CN101679228A - 为ppar型受体的活化剂的新型3-苯基丙烯酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途 - Google Patents

为ppar型受体的活化剂的新型3-苯基丙烯酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101679228A
CN101679228A CN200880018941A CN200880018941A CN101679228A CN 101679228 A CN101679228 A CN 101679228A CN 200880018941 A CN200880018941 A CN 200880018941A CN 200880018941 A CN200880018941 A CN 200880018941A CN 101679228 A CN101679228 A CN 101679228A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
group
oxyethyl group
butoxy
vinylformic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880018941A
Other languages
English (en)
Inventor
J·-G·博伊托
L·克拉里
J·-C·帕斯卡尔
S·查姆邦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of CN101679228A publication Critical patent/CN101679228A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A61K8/466—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur containing sulfonic acid derivatives; Salts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/67—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及对应于以下通式(I)的3－苯基丙烯酸的新型衍生物：以及它们的制备方法，和它们的在设计用于人类或者兽医学的药物组合物中的用途(在皮肤病学以及在心血管疾病、免疫性疾病和/或与脂类代谢疾病有关领域中)，或者在化妆品组合物中的用途。

Description

为PPAR型受体的活化剂的新型3-苯基丙烯酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途
本发明涉及，作为新型和有用工业产品，为γ亚类的过氧化物酶体增殖因子-活化受体类型受体(PPARγ)的活化剂的3-苯基丙烯酸的新种类衍生物。还涉及它们的制备方法和它们在被设计用于人类或者兽医学中的药物组合物中或者在化妆品组合物中的用途。
PPAR型受体的活性已经是大量的研究的客体。作为指出，我们可以提到以下标题的出版物″Differential Expression of PeroxisomePro1iferator-Activated Receptor Subtypes during the Differentiation ofHuman Keratinocytes″，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，第1116-1121页，其中列出了大量的涉及PPAR型受体的著书目录参考。作为指出，还可以提到具有以下标题的文件：″The PPARs：From orphanreceptors to Drug Discovery″，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，DanielD.Sternbach，和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，Vol.43，第527-550页。
PPAR受体通过与DNA序列的要素(被称为过氧化物酶体的增殖因子的反应要素(PPRE)，呈与类维生素A的X受体(被称为RXRs)的异源二聚体形式)连接而活化所述转录。
人类PPARs的三个亚类已经得到鉴定和描述：PPARα，PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝中被表达而PPARδ为到处存在的。
在三个亚类中，PPARγ受到最多研究。所有参考文献提出PPARγ在调节脂肪细胞的分化中(其中它被强烈表达)的关键作用。它还在***脂类体内稳定中起关键作用。
其特别地描述在国际申请WO96/33724中：PPARγ的选择性化合物，如***素-J2或者-D2，是治疗肥胖症和糖尿病的潜在活性物。
而且，本申请人已经在国际申请WO02/12210、WO03/055867和WO2006/018326中描述了在制备药物组合物中为PPARγ型受体的活化剂的二芳化合物(composesbi-aromatiques)的用途，所述组合物用于治疗与表皮细胞的分化异常有关的皮肤病。
然而，仍然需要寻找为PPARγ型受体的活化剂并且显示出有利的药物性质的新型化合物。
本申请人现在已经鉴定了新型3-苯基丙烯酸衍生物，对于它们令人惊讶地发现它们具有对于PPAR-γ受体的活性。
而且，根据本发明的化合物最通常以固体形式获得，其具有使它们的合成和它们在工业规模的纯化更容易的优点。
最后，使用固体化合物以制备药物和/或化妆品组合物还具有在它们的药物和/或化妆品开发范围内现实优点，因为与当这些化合物呈油形式时它们可包含的残余溶剂相比，这些化合物包含的残余溶剂的比率几乎为零。
因此，本发明涉及对应于以下通式(I)的化合物：
Figure G2008800189410D00021
其中
-R1代表羟基或者烷氧基；
-R2代表烷基、烷氧基或者芳烷氧基；
-R3代表氢、烷基，任选地被取代的芳烷基或者聚醚基团；
-R4代表氢、卤素、烷基或者烷氧基；
-R5代表烷基，任选地被取代的芳基或者任选地被取代的芳烷基；
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表氧原子、NR6基团、OSO2、OCO、NR6CO或NR6SO2基团，
-R6代表氢原子或者烷基；
以及其与可药用酸或者碱的盐、其可药用溶剂化物和其水合物。
特别地，当根据本发明的化合物以盐形式存在时，它为碱金属的盐，特别地钠或者钾的盐，或者碱土金属(特别地镁或者钙)的盐，或者与有机胺的盐，更特别地与氨基酸(如精氨酸或者赖氨酸)的盐。
当根据本发明的化合物具有胺官能并且以这种胺的盐的形式存在时，它为无机酸(例如盐酸、硫酸或者氢溴酸)的盐，或者有机酸(例如乙酸、三氟甲磺酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、三氟乙酸或者甲烷磺酸)的盐。
根据本发明，“烷基”理解为包含1-12个碳原子，更特别地1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃链。
优选地，在本发明范围内使用的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、戊烷基、己基、庚基、辛基和癸基。更特别地，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、戊烷基和己基。
根据本发明，“低级烷基”理解为包含1-4个碳原子，有利地1-3个碳原子的如前所定义的烷基。因此，优选地，这些基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
根据本发明，“芳基”理解为未被取代的苯基或者萘基。
根据本发明，“取代的芳基”理解为用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的苯基或者萘基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
取代的芳基优选地选自用低级烷氧基进行单取代的苯基和用低级烷基进行单取代的萘基。
根据本发明，“芳烷基”理解为用未被取代的苯基或者萘基取代的烷基。
优选地，芳烷基是苄基或者苯乙基。
根据本发明，“取代的芳烷基”理解为用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的芳烷基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
取代的芳烷基优选地选自用低级烷基单取代的苯乙基和苄基。
根据本发明，“卤素原子”理解为氟、氯、溴或者碘原子。
根据本发明，“羟基”理解为-OH基团。
根据本发明，“烷氧基”理解为用烷基取代的氧原子。
烷氧基优选地是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
根据本发明，“低级烷氧基”理解为用低级烷基取代的氧原子。
根据本发明，“芳烷氧基”理解为用芳烷基取代的氧原子。
根据本发明，“聚醚基团”理解为具有1-7个碳原子的基团，所述碳原子被至少一个氧原子中断。优选地，聚醚基团选自如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基乙基或者甲氧基乙氧基乙氧基的基团。
在本发明范围内的上面通式(I)化合物中，特别地可以提到以下：
1.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
2.(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
3.(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
4.(E)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸
5.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
6.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
7.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
8.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
9.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
10.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
11.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
12.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
13.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氟代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
14.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
15.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
16.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸)
17.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氯代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
18.(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸
19.(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸
20.(Z)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸
21.(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
22.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
23.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
24.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
25.(Z)-3-[4-(2-{4-[(丁烷-1-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙氧基)-3-丁氧基-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸
26.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
27.(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
28.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
29.(E)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
30.(Z)-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-丙基}-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙烯酸甲酯
31.(E)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
32.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
33.(Z)-3-(4-{2-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
34.(Z)-3-[4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸
35.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(2-间-甲苯基-乙烷磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
36.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(3-乙氧基-苯甲酰胺基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
37.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲基-萘-1-基甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
38.(Z)-3-{3-苄氧基-4-[3-(4-间-甲苯基甲烷磺酰氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸
39.(Z)-3-{3-羟基-4-[3-(4-间-甲苯基甲烷磺酰氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸。
根据本发明，优选的对应于通式(I)的化合物为这样的化合物，其具有以下特征的至少一种：
-R1是羟基，
-R2是低级烷基或者低级烷氧基，
-R3代表烷基或者聚醚基团，
-R4代表氢原子，低级烷氧基或者卤素，
-R5代表烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-NR6SO2链或-OSO2链，其中R6如前所定义的。
根据本发明，对应于通式(I)的特别优选的化合物为这样的化合物，其具有以下特征的至少一种：
-R1是羟基，
-R2是低级烷氧基，
-R3代表烷基，
-R4代表氢原子，低级烷氧基或者卤素，
-R5代表烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-OSO2链。
参考图1、2、3、4和5，下面给出了通式(I)的化合物的制备方法的一般说明。在这些方案中和在后面的方法描述中，除非另有说明，否则所有取代基为如对于通式(I)化合物所定义。
如图1所示，通式(I)的化合物(其中X＝O)可以由通式(3)的中间体获得：
Figure G2008800189410D00071
衍生物(3)可以通过通式(1)的衍生物
和通式(2)的化合物之间在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下的Mitsunobu反应获得
Figure G2008800189410D00081
图2中的方案描述获得通式(1)和(2)的衍生物的方法。
通式(2)化合物通常通过在它们的醛前体和膦酸酯(例如(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯)或者相应的磷鎓(例如：1-甲氧羰基-乙基-三苯基磷鎓氯化物)之间的Wittig反应或者Horner-Emmons反应获得。
通式(1)的衍生物可以在(4-氨基-苯基)-乙酸甲酯，(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯类型中间体用基团P的保护反应然后通过硼氢化锂还原反应后获得，或者由4-氨基苯甲醛、4-羟基苯甲醛类型的中间体通过与甲基膦酸二乙酯的Horner-Emmons反应，然后基团Z的保护反应和在9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的二聚物存在下的氧化反应获得。
如图1所示，在通式(3)的化合物的保护基P去保护后，获得通式(3′)化合物。
Figure G2008800189410D00082
由通式(3′)化合物获得通式(4)化合物的方法
Figure G2008800189410D00091
包括以下步骤：
a)或者在磺酸氯(R5SO2Cl)上的加成反应
b)或者在羧酸卤化物(例如R5COCl)上的加成反应
c)或者在碱(如，氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R5Br或者R5Cl)的反应。
由此获得的衍生物任选地可以通过在碱(如氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R6Br或者R6Cl)的反应进行烷基化。
在化合物(其中Y对应于NR6、NR6CO或者NR6SO2类型的基团)情况下，化合物(4)还可以从4-硝基苯乙基醇衍生物通过与例如化合物(2)的Mitsunobu反应，然后在例如二水合氯化锡存在下将硝基还原为胺官能获得(图3)。
通式(5)的化合物
Figure G2008800189410D00092
随后在氢氧化钠(在例如四氢呋喃和水或者丙酮和水的混合物中)存在下通过通式(4)化合物的皂化反应获得。
获得通式(I)的化合物(其中X＝O)的另一替换方案显示在图4的反应方案中，其使用与图1反应流程中使用的反应条件相似的反应条件。
如图5所示，通式(I)的化合物(其中X＝CH2)可以由通式(10)的中间体获得：
Figure G2008800189410D00101
通式(10)的衍生物可以在含钯催化剂(例如，在膦存在下的乙酸钯(II))存在下通过通式(8)化合物
Figure G2008800189410D00102
和卤化苯(例如碘化衍生物(9))之间的Heck类型反应获得
可从4-烯丙基苯酚或者4-烯丙基-苯胺(图5的化合物(7))类型衍生物合成通式(8)的化合物的方法包括以下步骤：
a)或者在磺酸氯(R5SO2Cl)上的加成反应
b)或者在羧酸卤化物(例如R5COCl)上的加成反应
c)或者在碱(如氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R5Br或者R5Cl)的反应。
由此获得的衍生物任选地可以通过在碱(如氢化钠或者碳酸钾)存在下与含卤素衍生物(例如R6Br或者R6Cl)的反应进行烷基化。
碘化衍生物(9)预先通过3-羟基苯甲酸的碘化反应、酯化反应和苯酚用例如R3Br类型的含卤素衍生物的取代反应进行制备。
在通式(10)化合物中的双键的氢化反应后，获得通式(11)的化合物
Figure G2008800189410D00111
由通式(11)化合物获得通式(15)化合物的方法包括以下步骤：
a)在还原剂(如，例如硼氢化锂)存在下，将甲酯还原为通式(12)的醇
Figure G2008800189410D00112
b)在氧化剂(如，例如二氧化锰)存在下，将通式(12)的醇氧化为通式(13)的醛
c)在通式(13)醛前体和膦酸酯(例如(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯)或者相应的磷鎓(例如：1-甲氧羰基-乙基-三苯基磷鎓氯化物)之间的Wittig反应或者Horner-Emmons反应以得到通式(14)化合物
Figure G2008800189410D00121
d)然后在例如氢氧化钠(在四氢呋喃和水混合物中或者在丙酮和水的混合物中)存在下，通式(14)的化合物的皂化反应以获得通式(15)化合物。
Figure G2008800189410D00122
通过保护基可以保护(以永久方式或者临时方式)在方法中使用的活性中间体中任选地存在的官能团，所述保护基确保期望化合物的单向合成。根据本领域的技术人员熟知的技术进行该保护和去保护反应。胺、醇或者羧酸的临时保护基理解为如描述在以下文献中的保护基：《Protective Groups in Organic Chemistry》，McOmie J.W.F编辑.，PlenumPress，1973，在《Protective Groups in Organic Synthesis》，第2版，GreeneT.W.和Wuts P.G.M.，John Wiley and Sons出版，1991和在《ProtectingGroups》，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag。
根据本发明的化合物显示出PPAR型受体的调节性质。这种对PPARα，δ和γ受体的活性如在实施例29中描述地在转录活化(transactivation)试验中进行测量和通过离解常数Kd app(表观)进行定量。
本发明的优选化合物具有小于或等于1000nM，有利地小于或等于100nM的离解常数。
优选地，所述化合物是特定PPARγ型受体的调节剂(modulateurs)，即它们具有大于或等于10的Kd app(对于PPARα或者PPARδ受体)与Kd app(对于PPARγ受体)的比率。优选地，PPARα/PPARγ比率或者PPARδ/PPARγ比率大于或等于50，更有利地大于或等于100。
本发明目的还为作为药物的如上所述的通式(I)化合物。
因此，如前描述的根据本发明的化合物可用于制备药物，所述药物用于调节和/或恢复皮肤脂类的新陈代谢。
本发明目的还为选自式(I)化合物的产物(由于其在治疗和/或预防以下病症中的用途)。
根据本发明的化合物特别地适合于下面治疗范围内：
1)用于治疗与涉及分化和增殖的角质化紊乱有关的皮肤病学疾病，尤其用于治疗寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮(polymorphes)、红斑痤疮、节囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮(acnés séniles)、次发性痤疮如日光性、药物性或者职业性痤疮，
2)用于治疗其它类型的角质化障碍，特别地鱼鳞癣(ichtyoses)、鱼鳞癣样病状(états ichtyosiforms)、Darrier病、掌跖角皮症、粘膜白斑病和粘膜白斑样病状(états leucoplasiformes)、皮肤或者粘膜(口腔)苔癣，
3)用于治疗具有免疫-变应性炎症成分的其它皮肤病学症状(具有或者没有细胞增殖障碍)，特别地所有形式的牛皮癣(无论是皮肤的、粘膜的或者指甲的)，并且甚至牛皮癣风湿病，或者皮肤特应性(如湿疹)或者呼吸特应性或者牙龈增生，
4)用于治疗所有的皮肤或者表皮增殖，无论它们是良性的或者恶性的，它们是否具有病毒起因，如普通疣、平疣和疣状表皮发育不良、红润色或***状瘤(papillomatoses orales ou florides)、T淋巴瘤和可以由紫外线引起的增生(特别地在基底和棘细胞上皮瘤(épithélioma baso etspinocellulaires)情况下)、以及任何癌症前期的皮肤病变，如角化棘皮瘤，
5)用于治疗其它皮肤病学病症，如免疫性皮肤病，如红斑狼疮、免疫性大疱性疾病(maladies immunes bulleuses)和胶原疾病，如硬皮病，
6)用于治疗皮肤病学病症或者具有免疫学成分的一般病症，
7)用于治疗由于暴露于紫外辐射产生的皮肤病以及用于修复或者对抗皮肤老化(无论它是光致老化或年代老化)，或者用于降低色素沉着和光化性角化病，或者所有的与年代老化或者光化老化有关的病状，如干燥病，
8)用于对抗分泌脂质功能紊乱，如痤疮的过皮脂溢(hyperséborrhée)或者单纯皮脂溢，
9)用于预防或者治疗瘢痕形成紊乱，或者用于预防或者用于修复膨胀纹，
10)用于治疗色素沉着病症，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癜风，
11)用于治疗脂类代谢疾病，如肥胖症、高脂血症或者非胰岛素依赖型糖尿病，
12)用于治疗炎症性病症，如关节炎，
13)用于治疗或者预防癌症病态或者癌症前期病态，
14)用于预防或者治疗各种起因的脱发，特别地由于化疗或者辐射引起的脱发，
15)用于治疗免疫***紊乱，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或者其它免疫***的选择性机能障碍(disfonctionnements selectifs)，
16)用于治疗心血管***的病症，如动脉硬化或者高血压。
本发明目的还为药物或化妆品组合物，其包含，在生理学可接受的介质中，至少一种如上面所定义的通式(I)化合物。
“生理学可接受的介质”理解为与皮肤、粘膜和表皮性组织相容的介质。
本发明目的还为通式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗上述的病症，特别地用于调节和/或修复皮肤脂类的新陈代谢。
根据本发明的组合物可以通过口腔、肠内、肠胃外、局部或者眼途径进行给药。优选地，药物组合物以适合于通过局部途径施用的形式进行包装。“通过局部途径”理解为在皮肤或者粘膜上给药。
对于口腔途径，该组合物，更特别地药物组合物，可以以片剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、悬浮液、溶液、粉末、颗粒、乳状液、微球体或者纳米球或者可控制释放的脂类或者聚合物囊形式存在。通过肠胃外途径，组合物可以用于输注或者用于注射的溶液或者悬浮液形式存在。
根据本发明的化合物通常以0.001mg/kg-100mg/kg体重的日剂量在1-3次摄取(prises)中进行给药。
所述化合物通常以相对于组合物的重量的0.001-10重量％，优选地0.01-1重量％的浓度通过全身途径(par voie systémique)进行使用。
对于局部途径，根据本发明的药物组合物更特别地用于治疗皮肤和粘膜并且可以是软膏、乳膏、乳剂、油膏、粉末、浸渍垫、溶液、凝胶、喷雾、洗液或者悬浮液形式。它还可以是微球体或者纳米球或者可以控制释放的脂类或者聚合物的囊形式或者聚合物贴片和水凝胶形式。这种通过局部途径的组合物可以呈无水形式，含水形式或者乳状液形式存在。
所述化合物通常以相对于组合物总重量的0.001-10重量％，优选地0.01-1重量％的浓度通过局部途径进行使用。
根据本发明的通式(I)化合物还可以用于化妆品领域，特别地用于身体和毛发卫生，更特别地用于调节和/或恢复皮肤脂类的新陈代谢。
本发明目的因此还为式(I)化合物或者在生理学可接受的介质中包含至少一种通式(I)化合物的组合物用于身体或头发卫生的化妆用途。
在化妆品可接受的介质中，包含至少一种通式(I)化合物或者它的光学或者几何学异构体的一种或者它的盐的一种的根据本发明的化妆品组合物可以特别地以乳膏、乳剂、洗液、凝胶、微球体或者纳米球或者脂类或者聚合物囊、皂或者洗发水的形式存在。
在化妆品组合物中的通式(I)化合物的浓度为相对于组合物总重量的0.001-3重量％。
如前所述的组合物当然可以另外包含惰性的或甚至药效动力学活性的添加剂或者这些添加剂的组合，并且特别地：润湿剂；去色素剂如氢醌，壬二酸，咖啡酸或者曲酸；润肤剂；保湿剂如甘油，PEG 400，硫代吗啉酮(thiamorpholinone)，和其衍生物其或者脲；抗皮脂溢剂或者抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸，S-苄基半胱胺，它们的盐或者它们的衍生物，或者过氧化苯甲酰；抗真菌药如酮康唑(kétoconazole)或者聚亚甲基-4，5-异噻唑烷酮-3；抗菌药物，类胡萝卜素和，特别地，β-胡萝卜素；治牛皮癣剂如蒽林和它的衍生物；二十碳-5，8，11，14-四酸和二十碳-5，8，11-三酸，它们的酯和酰胺和最后类维生素A(rétinoides)。通式(I)化合物还可以与维生素D或者它们的衍生物、与皮质激素、与自由基清除剂(anti-radicaux libres)、α-羟基或者α-酮酸，或者它们的衍生物或者与离子通道封阻剂相组合。
这些组合物还可以包含用于味道改善剂、防腐剂如对羟基苯甲酸的酯、稳定剂、湿度调节剂、pH调节剂、渗透压的改善剂、乳化剂、UV-A和UV-B掩蔽剂(filtres)、抗氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基茴香醚或者丁基羟基甲苯。
当然，本领域的技术人员将小心地选择所述一种或多种任选的待加入到这些组合物中的化合物，这样，内在附于本发明的有利性质不被或者基本上不被所考虑的加入所损害。
作为举例说明且没有任何限制特征，下面给出多个获得根据本发明的通式(I)活性化合物的实施例，以及这些化合物的生物活性的结果和基于这些化合物的各种具体配制剂。
实施例1：(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯
将18.5g(112mmol)氯代-乙氧基-乙酸乙酯、19.2ml(112mmol)三乙基亚磷酸酯置于烧瓶中并且在150℃加热5小时。使用NMR跟踪该反应的进展。直接获得34g(100％)无色液体形式的(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯。
b-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯甲醛
将5g(36.1mmol)碳酸钾然后4.9ml(36.1mmol)1-氯甲基-4-甲氧基-苯加入到5g(33mmol)4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛在100ml丙酮中的溶液中。然后在55℃搅拌该反应介质28小时，然后过滤。滤液在真空下进行浓缩。将获得的残留物置于庚烷中并进行过滤。获得8.9g(100％)米色固体形式的3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯甲醛。
c-(Z)-2-乙氧基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-丙烯酸乙 酯
将0.48g(12mmol)60％氢化钠加入到3.25g(12mmol)(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯在35ml四氢呋喃中的预先冷却至0℃的溶液中。使反应介质返回到室温并且搅拌45分钟，然后加入在40ml四氢呋喃中的3g(11mmol)3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯甲醛。在室温下搅拌15小时后，加入水和乙酸乙酯然后使用乙酸乙酯萃取该反应介质。该有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得2.6g(43％)(Z)-2-乙氧基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯。
d-(Z)-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
将1.7ml(22mmol)三氟乙酸加入到1.7g(4.4mmol)(Z)-2-乙氧基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯在15ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物2小时。在加水和1M的氢氧化钠水溶液至pH8-9后，使用二氯甲烷萃取该反应介质。合并有机相，用水洗涤，使用硫酸钠干燥，然后在真空下蒸发溶剂。获得的粗残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化，得到0.45g(38％)(Z)-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯。
e-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯
将0.53g(132mmol)60％氢化钠以小份地加入到20g(120mmol)(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯稀释在100ml四氢呋喃和100ml二甲基甲酰胺中的在0℃的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物，然后滴加15ml(132mmol)1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷。在室温下搅拌2小时后，然后加入水，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤然后使用硫酸镁进行干燥。在蒸发溶剂后，获得25g(86％)无色油形式的[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
f-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇
将2.7g(122.3mmol)硼氢化锂加入到10g(41mmol)[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯在100ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃下搅拌该反应混合物4h。冷却后，将反应混合物倾倒进入冰和氯化铵饱和水溶液的混合物中，使用浓度1M的乙酸水溶液酸化然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，使用硫酸镁进行干燥。在蒸发溶剂之后，获得8.9g(97％)无色油形式的2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇。
g-(Z)-2-乙氧基-3-(3-甲氧基-4-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯 基]-乙氧基}-苯基)-丙烯酸乙酯
将0.45g(1.70mmol)2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇、0.42g(1.87mmol)(Z)-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯和0.67g(2.55mmol)三苯基膦置于10ml四氢呋喃中。完全溶解后，非常慢地加入0.40ml(2.55mmol)偶氮二甲酸二乙酯，然后在室温下搅拌该反应介质24小时。在真空下蒸发后，粗残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，得到0.41g(51％)无色油形式的(Z)-2-乙氧基-3-(3-甲氧基-4-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-丙烯酸乙酯。
h-(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙 烯酸乙酯
将0.2ml硫酸加入到0.41g(0.86mmol)(Z)-2-乙氧基-3-(3-甲氧基-4-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-丙烯酸乙酯在5ml四氢呋喃和5ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌该反应15小时然后在真空下蒸发溶剂。在加水和乙酸乙酯后，使用乙酸乙酯进行萃取该反应介质。有机相用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤和在真空下进行浓缩，得到0.31g(94％)无色油形式的(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯。
i-(Z)-3-(4-[4-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯 基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.11ml(0.88mmol)丁烷磺酰氯加入到0.31g(0.80mmol)(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯和0.14ml(0.96mmol)三乙胺在7ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15h。在加水后，使用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤然后使用硫酸镁进行干燥。在蒸发溶剂后，获得的粗残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯混合物的70/30混合物洗脱进行纯化，得到0.25g(62％)无色油形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
j-(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯 基)-2-乙氧基-丙烯酸
将1.7ml(1.7mmol)浓度1M的氢氧化钠水溶液加入到0.25g(0.49mmol)(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液中。在68℃下搅拌该反应介质48h。冷却后，该反应通过加入3ml浓度1M的盐酸水溶液以及20ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，使用硫酸镁进行干燥并进行过滤。在蒸发溶剂后，产物在戊烷/丙酮混合物中重结晶，获得0.15g(65％)白色固体形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为94℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：1.00(t，3H，J＝7.4Hz)；1.43(t，3H，J＝7.1Hz)；1.51(m，2H)；1.98(m，2H)；3.20(t，2H，J＝7.1Hz)；3.26(t，2H，J＝7.8Hz)；3.92(s，3H)；4.06(q，2H，J＝7.4Hz)；4.27(t，2H，J＝7.1Hz)；6.86(d，1H，J＝8.4Hz)；7.13(s，1H)；7.23-7.28(m，3H)；7.36(d，1H，J＝8.4Hz)；7.62(s，1H).
实施例2：(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
a-3-羟基-4-碘代苯甲酸
将21g(520mmol)氢氧化钠然后79g(520mmol)碘化钠加入到69g(500mmol)3-羟基苯甲酸在700ml甲醇中的溶液中。将反应介质冷却至0℃然后滴加Javel水(520mmol)。在0-5℃搅拌该反应介质2小时然后在室温下搅拌15h。在蒸发甲醇后，使用浓盐酸溶液酸化该反应介质。过滤沉淀出的产物，并用水洗涤并且干燥。获得41.9g白色固体形式的3-羟基-4-碘代苯甲酸，其熔点为218℃。该水相用乙酸乙酯萃取，获得的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。将获得的残留物置于庚烷中并过滤获得的沉淀。
分析表明获得61.3g(56％)3-羟基-4-碘代苯甲酸。
b-3-羟基-4-碘代-苯甲酸甲酯
将6.1g(35.6mmol)对甲苯磺酸加入到47g(150mmol)3-羟基-4-碘代苯甲酸在300ml甲醇中的溶液中。在70℃加热该反应混合物48小时。在加入1000ml水后，过滤沉淀出的产物，用水冲洗至中性pH。获得37.4g(76％)米色粉末形式的3-羟基-4-碘代-苯甲酸甲酯。
c-3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯
将14.7ml(130mmol)碘丁烷加入到30g(110mmol)3-羟基-4-碘代-苯甲酸甲酯和17.9g(130mmol)碳酸钾在300ml 2-丁酮中的溶液中。在60℃加热该反应混合物16小时。在加入100ml水然后使用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，使用硫酸钠干燥、过滤。蒸发溶剂然后将残留物置于庚烷中并进行过滤。获得18.2g白色晶体形式的3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯。浓缩滤液并且残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的8/2混合物洗脱进行纯化，如此获得11.6g 3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯。因此获得29.8g(82％)3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯。
d-4-烯丙基-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯
将13ml(100mmol)丁烷磺酰氯滴加到15g(90mmol)丁子香酚和16ml(110mmol)三乙胺在150ml预先冷却至-20℃的二氯甲烷中的溶液中，然后在室温下搅拌该反应混合物4小时。在加入50ml水和使用二氯甲烷萃取后，使用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发。粗残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化。获得24.3g(74％)黄色油形式的4-烯丙基-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯。
e-4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙烯基}-3-丁氧基 -苯甲酸甲酯
将42mg (0.12mmol)2-(二环己基膦基)联苯，13mg(0.06mmol)乙酸钯然后0.63ml(4.5mmol)三乙胺加入到1g(3mmol)3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯和0.85g(3mmol)4-烯丙基-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在90℃加热该反应混合物15小时。在加入20ml水然后使用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤并且使用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得的粗残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得1.2g(81％)黄色油形式的4-{(E)-3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙烯基}-3-丁氧基-苯甲酸甲酯。
f-4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯甲 酸甲酯
将0.7g的10％炭负载钯加入到7g(14.3mmol)4-{(E)-3-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙烯基}-3-丁氧基-苯甲酸甲酯在250ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物置于大气压的氢气下并且在室温下搅拌12小时。在硅藻土上过滤该反应介质，并且用二氯甲烷冲洗，然后蒸发溶剂并且残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化。获得5.21g(75％)无色油形式的4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯甲酸甲酯。
g-4-[3-(2-丁氧基-4-羟基甲基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺 酸酯
将0.69(32mmol)硼氢化锂加入到5.2g(11mmol)4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯甲酸甲酯在50ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃加热该反应混合物15小时，然后在冰冻的氯化铵饱和溶液中进行温和的水解。反应介质用浓盐酸进行中和然后使用乙酸乙酯进行萃取。该有机相用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得4.21g(86％)无色油形式的4-[3-(2-丁氧基-4-羟基甲基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯。
h-4-[3-(2-丁氧基-4-甲酰基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸 酯
将7.9g(9.1mmol)氧化锰加入到4.2g(9.1mmol)4-[3-(2-丁氧基-4-羟基甲基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯在300ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在硅藻土上过滤该反应介质，并用二氯甲烷冲洗。蒸发出溶剂。获得3.95g(94％)黄色油形式的4-[3-(2-丁氧基-4-甲酰基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯。
i-甲氧基-甲氧基羰基-甲基三苯基-磷鎓氯化物
在室温下将25g(186mmol)二甲氧基乙酸甲酯加入到27ml(215mmol)乙酰氯中。加入0.1g(0.2摩尔％)碘然后在55℃搅拌该反应混合物16小时。在真空下蒸发过量的乙酰氯，然后将残留物溶于100ml二氯甲烷中。加入49g(204mmol)三苯基膦然后在37℃搅拌该反应混合物3小时。蒸发溶剂，并且残留物在二异丙基醚中进行结晶。获得70g(88％)(甲氧基-甲氧基羰基-甲基)-三苯基-磷鎓氯化物。
j-(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基 -苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯
将1.3g(4mmol)甲氧基-甲氧基羰基-甲基三苯基-磷鎓氯化物和0.45ml(3.24mmol)三乙胺加入到1g(2.16mmol)4-[3-(2-丁氧基-4-甲酰基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯在10ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃加热该反应混合物6小时。在加入20ml水然后使用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，使用硫酸钠进行干燥，过滤并进行蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。
获得0.78g(62％)黄色固体形式的(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯。
k-(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基 -苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
将2.6ml(2.6mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.72g(1.3mmol)(Z)-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯在7ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物12小时。该反应通过加入20ml水并且使用1M的盐酸水溶液进行酸化然后使用乙酸乙酯萃取进行处理。将该有机相合并，使用硫酸钠进行干燥，过滤，蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用二氯甲烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。在蒸发溶剂后，获得的产物在庚烷中结晶并进行过滤。获得232.5mg(33％)白色粉末形式的(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸，其熔点为72.5℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.99(t，3H，J＝7.4Hz)；1.01(t，3H，J＝7.1Hz)；1.49-1.56(m，4H)；1.81(m，2H)；1.94-1.99(m，4H)；2.65-2.73(m，4H)；3.28-3.32(m，2H)；3.79(s，3H)；3.9(s，3H)；4.01(t，2H，J＝6.4Hz)；6.80(m，2H)；7.14(s，1H)；7.15(m，1H)；7.20-7.27(m，2H)；7.38(d，1H，J＝1.2Hz).
实施例3：(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷鎓氯化物
将2.0g(7.6mmol)三苯基膦溶于5ml氯仿中，然后加入1.3g(7.6mmol)2-乙氧基-2-氯代-乙酸乙酯。在80℃搅拌该混合物3小时然后在真空下浓缩。获得的残留物使用二***和戊烷的混合物进行结晶。获得2g(61％)白色固体形式的(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷鎓氯化物。
b-(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基 -苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将1.39g(3.2mmol)(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷鎓氯化物和0.45ml(3.24mmol)三乙胺加入到1g(2.2mmol)4-[3-(2-丁氧基-4-甲酰基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯(如在实施例2h中描述地进行制备)在10ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃搅拌该反应介质4小时。在加入20ml水然后使用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，使用硫酸钠进行干燥，过滤并蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。
获得738mg(59％)无色油形式的(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
c-(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基 -苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
将2.6ml(2.6mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.74g(1.3mmol)(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在7ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质12小时。在加入20ml水和使用浓度1M的盐酸水溶液进行酸化之后，反应介质使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，使用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发。该残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用二氯甲烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。在蒸发溶剂后获得的产物在庚烷中进行结晶。
获得308mg(43％)白色粉末形式的(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为75℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.90(t，3H，J＝7.4Hz)；0.92(t，3H，J＝7.1Hz)；1.31(t，3H，J＝7.1Hz)；1.43(m，4H)；1.73(m，2H)；1.85-1.91(m，4H)；2.56-2.63(m，4H)；3.19-3.22(m，2H)；3.79(s，3H)；3.91(t，2H，J＝6.4Hz)；3.96(q，2H，J＝7.1Hz)；6.72(m，2H)；7.04-7.19(m，4H)；7.39(s，1H).
实施例4：(E)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸
a-4-[3-(2-丁氧基-4-羟基甲基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺 酸酯
将0.7(32mmol)硼氢化锂加入到5.2g(11mmol)4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯甲酸甲酯(根据实施例2f进行制备)在50ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃加热该反应混合物15小时然后在冰冻的氯化铵饱和溶液中进行温和的水解。反应介质用浓盐酸进行中和然后使用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机相并且使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂然后残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。
获得4.2g(86％)无色油形式的4-[3-(2-丁氧基-4-羟基甲基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯。
b-4-[3-(2-丁氧基-4-甲酰基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸 酯
将7.9g(9.1mmol)氧化锰加入到4.2g(9.1mmol)4-[3-(2-丁氧基-4-羟基甲基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯在300ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物15小时然后在硅藻土上过滤。蒸发溶剂。获得3.9g(94％)黄色油形式的4-[3-(2-丁氧基-4-甲酰基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯。
c-(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基 -苯基)-2-甲基丙烯酸甲酯
将1.3g(40mmol)1-甲氧基羰基-乙基-三苯基磷鎓氯化物和0.45ml(3.2mmol)三乙胺加入到1g(2.2mmol)4-[3-(2-丁氧基-4-甲酰基-苯基)-丙基]-2-甲氧基-苯基1-丁烷磺酸酯在10ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃搅拌该反应混合物6小时。通过加入20ml水处理该反应介质然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，并且使用硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂然后残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得0.8g(62％)黄色固体形式的(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸甲酯。
d-(E)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧 基-苯基)-2-甲基-丙烯酸
将3.5ml(3.4mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到923mg(1.7mmol)(E)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸甲酯在10ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物12小时。在加入20ml水和使用1M的盐酸水溶液进行酸化之后，反应介质使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，使用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发。在蒸发溶剂后，残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用二氯甲烷/甲醇的80/20混合物洗脱进行纯化。获得261mg(30％)黄色油形式的(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.89(t，3H，J＝7.4Hz)；0.92(t，3H，J＝7.1Hz)；1.19(m，4H)；1.72(m，2H)；1.88(m，2H)；2.09(s，3H)；2.59(m，4H)；3.20(m，2H)；3.79(s，3H)；3.90(t，2H，J＝6.3Hz)；6.70(m，2H)；6.73(s，1H)；6.91(d，1H，J＝7.7Hz)；7.07-7.19(m，2H)；7.71(s，1H).
实施例5：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛
在氮气下将4.3g(188mmol)钠置于***底部，将40ml 1-丁醇倾倒在上面。搅拌该反应介质并且逐渐地加热至120℃；因为形成的丁醇盐是微溶的，加入20ml 1-丁醇。当所有钠被消耗时，使反应介质返回室温并且加入40ml二甲基甲酰胺。在氮气下，加入6.8g(68.2mmol)氯化铜(I)然后加入12.4g(62mmol)3-溴代-4-羟基-苯甲醛。逐渐地加热该反应混合物至120℃并且搅拌2小时。冷却至室温后然后用浓度2M的盐酸水溶液酸化至pH5，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。在研磨然后在戊烷中重结晶该残留物后，获得9.7g(81％)3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛。
b-(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将9.7g(50mmol)3-丁氧基-4-羟基-苯甲醛置于250ml四氢呋喃中，然后加入32.1g(75mmol)(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷鎓氯化物(根据实施例3a制备)和15ml(100mmol)三乙胺。在40℃搅拌该反应混合物6小时然后过滤并且将滤液蒸发至干。获得的粗制产物置于***中然后过滤以除去过量磷鎓。在真空下再浓缩该滤液，然后通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化，得到16.2g(100％)淡红褐色油形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
c-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧 基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸甲酯
将2.2g(9.7mmol)2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇(根据实施例1c制备)，2.0g(6.5mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯和2.5g(9.7mmol)三苯基膦置于45ml四氢呋喃中。在完全溶解后，将1.5ml(9.7mmol)偶氮二甲酸二乙酯非常慢地倾倒入反应混合物中。在室温下搅拌该反应2h。在真空下蒸发溶剂，粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，获得2.7g(82％)无色油形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸甲酯。
d-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙 烯酸乙酯
将0.5ml硫酸加入到2.7g(5.2mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在20ml四氢呋喃和20ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15h然后在真空下蒸发溶剂。将残留物置于水和乙酸乙酯中然后使用乙酸乙酯进行萃取。相分离后，有机相用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到2.2g(100％)淡黄色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯，其结晶。
e-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.16ml(2.1mmol)甲烷磺酰氯加入到0.6g(1.4mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯和0.24ml(1.7mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加入10ml水和用二氯甲烷萃取后，合并有机相，用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥并过滤。蒸发溶剂。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，获得0.48g(68％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
f-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基丙烯酸
将0.11g(2.8mmol)固体氢氧化钠和2ml水加入到0.48g(0.95mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液中。在68℃搅拌该反应混合物24小时。冷却后，该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及20ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。产物在戊烷/丙酮混合物中进行重结晶，获得0.15g(33％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙烯酸，其熔点为117℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：1.02(t，3H，J＝7.4Hz)；1.41(t，3H，J＝7.1Hz)；1.54(m，2H)；1.85(m，2H)；3.15(s，3H)；3.17(m，2H)；4.01-4.06(m，4H)；4.25(t，2H，J＝6.7Hz)；6.85(d，1H，J＝8.4Hz)；7.11(s，1H)；7.23-7.28(m，3H)；7.41(d，1H，J＝8.5Hz)；7.58(s，1H).
实施例6：(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.2ml(1.5mmol)丁烷磺酰氯加入到0.6g(1.4mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例5d制备)和0.24ml(1.7mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加入10ml水和然后使用二氯甲烷萃取后，合并有机相，用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤并蒸发。获得的粗粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化，获得0.46g(68％)橙色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基丙烯酸
将0.10g(2.5mmol)固体氢氧化钠和2ml水加入到0.46g(0.84mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液中。在68℃搅拌该反应混合物24小时。冷却后，该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及20ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得的产物在戊烷/丙酮混合物中进行重结晶，获得0.15g(35％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基丙烯酸，其熔点为96℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.91(t，3H，J＝7.4Hz)；0.94(t，3H，J＝7.1Hz)；1.34(t，3H，J＝7.1Hz)；1.43-1.48(m，4H)；1.77(m，2H)；1.89(m，2H)；3.08(t，2H，J＝6.6Hz)；3.16(m，2H)；3.93-3.97(m，4H)；4.16(t，2H，J＝6.6Hz)；6.76(d，1H，J＝8.4Hz)；7.12(s，1H)；7.13-7.19(m，3H)；7.30(d，1H，J＝8.5Hz)；7.49(s，1H).
实施例7：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸乙酯
将0.9g(23mmol)60％氢化钠以小份加入到4g(19mmol)(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯在20ml四氢呋喃和20ml二甲基甲酰胺中的预先冷却的溶液中。在室温下搅拌45分钟后，滴加2.4ml(21mmol)1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷。在室温下搅拌1小时后，加入水和乙酸乙酯。该有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上进行干燥，过滤并且蒸发。获得5.5g(97％)[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
b-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇：
将1.2g(57.1mmol)硼氢化锂以小份加入到5.4g(19.0mmol)[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸乙酯稀释在60ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃搅拌2小时后然后在室温下搅拌15小时，将反应介质倾倒在100ml冷却至0℃的氯化铵饱和水溶液中然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得的粗粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的50/50混合物洗脱进行纯化，得到3.55g(74％)无色油形式的2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇。
c-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯 基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯：
将2.5g(9.7mmol)2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇，2.0g(6.5mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯和3.4g(13mmol)三苯基膦置于50ml四氢呋喃中。在完全溶解后，将2.1ml(13mmol)偶氮二甲酸二乙酯非常缓慢地倾倒在该反应混合物中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在真空下蒸发溶剂然后粗制产物通过硅胶色谱分离法使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，获得2.3g(66％)无色油形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
d-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.5ml硫酸加入到2.3g(4.2mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在20ml四氢呋喃和20ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在真空下蒸发溶剂并且进行乙酸乙酯/水的萃取。相分离后，有机相用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到1.9g(100％)橙色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯，其结晶。
e-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.24ml(3.1mmol)甲烷磺酰氯加入到0.95g(2.1mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯和0.34ml(2.50mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后蒸发溶剂。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，得到0.89g(80％)浅黄色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
f-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
将8.5ml(8.5mmol)浓度1M的氢氧化钠水溶液加入到0.9g(1.7mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在15ml四氢呋喃中的溶液中。在68℃搅拌该反应混合物30小时。冷却后，该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及20ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。产物在庚烷/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.55g(65％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为97℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：1.01(t，3H，7.4Hz)；1.42(t，3H，J＝7.1Hz)；1.53(m，2H)；1.84(m，2H)；3.15(t，2H，J＝6.6Hz)；3.19(s，3H)；3.91(s，3H)；4.05(m，2H)；4.26(t，2H，J＝6.7Hz)；6.85(d，1H，J＝8.4Hz)；6.96(m，1H)；6.99(s，1H)；7.12(s，1H)；7.24-7.28(m，2H)；7.59(s，1H).
实施例8：(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.4ml(3.1mmol)丁烷磺酰氯加入到0.95g(2.1mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例7d制备)和0.34ml(2.5mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩该反应介质。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化以得到0.73g(61％)浅黄色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
将6.3ml(6.3mmol)浓度1M的氢氧化钠水溶液加入到0.73g(1.26mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在15ml四氢呋喃中的溶液中。在68℃搅拌该反应混合物30h。冷却后，该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及20ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤然后蒸发。产物在二异丙基醚中进行重结晶，获得0.5g(72％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，熔点为94℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.93(t，3H，J＝7.4Hz)；0.95(t，3H，J＝7.4Hz)；1.36(t，3H，J＝7.1Hz)；1.45(m，2H)；1.78(m，2H)；1.95(m，2H)；3.09(t，J＝6.6Hz)；3.24(m，2H)；3.83(s，3H)；3.95-4.00(m，4H)；4.20(t，2H，J＝6.8Hz)；6.79(d，1H，J＝8.4Hz)；6.88(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.9Hz)；6.92(s，1H)；7.06(s.1H)；7.17-7.22(m，2H)；7.53(s，1H)；
实施例9：(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛
将1.8g(41.2mmol)60％氢化钠以小份加入到5.7g(37.5mmol)4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛稀释在30ml四氢呋喃和30ml二甲基甲酰胺中的在0℃的溶液中。在室温下搅拌该反应介质30分钟然后滴加4.7ml(41.2mmol)2-甲氧基乙氧基甲基氯。在室温下搅拌该反应混合物45分钟然后通过加水处理该反应介质并且使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，得到8.6g(95％)无色油形式的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛。
b-2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-1-乙烯基-苯
将12.5ml(31.2mmol)正丁基锂滴加到11.1g(31.2mmol)甲基-三苯基-磷鎓稀释在100ml四氢呋喃中的在-40℃的溶液中。在0℃搅拌该反应混合物30分钟然后冷却至-25℃，并滴加5g(20.8mmol)2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛稀释在50ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物2小时。反应介质通过加水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的75/25混合物洗脱进行纯化，得到4.4g(90％)无色油形式的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-1-乙烯基-苯。
c-2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇
在室温下将稀释在30ml四氢呋喃中的3.9g(16.4mmol)2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-1-乙烯基-苯滴加到稀释在10ml四氢呋喃中的4g(16.4mmol)9-硼杂双环[3.3.1]壬烷二聚物在室温的溶液中。在室温下搅拌20小时后，将上述反应介质冷却至0℃并且滴加10ml水。在室温下搅拌该反应介质1小时，然后再一次冷却至0℃并且加入10ml过氧水。在室温下搅拌2小时之后，通过加入3ml浓度3M的氢氧化钠水溶液处理该反应介质并且搅拌30分钟。该反应介质用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的60/40混合物洗脱进行纯化，得到3.3g(78％)淡黄色油形式的2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇。
d-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯 基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将3.3g(13mmol)2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇，2g(6.5mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例5b进行制备)和3.4g(13mmol)三苯基膦置于70ml四氢呋喃中。在完全溶解后，将2.1ml(13mmol)偶氮二甲酸二乙酯非常缓慢地倾倒在反应混合物中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加入30ml甲醇后，在真空下蒸发溶剂，粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的75/25混合物洗脱进行纯化，得到2.6g(74％)淡黄色油形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
e-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.5ml硫酸加入到2.6g(4.7mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在15ml四氢呋喃和15ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质3小时。在真空下蒸发溶剂并且使用乙酸乙酯/水进行萃取。相分离后，有机相用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到2.1g(100％)淡黄色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
f-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.44ml(3.4mmol)丁烷磺酰氯加入到1.05g(2.3mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯和0.47ml(3.4mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩该反应介质。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的75/25混合物洗脱进行纯化，得到1.3g(98％)橙色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
g-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
将11.2ml(11.2mmol)浓度1M的氢氧化钠水溶液加入到1.3g(2.25mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液中。在68℃下，搅拌该反应混合物3天。冷却后，该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及20ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物在庚烷/乙酸乙酯混合物中重结晶，获得0.7g(58％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丁烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为90℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.93(t，3H，J＝7.4Hz)；0.95(t，3H，J＝7.4Hz)；1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；1.42(m，2H)；1.78(m，2H)；3.08(t，2H，J＝7Hz)；3.18(m，2H)；3.78(s，3H)；3.95(m，4H)；4.13(t，2H，J＝7.1Hz)；6.71(d，1H，J＝7.8Hz)；6.73(s，1H)；6.80(d，1H，J＝8.4Hz)；7.04(s，1H)；7.15-7.22(m，2H)；7.50(s，1H).
实施例10：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.26ml(3.40mmol)甲烷磺酰氯加入到1.05g(2.30mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例9e进行制备)和0.47ml(3.40mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩该反应介质。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，得到1g(80％)无色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
将9.5ml(9.5mmol)浓度1M的氢氧化钠水溶液加入到1g(1.86mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液中。在68℃搅拌该反应混合物2天。
冷却后，该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及20ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤然后蒸发。粗制产物在庚烷/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.35g(65％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为112℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.93(t，3H，J＝7.4Hz)；1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；1.45(m，2H)；1.78(m，2H)；3.06(m，2H)；3.08(s，3H)；3.78(s.3H)；3.92-3.97(m，4H)；4.14(t，2H，J＝7.1Hz)；6.73(m，2H)；6.80(d，1H，J＝8.4Hz)；7.03(s，1H)；7.15-7.24(m，2H)；7.49(s，1H)；
实施例11：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯
将1ml硫酸加入到9.6g(56.4mmol)(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙酸在100ml甲醇中的溶液中。在68℃下搅拌该反应介质2小时然后在真空下进行浓缩。在加入100ml水和100ml乙酸乙酯后，反应介质使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得10g(100％)淡黄色油形式的(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
b-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯
将2.6g(65.1mmol)60％氢化钠以小份加入到10g(54.3mmol)(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯稀释在50ml四氢呋喃和50ml二甲基甲酰胺中的在0℃的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物45分钟然后滴加6.8ml(59.7mmol)2-甲氧基乙氧基甲基氯。在室温下搅拌该反应混合物2小时然后通过加水处理该反应介质并且使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得9.7g(65％)无色油形式的[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
c-2-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇
将2.4g(107mmol)硼氢化锂以小份地加入到9.7g(36mmol)[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯在100ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃搅拌该反应介质1.5小时然后将其倾倒入500ml冰中并且使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得8.6g(99％)无色油形式的2-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇。
d-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]- 乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将2.2g(9.1mmol)2-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇，2g(6.5mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例5b进行制备)和3.4g(13mmol)三苯基膦置于70ml四氢呋喃中。在完全溶解后，将2.1ml(13mmol)偶氮二甲酸二乙酯非常缓慢地倾倒在反应混合物中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加入50ml甲醇后，在真空下蒸发溶剂，粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，得到2.5g(71％)粉红色油形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
e-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧 基-丙烯酸乙酯
将0.5ml硫酸加入到2.5g(4.7mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-氟代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在15ml四氢呋喃和15ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在真空下蒸发溶剂并且进行乙酸乙酯/水的萃取。相分离后，有机相用水洗涤然后使用硫酸镁进行干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到2.1g(100％)粉红色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
f-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.13ml(1.7mmol)乙基碘加入到0.50g(1.1mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯和0.23g(1.7mmol)碳酸钾在10ml 2-丁酮中的溶液中。搅拌并且在80℃加热该反应混合物4小时然后过滤该反应介质并且在真空下浓缩滤液。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化，得到0.4g(75％)浅黄色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯，其结晶。
g-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸
将2.5ml(2.5mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.4g(0.84mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物4天。该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及10ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物在庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物中进行重结晶，获得0.3g(81％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为119℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：1.02(t，3H，J＝7.4Hz)；1.44(t，3H，J＝7.1Hz)；1.53(t，3H，J＝7.5Hz)；1.85(m，2H)；1.89(m，2H)；3.08(t，2H，J＝6.6Hz，4.02(m，4H)；4.10(q，2H，J＝7.1Hz)；4.21(t，2H，J＝6.7Hz)；6.84-6.90(m，2H)；7.00(d，1H，J＝8.2Hz)；7.11(m，1H)；7.13(s，1H)；7.24(m，1H)；7.57(s，1H).
实施例12：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.2ml(1.7mmol)戊基碘加入到0.5g(1.1mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例11e进行制备)和0.2g(1.7mmol)碳酸钾在10ml 2-丁酮中的溶液中。在80℃下搅拌该反应介质7小时。过滤该反应介质，在真空下浓缩滤液。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化，得到0.42g(72％)无色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸
将2.4ml(2.4mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.42g(0.8mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物4天。该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及10ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物在庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物中进行重结晶，获得0.34g(87％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为102℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.94(t，3H，J＝7.1Hz)；1.02(t，3H，J＝7.4Hz)；1.41(t，J＝7Hz)；1.45(m，2H)；1.83(m，2H)；3.08(t，2H，J＝6.6Hz)；4.00-4.06(m，6H)；4.21(t，2H，J＝6.7Hz)；6.84-6.90(m，4H)；6.99(d，1H，J＝8.3Hz)；7.10(m，1H)；7.13(s，3H)；7.24(m，1H)；7.57(s，1H).
实施例13：(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氟代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯 基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.22ml(1.75mmol)丁烷磺酰氯加入到0.52g(1.16mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例11e进行制备)和0.24ml(1.75mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩该反应介质。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化，得到0.41g(62％)无色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氟代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基 -苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
将1.4ml(1.4mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.4g(0.7mmol)(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氟代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物3天。该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及10ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用二氯甲烷/甲醇的99/1混合物洗脱进行纯化，获得0.1g(26％)白色固体形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氟代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为99℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.91(t，3H，J＝7.3Hz)；0.93(t，3H，J＝7.3Hz)；1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；1.44(m，2H)；1.75(m，2H)；1.92(m，2H)；3.06(t，2H，J＝6.3Hz)；3.23(m，2H)；3.93-3.97(m，4H)；4.15(t，2H，J＝6.3Hz)；6.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.14(s，1H)；7.15(m，1H)；7.17-7.20(m，3H)；7.49(s，1H).
实施例14：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-[3-氯代-4-羟基-苯基]-乙酸甲酯
将1ml硫酸加入到10g(53.6mmol)(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙酸在100ml甲醇中的溶液中。在68℃搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩。在加入100ml水和100ml乙酸乙酯后，反应介质使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得11g(100％)淡黄色油形式的(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
b-[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯
将2.75g(68.4mmol)60％氢化钠以小份加入到11g(57mmol)(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯稀释在60ml四氢呋喃和60ml二甲基甲酰胺中的在0℃的溶液中。在室温下搅拌该反应介质45分钟然后滴加7.2ml(62.7mmol)2-甲氧基乙氧基甲基氯。在室温下搅拌该反应混合物2小时然后通过加水处理该反应介质并且使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得10.6g(66％)无色油形式的[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯。c-2-[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯 基]-乙醇
将2.4g(110mmol)硼氢化锂以小份地加入到10.6g(36.7mmol)[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲酯稀释在110ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃搅拌该反应混合物2小时。然后将该反应介质倾倒进入500ml冰中，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。蒸发溶剂，得到7.3g(77％)无色油形式的2-[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇。
d-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]- 乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将2.7g(9.1mmol)2-[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醇，2g(6.5mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例5b进行制备)和3.4g(13mmol)三苯基膦置于80ml四氢呋喃中。在完全溶解后，将2.1ml(13mmol)偶氮二甲酸二乙酯非常缓慢地倾倒在反应混合物中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加入50ml甲醇后，在真空下蒸发溶剂，粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化，得到2.6g(72％)无色油形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
e-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧 基-丙烯酸乙酯
将0.5ml硫酸加入到2.6g(4.7mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[3-氯代-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在15ml四氢呋喃和15ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在真空下蒸发溶剂并且进行乙酸乙酯/水的萃取。相分离后，有机相用水洗涤然后使用硫酸镁进行干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到2.2g(100％)淡黄固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
f-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.2ml(2.4mmol)乙基碘加入到0.55g(1.2mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯和0.25g(1.8mmol)碳酸钾在10ml 2-丁酮中的溶液中。在80℃搅拌该反应介质6小时。过滤该反应介质，并在真空下浓缩滤液。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的85/15混合物洗脱进行纯化，得到0.4g(61％)无色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
g-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸
将2.2ml(2.2mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.4g(0.75mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物4天。该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及10ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。产物在庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物中进行重结晶，获得0.33g(94％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氯代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为109℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：1.02(t，3H，J＝7.4Hz)；1.41(t，3H，J＝7.1Hz)；1.48(t，3H，J＝7Hz)；1.56(m，2H)；1.86(m，2H)；3.08(t，2H，J＝6.7Hz)；4.01-4.06(m，4H)；4.12(q，2H，J＝7Hz)；4.21(t，2H，J＝6.8Hz)；6.84-6.88(m，4H)；7.12(s，H)；7.16(m，1H)；7.24(m，1H)；7.36(d，1H，J＝2.1Hz)；7.58(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例15：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.3ml(2.4mmol)戊基碘加入到0.55g(1.2mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例14e进行制备)和0.25g(1.8mmol)碳酸钾在10ml 2-丁酮中的溶液中。在80℃搅拌该反应介质6小时。过滤该反应介质，并在真空下浓缩滤液。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化，得到0.5g(79％)无色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸
将2.8ml(2.8mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.5g(0.94mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物4天，然后该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及10ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得的粗制产物在庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物中进行重结晶，获得0.4g(80％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为95℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.95(t，3H，J＝7.1Hz)；1.02(t，3H，J＝7.4Hz)；1.43(t，3H，J＝7.1Hz)；1.47-1.57(m，2H)；1.86(m，4H)；3.07(t，2H，J＝6.7Hz)；4.00-4.07(m，6H)；4.21(t，2H，J＝6.8Hz)；6.84-6.87(m，2H)；7.13(s，1H)；7.14(m，1H)；7.24(m，1H)；7.35(d，1H，J＝2.1Hz)；7.59(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例16：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯 基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.12ml(1.6mmol)甲烷磺酰氯加入到0.50g(1.1mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例14e进行制备)和0.22ml(1.6mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩该反应介质。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的85/15混合物洗脱进行纯化，得到0.5g(84％)无色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯 基}-2-乙氧基-丙烯酸
将1.8ml(1.8mmol)浓度1M的氢氧化锂溶液加入到0.5g(0.9mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物3天。该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及10ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤然后蒸发。粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用二氯甲烷/甲醇的99/1混合物洗脱进行纯化，获得0.15g(33％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为113℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.93(t，3H，J＝7.4Hz)；1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；1.45(t，3H，J＝7.1Hz)；1.45(m，2H)；1.77(m，2H)；3.03(t，2H，J＝6.3Hz)；3.16(s，3H)；3.92-3.97(s，3H)；3.92-3.98(m，H)；4.16(t，2H，J＝6.34Hz)；6.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.03(s，1H)；7.15-7.23(m，2H)；7.30(m，1H)；7.42(d，1H，J＝2Hz)；7.49(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例17：(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氯代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯 基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.2ml(1.6mmol)丁烷磺酰氯加入到0.5g(1.1mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-羟基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例14e进行制备)和0.2ml(1.6mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩该反应介质。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化，得到0.4g(62％)无色油形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-丁烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氯代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基 -苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
将1.3ml(1.3mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.4g(0.7mmol)(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氯代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在6ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物3天。该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及10ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用二氯甲烷/甲醇的99/1混合物洗脱进行纯化，获得0.07g(19％)白色固体形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氯代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为80℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.91(t，3H，J＝7.3Hz)；0.93(t，3H，J＝7.3Hz)；1.31(t，3H，J＝7.1Hz)；1.43-1.48(m，4H)；1.75(m，2H)；1.94(m，2H)；6.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.03(s，1H)；7.16-7.21(m，2H)；7.30(d，1H，J＝8.4Hz)；7.40(d，1H，J＝2Hz)；7.49(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例18：(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸
a-(Z)-3-(4-{2-[4-甲烷磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2- 乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.13ml(1.75mmol)甲烷磺酰氯加入到0.50g(1.2mmol)(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯(根据1h进行制备)和0.24ml (1.75mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下蒸发该溶剂。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，获得0.46g(85％)无色油形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(甲烷磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-(4-{2-[4-(甲烷磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2- 乙氧基-丙烯酸
将1.5ml(1.5mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.5g(1mmol)(Z)-3-(4-{2-[4-(甲烷磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在15ml丙酮和5ml水中的溶液中。在35℃搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入2.5ml浓度1M的盐酸水溶液以及30ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。产物在庚烷/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.3g(70％)白色固体形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(甲烷磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为147℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：1.43(t，1H，J＝7.1Hz)；3.16(s，3H)；3.20(t，2H，J＝7.1Hz)；3.92(s，3H)；4.07(q，2H，J＝7.1Hz)；4.27(t，2H，J＝7.1Hz)；6.86(d，1h，8.4Hz)；7.14(s，1H)；7.25-7.28(m，3H)；7.38(m，2H)；7.62(d，1H，J＝1，9Hz)；
实施例19：(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸
a-(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}- 丙烯酸乙酯
将0.3ml(3.5mmol)乙基碘加入到0.5g(1.2mmol)(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯(根据1h进行制备)和0.4g(2.6mmol)碳酸钾在10ml 2-丁酮中的溶液中。在80℃搅拌该反应介质24小时，然后过滤该反应介质并且在真空下浓缩滤液。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化，得到0.5g(96％)无色油形式的(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯。
b-((Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧在]-3-甲氧基-苯基}- 丙烯酸
将1.7ml(1.7mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.5g(1.1mmol)(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯在15ml丙酮和5ml水中的溶液中。在35℃搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入2.6ml浓度1M的盐酸水溶液以及30ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤然后使用硫酸镁进行干燥。在蒸发溶剂后，产物在庚烷/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.25g(58％)白色固体形式的((Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸，其熔点为121℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：1.32(t，3H，J＝6.2Hz)；1.35(t，3H，J＝7Hz)；3.05(t，2H，J＝7.7Hz)；3.83(s，3H)；3.92-3.98(m，4H)；4.14(t，2H，J＝7.6Hz)；6.77-6.79(m，3H)；7.05(s，1H)；7.12-7.19(m，3H)；7.53(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例20：(Z)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸
a-(Z)-2-乙氧基-{3-4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}- 丙烯酸乙酯
将0.5ml(3.5mmol)戊基碘加入到0.5g(1.2mmol)(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯(根据实施例1h进行制备)和0.4g(2.6mmol)碳酸钾在10ml 2-丁酮中的溶液中。在80℃搅拌该反应介质24小时然后过滤该反应介质，并在真空下浓缩滤液。获得的粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的90/10混合物洗脱进行纯化，得到0.4g(75％)无色油形式的(Z)-2-乙氧基-{3-4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}- 丙烯酸
将1.3ml(1.3mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.4g(0.9mmol)((Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸乙酯在15ml丙酮和5ml水中的溶液中。在35℃搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入2.3ml浓度1M的盐酸水溶液以及30ml水进行处理，然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。产物在庚烷/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.3g(84％)白色固体形式的((Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸，其熔点为135℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.95(t，3H，J＝7.1Hz)；1.38(t，3H，J＝8Hz)；1.39-1.48(m，4H)；1.82(m，2H)；3.14(t，2H，J＝7.7Hz)；3.93(s，3H)；3.97(m，2H)；4.04(q，2H，J＝7.1Hz)；4.23(t，2H，J＝7.6Hz).
实施例21：(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-硝基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙 烯酸乙酯
将2.5ml(16mmol)偶氮二甲酸二乙酯非常缓慢地加入到2.5g(8mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例5b进行制备)，4.2g(16mmol)三苯基膦和2g(12mmol)4-硝基苯乙基醇在50ml四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时。在加入50ml甲醇后，在真空下蒸发溶剂，粗制产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化，得到1.4g(38％)黄色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-硝基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{4-[2-(4-氨基-苯基)]-乙氧基-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙 烯酸乙酯
将3.1g(13mmol)氯化锡二水合物加入到1.2g(2.7mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-硝基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在20ml无水乙醇中的溶液中。在70℃加热该反应混合物15小时。在加入5％碳酸氢钠水溶液直至pH7-8后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。合并有机相，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱进行纯化。获得1g(87％)(Z)-3-{4-[2-(4-氨基-苯基)]-乙氧基-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
c-(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基 -丙烯酸乙酯
将0.08ml(1.1mmol)乙酰氯加入到0.4g(1mmol)(Z)-3-{4-[2-(4-氨基-苯基)]-乙氧基-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯，0.2ml(1.2mmol)三乙胺在8ml预先冷却至0℃的四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌15小时后，用水和乙酸乙酯处理该反应介质。该有机相用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。得到0.3g(70％)(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
d-(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基 -丙烯酸
将80mg(2mmol)小丸形式的氢氧化钠加入到0.3g(0.6mmol)(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在5ml四氢呋喃和0.5ml水中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入浓度1M的盐酸水溶液以及水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得0.05g(16％)白色固体形式的(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为160℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.90(t，3H，J＝7.4Hz)；1.25(t，3H，J＝7.1Hz)；1.43(m，2H)；1.67(m，2H)；2.95(t，2H，J＝6.5Hz)；3.84-3.89(m，2H)；4.10(t，2H，J＝6.6Hz)；6.81(d，1H，J＝8.4Hz)；6.86(s，1H)；7.12(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.4Hz)；7.17(d，2H，J＝8.4Hz)；7.37(d，2H，J＝8.4Hz)；7.47(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例22：(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯 基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将0.5ml(4.2mmol)丁烷磺酰氯加入到1.2g(2.8mmol)(Z)-3-{4-[2-(4-氨基-苯基)]-乙氧基-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例21b进行制备)、0.6ml(4.2mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。获得0.64g(43％)(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯 基)-2-乙氧基-丙烯酸
将2ml(5mmol)的10％氢氧化钠水溶液加入到0.8g(1.2mmol)(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在15ml丙酮中的溶液中。在56℃搅拌该反应混合物2小时。冷却后，该反应介质通过加入6ml浓度1M的乙酸水溶液以及50ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。产物在二异丙基醚/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.4g(61％)米色固体形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为164℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.83(t，3H，J＝7.3Hz)；0.94(t，3H，J＝7.3Hz)；1.32(t，3H，J.＝7.1Hz)；1.43-1.48(m，2H)；1.71-1.78(m，4H)；2.98-3.07(m，2H)；3.92-3.98(m，4H)；4.14(t，2H，J＝6.7Hz)；6.34(s，1H)；6.76(d，1H，J＝8.4Hz)；7.02(s，1H)；7.08(d，2H，J＝8.4Hz)；7.14(m，1h)；7.24(d，2H，J＝8.4Hz)；7.49(s，1H).
实施例23：(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙 氧基-丙烯酸乙酯
将0.3ml(4.2mmol)甲烷磺酰氯加入到0.1g(0.2mmol)(Z)-3-{4-[2-(4-氨基-苯基)]-乙氧基-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例21b进行制备)、0.05ml(0.3mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌该反应介质15小时然后在真空下进行浓缩。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得0.1g(83％)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}- 苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将8mg(0.2mmol)的60％氢化钠加入到0.09g(0.2mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中，然后在室温下搅拌该反应介质10分钟并且加入0.02ml(0.3mmol)碘代甲烷。在加水后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。合并有机相，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。获得45mg(50％)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
c-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}- 苯基)-2-乙氧基-丙烯酸：
将0.12ml(0.12mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.04g(0.08mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在3ml丙酮和1ml水中的溶液中。在35℃搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入0.2ml浓度1M的乙酸水溶液和10ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。产物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的50/50混合物进行纯化，获得25mg(64％)白色固体形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为112℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.94(t，3H，J＝7.4Hz)；1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；1.45(m，2H)；1.78(m，2H)；2.77(s，3H)；3.08(t，2H，J＝6.7Hz)；3.24(s，3H)；3.92-3.97(m，4H)；4.16(t，2H，J＝6.8Hz)；6.76(d，1H，J＝8.4Hz)；7.02(s，1H)；7.14-7.30(m，5H)；7.49(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例24：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
将4.4ml(11mmol)的10％氢氧化钠水溶液加入到1.6g(2.7mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例23a进行制备)在30ml丙酮和5ml水中的溶液中。在56℃搅拌该反应介质24小时。冷却后，该反应介质通过加入12ml浓度1M的乙酸水溶液以及100ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。产物在二异丙基醚/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.8g(61％)米色固体形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(甲烷磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为141℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.94(t，3H，J＝7.4Hz)；1.32(t，3H，J＝7.1Hz)；1.43-1.49(m，2H)；1.73-1.78(m，2H)；2.93(s，3H)；3.05(t，2H，J＝6.6Hz)；3.92-3.98(m，4H)；4.14(t，2H，J＝6.7Hz)；6.56(s，1H)；6.76(d，1H，J＝8.4Hz)；7.02(s，1H)；7.09(d，2H，J＝8.4Hz)；7.15(m，1H)；7.25(d，2H，J＝8.4Hz)；7.50(s，1H).
实施例25：(Z)-3-[4-(2-{4-[(丁烷-1-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙氧基)-3-丁氧基-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-[4-(2-{4-[(丁烷-1-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙氧基)-3-丁 氧基-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将56mg(1.4mmol)的60％氢化钠加入到0.64g(1.2mmol)(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例22a进行制备)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中，然后在室温下搅拌该反应介质二十分钟，加入0.1ml(1.75mmol)碘代甲烷并且在室温下搅拌该反应介质2小时。在加水后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。合并有机相，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的70/30混合物洗脱进行纯化。获得0.54g(82％)(Z)-3-[4-(2-{4-[(丁烷-1-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙氧基)-3-丁氧基-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧 基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
将1.4ml(1.4mmol)浓度1M的氢氧化锂水溶液加入到0.54g(1mmol)(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在12ml丙酮和3ml水中的溶液中。在35℃搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入2.5ml浓度1M的乙酸水溶液以及30ml水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。粗制产物在二异丙基醚/乙酸乙酯混合物中进行重结晶，获得0.4g(82％)白色固体形式的(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为144℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.69(t，3H，J＝7.3Hz)；0.78(t，3H，J＝7.4Hz)；1.17(t，3H，J＝7.1Hz)；1.30(，2H)；1.56-1.163(m，4H)；2.73-2.77(m，2H)；2.92(t，2H，J＝6.7Hz)；3.10(s，3H)；3.76-3.81(m，4H)；4.00(t，2H，J＝6.7Hz)；6.61(d，1H，J＝8.4Hz)；6.99(s，1H)；7.01-7.13(m，5H)；7.33(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例26：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯
将170mg(0.5mmol)2-(二环己基膦基)联苯，50mg(0.25mmol)乙酸钯然后2ml(14mmol)三乙胺加入到4g(12mmol)3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯(根据实施例2c进行制备)和2.1g(14mmol)4-烯丙基茴香醚在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在90℃加热反应混合物15小时。在加入20ml水然后使用乙酸乙酯萃取后，合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤并且使用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得4.5g(100％)黄色油形式的3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯。
b-3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯
将0.45g(10重量％)10％炭载钯加入到4.5g(13mmol)3-丁氧基-4-[(E)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯在60ml预先使用氮气排气(purgé)的四氢呋喃中的溶液中。然后将介质放置在3巴的氢气下3小时。在硅藻土上过滤后，滤液在真空下进行浓缩。获得3.6g(80％)3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯。
c-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-甲醇
将0.9g(40mmol)硼氢化锂以小份加入到预先冷却至0℃的3.6g(10mmol)3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯甲酸甲酯在80ml四氢呋喃和4ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在加入后，从0℃升到室温达15小时，通过慢慢地加入冰水混合物水解该反应介质然后使用乙酸乙酯进行萃取。该有机相用氯化钠水溶液进行洗涤，使用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸发。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱进行纯化。获得2.1g(75％){3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-甲醇。
d-3-丁氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯甲醛
将8.2g(94mmol)二氧化锰加入到2.05g(6.2mmol){3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-甲醇在50ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌15小时后，在硅藻土上过滤该反应介质并且在真空下浓缩该滤液。残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上用庚烷/乙酸乙酯的92/8混合物洗脱进行纯化。获得1.6g(79％)3-丁氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯甲醛。
e-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-乙氧基-丙 烯酸乙酯
将2.8ml(20mmol)三乙胺加入到1.6g(5mmol)3-丁氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯甲醛和3.1g(7.3mmol)(乙氧基-乙氧基羰基-甲基)-三苯基-磷鎓氯化物(根据实施例3a进行制备)在30ml四氢呋喃中的溶液中。在60℃搅拌7小时后，在真空下浓缩该反应介质。残留物通过柱色谱分离法用庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱进行纯化。获得1.3g(60％)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
f-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯 酸
将0.1g(2.7mmol)丸形的氢氧化钠加入到0.4g(0.9mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在5ml四氢呋喃/水/甲醇的5/1/1混合物中。在55℃搅拌反应混合物7小时然后加入0.2g(0.5mmol)氢氧化钠和5ml丙酮，再加热该反应混合物15小时。冷却后，该反应介质通过加入乙酸水溶液(直至pH4-5)以及水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过柱色谱分离法使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物进行纯化。获得0.2g(50％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为65℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.91(t，3H，J＝7.4Hz)；1.33(t，3H，J＝7.1Hz)；1.45(m，2H)；1.70(m，2H)；1.79(m，2H)；2.52-2.60(m，4H)；3.70(s，3H)；3.90(t，2H，J＝6.6Hz)；3.97(q，2H，J＝7.1Hz)；6.74(d，2H，J＝8.4Hz)；7.02-7.10(m，2H)；7.12(d，2H，J＝8.4Hz)；7.16(m，1H)；7.39(s，1H).
实施例27：(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯 基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
将50mg(1.2mmol)的60％氢化钠加入到0.5g(1mmol)(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(根据实施例21c进行制备)在8ml二甲基甲酰胺中的溶液中，然后在室温下搅拌该反应介质十分钟并且加入0.2ml(3mmol)碘代甲烷。在加水后，使用乙酸乙酯萃取该反应介质。合并有机相，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的75/25混合物洗脱进行纯化。获得410mg(80％)(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯 基)-2-乙氧基-丙烯酸
将0.2g(5mmol)丸形的氢氧化钠加入到0.4g(0.8mmol)(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在5ml丙酮/水的1/1混合物中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入乙酸水溶液(直至pH4-5)以及水进行处理然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过柱色谱分离法使用庚烷/乙酸乙酯的75/25混合物洗脱进行纯化。获得0.3g(80％)白色固体形式的(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为121℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.92(t，3H，J＝7.4Hz)；1.30(t，3H，J＝7.1Hz)；1.40-1.50(m，2H)；1.75(m，2H)；1.83(s，3H)；3.09(t，2H，J＝6.6Hz)；3.19(s，3H)；3.93-3.99(m，4H)；4.17(t，2H，J＝6.6Hz)；6.76(d，1H，J＝8.4Hz)；7.04(s，1H)；7.15(d，2H，J＝8.4Hz)；7.17(m，1H)；7.31(d，2H，J＝8.4Hz)；7.51(d，1H，J＝1.9Hz).
实施例28：(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
a-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基 -丙烯酸乙酯
将0.1ml(1.3mmol)丙酰氯加入到0.5g(1.2mmol)(Z)-3-{4-[2-(4-氨基-苯基)]-乙氧基-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(如实施例21b描述地进行制备)，0.2ml(1.2mmol)三乙胺在8ml预先冷却至0℃的四氢呋喃中的溶液中。在室温下搅拌15小时后，该反应介质用水和乙酸乙酯进行处理。该有机相用水洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的80/20混合物洗脱进行纯化。得到0.5g(88％)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯。
b-(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基 -丙烯酸
将0.15g(3.1mmol)丸形的氢氧化钠加入到0.25g(5.2mmol)(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸乙酯在5ml丙酮/水的1/1混合物中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物18小时。冷却后，该反应介质通过加入乙酸水溶液以及水进行处理直至pH4-5然后使用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。获得的残留物通过色谱分离法在二氧化硅柱上使用庚烷/乙酸乙酯的75/25混合物洗脱进行纯化。得到0.2g(87％)白色固体形式的(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸，其熔点为164℃。
1H NMR(δ，CDCl3)：0.88(t，3H，J＝7.4Hz)；1.09(t，3H，J＝7.1Hz)；1.23(t，3H，J＝7.1Hz)；1.40(m，2H)；1.65(m，2H)；2.24(q，2H，J＝7.6Hz)；2.27(t，2H，J＝6.5Hz)；3.83-3.89(m，4H)；4.08(t，2H，J＝6.5Hz)；6.78(d，1H，J＝8.4Hz)；6.55(s，1H)；7.10(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.4Hz)；7.15(d，2H，J＝8.4Hz)；7.37(d，2H，J＝8.4Hz)；746(s，1H).
实施例29：交叉曲线形式的PPAR转录活化试验(TESTS DE TRANSACTION PPARs EN COURBES CROISEES)
PPAR受体通过在HeLN细胞中的激动剂(活化剂)的活化导致报道基因(荧光素酶)的表达，荧光素酶在底物存在时产生光。PPAR受体的调节通过定量在参照激动剂存在时在细胞温育后产生的荧光进行测量。配体将从激动剂的位置取代激动剂。通过定量产生的光进行测量活性。这种测量可以通过测定表示该分子对PPAR受体的亲合力的常数来确定根据本发明的化合物的调节活性。该值，其可以根据基础活性和受体的表达而起伏，被称为表观Kd表观(Kd app(nM))。
为了测定该常数，待试验产物对参照激动剂的“交叉曲线”在96孔板中获得：使10个浓度的待试验产物加上1个浓度0按行排列，使7个浓度的激动剂加上1个浓度0按列排列。这表示对于1种产物和1种受体有88个测量点。剩余的8个孔用于再现性对照。
在每个孔中，细胞与一个浓度的待试验产物和一个浓度的参照激动剂接触，所述参照激动剂为2-(4-{2-[3-(2，4-二氟代-苯基)-1-庚基-脲基]-乙基}-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸(对于PPARα)，{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸(对于PPARδ)和5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(对于PPARγ)。使用相同产物还对于总的激动剂参考点(témoins agonistestotaux)进行测量。
使用的HeLN细胞系是包含质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道基因)和PPAR(α，δ，γ)Gal-hPPAR的稳定转染子。将这些细胞按每孔10000个细胞的水平在100μl不含酚红的并补充了10％脱脂小牛血清的DMEM培养基中接种在96孔板中。然后所述板在37℃，7％CO2下进行温育16小时。
按每孔5μl的水平加入不同稀释度的待试验产物和参照配体。然后在37℃，7％CO2下温育所述板。
通过翻转将培养基除去并且将100μl的PBS/荧光素的1∶1混合物加入到每个孔中。在5分钟之后，使用荧光读数器读取所述板。
这些交叉曲线可以测定在不同浓度的待试验产物时参照配体的AC50(观察到50％活化时的浓度)。这些AC50通过标绘对应于Schild方程的直线用于计算Schild回归(″Quantitation in receptor pharmacology″Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7，371-385)其可以获得Kd app的值(nM)。
转录活化的结果：
  化合物   PPARαKd app(nM)   PPARsδKd app(nM)   PPARγKd app(nM)
  参照物1：2-(4-{2-[3-(2，4-二氟代-苯基)-1-庚基-脲基]-乙基}-苯基硫烷基)-2-甲基-丙酸   200   n.a.   n.a.
  参照物2：{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸   n.a.   10   n.a.
  参照物3：5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷   n.a.   n.a.   30
  -2，4-二酮
  实施例1   9999   9999   8
  实施例3   60   250   15
  实施例6   120   4000   2
  实施例7   250   4000   15
  实施例8   120   2000   15
  实施例9   2000   4000   8
  实施例13   250   2000   8
  实施例17   60   1000   8
这些结果显示出所述化合物对于PPAR受体的亲合力，更特别地显示出本发明的化合物对于PPARγ亚类的亲合力(与所述化合物对于PPARα亚类或者对于PPARδ亚类的亲合力相比)的特异性。
实施例30：组合物
在该实施例中举例说明了根据本发明的化合物的各种实际配制剂。
A-口腔途径
(a)0.2g片剂
-实施例1的化合物            0.001g
-淀粉                       0.114g
-磷酸二钙                   0.020g
-二氧化硅                   0.020g
-乳糖                       0.030g
-云母                       0.010g
-硬脂酸镁                   0.005g
(b)在5ml安瓿中的口服悬浮液
-实施例3的化合物            0.001g
-甘油                       0.500g
-70％山梨糖醇               0.500g
-糖精钠                     0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯           0.040g
-香料                       适量
-净化水                         适量至5ml
(c)0.2g片剂
-实施例6的化合物                0.050g
-乳糖一水合物                   0.132g
-聚乙烯聚吡咯烷酮               0.007g
-聚维酮                         0.005g
-Aérosil200                    0.004g
-硬脂酸镁                       0.002g
(d)在10ml安瓿中的口服悬浮液
-实施例7的化合物                0.200g
-甘油                           1.000g
-70％山梨糖醇                   1.000g
-糖精钠                         0.010g
-对羟基苯甲酸甲酯               0.080g
-香料                           适量
-净化水                         适量至10ml
B-局部途径
(a)软膏
-实施例8的化合物                0.020g
-肉豆蔻酸异丙酯                 81.700g
-轻液体石蜡                     9.100g
-二氧化硅(″Aérosil200″)      9.180g
(b)软膏
-实施例3的化合物                0.300g
-药典(codex)白凡士林   适量至   100g
(c)非离子的油包水乳膏
-实施例1的化合物                0.100g
-乳化羊毛脂醇、蜡和油的
混合物(“无水Eucerine”)          39.900g
-对羟基苯甲酸甲酯                 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯                 0.075g
-无菌去离子水           适量至    100g
(d)洗液
-实施例3的化合物                  0.100g
-聚乙二醇(PEG400)                 69.900g
-95％的乙醇                       30.000g
(e)疏水软膏
-实施例6的化合物                  0.300g
-肉豆蔻酸异丙酯                   36.400g
-硅油(″Rhodorsil 47V 300″)      36.400g
-蜂蜡                             13.600g
-硅油(″Abil 300.000cSt″)  适量至100g
(f)非离子的水包油型乳膏
-实施例9的化合物                  1.000g
-鲸蜡醇                           4.000g
-单硬脂酸甘油酯                   2.500g
-硬脂酸酯PEG 50                   2.500g
-牛油树脂                         9.200g
-丙二醇                           2.000g
-对羟基苯甲酸甲酯                 0.075g
-对羟基苯甲酸丙酯                 0.075g
-无菌去离子水           适量至    100g

Claims (22)

1.化合物，特征在于其对应于以下通式(I)：
其中
-R1代表羟基或者烷氧基；
-R2代表烷基、烷氧基或者芳烷氧基；
-R3代表氢、烷基，任选地被取代的芳烷基或者聚醚基团；
-R4代表氢、卤素、烷基或者烷氧基；
-R5代表烷基，任选地被取代的芳基或者任选地被取代的芳烷基；
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表氧原子、NR6基团、OSO2、OCO、NR6CO或NR6SO2基团，
-R6代表氢原子或者烷基；
以及其与可药用酸或者碱的盐、其可药用的溶剂化物和其水合物。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于它以碱金属或者碱土金属的盐或者与有机胺的盐的形式存在。
3.根据权利要求1的化合物，特征在于当其具有胺官能时，它以无机酸盐或者有机酸盐的形式存在。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，特征在于所述烷基表示包含1-12个碳原子的直链或支链的饱和烃链。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、戊烷基和己基。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述任选地被取代的芳基选自任选地用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的苯基或者萘基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
7.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述任选地被取代的芳烷基选自任选地用一个或多个原子或者一个或多个选自以下的原子团取代的苄基和苯乙基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基和硝基。
8.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述卤素原子选自氟、氯、溴和碘原子。
9.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
10.根据前述权利要求任一项的化合物，特征在于所述聚醚基团选自具有1-7个碳原子的基团，所述碳原子被至少一个氧原子中断，优选地，其选自甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基乙基和甲氧基乙氧基乙氧基。
11.根据权利要求1的化合物，特征在于其选自：
1.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
2.(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
3.(Z)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
4.(E)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲基-丙烯酸
5.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
6.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
7.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
8.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
9.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-2-甲氧基-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
10.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
11.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-乙氧基-3-氟代-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
12.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氟代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
13.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氟代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
14.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
15.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
16.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(3-氯代-4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸)
17.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-3-氯代-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
18.(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲烷磺酰氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸
19.(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-丙烯酸
20.(Z)-2-乙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(4-戊氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙烯酸
21.(Z)-3-{4-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-乙氧基]-3-丁氧基-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
22.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
23.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
24.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-甲烷磺酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
25.(Z)-3-[4-(2-{4-[(丁烷-1-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙氧基)-3-丁氧基-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸
26.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
27.(Z)-3-(4-{2-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
28.(Z)-3-{3-丁氧基-4-[2-(4-丙酰氨基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙烯酸
29.(E)-3-(4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-丙基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
30.(Z)-3-[4-{3-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-丙基}-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙烯酸甲酯
31.(E)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
32.(Z)-3-(4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
33.(Z)-3-(4-{2-[4-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-3-丁氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
34.(Z)-3-[4-{2-[4-(丁烷-1-磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-3-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙烯酸
35.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(2-间-甲苯基-乙烷磺酰氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
36.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(3-乙氧基-苯甲酰胺基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸
37.(Z)-3-(3-丁氧基-4-{2-[4-(甲基-萘-1-基甲基-氨基)-苯基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸
38.(Z)-3-{3-苄氧基-4-[3-(4-间-甲苯基甲烷磺酰氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸
39.(Z)-3-{3-羟基-4-[3-(4-间-甲苯基甲烷磺酰氧基-苯基)-丙基]-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，特征在于其具有至少一个以下特征：
-R1是羟基，
-R2代表低级烷基或者低级烷氧基，
-R3代表烷基或者聚醚基团，
-R4代表氢原子，低级烷氧基或者卤素，
-R5代表烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-NR6SO2链或-OSO2链，
-R6代表氢原子或烷基。
13.根据权利要求1-11任一项的化合物，特征在于其具有至少一个以下特征：
-R1是羟基，
-R2是低级烷氧基，
-R3代表烷基，
-R4代表氢原子，低级烷氧基或者卤素，
-R5代表烷基，
-X代表氧原子或者CH2基团；
-Y代表-OSO2链。
14.化妆品组合物，特征在于其包含，在生理学可接受的介质中，至少一种如在权利要求1-13任一项所定义的化合物。
15.根据权利要求14的组合物，特征在于根据权利要求1-13任一项的化合物的浓度为相对于该组合物的总重量的0.001-3重量％。
16.根据权利要求1-13任一项的化合物或如在权利要求14或15任一项所定义组合物用于身体或毛发卫生的化妆用途。
17.作为药物的根据权利要求1-13任一项的化合物。
18.根据权利要求1-13任一项的化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂类新陈代谢的药物中的用途。
19.根据权利要求1-13任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗：
-与涉及分化和增殖的角质化紊乱有关的皮肤病学疾病，尤其为寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮、红斑痤疮、节囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮、次发性痤疮如日光性、药物性或者职业性痤疮，
-鱼鳞癣、鱼鳞癣样病状、Darrier病、掌跖角皮症、粘膜白斑病和粘膜白斑样病状、皮肤或者粘膜(口腔)苔癣，
-具有免疫-变应性炎症成分的皮肤病学症状，其具有或者没有细胞增殖障碍，特别地皮肤的、粘膜的或者指甲的牛皮癣，牛皮癣风湿病，皮肤特应性，如湿疹，呼吸特应性或者牙龈增生，
-病毒起因的或非病毒起因的良性的或者恶性的皮肤或者表皮增生，尤其为普通疣、平疣和疣状表皮发育不良、红润色或***状瘤、T淋巴瘤，
-可以由紫外线引起的增生，特别地在基底和棘细胞上皮瘤增生，
-癌症前期的皮肤病变，尤其角化棘皮瘤，
-免疫性皮肤病，尤其红斑狼疮，
-免疫性大疱性疾病，
-胶原疾病，尤其硬皮病，
-皮肤病学病症或者具有免疫学成分的一般病症，
-由于暴露于紫外辐射引起的皮肤病，光致皮肤老化或年代皮肤老化，或光化性色素沉着和角化病，或者任何与年代老化或者光化老化有关的病状，特别地干燥病，
-分泌脂质功能紊乱，特别地痤疮的过皮脂溢或者单纯过皮脂溢，
-瘢痕形成紊乱或膨胀纹，
-色素沉着病症，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或者白癜风，
-脂类代谢疾病，如肥胖症、高脂血症或者非胰岛素依赖型糖尿病，
-炎症性病症，如关节炎，
-癌症病态或者癌症前期病态，
-各种起因的脱发，特别地由于化疗或者辐射引起的脱发，
-免疫***疾病，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或者其它免疫***的选择性机能障碍，
-心血管***的病症，如动脉硬化或者高血压。
20.药物组合物，特征在于其包含，在生理学可接受的介质中，至少一种如在权利要求1-13任一项所定义的化合物。
21.根据权利要求20的组合物，特征在于根据权利要求1-13任一项的一种或多种化合物的浓度为相对于该组合物总重量的0.001-10重量％。
22.根据权利要求20或21的组合物，特征在于根据权利要求1-13任一项的一种或多种化合物的浓度为相对于该组合物总重量的0.01-1重量％。
CN200880018941A 2007-06-05 2008-06-04 为ppar型受体的活化剂的新型3-苯基丙烯酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途 Pending CN101679228A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0755478A FR2917086B1 (fr) 2007-06-05 2007-06-05 Nouveaux derives d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
FR0755478 2007-06-05
PCT/FR2008/050997 WO2008152334A2 (fr) 2007-06-05 2008-06-04 Nouveaux dérivés d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des récepteurs de type ppar, leur méthode de préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101679228A true CN101679228A (zh) 2010-03-24

Family

ID=38920515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880018941A Pending CN101679228A (zh) 2007-06-05 2008-06-04 为ppar型受体的活化剂的新型3-苯基丙烯酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8404836B2 (zh)
EP (1) EP2164827A2 (zh)
JP (1) JP2010529099A (zh)
KR (1) KR20100028550A (zh)
CN (1) CN101679228A (zh)
AR (1) AR068975A1 (zh)
AU (1) AU2008263669A1 (zh)
CA (1) CA2688241A1 (zh)
FR (1) FR2917086B1 (zh)
MX (1) MX2009012713A (zh)
RU (1) RU2009149610A (zh)
WO (1) WO2008152334A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107428647A (zh) * 2015-03-06 2017-12-01 忠北大学校产学协力团 2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚及其制备方法
WO2023202559A1 (zh) * 2022-04-20 2023-10-26 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2917086B1 (fr) 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
WO2012177956A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Metabolic Solutions Development Comapny, Llc Ppar-sparing compounds for use in the treatment of diabetes and other metabolic diseases
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
FR2984730A1 (fr) * 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
FR2812876B1 (fr) * 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
PL368129A1 (en) * 2001-08-09 2005-03-21 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
FR2833949B1 (fr) * 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
FR2874379B1 (fr) * 2004-08-17 2006-10-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
EP1940767A2 (en) * 2005-09-07 2008-07-09 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
FR2892412B1 (fr) * 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
JP5243696B2 (ja) * 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
FR2917086B1 (fr) 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107428647A (zh) * 2015-03-06 2017-12-01 忠北大学校产学协力团 2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚及其制备方法
WO2023202559A1 (zh) * 2022-04-20 2023-10-26 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2164827A2 (fr) 2010-03-24
WO2008152334A2 (fr) 2008-12-18
AR068975A1 (es) 2009-12-23
JP2010529099A (ja) 2010-08-26
WO2008152334A3 (fr) 2009-03-05
AU2008263669A1 (en) 2008-12-18
KR20100028550A (ko) 2010-03-12
RU2009149610A (ru) 2011-07-20
MX2009012713A (es) 2009-12-08
US20100144884A1 (en) 2010-06-10
CA2688241A1 (fr) 2008-12-18
US8404836B2 (en) 2013-03-26
FR2917086B1 (fr) 2009-07-17
FR2917086A1 (fr) 2008-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101679228A (zh) 为ppar型受体的活化剂的新型3-苯基丙烯酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途
CA2632910C (fr) Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma
CN100522943C (zh) 维生素d类似物
BRPI0517500B1 (pt) composto, uso de uma composição, composição farmacêutica, composição cosmética, usos não-terapêuticos de uma composição cosmética e processo cosmético para melhorar a aparência da pele
CN101296897A (zh) Ppar-调节性双芳族化合物
CN110396054A (zh) 一种醚菌酯的绿色合成方法
WO2016196342A1 (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use
AU2020204112B2 (en) Substituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for tissue self-repair and regeneration
CN101544591B (zh) (e)-取代苯乙烯类化合物及其制备方法
CN101679216A (zh) 为ppar类型受体的活化剂的新型3-苯基丙酸衍生物、其制备方法和其在化妆品或者药物组合物中的用途
JP5979155B2 (ja) システイン誘導体およびアルコールを含有する化粧料
PT1742608E (pt) Novos compostos biaromáticos que activam receptores do tipo pparγ, o processo para sua preparação e sua utilização em composições cosméticas ou farmacêuticas
CN105884626A (zh) 一种2-氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN111132965B (zh) 针对其美容用途的间苯二酚衍生物
KR102446837B1 (ko) 탈색소제 또는 미백제로서 디플루오르화된 화합물
CN108495848A (zh) 一种新型的羟基吡喃酮化合物、其制备方法及包含其的化妆品组合物
JP2005047917A (ja) 落屑剤としての（ジヒドロ）ジャスモン酸誘導体の使用
WO1994021591A1 (en) Dermatologic preparation and novel benzoic acid derivative
KR20060052748A (ko) 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염을 포함하는 화장품조성물
CN108473457A (zh) 一种新型的羟基吡喃酮化合物、其制备方法及包含其的化妆品组合物
JPH09323955A (ja) 安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬
KR100630904B1 (ko) 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물
JP2004217622A (ja) 第二級または第三級アミンを含む組成物、特に化粧品組成物
FR2991983A1 (fr) Nouveaux derives de resorcinol et leurs applications cosmetiques
ES2317077T3 (es) Nuevo ligando activador de los receptores rar-beta; su procedimiento de preparacion y su utilizacion en medicina humana y tambien en cosmetica.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20100324

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned