CN101675031B - 使用手性助剂立体选择性制备4-bma的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备(3R，4S)-3-[[[R]-1’-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基]乙基]-4-[(R)-1”-羧基乙基]-2-氮杂环丁酮[4-BMA：式(6)]的方法，该化合物是合成碳青霉烯和青霉烯抗生素的关键的中间体。具体而言，本发明涉及下述方法，包括首先从廉价的L-缬氨醇制备手性助剂，然后在工业上温和的条件下以高产率和高选择性制备4-BMA。

Description

使用手性助剂立体选择性制备4-BMA的方法
技术领域
本发明涉及立体选择性地制备其中R代表氢或羟基-保护基的下述式(6)化合物： 
特别地，(3R，4S)-3-[[[R]-1’-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基]乙基]-4-[(R)-1”-羧基乙基]-2-氮杂环丁酮(β-甲基氮杂环丁烷-2-酮；4-BMA)的新方法，该化合物可用作合成青霉烯类或碳青霉烯类的中间体。本发明还涉及制备下述式(3)化合物： 
Figure G2008800124172D00012
的新方法，该化合物可有效用作在温和的条件下以高产率立体选择性地制备式(6)化合物的手性助剂。 
背景技术
在本领域已知式(6)化合物作为合成1β-甲基碳青霉烯的中间体，该1β-甲基碳青霉烯表现出有效的抗菌活性。碳青霉烯类的许多类型可由式(6)化合物制备，其中的一个典型的实例是下述式(7)的美罗培南： 
Figure G2008800124172D00021
式(7)化合物(通用名为美罗培南)对革兰氏阳性菌株和革兰氏阴性菌株表现出广谱的抗菌活性。特别地，它在控制革兰氏阴性菌株和产β-内酰胺酶菌株方面表现出极佳的抗菌作用。同样，β-甲基基团的存在使美罗培南相对于目前的碳青霉烯抗菌药亚胺培南具有对抗肾中的脱氢肽酶-1(DHP-1)的更好的稳定性(Antimicrobial Agentsand Chemotheraphym 33，215-222(1989))。因此，与亚胺培南相比，美罗培南无需与西司他丁一起给药以维持体内稳定性，美罗培南可以单独给药。 
已经开发出多种制备式(6)化合物(一种用于生产重要药物，例如碳青霉烯和青霉烯抗生素的关键的中间体)的方法。在早期研究中，通过强碱除去β甲基化合物的4-位乙酸残基中的1”-位氢原子，并且向其中引入甲基基团[Heterocycles，21，29(1984)]。但是，这种方法带来了下述问题，即实质上使用难以处理的二异丙氨基锂，并且不得不在极低温度，例如-78℃下进行。此外，还存在大量产生作为副产物(β/α＝4/1)的下述式(6a)的具有1α-甲基基团的化合物的缺点： 
Figure G2008800124172D00022
已经尝试多种克服这种问题的方法，并且最有利的是使用手性助剂引入β-甲基基团。下述基团被用作手性助剂合成式(6)化合物[Tetrahedron 52，331-375，(1996)]。 
Figure G2008800124172D00031
<用于手性助剂制备的早期方法> 
在大多数用于制备合成4-BMA的手性助剂的方法中，引入丙酰基基团作为酰基基团。使用不容易处理的卤素化合物，例如丙酰溴引入丙酰基基团，并且使用金属催化剂，例如正丁基锂用于偶联反应(JP2789190，DE3632916，US5104984，KR940008748)。 
下述反应路线1是一个制备手性助剂的方法实例： 
反应路线1
Figure G2008800124172D00032
反应路线1的方法是由Sumitomo开发的。该方法的问题来自使用了不易应用于以工业上大量生产手性助剂的正丁基锂和氢化钠。此外，用作酰化剂的丙酰氯不容易处理，其原因是它在水分和空气下不稳定(USP5231179)。 
<用于4-BMA制备的早期方法> 
为了(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1’((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基]-2-氮杂环丁酮(4-AA)与手性助剂的偶联反应，已经使用了三甲基氯硅烷(TMSCl)/二异丙氨基锂(LDA)、三氟甲磺酸锡[Sn(OTf)2]、二乙基硼三氟甲磺酸酯(diethylborotriflate)(Et2BOTf)/溴化锌(ZnBr2)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(tert-butyldimethylsilyltriflate)(TBDMSOTf)/氯化锌(ZnCl2)，LDA-Zr(Cp)2Cl2等(EP0974582，US5104984，J.AM.Chem.Soc， 1986，108，4675，等)。但是，这些物质是***性的金属催化剂，或应在极低温度(-78℃)反应中使用。因此，在工业上使用它们是困难的和不经济的。 
下述反应路线2是一个使用手性助剂制备4-BMA的方法实例： 
反应路线2
Figure G2008800124172D00041
反应路线2的方法是由Merck公司在J.Am.Chem.Soc 1986，108，4675-4676上发表的，并且该方法是使用二乙基硼三氟甲磺酸酯(Et2B-OTf)、二异丙基乙胺(DIPEA)和溴化锌(ZnBr2)的偶联反应。但是，即使在所述制备4-BMA的偶联反应中，难以处理且难以商购的硼化合物仅在-78℃的反应温度下使用。 
如上所述，已经报道了多种制备4-BMA的方法，但是仍未开发出适合在工业生产中使用容易处理的物质以高产率和高选择性制备所需化合物的方法。 
发明内容
因此，本发明人已经广泛研究以解决合成式(6)的4-BMA的早期方法的缺点。结果是，他们成功地在温和的条件下从廉价的原料中以高产率制备手性助剂，并且通过手性助剂与4-AA也在温和条件下的偶联反应获得了β/α比为99.5/0.5或更高且70％或更高的高产率的高质量4-BMA，然后完成本发明。 
因此，本发明的一个目的是提供用于制备式(6)的4-BMA的新方法，该4-BMA可有效用作制备碳青霉烯或青霉烯抗生素的中间体。 
本发明的另一个目的是提供用于制备式(3)手性助剂的新方法，该手性助剂可有效用于立体选择性制备式(6)化合物。 
本发明将在下文中详细进行解释。 
具体实施方式
首先，本发明涉及制备式(6)的4-BMA化合物： 
Figure G2008800124172D00051
其中，R代表氢或羟基-保护基，优选其中之一是有机甲硅烷基基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基等并且特别优选是叔丁基二甲基甲硅烷基的方法，该方法包括在有机碱和溶剂存在下使用氯化钛(TiCl4)使式(3)的手性助剂： 
Figure G2008800124172D00052
与其中R如上述定义的式(4)氮杂环丁酮化合物： 
Figure G2008800124172D00053
偶联，并且水解其中R如上述定义的式(5)化合物： 
Figure G2008800124172D00054
的步骤，其中该式(5)化合物从偶联反应中获得。 
根据本发明，用于制备4-BMA化合物的方法如下述反应路线3所描述： 
反应路线3
Figure G2008800124172D00061
如上述详细解释的，已经使用不同手性助剂制备式(5)化合物。特别地，早期方法在式(3)的手性助剂与式(4)的4-AA的偶联反应中使用溶剂，例如三甲基氯硅烷(TMSCl)/二异丙氨基锂(LDA)、三氟甲磺酸锡[Sn(OTf)2]、二乙基硼三氟甲磺酸酯(Et2BOTf)/溴化锌(ZnBr2)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TBDMSOTf)/ZnCl2、LDA-Zr(Cp)2Cl2等。但是，由于来自使用金属试剂的***的危险和低温反应，因此使用这些试剂带来一些缺点。因此，早期方法不容易应用于工业生产，并且还显示出β/α的低选择性。 
与之相比，本发明的方法使用相对廉价的氯化钛，并且反应在0℃至室温的常规有机碱和溶剂中进行。在该方法中，使手性助剂溶解在溶剂中并冷却至0℃，逐滴加入氯化钛，然后逐滴加入有机碱。在搅拌约1h后，加入4-AA，并且反应在室温进行以生产所需的式(5)化合物。 
可使用二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，优选使用二氯甲烷作为溶剂。相对于式(4)4-AA化合物，使用5～50倍，优选15～25倍的量的溶剂。有机碱包括三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、二乙胺(DEA)、丁胺等，优选二异丙基乙胺(DIPEA)。相对于式(4)4-AA化合物，使用0.8～5eq.，优选1～2eq.的量的有机碱。相对于式(4) 4-AA化合物，使用1～3eq.，优选1.3～1.7eq.的量的氯化钛。如果使用少量氯化钛，则反应不能完成。 
当加入有机碱和氯化钛时，合适的温度应该为-20～10℃，优选-5～5℃。相对于式(4)4-AA化合物，使用1～2eq.，优选1.2～1.4eq.的量的手性助剂。即使在加入式(4)4-AA化合物后，合适的反应温度应该仅为15～25℃。当温度降到该范围时，反应进行很慢，当反应为25℃或更高时所产生的杂质的量增加。适宜的反应时间应在3h内，并且如果可能该反应应在2h内完成。反应时间越长，杂质产生越多，因此优选反应在2h内完成。 
根据本领域公知的方法水解式(5)化合物以产生4-BMA化合物(请参考J.Am.Chem.Soc.，1986，108，4675)。优选地，使用过氧化氢和氢氧化锂水解获得所需的4-BMA化合物。 
如通过式(4)4-AA化合物所计算的，根据本发明上述说明的方法制备所需的4-BMA化合物产生70％或更高的高产率以及99.5/0.5或更高的β/α比的高选择性。早期方法(US5104984，EP0974582)使用相同的手性助剂即使在不能进行工业应用的激烈条件下产生84/16或78/22的β/α比和89或21％的产率。这种结果的对比显示本发明的方法是一种改进的方法，它容易应用于工业生产，并且同时带来极佳的选择性和产率。 
本发明还涉及用于制备式(3)化合物的新方法，该化合物在上述用于制备4-BMA化合物的方法中作为手性助剂。式(3)手性助剂可通过下述方法制备，包括在碱和碳酸二乙酯的存在下使式(1)化合物(L-缬氨醇(L-Valinol))： 
Figure G2008800124172D00071
反应生成式(2)化合物： 
Figure G2008800124172D00072
并且在有机碱、溶剂和路易斯酸的存在下使式(2)化合物与丙酸酐反应的步骤。 
从式(1)化合物制备式(3)手性助剂的方法如下述反应路线4所描述： 
反应路线4
Figure DEST_PATH_GSB00000812919700011
式(2)化合物可通过式(1)的L-缬氨醇与碱和碳酸二乙酯在高温下反应容易地合成。反应时间可通过在相同条件下控制碱量缩短。相对于L-缬氨醇，使用的碱量应为0.1～2eq.，优选为0.5～1eq.。可使用的碱包括碳酸钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，优选碳酸钾和碳酸钠。反应温度为80～150℃，优选为110～130℃或溶剂的回流温度。通常，需要4～24h，优选10～14h完成反应。 
从式(2)化合物制备式(3)化合物的早期方法通常使用酰卤，例如丙酰氯，并且丙酰氯与式(2)化合物的偶联反应使用强碱，例如正丁基锂或氢化钠进行。必须使用强碱的缺点在于该反应不得不在极低温度(-78℃)下进行。同样，由于金属试剂***的危险和丙酰氯在水分存在下的不稳定性，早期的方法不合乎工业应用的需要。 
在另一方面，本发明的式(3)化合物在温和条件下制备。具体而言，使用常规的有机碱代替易***的金属试剂。并且使用稳定的丙酸酐代替在空气和水分中不稳定的酰卤，例如丙酰氯。因此，该反应可在室温下进行。 
 使用四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈(AN)等，优选四氢呋喃(THF)或乙腈(AN)作为溶剂。使用的溶剂的量为式(2)化合物的2～10倍，优选为3～5倍。使用的有机碱包括三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DI PEA)、叔丁胺、二乙胺(DEA)等，优选三乙胺(TEA)，并且相对于式(2)化合物，所述有机碱所使用的量为1～3eq.，优选为1～1.3eq.。可使用氯化锂(LiCl)、氯化铝(AlCl3)、溴化铝(AlBr3)、 四氯化铁(FeCl4)、溴化锌(ZnBr2)、氯化锌(ZnCl2)、三氟化硼(BF3)、溴化镁(MgBr2)，优选氯化锂(LiCl)作为活化反应物的路易斯酸。相对于式(2)化合物，使用路易酸的量为0.5～3eq.，优选为1～1.5eq.。 
加入所有反应物后，反应进行1～10h，优选为1～2h。反应温度为0～50℃，优选为20～30℃。 
相对于式(2)化合物，根据上述改进方法所获得的式(3)的手性助剂产生了约99％的高产率。 
通过下述实施例更具体地解释了本发明。但是，这些实施例意欲举例说明本发明而并非被理解为用于限制本发明的范围。 
实施例1：(S)-4-异丙基噁唑烷(isoporpyloxazolidin)-2-酮(2)的制备 
Figure G2008800124172D00091
将原料L-缬氨醇(150g)加入到碳酸二乙酯(227ml)中，然后加入碳酸钾(20g)，同时在室温下搅拌混合物。该反应溶液在120～130℃回流5h。将该反应溶液冷却至0℃，加入1.5N盐酸(450ml)和乙酸乙酯(450ml)，并分离所得的两相。水相经乙酸乙酯(450ml)萃取两次，有机相经氯化钠水溶液(450ml)洗涤，相分离，干燥，过滤和蒸馏。加入异丙醚(225ml)产生晶体，其中向该晶体加入正己烷(225ml)。将该混合物在0℃搅拌1h，然后过滤并干燥产生标题化合物(170g，产率85％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.4(t，1H)，4.1(m，1H)，3.6(q，1H)，1.7(m，1H)，0.98(dd，6H) 
实施例2：(S)-4-异丙基-3-丙酰基噁唑烷-2-酮(3)的制备 
Figure G2008800124172D00092
将实施例1中制备的化合物(2)(100g)溶解在四氢呋喃 (300ml)中，并冷却至0℃。加入氯化锂(36g)，然后缓慢加入三乙胺(101g)，将所得的混合物搅拌30min。在30min的时间段内缓慢加入丙酸酐(106g)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌1～1.5h。将反应溶液冷却，加入1N氯化钠水溶液(300ml)，并将混合物搅拌30mi n。加入乙酸乙酯(300ml)，分离相，再用乙酸乙酯(300ml)萃取一次。用1.5N盐酸(300ml)洗涤后，有机相再用氯化钠水溶液(300ml)洗涤一次，干燥，过滤和蒸馏产生标题化合物(142g，产率99％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.4(m，1H)，4.3-4.2(m，2H)，2.97(m，2H)，2.3(m，1H)，1.2(t，3H)，0.93(dd，6H) 
实施例3：(S)-3-((R)-2-(3-((R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(5)的制备 
Figure G2008800124172D00101
将实施例2中制备的化合物(3)(44g)溶解在二氯甲烷(890ml)中，并冷却至0℃。缓慢加入氯化钛(55g)。在1h后，加入二异丙基乙胺(40g)然后加入4-AA(50g)。所得的混合物在室温反应3h并冷却。加入水(890ml)分离相，向其中加入1.5N盐酸(500ml)。分离相，并用碳酸氢钠水溶液再洗涤一次，用氯化钠水溶液(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸馏产生含有被一些杂质污染的标题化合物(95g)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.96(s，1H)，4.44(m，1H)，4.30(m，4H)，3.96(m，1H)，3.05(m，1H)，2.30(m，1H)，1.25(dd，6H)，0.92(m，15H)，0.07(d，6H) 
实施例4：(3R，4S)-3-[[[R]-1’-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基]乙基]-4-[(R)-1”-羧基乙基]-2-氮杂环丁酮(6)的制备 
Figure G2008800124172D00111
将实施例3中制备的化合物(5)(95g)溶解在丙酮(350ml)和水(200ml)中。向其中加入过氧化氢(50ml)，并且将该混合物在0℃搅拌。然后，将氢氧化锂二水合物(20g)溶解在水(150ml)中，其在30min时间段内加入。将反应溶液搅拌1h，加入水(500ml)和二氯甲烷(500ml)，并分离相。蒸馏有机相产生式(2)化合物(20g)。使用6N盐酸将水相调节至pH 2.5以产生晶体。过滤该晶体产生具有99.5/0.5的β/α比的标题化合物(37g，由4-AA化合物计算的产率70％)。 
[4-BMA] 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.5(br s，1H)，4.3(m，1H)，3.97(dd，1H)，3.05(ddm，1H)，2.85(m，1H)，1.29(d，3H)，1.22(d，3H)，0.89(s，9H)，0.08(s，6H) 
[4-BMA的对应的α-异构体] 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.5(br s，1H)，4.2(m，1H)，3.72(dd，1H)，2.85(ddm，1H)，2.65(m，1H)，1.3(d，3H)，1.23(d，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H) 
工业应用 
根据本发明的方法，式(6)化合物，特别地，(3R，4S)-3-[[[R]-1’-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基]乙基]-4-[(R)-1”-羧基乙基]-2-氮杂环丁酮(4-BMA)，可在工业温和条件下以高产率和高选择性制备，该化合物是合成碳青霉烯和青霉烯抗生素的关键的中间体。 

Claims (8)

1.一种制备式(6)化合物的方法， 
Figure DEST_PATH_FSB00001089243100011
其中R代表氢或羟基-保护基， 
该方法包括下述步骤：将式(3)的手性助剂溶解在溶剂中并冷却至0℃： 
Figure DEST_PATH_FSB00001089243100012
然后在-20℃～10℃的温度加入氯化钛(TiCl4)和有机碱，所述有机碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、二乙胺(DEA)和丁胺， 
在15～25℃，将式(3)的手性助剂与式(4)氮杂环丁酮化合物： 
Figure DEST_PATH_FSB00001089243100013
其中R如上述定义， 
偶联，并且水解式(5)化合物： 
Figure DEST_PATH_FSB00001089243100014
其中R如上述定义， 
该式(5)化合物从上述偶联反应中获得。 
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿。 
3.权利要求1的方法，其中所述羟基-保护基是选自下述基团的有机甲硅烷基基团：叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基。 
4.权利要求1的方法，其中所述水解在过氧化氢和氢氧化锂的存在下进行。 
5.一种制备式(3)化合物的方法， 
该方法包括在碱和碳酸二乙酯存在下使式(1)化合物： 
Figure DEST_PATH_FSB00001089243100022
反应生成式(2)化合物： 
并且在有机碱、溶剂和路易斯酸的存在下在0～50℃使式(2)化合物与丙酸酐反应的步骤，所述有机碱选自三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、叔丁胺和二乙胺(DEA)。 
6.权利要求5的方法，其中在从式(2)化合物制备式(3)化合物的步骤中所使用的所述路易斯酸选自氯化锂(LiCl)、氯化铝(AlCl3)、溴化铝(AlBr3)、溴化锌(ZnBr2)、氯化锌(ZnCl2)、三氟化硼(BF3)和溴化镁(MgBr2)。 
7.权利要求5的方法，其中在从式(2)化合物制备式(3)化合物的步骤中所使用的所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)和乙腈(AN)。 
8.权利要求1的方法，其中使用权利要求5的方法制备的式(3)化合物。 
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