子是用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡眼包装。

本发明的药剂盒是特别适于给予不同剂型(例如，口服及肠胃外)，以供于不同用药间隔给予单独组合物，或用于彼此相互滴定单独的组合物。为助于依从性，药剂盒典型地包含用于给药的指示，且可提供有所谓的记忆辅助器。

对于人类患者的给药，本发明化合物的每日总剂量典型地是在＜1毫克至1000毫克的范围，其当然是依给药模式而定。例如，口服给药可能需＜1毫克至1000毫克的每日总剂量，而静脉内的药剂可能仅需＜1毫克至500毫克。每日总剂量可以单一或分隔的药剂给药，且于医师指示时可落于本申请中所示典型范围的外。

这类剂量是以具有约60千克至70千克重量的平均人类患者为基准计。医师能轻易地决定重量落于此范围外的患者(诸如，婴儿及老人)的剂量。

本申请中使用的术语“治疗”意指减缓症状，以暂时或永久为基础去除造因，或预防或减慢症状出现。“治疗”包含减缓、去除与子宫内膜异位和/或子宫平滑肌瘤有关的造因(以暂时或永久为基础)，或预防与其等有关症状及疾病。治疗可为预先治疗与症状首发时的治疗。

本发明的化合物用于治疗发生于无特别病理(功能不良性子宫出血和/或原发性痛经)或与子宫内膜异位、子宫腺肌症、多囊性卵巢症候，或子宫平滑肌瘤(肌瘤)的痛经(痛经)、疼痛***(***疼痛)、月经引起的疼痛排便(排便痛)或排尿(困难)、慢性骨盆疼痛(存在多于六个月的固定性或周期间的疼痛症状)、过度的经血流失(经血过多)、频繁月经(多经血过多)或罕有或不规律的月经(月经稀发或无月经症)的妇科症状。

欲使术语治疗不仅包含与上述病况有关的疼痛症状的处理及疾病进展本身的改善，即，患者的临床有意义的利益被实现。疾病进展的改善会引起疼痛降低或去除。更优选地，疾病进展的改善会引起疼痛降低或去除及延长症状发生的间隔。更优选地，疾病进展的改善会引起疼痛降低或去除及延长症状发生的间隔及降低手术需要性。最优选地，疾病进展的改善会引起疼痛降低或去除及延长症状发生的间隔、降低手术需要性及保持和/或改良生育。

本发明的式(I)的化合物具有作为EP2拮抗剂用于治疗不同疾病状态的用途。优选地，该EP2拮抗剂表现出于EP2受体的功能效力以Ki表示是低于约1000nM，更优选是低于500nM，更优选是低于约100nM，且更优选是低于约50nM，其中，EP2功能效力的该Ki测量可使用如下的方案1实施。使用此分析，依据本发明的化合物表现出对EP2受体的功能效力，以Ki表示是低于1000nM。

使用此分析，依据本发明的化合物表现出对EP2受体的功能效力，以Ki表示是低于1000nM。

本申请中的优选化合物表现出如前文本申请中定义的对EP2受体的功能效力及相对于DP1的对EP2的选择性。优选地，所述EP2拮抗剂具有相对于DP1的对EP2的选择性，其中，与DP1受体相比，所述EP2受体拮抗剂对EP2受体的功能选择性是至少约10倍，优选是至少约20倍，更优选是至少约30倍，更优选是至少约100倍，更优选是至少约300倍，更优选是至少约500倍，且特别是至少约1000倍，其中，该相对选择性的评估是以DP1及EP2功能效力的测量为基础，其可使用本申请中所述的分析实施。DP1活性是使用如下的方案2测量的。

优选地，该EP2拮抗剂具有相对于EP4对EP2的选择性，其中，与EP4受体相比，该EP2受体拮抗剂对EP2受体的功能选择性是至少约10倍，优选是至少约30倍，更优选是至少约100倍，更优选是至少约300倍，更优选是至少约500倍，且特别是至少约1000倍，其中，该相对选择性评估是以EP4及EP2功能效力的测量为基础，其可使用本申请中所述的分析实施。EP4活性是使用如下的方案3测量。

最优选是EP2拮抗剂具有相对于DP1及EP4对EP2的选择性，其中，与DP1及EP4受体相比时，该EP2受体拮抗剂对EP2受体的功能选择性是至少约10倍，优选是至少约30倍，更优选是至少约100倍，更优选是至少约300倍，更优选是至少约1000倍。

本发明的化合物可以如下所示的筛选测试。

1.0化合物对于CHO细胞内的重组人类***素E2受体的体外拮抗剂效力(IC₅₀)的测量

***素E2(EP-2)受体是Gs偶合的，且该受体被PGE2的激动引起细胞内腺苷酸环化酶活化，该酶合成第二信号传递分子，腺苷3′，5′-环状单磷酸(cAMP)。将表达重组人类EP-2受体的CHO细胞是以等于约EC50值的PGE2(5nM)刺激，以产生最大cAMP信号。测量以潜在的拮抗剂化合物处理经刺激的重组EP-2细胞后的cAMP量的减少，且效力(IC₅₀)计算如下。

使用标准分子生物学方法建立以编码人类***素E2的全长度cDNA稳定地转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。测试化合物是以4mM溶于二甲基亚砜(DMSO)。于DMSO内制备11个点半对数增量稀释系列的测试化合物，然后，于包含以磷酸盐缓冲盐水(PBS)及0.05％泊洛沙姆F-127表面活性剂的缓冲液内以1比40稀释。80-90％细胞量的新培养细胞被收集，且再次悬浮于90％生长培养基/10％DMSO。细胞是使用平面式冷冻器冷冻，且以冷冻等分样品贮存于液氮内的冷冻瓶内至实验当天。一瓶细胞于37℃的水浴中解冻2分钟，然后，转移至10毫升的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)。然后，细胞以1000g离心5分钟，且丸粒沉淀物以1,000,000个细胞/毫升再次悬浮于DMEM。将5,000个细胞(5ul)添加至384个孔的分析板的5ul的化合物稀释系列物，且于37℃预培养30分钟。添加5ul的激动剂(15nM PGE2，于PBS内，产生5nM FAC)，且所述板于37℃另外培养90分钟。然后，每一孔内的相对cAMP浓度使用自GEHealthcare，UK以Discoverx cAMP II试剂盒而以试剂盒形式购得的β-半乳糖苷酶酶片断互补方法测量。自每一分析孔读取的发光读数被转化成相对于对应于30uM的S-5751最大对照孔的功效百分率(Shionogi，见美国专利第6693203)，证明产生最大效应。将S曲线拟合成log₁₀抑制剂浓度对效应百分率的作图。IC₅₀的估算产生剂量反应曲线的下及上渐近线间的中途效应的测试化合物浓度。每一实验包含作为追踪分析一致性及使不同实验获得的数值间公正比较的标准物的文献化合物的IC₅₀测定。将PGE2的EC50与此分析中的配位体浓度结合使用，以使用Cheng-Prusoff方程式测定拮抗剂的剂量反应的Ki值。因此，激动剂的剂量反应曲线是使用与拮抗剂板相同的培养实施每一实验的。

2.0化合物对于CHO细胞内的重组人类***素D1受体的体外拮抗剂效力(IC₅₀)的测量

***素D1(DP-1)受体是Gs偶合的，且受体被PGE2的激动引起细胞内腺苷酸环化酶活化，合成第二信号传递分子，腺苷酸3′，5′-环状单磷酸(cAMP)。以等于约EC70值的BW245C(10nM)刺激表达重组人类DP-1受体的CHO细胞，产生最大cAMP信号。测量以潜在的拮抗剂化合物治疗经刺激的重组DP-1细胞后的cAMP量的减少，且效力(IC₅₀)计算如下。

以编码人类***素D1的全长度cDNA稳定地转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是使用标准分子生物方法建立的。测试化合物是以4mM溶于二甲基亚砜(DMSO)。于DMSO内制备11个点半对数增量稀释系列的测试化合物，然后，于包含以磷酸盐缓冲盐水(PBS)及0.05％泊洛沙姆F-127表面活性剂的缓冲液内以1比40稀释。80-90％细胞量的新培养细胞被收集，且再次悬浮于90％生长培养基/10％DMSO。细胞是使用平面式冷冻器冷冻，且以冷冻等分样品贮存于液氮内的冷冻瓶内至实验当天。一瓶细胞于37℃的水浴中解冻2分钟，然后，转移至10毫升的Dulbecco改良衣Eagle培养基(DMEM)。然后，细胞以1000g离心5分钟，且丸粒沉淀物以1,000,000个细胞/毫升再次悬浮于DMEM。将5,000个细胞(5ul)添加至384个孔的分析板的5ul的化合物稀释系列物，且于37℃预培养30分钟。添加5ul的激动剂(30nM BW245C，于PBS内，产生10nM FAC)，且所述板于37℃另外培养90分钟。然后，每一孔内的相对cAMP浓度使用自GEHealthcare，UK以Discoverx cAMP II试剂盒而以试剂盒形式购得的β-半乳糖苷酶酶片断互补方法测量。自每一分析孔取得的发光读数被转化成相对于对应于30uM的S-5751最大对照孔的效应百分率，证明产生最大效应。将S曲线拟合成log₁₀抑制剂浓度对效应百分率的作图。IC₅₀的估算产生剂量反应曲线的下及上渐近线间的中途效应的测试化合物浓度。每一实验包含作为追踪分析一致性及使不同实验获得的数值间公正比较的标准物的文献化合物的IC₅₀测定。将BW245C的EC70与此分析中的配位体浓度结合使用，以使用Cheng-Prusoff方程式测定拮抗剂的剂量反应的Ki值。因此，激动剂的剂量反应曲线是使用与拮抗剂板相同的培养实施每一实验的。

3.0化合物对于CHO细胞内的重组人类***素E4受体的体外拮抗剂效力(IC₅₀)的测量

***素E4(EP-4)受体是Gs偶合的，且受体被PGE2的激动引起细胞内腺苷酸环化酶活化，合成第二信号传递分子，腺苷酸3′，5′-环状单磷酸盐(cAMP)。以等于约EC50值的PGE2(6nM)刺激表达重组人类EP-4受体的CHO细胞，产生最大cAMP信号。测量以潜在的拮抗剂化合物治疗经刺激的重组EP-2细胞后的cAMP量的减少，且效力(IC₅₀)计算如下。

以编码人类***素E4的全长度cDNA稳定地转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是使用标准分子生物方法建立的。测试化合物是以4mM溶于二甲基亚砜(DMSO)。于DMSO内制备11个点半对数增量稀释系列的测试化合物，然后，于包含以磷酸盐缓冲盐水(PBS)及0.05％泊洛沙姆F-127表面活性剂的缓冲液内以1比40稀释。80-90％细胞量的新培养细胞被收集，且再次悬浮于90％生长培养基/10％DMSO。细胞是使用平面式冷冻器冷冻，且以冷冻等分样品贮存于液氮内的冷冻瓶内至实验当天。一瓶细胞于37℃的水浴中解冻2分钟，然后，转移至10毫升的Dulbecco改良衣Eagle培养基(DMEM)。然后，细胞以1000g离心5分钟，且丸粒沉淀物以1,000,000个细胞/毫升再次悬浮于DMEM。将5,000个细胞(5ul)添加至384个孔的分析板的5ul的化合物稀释系列物，且于37℃预培养30分钟。添加5ul的激动剂(6nM PGE2，于PBS内，产生2nM FAC)，且所述板于37℃另外培养90分钟。然后，每一孔内的相对cAMP浓度使用自GEHealthcare，UK以Discoverx cAMP II试剂盒而以试剂盒形式购得的β-半乳糖苷酶酶片断互补方法测量。自每一分析孔取得的发光读数被转化成相对于对应于30uM的4-{(S)-1-[5-氯-2-(4-氯-苯甲基氧)-苯甲酰基氨基]-乙基}-苯甲酸(WO2005105733)最大对照孔的效应百分率，证明产生最大效应。将S曲线拟合成log₁₀抑制剂浓度对效应百分率的作图。IC₅₀的估算产生剂量反应曲线的下及上渐近线间的中途效应的测试化合物浓度。每一实验包含作为追踪分析一致性及使不同实验获得的数值间公平比较的标准物的文献化合物的IC₅₀测定。将PGE2的EC50与此分析中的配位体浓度结合使用，以使用Cheng-Prusoff方程式测定拮抗剂的剂量反应的Ki值。因此，激动剂的剂量反应曲线是使用与拮抗剂板相同的培养实施每一实验的。

体外的生物数据

实施例编号	EP2Ki(nM)
		1	0.9
2	1.1
		3	0.7
4	1.6
		5	1.9
6	2.3
		7	1.4
8	2.3
		9	6.6
10	3.1
		11	10.5
12	3.3
		13	6.0
14	6.5
		15	7.0
16	7.5

17	19.5
		18	19.7
19	21.2
		20	24.4
21	27.7
		22	53.9
23	101.0
		24	103.0
25	122.0
		26	125.0
27	146.0
		28	175.0
29	196.0
		30	206.0
31	233.0
		32	271.0
33	304.0
		34	338.0
35	525.0
		36	705.0
37	752.0
		38	31.4
39	22.5
		40	2.0
41	4.9
		42	5.0
43	5.2
		44	5.6
45	56.7

实施例编号	EP2Ki(nM)
		46	37.2
47	69.3
		48	79.7
49	114.0
		50	776.0
51	333.0
		52	182.0
53	615.0
		54	10.9
55	24.7
		56	71.3
57	192.0
		58	388.0
59	824.0
		60	268.0
61	4.6
		62	12.4
63	50.6
		64	7.5
65	55.6
		66	102.0
67	110.0
		68	603.0
69	560.0
		70	707.0
71	587.0
		72	748.0

本发明含有式(I)的化合物的所有多晶型物及其结晶习性。

本发明化合物可具有比现有技术的化合物更有效，具有较长的作用期，具有较广的活性范围，更稳定，具有较少的副作用或更具选择性，或具有其它更有用的性质的优点。

因此，本发明提供：

(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物；

(ii)制备式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的方法；

(iii)含有与药学上可接受的稀释剂、载体或佐剂一起的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的药物组合物；

(iv)作为药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物；

(v)用于作为治疗受益于EP2拮抗作用的疾病的药物的式(I)的化合物；

(vi)式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物用于制备用以治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(肌瘤)、经血过多、子宫腺肌症、原发性和/或继发性痛经(包含***疼痛、排便痛及慢性骨盆疼痛的症状)，或慢性骨盆疼痛综合征的药物的用途；

(vii)式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物，其用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤(肌瘤)、经血过多、子宫腺肌症、原发性和/或继发性痛经(包含***疼痛、排便痛及慢性骨盆疼痛的症状)，或慢性骨盆疼痛综合征；

(viii)如(vi)中的用途，其中疾病或障碍是子宫内膜异位和/或子宫平滑肌瘤(肌瘤)；

(ix)如(viii)的化合物，其中，疾病或障碍是子宫内膜异位和/或子宫肌瘤(肌瘤)；

(x)用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤(肌瘤)、经血过多、子宫腺肌症、原发性及继发性痛经(包含***疼痛、排便痛及慢性骨盆疼痛的症状)、慢性骨盆疼痛综合征的治疗哺乳动物的方法，包含以有效量的式(I)的化合物或以其药学上可接受的衍生物或组合物治疗该哺乳动物；

(xi)如(x)的方法，其中，疾病或障碍是子宫内膜异位和/或子宫肌瘤(肌瘤)；

(xii)如本申请中所述的新颖中间体；

(xiii)如本申请中所述的混合物；

(xiv)实质上如本申请中所述的化合物、盐、溶剂合物、前药、方法、治疗方法、联合治疗、中间体或药物组合物。

从所述权利要求中，本发明的其它方面是明显的。

具体实施方式

以下的制备及实施例是举例说明本发明，但非以任何方式限制本发明。所有原料是可购得的或描述于文献中。所有温度是以℃计。急骤色谱法是使用Merck硅胶60(9385)实施的。薄层色谱法(TLC)是于Merck硅胶60板上(5729)实施的。“R_f”代表化合物行进的距离除以TLC板上前溶剂行进的距离。熔点是使用Gallenkamp MPD350装置测定的，且未被校正。NMR是使用Varian-Unity Inova 400MHz NMR光谱仪或Varian Mercury400MHz NMR光谱仪实施的。质谱术是使用Finnigan Navigator单相四极棒电喷雾质谱仪或Finnigan aQa APCI质谱仪实施。

如果表示化合物是以对于较早的制备或实施例所述的方式制备的，本领域的技术人员会了解反应时间、试剂的当量数及反应温度可对于每一特定反应而改良，然而可能需要或希望使用不同的后处理或纯化的条件。

通过下列非限制性的实施例举例说明了本发明，其中，使用了下列缩写及定义：

APCI       大气压化学离子化质谱

Arbocel    过滤剂

br         宽

过滤剂

δ      化学位移

d       双重峰

ES      电喷雾离子化

HPLC    高压液相色谱法

LRMS    低分辨率质谱

m       多重峰

m/z     质谱峰

NMR     核磁共振

Prep    制备

psi     磅/平方英吋

q       四重峰

Rt      保留时间

s       单峰

t       三重峰

tlc     薄层色谱法

UV      紫外线

为了避免疑问，本申请中使用使用ACD Labs Name Softwarev7.11^TM命名所命名的化合物。

若化合物是通过HPLC纯化的，其使用的是如下所示的三种方法。

           方法a                     方法b

柱         Sunfire C184.6x50mm id   Xterra 4.6x50mm id

温度       环境温度                  环境温度

流动相A    于水中的0.05％甲酸        于水中的0.05％氨

流动相B    于乙腈内的0.05％甲酸      于乙腈内的0.05％氨

梯度-起始  5％B                      5％B

时间0分钟  5％B                      5％B

时间3分钟  98％B                     98％B

时间4分钟        98％B           98％B

时间4.1分钟      5％B            5％B

时间5分钟        5％B            5％B

流速             1.5毫升/分      1.5毫升/分

注射体积         5ul             5ul

                 方法c

                 Phenomenex Luna 10u C18(2)150x 21.2

柱

                 (mm)10微米

温度             环境温度

流动相A          水

流动相B          乙腈

流动相C          2％甲酸_(含水)

梯度-起始        A＝90％B＝5％C＝5％

时间0.6分钟      A＝90％B＝5％C＝5％

时间8.50分钟     A＝5％B＝90％C＝5％

时间11.50分钟    A＝5％B＝90％C＝5％

时间11.60分钟    A＝90％B＝5％C＝5％

时间14分钟       A＝90％B＝5％C＝5％

流速             25毫升/分

实施例1：1-(4-氯苯甲酰基)-3-{[(4′-氰基联苯-4-基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸

将4’-羟基-4-联苯基甲腈(30.9毫克，0.15毫摩尔)及碳酸钾(109毫克，0.79毫摩尔)添加至二甲基亚砜(3毫升)中的1-(4-氯苯甲酰基)-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(50毫克，0.15毫摩尔)(见制备8)的搅拌溶液中。形成的混合物于130℃搅拌0.25小时。然后，添加水(1毫升)，且形成的混合物于80℃加热10分钟。然后，让其于含水盐酸(2M，5毫升)及二氯甲烷(5毫升)之间分配之前冷却。有机层用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余的棕色油通过HPLC(方法a)纯化。

LCMS Rt 3.54分钟，ES m/z 446[M+H]⁺

实施例2至13是依据如上对于实施例1所述的方法，自适当的式(II)的卤代化合物及适当的式(III)的醇而制备的：

a)参考制备5

b)参考制备17

c)参考制备19

实施例14a：1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸

将2-羟基-6-甲氧基萘(32.3克，0.19摩尔)及碳酸钾(51.3克，0.37摩尔)添加至二甲基亚砜(200毫升)中的1-(4-氟苯甲酰基)-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(37.1克，0.12摩尔)(见制备5)的搅拌溶液。形成的混合物于120℃搅拌50分钟。添加水(50毫升)，且反应混合物于80℃加热1小时，然后，于含水的盐酸(2M，1.2L)及乙酸乙酯(1.5L)之间分配前让其冷却。有机层用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余的棕色固体以二乙基醚(1.5L)研制，且形成的粉红色固体通过过滤收集。然后，粉红色固体通过硅胶柱色谱法纯化，其是以97.5/2.5/0.25的二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脱，提供标题化合物，为淡粉红色固体，77％收率，39.3克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.84(s，3H)，4.27(d，1H)，4.42(m，2H)，4.44(s，2H)，4.67(d，1H)，7.07(m，2H)，7.20(m，4H)，7.63(m，2H)，7.72(m，2H)；ES m/z 410[M+H]⁺

实施例14b：1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸

将1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(50.0克，114毫摩尔)(见制备33)悬浮于乙腈(500毫升)，且添加三甲基硅烷醇钠(14.1克，126毫摩尔)及水(2.05毫升，114毫摩尔)。悬浮液于环境温度搅拌4小时。然后，添加10％(v/v)的含水磷酸溶液(100毫升，171毫摩尔)，且反应混合物于环境温度搅拌1小时，然后，于0℃另外搅拌2小时。收集沉淀物，且将其以水清洗两次(2x250毫升)，且在减压下干燥而提供标题化合物，为白色固体，85％收率，39.5克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：3.84(s，3H)，4.27(d，1H)，4.42(m，2H)，4.44(s，2H)，4.67(d，1H)，7.07(m，2H)，7.20(m，4H)，7.63(m，2H)，7.72(m，2H)；ES m/z 410[M+H]⁺

实施例15至38是依据如上对于实施例14所述的方法，自适当的式(II)的卤代化合物及适当的式(III)的醇制备的：

a)参考制备8     d)参考制备22

b)参考制备23    e)参考制备21

c)参考制备6     f)参考制备7

实施例39：3-{[(2′-氯联苯-4-基)氧]甲基}-1-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸

将2-氯苯基硼酸(23毫克，0.147毫摩尔)、碳酸铯(50毫克，0.147毫摩尔)，然后将四(三苯基膦)钯(0)(8.5毫克，0.007毫摩尔)添加至1，4-二噁烷及水(1∶1，3毫升)中的3-[(4-溴苯氧基)甲基]-1-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(30毫克，0.07毫摩尔)(见制备9)的搅拌溶液。混合物加热至100℃持续0.5小时。然后，反应混合物于二乙基醚(15毫升)及2M氢氧化钠(10毫升)之间分配前让其冷却。水层以含水的盐酸(2N，15毫升)变成酸性，且以二乙基醚(15毫升)萃取。二乙基醚层用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。形成的残余物以二乙基醚/戊烷(1∶1)研制，提供标题化合物，为灰白色固体，71％收率(22毫克)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.12(d，1H)，4.28(d，1H)，4.37(d，1H)，4.43(s，2H)，4.60(d，1H)，7.03(d，2H)，7.25-7.41(m，7H)，7.54(d，1H)，7.76(m，2H)；LRMS APCI m/z 440[MH]⁺

实施例40至44是依据如上对于实施例39所述的方法，自适当的芳基卤化物及适当的硼酸制备。

a)参考制备10

实施例45：1-苯甲酰基-3-{[(5-苯基吡嗪-2-基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸

将氢化钠(11毫克，0.28毫摩尔)于室温添加至无水的二甲基亚砜(1毫升)，且在氮气氛围下搅拌30分钟。然后，将二甲基亚砜(1毫升)中的1-苯甲酰基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(30毫克，0.13毫摩尔)(见制备15)的溶液逐滴添加，且将形成的混合物于室温搅拌15分钟。然后，添加2-氯-5-苯基吡嗪(27毫克，0.14毫摩尔)，且混合物于室温搅拌4小时。然后，反应混合物以水(15毫升)稀释，且以二乙基醚(2x 15毫升)清洗。水层以含水的盐酸(2N，2毫升)变成酸性，且以二乙基醚(3x15毫升)萃取。这些合并的二乙基醚层用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。形成的残余物通过硅胶色谱法纯化，其是以乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸(95∶5∶1)洗脱，于自热的二乙基醚结晶后产生标题化合物，为白色固体，60％收率(30毫克)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6.)δ：4.16(d，1H)，4.27(d，1H)，4.40(d，1H)，4..51(d，1H)，4.74(s，2H)，7.4-7.56(m，6H)，7.68(d，2H)，8.01(d，2H)，8.38(s，1H)，8.80(s，1H)，13.3(br s，1H)；LRMS APCIm/z 390[MH]⁺

实施例46至49是依据如上对于实施例45所述的方法，自适当的式(VI)的醇及适当的氯化物起始而制备的。

a)参考制备16

实施例50：1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}-N-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺

将双(三甲基硅烷基)氨基钠(130μL，于四氢呋喃内的1.0M溶液，0.13毫摩尔)于-60℃在氮气氛围下逐滴添加至四氢呋喃(3毫升)中的1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺(55毫克，0.13毫摩尔)(见制备20)的溶液。形成的混合物加温至-40℃，然后添加甲烷磺酰氯(10.4μL，0.13毫摩尔)。形成的混合物加温至室温，且以饱和的氯化铵水溶液(1毫升)淬灭。混合物于二乙基醚(25毫升)及氨溶液(0.880)(25毫升)之间分配。水层以6M HCl酸化至pH1，且以乙酸乙酯(25毫升)萃取。有机萃取物以水(20毫升)清洗，用硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过HPLC(方法a)纯化。

LCMS RT 3.55分钟，m/z 485[M-H]^-

实施例51：1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

将氯甲酸乙酯(38μL，0.40毫摩尔)添加至二氯甲烷(3毫升)中的1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸(150毫克，0.36毫摩尔)(见实施例14)的搅拌悬浮液。混合物搅拌16小时。然后，添加氨溶液(0.880)(29μL，0.44毫摩尔)，且将形成的混合物另外搅拌2小时。然后，以水(20毫升)分配，且以二氯甲烷(2x20毫升)萃取它。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，以庚烷∶乙酸乙酯的梯度(80∶20至0∶100)洗脱，提供标题化合物，为澄清的油，63％收率(102毫克)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(t，3H)，3.91(s，3H)，4.28(q，2H)，4.44(m，6H)，7.12(m，6H)，7.64(m，2H)，7.72(m，2H)；LRMSES m/z 438[MH]⁺

实施例52：1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲腈

将三乙基胺(238μL，1.71毫摩尔)、氯化铵(39毫克，0.73毫摩尔)，然后将1-丙基膦酸环状酐(50重量％，于乙酸乙酯内，466毫克，0.73毫摩尔)添加至四氢呋喃(4毫升)中的1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸(100毫克，0.24毫摩尔)(见实施例14)。形成的混合物回流加热18小时。冷却至室温后，混合物于乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)之间分配。然后，有机萃取物以盐水(50毫升)清洗，用硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物以二乙基醚(15毫升)研制。液体被倾析，且残余固体在减压下干燥而提供标题化合物，为灰白色固体，94％收率(90毫克)。

LRMS ES 391[MH]⁺；R_f 0.75；DCM/MeOH 95∶5

NB实施例53在下文作为制备9描述。

实施例54：3-{[(4′-氯联苯-4-基)氧]甲基}-1-[(4，4-二氟环己基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸

标题化合物是依据实施例1所述的方法，使用3-(氯甲基)-1-[(4，4-二氟环己基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(22毫克，0.07毫摩尔)(见制备24)及4-氯-4’-羟基联苯(14毫克，0.07毫摩尔)制备的，于HPLC纯化后提供标题化合物。

LCMS Rt 2.51分钟，ES m/z 463[MH]⁺(方法a)

实施例55至59是依据如上对于实施例54所述的方法，自适当的式(II)的卤代化合物及适当的式(III)的醇起始而制备的。

a)参考制备25

实施例60：1-[(4-氟苯氧基)羰基]-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸

将碳酸氢钠(43.1毫克，0.513毫摩尔)及4-氟苯基氯碳酸酯(19.7毫克，0.113毫摩尔)添加至二氯甲烷(2毫升)中的3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(50毫克，0.10毫摩尔)(见制备28)的搅拌溶液。形成的混合物搅拌17小时。然后，以二氯甲烷(2毫升)稀释，且以水(2毫升)清洗。所得层使用相分离筒分离，且有机层在减压下浓缩产生无色的油。将形成的油溶于乙醇(2毫升)，且添加1M NaOH(0.10毫摩尔)。反应于70℃加热1小时，然后，维持于室温过夜。溶液以2M HCl酸化，且以乙酸乙酯(5毫升)萃取，有机层在减压下浓缩，且残余物溶于DMSO(1毫升)，且通过HPLC纯化。

LCMS Rt 2.97分钟，ES m/z 426[MH]⁺(方法a)

实施例61及62是依据如上对于实施例60所述的方法，自适当的式(IX)的氮杂环丁烷及适当的氯碳酸酯起始而制备的。

实施例63：1-{[(3-氟苯基)氨基]羰基}-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸

将三乙基胺(44.3μL，0.318毫摩尔)，然后将1-氟-3-异氰酸根合苯(14.1毫克，0.10毫摩尔)添加至二氯甲烷(1毫升)中的3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(50毫克，0.10毫摩尔)(见制备28)的搅拌溶液。将形成的混合物于氮气下搅拌17小时。反应以二氯甲烷(2毫升)稀释，且以水(2毫升)清洗。所得层使用相分离筒分离，且有机层在减压下浓缩。形成的残余物溶于乙醇(2毫升)，且添加5M NaOH(0.5毫升)。反应混合物于70℃加热1小时，然后，于室温搅拌17小时。然后，反应混合物以2M HCl酸化，且以乙酸乙酯(2毫升)莘取。有机层在减压下浓缩，且形成的残余物溶于DMSO(1毫升)，然后，通过HPLC纯化。LCMSRt 2.29分钟，ES m/z 425[MH]⁺(方法a)

实施例64至66是依据如上对于实施例63所述的方法，自适当的式(IX)的氮杂环丁烷及适当的异氰酸酯起始而制备的。

实施例67：1-{[(2，3-二氯苯基)氨基]羰基}-3-[(4-丙氧基苯氧基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸

将碘化钠(33毫克，0.219毫摩尔)、4-丙氧基苯酚(67毫克，0.438毫摩尔)及Cs2CO3(360毫克，1.09毫摩尔)添加至DMF(2毫升)中的3-(氯甲基)-1-{[(2，3-二氯苯基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-3-碳酸乙酯(80毫克，0.219毫摩尔)(见制备29)的搅拌溶液中。将形成的混合物于90℃搅拌18小时。添加水(5毫升)及甲醇(5毫升)，且形成的反应混合物于室温搅拌30分钟。然后，添加2M HCl(1.5毫升)，且形成的油状悬浮液于水(20毫升)及二氯甲烷(20毫升)之间分配。二氯甲烷层被干燥(Na₂SO₄)，且在减压下浓缩产生暗红色油。此油通过急骤色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸100∶0∶0增至90∶10∶1作为洗脱剂)纯化，产生标题化合物，为红色油。此油通过HPLC(方法c)纯化，产生标题化合物，为灰白色固体，4％收率(4毫克)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.03(t，3H)，1.72-1.81(m，2H)，3.87(t，2H)，4.16(d，2H)，4.32(s，2H)，4.38(d，2H)，6.83-6.92(m，4H)，7.24-7.34(m，2H)，7.65(m，1H)；LRMS ESCI m/z 453[M-H]^-

实施例68：3-[(2，3-二甲基苯氧基)甲基]-1-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸

向3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐的溶液(600μL，150μmol的于1，2-二氯乙烷内的0.25M溶液)(见制备4)中，添加三乙基胺(1300μL的于1，2-二氯乙烷内的0.25M溶液)及1-异氰酸根合-4-(甲硫基)苯(650μL的于1，2-二氯乙烷内的0.25M溶液)。小瓶被封盖，且于室温涡旋16小时。添加水(2毫升)，然后，小瓶被涡旋及离心。水层(1.8毫升)被除去，且将额外的饱和含水NaHCO₃(2毫升)添加至有机层。然后，将其再次涡旋及离心。有机层(1.8毫升)被转移至收集小瓶。1，2-二氯乙烷(2毫升)添加至水层，然后，将其再次涡旋及离心。有机层(2毫升)被转移至收集小瓶，使有机层合并。在减压下除去溶剂。

将无水DMF(600μL)添加至形成的残余物中，接着添加碳酸铯(150毫克)、碘化钠溶液(600μL，150μmol的于无水DMF内的0.25M溶液)及2，3-二甲基苯酚(600μL，300μmol的于无水DMF内的0.5M溶液)，小瓶被封盖，且于80℃的温度摇动20小时。在减压下除去溶剂。将四氢呋喃(1000μL)添加至小瓶，接着添加甲醇(1500μL)及氢氧化锂溶液(400μL的于水中的0.5M溶液)。小瓶被封盖，且于室温摇动12小时。然后，添加2MHCl(300μL)，且小瓶被涡旋。然后，反应在减压下浓缩，且将形成的残余物溶于甲醇(800μL)及水(400μL)以供纯化。LRMS ES m/z 401[MH]⁺

实施例69至72是依据如上对于实施例68所述的方法，自适当的式(V)的氮杂环丁烷及适当的异氰酸酯起始，接着以适当的式(III)的酚而制备的。

制备1：N-苯甲基-3-氯-2，2-双(氯甲基)丙酰胺

将亚硫酰氯(20.5毫升，283.0毫摩尔)添加至甲苯(240毫升)中的3-氯-2，2-二氯甲基丙酸(48.4克，236.0毫摩尔)的溶液中。混合物回流搅拌17小时，此后，将其在减压下浓缩，且与二氯甲烷共沸提供酰基氯，为乳色固体。

将三乙基胺(49.0毫升，352.0毫摩尔)及苯甲基胺(28.1毫升，258.0毫摩尔)于0℃添加至甲苯(340毫升)中的酰基氯(52.5克，234.0毫摩尔)的溶液中。混合物于室温搅拌3小时，其后，在减压下部分浓缩，然后，通过过滤收集的固体以甲苯(100毫升)清洗，其后以(500毫升)清洗，提供标题化合物，为白色固体，83.1％收率，57.4克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.92(s，6H)，4.52(d，2H)，6.20(s，1H)，7.33(m，5H)；LRMS APCI m/z 294[MH]⁺

制备2：1-苯甲基-3，3-双(氯甲基)氮杂环丁烷-2-酮

将含水的氢氧化钠(10M，58.5毫升，585.0毫摩尔)添加至二氯甲烷(230毫升)中的N-苯甲基-3-氯-2，2-双(氯甲基)丙酰胺(57.4克，195.0毫摩尔)(见制备1)及溴化四丁铵(12.6克，39.0毫摩尔)中。混合物于室温搅拌2小时，然后，于水(500毫升)及二氯甲烷(200毫升)之间分配。水层以二氯甲烷(50毫升)再次萃取，且混合的有机莘取物以水清洗，用硫酸镁干燥，然后，在减压下浓缩。然后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，其是以二氯甲烷洗脱，提供标题化合物，为棕色油，100％收率，50.5克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.24(s，2H)，3.84(s，4H)，4.42(s，2H)，7.35(m，5H)；LRMS APCI m/z 258[MH]⁺

制备3：1-苯甲基-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐

将乙醇(70毫升)中的乙醇钠(21重量％，于乙醇内，66.3毫升，205.0毫摩尔)的溶液于0℃添加至乙醇(210毫升)中的1-苯甲基-3，3-双(氯甲基)氮杂环丁烷-2-酮(50.4克，195.0毫摩尔)(见制备2)的溶液中。混合物回流搅拌20小时，然后，于水(200毫升)及二氯甲烷(300毫升)之间分配。水层以二氯甲烷(100毫升)再次萃取，且将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩，提供橙色油。于二氯甲烷(100毫升)中的此油的溶液以于二乙基醚内的氯化氢溶液(1M，250毫升)处理，且形成的胶状沉淀物以乙酸乙酯研制，提供标题化合物，为白色固体，73.2％收率，43.5克。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.32(t，3H)，4.11(s，2H)，4.31(m，4H)，4.47(m，4H)，7.51(m，5H)；LRMS APCI m/z 268[MH]⁺

制备4：3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐

将氢氧化钯(20％，于碳上，5.7克)添加至乙醇(200毫升)中的1-苯甲基-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(57.0克，187.4毫摩尔)(见制备3)中，且氢化(30psi，60℃)3小时。反应混合物经由Arbocel^TM过滤，然后，在减压下浓缩滤液。以二乙基醚(100毫升)研制残余物，提供标题化合物，为白色固体，96.0％收率，38.5克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.30(t，3H)，4.05(d，2H)，4.19(s，2H)，4.25(d，2H)，4.30(q，2H)；LRMS APCI m/z 178[MH]⁺

制备5：3-(氯甲基)-1-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

将4-氟苯甲酰氯(27.9克，176.0毫摩尔)及三乙基胺(53.9毫升，380.0毫摩尔)于0℃添加至四氢呋喃(300毫升)中的3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(37.7克，176.1毫摩尔)(见制备4)中。反应混合物搅拌2小时，其后，添加二乙基醚(200毫升)。然后，在减压下浓缩混合物，提供标题化合物，为红色油，99.8％收率，52.7克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.31(t，3H)，3.92(m，2H)，4.19(m，2H)，4.28(q，2H)，4.37(m，1H)，4.64(m，1H)，7.10(m，2H)，7.67(m，2H)

制备6：1-苯甲酰基-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

标题化合物是依据制备5的方法，使用3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(2.00克，7.73毫摩尔)(见制备4)及苯甲酰氯(1.20克，8.51毫摩尔)制备的，提供标题化合物，为澄清的油，64％收率，1.43克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.35(t，3H)，3.92(m，1H)，4.00(m，1H)，4.18(m，2H)，4.50(q，2H)，4.60(d，1H)，4.64(d，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.65(d，2H)；LRMS APCI m/z 282[MH]⁺

制备7：3-(氯甲基)-1-(4-乙氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

标题化合物是依据制备5的方法，使用3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(300毫克，1.16毫摩尔)(见制备4)及4-乙氧基苯甲酰氯(214毫克，1.16毫摩尔)制备的，提供标题化合物，为棕色油，100％收率，378毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.32(t，3H)，1.43(t，3H)，3.84-4.24(m，6H)，4.27(q，2H)，4.40(br s，1H)，4.64(br s，1H)，6.92(d，2H)，7.62(d，2H)；LRMS APCI m/z 326[MH]⁺

制备8：1-(4-氯苯甲酰基)-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

标题化合物是依据制备5的方法，使用3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(600毫克，2.32毫摩尔)(见制备4)及4-氯苯甲酰氯(447毫克，2.55毫摩尔)制备的，提供标题化合物，为澄清的油，76％收率，558毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)

1.36(t，3H)，3.85-4.05(m，2H)，4.18(m，2H)，4.50(q，2H)，4.60(d，1H)，4.83(d，1H)，7.41(d，2H)，7.60(d，2H)；LRMS APCI m/z 316[MH]⁺

制备9(实施例53)：3-[(4-溴苯氧基)甲基]-1-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸

标题化合物是依据对于实施例1所述的方法，使用3-(氯甲基)-1-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(670毫克，2.23毫摩尔)(见制备5)及4-溴苯酚(967毫克，5.59毫摩尔)制备的，提供标题化合物，为粉红色固体，55％收率，503毫克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.04(bm，1H)，4.21(bm，1H)，4.25-4.36(bm，3H)，4.53(bm，1H)，6.88(d，2H)，7.24(bm，2H)，7.41(d，2H)，7.70(bm，2H)；LRMS APCI m/z 410[MH]⁺

制备10：1-苯甲酰基-3-{[(5-氯吡嗪-2-基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸

将氢化钠(95毫克，2.38毫摩尔)于室温添加至无水的二甲基亚砜(4毫升)中，且在氮气氛围下搅拌30分钟。然后，将二甲基亚砜(1毫升)中的1-苯甲酰基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(255毫克，1.08毫摩尔)(见制备15)逐滴添加，且形成的混合物于室温搅拌15分钟。然后，添加2，5-二氯吡嗪(194毫克，1.3毫摩尔)，且混合物于室温搅拌3小时。反应混合物以水(15毫升)稀释，且以二乙基醚(2x15毫升)清洗。水层以含水的盐酸(2M，2毫升)变成酸性，且以二氯甲烷(2x15毫升)萃取。将合并的二氯甲烷层用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。形成的残余物通过硅胶色谱法纯化，其是以乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸(95∶5∶1)洗脱，产生标题化合物，为无色凝胶，80％收率，305毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.32(m，2H)，4.54(d，1H)，4.75(m，3H)，7.4-7.56(m，3H)，7.65(d，2H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)；LRMS APCI m/z 348[MH]⁺

制备11：3-[(乙酰基氧)甲基]-1-苯甲基氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

在用冰浴冷却下，将乙酸(163毫升，2.84摩尔)及水(200毫升)的混合物添加至水(1升)中的碳酸铯(307.8克，0.945摩尔)的溶液，并且搅拌。形成的混合物于室温搅拌30分钟，然后，在减压下浓缩，且与1，4-二噁烷(3x300毫升)共沸。残余物于高度真空下干燥产生乙酸铯(263.5克，1.888摩尔)，为白色粉末。将二甲基亚砜(1升)中的此产物、1-苯甲基-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(63.0克，0.236摩尔)(见制备3)及碘化钠(70.8克，0.472摩尔)的混合物于95-100℃搅拌8小时。然后，反应混合物冷却至室温。添加水(1升)，且产物以己烷/EtOAc的混合物(1∶1，5x500毫升)萃取。有机层以盐水清洗，混合，以无水硫酸钠干燥，过滤及在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，其是以己烷/EtOAc 100∶0→50∶50洗脱，产生标题化合物，为淡黄色油，73％收率，50.0克。

(R_f 0.16；EtOAc/己烷1∶3)。

制备12：1-苯甲基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

将乙醇(1升)中的3-[(乙酰基氧)甲基]-1-苯甲基氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(50.0克，172毫摩尔)(见制备11)及碳酸钾(23.8克，172毫摩尔)于室温搅拌6小时。然后，反应在减压下浓缩混合物，且残余物于水(800毫升)及氯仿(800毫升)之间分配。有机层被分离，且水层以氯仿(2x300毫升)再次萃取。有机层被混合，以无水硫酸钠干燥，过滤及在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，其是以己烷/EtOAc 90∶10→50∶50洗脱，产生标题化合物，为淡黄色油，50％收率，21.4克。

(R_f 0.1；EtOAc/己烷1∶1)。

制备13：1-叔丁基3-乙基3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯

将钯(5％，于碳上，9.2克)添加至四氢呋喃(200毫升)中的1-苯甲基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(21.4克，85.8毫摩尔)(见制备12)及二碳酸二叔丁酯(19.7克，90.0毫摩尔)中。反应混合物氢化(15psi)16小时。催化剂通过经

过滤而除去，且以乙醇(5x100毫升)清洗。滤液在减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，其是以己烷/EtOAc 100∶0→75∶25洗脱，提供标题化合物，为淡黄色油，67％收率，15.0克。

(R_f 0.33；EtOAc/己烷1∶1)；¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.20(t，3H)，1.37(s，9H)，3.70(d，2H)，3.77(d，2H)，3.94(d，2H)，4.14(q，2H)，5.20(t，1H)

制备14：1-苯甲酰基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙基酯

将1-叔丁基3-乙基3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯(1.60克，6.17毫摩尔)(见制备13)溶于在1，4-二噁烷(10毫升)中的4M氯化氢，且于室温搅拌18小时。然后，反应在减压下浓缩混合物，与1，4-二噁烷(15毫升)共沸，且形成的残余物溶于二氯甲烷(15毫升)，且添加三乙基胺(1.89毫升，13.6毫摩尔)。向此混合物中缓慢添加苯甲酰氯(0.72毫升，6.17毫摩尔)。然后，在减压下浓缩前，反应混合物于室温搅拌2小时。形成的残余物于二乙基醚(200毫升)及水(100毫升)之间分配。有机层以1M的含水盐酸(50毫升)清洗，其后以2M的含水碳酸氢钠(50毫升)清洗，用硫酸镁干燥，过滤及在减压下蒸发，产生标题化合物，为无色的油，86％收率，1.4克。LRMS APCI m/z 264[MH]⁺。

制备15：1-苯甲酰基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸

将含水的氢氧化钠(2M，5毫升)添加至甲醇(15毫升)中的1-苯甲酰基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙基酯(1.4克，5.3毫摩尔)(见制备14)中。混合物加热至回流3小时，冷却，且在减压下浓缩。形成的残余物溶于水(10毫升)，且以二乙基醚(10毫升)清洗。水层以2M含水的盐酸(6毫升)变成酸性，且以乙酸乙酯(5x10毫升)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥，过滤及在减压下浓缩。残余物以二乙基醚(5毫升)研制，并且过滤，产生标题化合物，为白色固体，34％收率，500毫克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.35(s，1H)，3.72(s，2H)，3.98(d，1H)，4.11(d，1H)，4.18(d，1H)，4.40(d，1H)，5.20(br s，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.60(d，2H)；LRMS APCI m/z 236[MH]⁺。

制备16：1-(4-氯苯甲酰基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸

将4-丙氧基-苯酚(660毫克，4.35毫摩尔)添加至二甲基甲酰胺(5毫升)中的1-(4-氯苯甲酰基)-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(550毫克，1.74毫摩尔)(见制备8)及碳酸铯(2.83克，8.70毫摩尔)中。形成的混合物于80℃搅拌6小时。然后，添加水(5毫升)，且反应混合物于60℃加热30分钟，然后，于水(30毫升)及乙酸乙酯(30毫升)之间分配前让其冷却。水层以2M盐酸变成酸性，然后，以二氯甲烷(2x30毫升)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。形成的残余物通过于硅胶(40克)上的色谱法纯化，其是以于二氯甲烷内的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(90∶10∶1)梯度(0％至100％)洗脱，产生标题化合物，为棕色固体，47％收率，220毫克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ3.70(s，2H)，4.00(d，1H)，4.11(d，1H)，4.10(d，1H)，4.40(d，1H)，5.20(br s，1H)，7.51(d，2H)，7.65(d，2H)，12.8(br s，1H)；LRMS APCI m/z 270[MH]⁺

制备17：4-(5-氯吡啶-2-基)苯酚

将四(三苯基膦)钯(0)(4.7克，4.05毫摩尔)添加至二噁烷(100毫升)及水(100毫升)中的2，5-二氯吡啶(12.0克，81.1毫摩尔)、4-羟基苯硼酸(11.2克，81.1毫摩尔)及碳酸钾(11.2克，81.1毫摩尔)的搅拌悬浮液中。形成的混合物回流加热2小时。混合物于二乙基醚(250毫升)及水(250毫升)之间分配。有机相以盐水(150毫升)清洗，用硫酸镁干燥，过滤及在减压下浓缩。形成的残余物通过硅胶色谱法纯化，其是以二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体，81.1％收率，15.5克。

LRMS ES m/z 204[M-H]^-

制备18：2-(4-氯苯基)-5-甲氧基嘧啶

将4-氯苯硼酸(7.25克，46.35毫摩尔)添加至1，4-二噁烷(66毫升)及水(33毫升)中的2-氯-5-甲氧基嘧啶(6.70克，46.35毫摩尔)的搅拌溶液中。添加碳酸钾(6.41克，46.35毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0)(2.68克，46.35毫摩尔)，且形成的混合物于100℃搅拌50分钟。混合物于二乙基醚(350毫升)及氢氧化钠水溶液(1M，200毫升)之间分配。水层以二乙基醚(2x100毫升)再次萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，经由二氧化硅柱塞过滤，且在减压下浓缩，于以二乙基醚(100毫升)研制后，提供标题化合物，为白色固体，39.6％收率，4.05克。

LRMS ES m/z 221[MH]⁺

制备19：2-(4-氯苯基)嘧啶-5-醇

将2-(4-氯苯基)-5-甲氧基嘧啶(100毫克，0.453毫摩尔)(见制备18)溶于溴化氢，于冰乙酸内30重量％(3毫升)，且使其至回流3小时。混合物于二乙基醚(100毫升)及饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)之间分配。有机层被萃取且以水(100毫升)清洗，用硫酸镁干燥，过滤及在减压下浓缩。粗制产物以戊烷(60毫升)研制，提供标题化合物，为灰白色固体，88.0％收率，82毫克。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.42(d，2H)，8.29(d，2H)，8.45(s，2H)。

制备20：1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺

将氯甲酸乙酯(38μL，0.40毫摩尔)添加至二氯甲烷(3毫升)中的1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸(150毫克，0.36毫摩尔)(见实施例14)中。混合物搅拌16小时。然后，添加氨溶液(0.880)(29μL，0.44毫摩尔)，混合物搅拌2小时。然后，以水(20毫升)分配，且以二氯甲烷(2x20毫升)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，其是以庚烷∶乙酸乙酯梯度(80∶20至0∶100)洗脱，产生标题化合物，为白色固体，42％收率，63毫克。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.81(s，3H)，4.13(d，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.41(s，2H)，4.56(d，1H)，7.05-7.18(m，2H)，7.25-7.37(m，5H)，7.60(s，1H)，7.64-7.75(m，4H)；LRMS ES m/z 409[MH]⁺

制备21：3-(氯甲基)-1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

标题化合物是依据对于制备5所述的方法，使用3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(见制备4)及3-甲氧基苯甲酰氯制备的，提供标题化合物。

LRMS ES m/z 313[MH]⁺。

制备22：1-(3-氯苯甲酰基)-3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

标题化合物是依据对于制备5所述的方法制备的，产生所期望的化合物。

LRMS ES m/z 316[MH]⁺。

制备23：3-(氯甲基)-1-(2-乙氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

标题化合物是依据对于制备5所述的方法，使用3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(见制备4)及3-氯苯甲酰氯制备的，提供标题化合物。

LRMS ES m/z 326[MH]⁺。

制备24：3-(氯甲基)-1-[(4，4-二氟环己基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

将N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(89.5毫克，0.467毫摩尔)、4，4-二氟环己烷羧酸(76.7毫克，0.467毫摩尔)，然后将三乙基胺(195μL，1.4毫摩尔)添加至二氯甲烷(5毫升)中的3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(100毫克，0.467毫摩尔)(见制备4)。反应于室温搅拌1小时，然后，添加水(5毫升)。形成的混合物剧烈搅拌5分钟。然后，层被分离。有机层以水(5毫升)再次清洗，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。形成的凝胶通过通过Isolute Flash SCX-2筒而纯化，其是以甲醇洗脱，产生标题化合物，为白色固体，59％收率，89毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.32(t，3H)，1.62-1.95(m，6H)，2.13-2.30(m，2H)，3.85(s，2H)，3.96(m，2H)，4.12(bd，2H)，4.18(d，1H)，4.28(q，2H)，4.54(bd，1H)；LRMS APCI m/z 324/326[MH]⁺

制备25：3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

标题化合物是依据对于制备24所述的方法，使用3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(100毫克，0.47毫摩尔)(见制备4)及四氢吡喃-4-基羧酸(50毫克，0.38毫摩尔)制备的，提供标题化合物，为白色固体，51％收率，57毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(t，3H)，1.55(bd，2H)，2.86(qd，2H)，2.39(m，1H)，3.39(td，2H)，3.83(bd，1H)，3.88-4.02(m，4H)，4.09(bd，1H)，4.14(bd，1H)，4.26(q，2H)，4.52(bd，1H)；LRMS APCIm/z 290/292[MH]⁺

制备26：1-叔丁基3-乙基3-(氯甲基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯

将3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(4.0克，18.68毫摩尔)(见制备4)悬浮于乙酸乙酯(60毫升)，且添加三乙基胺(5.21毫升，37.4毫摩尔)，其后，添加二羧酸二叔丁酯(4.49克，20.6毫摩尔)。然后，反应混合物于氮气下搅拌18小时。添加乙酸乙酯(60毫升)，然后，混合物以水(100毫升)清洗，其后以盐水(100毫升)清洗。有机相被分离，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩，产生标题化合物，为淡黄色油，97％收率，5.01克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.28(t，3H)，1.42(s，9H)，3.81(d，2H)，3.89(s，2H)，4.18(d，2H)，4.24(q，2H)；LRMS ES m/z 278[MH]⁺

制备27：3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯

将3-(氯甲基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(200毫克，0.720毫摩尔)(见制备26)溶于DMSO(5毫升)。添加碳酸钾(200毫克，1.44毫摩尔)、碘化钠(162毫克，1.08毫摩尔)及6-甲氧基-2-萘酚(151毫克，0.86毫摩尔)，且混合物于80℃加热22小时。反应混合物于水(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)之间分配。有机层被收集，且水层以乙酸乙酯(10mL x 2)进一步萃取。合并的有机萃取物以1M NaOH(10mL x 2)及水(10mL x 3)清洗，用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，产生标题化合物，为暗棕色油，75％收率，226毫克。

LRMS ES m/z 316[MH-Boc]⁺

制备28：3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯甲苯磺酸盐

甲烷磺酸(308毫克，3.21毫摩尔)添加至乙酸异丙酯(15毫升)中的1-叔丁基3-乙基3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯(1.11克，2.67毫摩尔)(见制备27)。反应混合物于40℃加热18小时，然后，在减压下浓缩，产生标题化合物，为红色油，量化收率。LRMS ES m/z 316[MH]⁺

制备29：3-(氯甲基)-1-{[(2，3-二氯苯基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

于二氯甲烷(2毫升)中的1，2-二氯-3-异氰酸根合苯(102μL，0.774毫摩尔)于0℃逐滴添加至二氯甲烷(3毫升)中的3-(氯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(200毫克，0.774毫摩尔)(见制备4)及三乙基胺(226μL，1.62毫摩尔)。形成的混合物于室温搅拌18小时，然后，以二氯甲烷(20毫升)及水(20毫升)稀释。轻悬浮液被过滤，且分离层。水层进一步以二氯甲烷(20毫升)萃取，且合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余物通过急骤色谱法(乙酸乙酯∶庚烷10∶90增至70∶30作为洗脱剂)纯化，产生标题化合物，为澄清的油，74％收率，210毫克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.34(t，3H)，4.00(s，2H)，4.05(d，2H)，4.31(q，2H)，4.41(d，2H)，6.70(bs，1H)，7.14-7.22(m，2H)，8.20(m，1H)；LRMS ES m/z 365，367[MH]⁺

制备30：3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯

将乙腈(230毫升)中的3-(氯甲基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(45.6克，164毫摩尔)(见制备26)及碘化钠(73.8克，492毫摩尔)的混合物于80℃搅拌18小时。使其冷却，然后，在水(180毫升)及乙酸乙酯(450毫升)之间分配。水层被分离，且有机层以于水(180毫升)中的硫代硫酸钠(23克，146毫摩尔)清洗，其后以水(180毫升)清洗。有机相在大气压下降低体积而提供标题化合物，为乙腈中的淡黄色溶液，量化收率，90毫升乙腈中的50.4克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.31(t，3H)，1.45(s，9H)，3.84(d，2H)，3.93(s，2H)，4.21(d，2H)，4.26(q，2H)

制备31：3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯

将二甲基亚砜(250毫升)、碳酸钾(37.73克，274毫摩尔)及6-甲氧基-2-萘酚(24.96克，143毫摩尔)添加至乙腈内(90毫升)中的3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯(50.4克，137毫摩尔)的溶液(见制备30)中。然后，将反应混合物于80℃加热4小时，接着水(500毫升)及乙酸乙酯(500毫升)之间分配前让其冷却。水层被分离，且有机层以水(2x500毫升)清洗两次。在大气压下除去乙腈，且代之以新鲜的乙酸乙酯(500毫升)，提供标题化合物，为乙酸乙酯内的溶液，假设量化的收率，57.0克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.29(t，3H)，1.48(s，9H)，3.91(s，3H)，4.03(d，2H)，4.24-4.30(m，4H)，4.40(s，2H)，7.13(m，4H)，7.65(m，2H)

制备32：3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯甲苯磺酸盐

向乙酸乙酯(500毫升)中的1-叔丁基3-乙基3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-1，3-二甲酸酯(57.0克，137毫摩尔)的溶液(见制备31)中，添加对-甲苯磺酸一水合物(32.0克，160毫摩尔)。反应于60℃加热及搅拌5.5小时，其后，冷却至0℃，且颗粒化1小时。收集沉淀物，且以乙酸乙酯(2x 500毫升)清洗两次。然后，在减压下干燥，提供标题化合物，为灰白色固体，73％收率，49.0克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22(t，3H)，2.28(s，3H)，3.84(s，3H)，4.12(d，2H)，4.22(q，2H)，4.32(d，2H)，4.46(s，2H)，7.11(d，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.48(d，2H)，7.76(t，3H)

制备33：1-(4-氟苯甲酰基)-3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯

将3-{[(6-甲氧基-2-萘基)氧]甲基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(200.0克，410毫摩尔)(见制备32)悬浮于乙酸乙酯(2800毫升)中，然后添加三乙基胺(114.3毫升，820毫摩尔)。将反应混合物冷却至0℃，且添加4-氟苯甲酰氯。将反应混合物搅拌1小时，接着添加1M柠檬酸(1000毫升)，且分离层。有机层以5％w/w的碳酸钾水溶液(1000毫升)清洗，且以水(2x1000毫升)清洗两次。在大气压下除去乙酸乙酯，且代之以异丙醇。收集沉淀物，且以冷的异丙醇(2x500毫升)清洗两次。然后，在减压下干燥固体，提供标题化合物，为白色固体，90％收率，161.2克。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.31(t，3H)，3.91(s，3H)，4.27-4.47(m，7H)，4.74(m，1H)，7.10-7.17(m，6H)，7.63-7.74(m，4H)

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：

其中

R¹是苯基或四氢吡喃基，所述苯基任选被一个或二个独立地选自F、Cl、Br、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基及C_1-4烷氧基、全氟-C_1-6烷基及全氟-C_1-6烷氧基的取代基取代；

X代表直接键或NH；

Z是选自

R²及R³、R⁴及R⁵是H或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选被1至3个氟原子取代；

Ar是由1、2或3个芳香族环组成的芳香族基团，所述芳香族环独立地选自苯基及含有1、2或3个独立地选自N、O及S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环；且所述芳香族环，若存在2个或更多个时，可通过一个或多个共价键稠合或连接，且所述芳香族环任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷基、全氟-C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、SO₂R⁴、NR⁵R⁶、NHSO₂R⁷、SO₂NR⁸R⁹、CONR¹⁰R¹¹及NHCOR¹²的取代基取代；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及R¹²是H或C_1-6烷基，该C_1-6烷基任选被1至3个氟原子取代。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中，R¹是苯基或四氢吡喃基，所述苯基任选被一个或二个独立地选自F、Cl、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基及C_1-4烷氧基的取代基取代。

3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中，X是直接键。

4.权利要求1至3的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中，Z是

5.权利要求1至4的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中，Ar是联苯基、吡啶基苯基或萘基，其任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷基、全氟-C_1-6烷硫基、全氟-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、SO₂R⁴、NR⁵R⁶、NHSO₂R⁷、SO₂NR⁸R⁹、CONR¹⁰R¹¹及NHCOR¹²的取代基取代。

6.权利要求1至5的化合物或其盐、溶剂合物或前药，其中，R¹、Z、X及Ar具有本申请实施例的化合物有关的值。

7.权利要求6的化合物或其盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自本申请实施例的化合物。

8.化合物或其盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自实施例2或14。

9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、包括水合物在内的溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂、载体或助剂。

10.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、包括水合物在内的溶剂合物或前药，其用作药物。

11.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、包括水合物在内的溶剂合物或前药，其用作用于治疗受益于EP2拮抗作用的疾病的药物。

12.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、包括水合物在内的溶剂合物或前药，其用于制备药物，该药物用于治疗子宫内膜异位、子宫纤维瘤(子宫平滑肌瘤)、经血过多、子宫腺肌症、原发和/或继发性痛经(包含***疼痛、排便痛及慢性骨盆疼痛的症状)，或慢性骨盆疼痛综合征。

13.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、包括水合物在内的溶剂合物或前药，其用于治疗子宫内膜异位、子宫纤维瘤(子宫平滑肌瘤)、经血过多、子宫腺肌症、原发及继发性痛经(包含***疼痛、排便痛及慢性骨盆疼痛的症状)，或慢性骨盆疼痛综合征。

14.本申请中所述的式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物。

15.实质上如本申请中所述的化合物、盐、溶剂合物、前药、方法、治疗方法、联合治疗、中间体或药物组合物。