CN101674813A - 水溶性差的药物的用于减小进食/禁食差异性和改善口服生物利用度的多相药物制剂 - Google Patents

水溶性差的药物的用于减小进食/禁食差异性和改善口服生物利用度的多相药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了药物制剂，其包括多相药物组合物，所述多相药物组合物包含活性药物成分，其中所述活性药物成分为颗粒状态、溶解状态或同时为颗粒状态和溶解状态；溶剂；非混溶性液体；稳定剂；和水；其中所述药物制剂为口服剂型。这样的药物制剂能够减小进食/禁食差异性和改善口服生物利用度，而许多活性药物成分易受进食/禁食差异性和口服生物利用度的影响。因此，本发明的药物制剂在进食状态和禁食状态下是生物等效的，并且改善了口服生物利用度。

Description

水溶性差的药物的用于减小进食/禁食差异性和改善口服生物利用度的多相药物制剂
对相关申请的交叉参考
本申请要求2007年1月22日提交的、编号为60/881,470的、名称为“水溶性差的药物的用于减小进食/禁食差异性和改善口服生物利用度的多相药物制剂(Multi-phasic Pharmaceutical Formulations of Poorly Water-solubleDrugs for Reduced Fed/Fasted Variability and Improved Oral Bioavailability)”的美国临时专利申请的优先权，将其全部内容引入本文用于所有的目的。
发明领域
大体上，本发明涉及水溶性差的药物(poorly water-soluble drug)的多相组合物(multi-phasic composition)和制备所述多相组合物的方法。更具体地，这些组合物可用于减少活性药物成分的进食/禁食吸收差异性(fed-fastedabsorption variability)和改善活性药物成分的口服生物利用度(oralbioavailability)。
背景技术
将易溶于水的活性药物成分(API)配制成合适的剂型不是困难的。此外，当将这些药物通过口服或其它给药途径给药时，其不可能存在有关生物利用度的显著问题。然而，将水溶性差的治疗药物配制成合适的剂型存在显著的挑战。这是由于很难使所述API在水性生物***中是生物可利用的。在期望用于口服给药的制剂的情况下，许多水溶性差的API易受不适当的药物吸收的影响，或以药物吸收的宽广可变速率和/或宽广可变程度被吸收。这可由于在胃中存在或不存在食物的差异性即进食/禁食差异性(fed/fastedvariability)而进一步变得复杂。某些水溶性差的API从未实现商业化，因为它们在生物学环境(biologic milieu)中不能有效地溶解，因此没有显示出可接受的体内治疗活性。另外，在药物的水溶性差的情况下，给药以实现可接受的治疗活性水平所需要的水溶性差的API的量可能过高，并且可能导致不可接受的毒性。
减小API的粒度(particle size)导致表面积的增加，这可导致较大的水溶性和/或较好的溶出性。已经使用技术比如微量沉淀(microprecipitation)、微粉化(micronization)、研磨(milling)、匀化(homogenization)、超临界流体微粒生成(super critical fluid particle generation)等来减小API的粒度。示例性的研磨技术典型地包括干法研磨和湿法研磨。然而，干法研磨(dry milling)不会提供另外的益处比如表面稳定、湿润性增加或分散性改善，而湿法研磨(wetmilling)对于多种API而言可能是价格昂贵的(cost prohibitive)。有几种商业技术可解决这些问题，即来自élan的
Figure A20088000933400091
技术、来自Baxter的技术、来自Skye Pharma的Insoluble Drug Delivery(
Figure A20088000933400093
)技术和来自Eurand的
Figure A20088000933400094
技术。
液体形式的药物组合物在整个药物工业中是普遍的，它们以溶液组合物、悬浮液组合物、乳液组合物等形式存在。尽管液体剂型是方便的形式(特别是就儿科应用和老年医学应用而言)，但将这些液体组合物转化成固体剂型(即片剂或胶囊剂)既可显著地增加患者的顺应性又可显著地增加产品的商业价值。简单的基于水的溶液剂或悬浮剂可如下转化成相应的固体剂型：例如与合适的冷冻保护剂一起进行冷冻干燥，将所得到的物质与一种或多种合适的稀释剂混合，然后填充到胶囊中或压制成片剂。
在本领域中存在对以下成本有效的(cost-effective)方法的需要，所述成本有效的方法将水溶性差的API和水溶性的API配制成显示出最佳体内功效的合适剂型。具体地，存在对以下水溶性差的API的口服剂型的需要，所述水溶性差的API的口服剂型当在进食条件和禁食条件下给药时显示出减小的进食/禁食吸收差异性或相似或生物等效的吸收分布(absorptionprofile)。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种药物制剂(pharmaceutical formulation)，其包括多相药物组合物，其为如口服剂型(oral dosage form)那样的剂型(dosageform)，所述多相药物组合物包含：(a)活性药物成分，其中所述活性药物成分为颗粒状态(particulate state)、溶解状态(solubilized state)或同时为颗粒状态和溶解状态；(b)溶剂；(c)非混溶性液体(non-miscible liquid)；(d)稳定剂；和(e)水。
许多现有技术药物制剂，当在禁食条件下给药所述制剂时与当在进食条件下给药所述制剂时相比，显示出药物吸收量(AUC)的显著性差异和/或药物吸收速率(Cmax和/或Tmax)的显著性差异。优选地，与相同API的现有技术制剂相比，本发明的药物制剂，当在禁食条件下给药本发明的药物制剂时与当在进食条件下给药本发明的药物制剂时相比，显示出药物吸收量(AUC)的差异减小和/或药物吸收速率(Cmax和/或Tmax)的差异减小。
在本发明的一个实施方案中，当给药本发明的药物制剂至哺乳动物时，所述制剂所显示的在进食条件下的吸收分布(absorption profile)(例如Cmax和AUC，或Cmax、AUC和Tmax)与在禁食条件下给药的相同组合物的吸收分布相似或生物等效。在某些实施方案中，所述哺乳动物为人类。
在一些实施方案中，当将本发明的药物制剂给药至大鼠或大鼠模型时，在进食状态下确定的平均AUC和在禁食状态下确定的平均AUC之间的差异小于约90,000h*ng/ml。在其它实施方案中，在进食状态下确定的平均AUC和在禁食状态下确定的平均AUC之间的差异选自小于约85,000h*ng/ml、小于约80,000h*ng/ml、小于约75,000h*ng/ml、小于约70,000h*ng/ml、小于约65,000h*ng/ml、小于约60,000h*ng/ml、小于约55,000h*ng/ml、小于约50,000h*ng/ml、小于约45,000h*ng/ml、小于约40,000h*ng/ml、小于约35,000h*ng/ml、小于约30,000h*ng/ml、小于约25,000h*ng/ml、小于约20,000h*ng/ml、小于约15,000h*ng/ml和小于约10,000h*ng/ml。
在其它实施方案中，当给药本发明的药物制剂至哺乳动物时，在禁食状态下确定的平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax和在进食状态下确定的平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax之间的差异百分比小于约1000％、小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.1％。
在一个实施方案中，当给药本发明的药物制剂至哺乳动物时，所述制剂显示出进食状态和禁食状态之间的API相对暴露(relative exposure)的差异小于约1000％。在其它实施方案中，进食状态和禁食状态之间的所述相对暴露的差异选自小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％和小于约3％。
在某些实施方案中，所述药物制剂的口服剂型为固体剂型，而在其它实施方案中，其为液体剂型。所述剂型可以用于口服给药或用于药学上可接受的任何其它给药方法。本发明的组合物也有可能用于其它给药途径(局部、透皮、***、直肠、鼻腔、眼部、指(趾)甲、肠胃外、粘膜等)，并提供改善药物生物利用度的相似益处。
在某些实施方案中，所述API为非诺贝特(fenofibrate)、环胞菌素(cyclosporine)、西罗莫司(sirolimus)、达那唑(danazol)、萘普生(naproxen)、西地那非(sildenafil)、灰黄霉素(griseofulvin)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)或它们中任意两种或更多种的混合物。
本申请还提供了用于制备本文描述的药物制剂的方法。因此，在另一个方面，制备所述药物制剂的方法包括对API、溶剂、稳定剂和非混溶性液体进行混合以形成第一混合物；用水乳化所述第一混合物以形成多相药物组合物；和将所述多相药物组合物配制成合适的剂型比如口服剂型。在所述剂型为固体剂型的实施方案中，所述方法可以进一步包括对乳化的第一混合物与吸附载体进行混合。
另外，在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物可以进一步包含合适的非活性成分，所述合适的非活性成分包括但不限于粘度调节剂、着色剂和调味剂等。
本发明的组合物和方法也可有助于对多于一种的药物进行混合和给药。
前述一般说明和随后详细说明都是示例性和解释性的，并且意在提供对所要求保护的本发明的进一步解释。根据下述对本发明的详细说明，其它目的、优点和新特征对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
附图说明
图1为粗非诺贝特的粒度分布，其中平均粒度为57μm。
图2为在使用可用于本发明的美国临时专利申请60/779,420的方法来减小粒度后非诺贝特的粒度分布，其中平均非诺贝特纳米乳剂液滴尺寸(mean fenofibrate nanoemulsion droplet size)为60nm(在所述乳剂液滴内)，并且100％的非诺贝特颗粒具有小于3μm的尺寸。
具体实施方式
A.定义
在此使用数个定义来对本发明进行描述，这些定义陈述如下并遍布整篇申请。
出于本公开的目的并且除非另有说明，出现的名称既指单数也指复数。
本发明使用的“约”会被本领域普通技术人员所理解，并且会基于使用其的上下文而在一定程度上变化。如果使用该术语但其对于本领域普通技术人员来说是不清楚的(即使考虑使用该术语的上下文也是不清楚的)，则“约”是指达到具体术语的+10％或-10％。
“吸附载体”是指通常为固体的物质，其用于吸附(adsorb)和/或吸收(absorb)液体制剂。
本发明使用的术语“胶囊(capsule)”、“片剂(tablet)”、“锭剂(lozenge)”和“扁囊剂(cachet)”是同义术语并可互换使用，任何单个术语都代表这组术语，除非专门指出对于具体目的仅想象到胶囊剂、片剂、锭剂或扁囊剂。
“API”为活性药物成分的缩写。
“纤维素”包括已知用在药物制剂中的各种形式的纤维素，包括但不限于乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)、微晶纤维素和它们的混合物。
“交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)”是交联羧甲基纤维素钠。
“交聚维酮(crospovidone)”是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶***联均聚物。
“环糊精(cyclodextrin)”是指含有至少6个D-(+)-吡喃葡萄糖单元的环状寡糖家族。
本发明使用的“乳化剂”是指促进乳液形成的物质。
本发明使用的术语“乳剂”是指一种非混溶性液体在另一种液体中的分散体。
本发明使用的“脂肪酸”是指一大组一元酸成员中的任意一种，特别是在动物和植物脂肪和油中发现的那些一元酸。在一些实施方案中，所述脂肪酸具有直链或支链烷基或直链或支链烯基，它们具有6至22个碳，其中羧酸在碳链的一个末端。
本发明使用的“甘油酯”是指一种或多种酸和甘油形成的酯。在一些实施方案中，所述酸为脂肪酸。中链甘油酯是中链脂肪酸的甘油酯，所述中链脂肪酸含有6至12个碳原子，或在一些实施方案中为6至10个碳原子。中链脂肪酸包括己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。长链甘油酯是长链脂肪酸的甘油酯，所述长链脂肪酸含有12至22个碳原子，或在一些实施方案中为12至18个碳原子。
本发明使用的“脂质”是指一组有机化合物中的任意一种，包括但不限于脂肪、油、蜡、甾醇(sterol)和甘油三酯，这些有机化合物不溶于水中但可溶于非极性有机溶剂中，并且是触摸油性(oily to the touch)的。
本发明使用的“微型海绵(microsponge)”是指能够吸附或吸收液体的多孔物质(porous material)。
本发明使用的术语“非混溶性液体”是指不溶于另一种液体中的液体。非混溶性液体能够形成乳液。
本发明使用的“颗粒状态(particulate state)”是指给定物质的不溶性颗粒。
本发明使用的“磷脂”是指含有磷的脂质(phosphorous-containing lipid)，其主要由脂肪酸、磷酸基团(phosphate group)和简单的有机分子例如甘油组成。磷脂也可称作磷脂质(phosphatide)。
本发明使用的“水溶性差的”或“水不溶性的”是指在环境温度和压力时并且在约pH 7时具有以下水中溶解度的物质比如API，所述水中溶解度小于约20mg/mL、小于约10mg/mL、小于约1mg/mL、小于约0.1mg/mL、小于约0.01mg/mL或小于约0.001mg/mL。
本发明使用的“聚维酮”是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，并具有宽范围的平均分子量。在一些实施方案中，所述聚维酮具有约2,500g/mol至约300,000g/mol或更大的平均分子量。
“相对暴露(relative exposure)”是基于AUC(曲线下面积)测量结果的百分数值。所述百分数如下计算：将一个AUC值指定为100％的值，并将其它AUC值表达为占所述100％AUC值的百分数。
本发明使用的“溶解状态(solubilized state)”是指溶液相物质(solutionphase material)，例如溶液相API。这样的溶液相包括API溶解在溶剂(包括水)中或API溶解在乳液的一种或多种液体组分中。
本发明使用的“失水山梨醇(sorbitan)”是指脱水的山梨醇(sorbitol)。
“淀粉”是指由直链淀粉(amylase)和支链淀粉构成的复杂碳水化合物(complex carbohydrate)。“预糊化淀粉(pregelatinized starch)”是如下淀粉，所述淀粉已经被化学加工和/或机械加工以在水的存在下使所有颗粒或部分颗粒破裂，随后进行干燥。可对一些类型的预糊化淀粉进行改性以使它们在特征上是可压缩和可流动的。
本发明使用的“糖脂肪酸(Sugar fatty acid)”是指连接有糖残基的脂肪酸。
本发明使用的术语“受试者”是指可经历本发明所实施的制剂和方法的有益效果的任何动物。尽管并非意在如此限制，但所述动物优选为哺乳动物，特别是人类。其它合适动物的实例包括但不限于大鼠(rat)、小鼠(mouse)、猴(monkey)、狗(dog)、猫(cat)、牛(cattle)、马(horse)、猪(pig)、羊(sheep)等。
本发明就API剂量而使用的“治疗有效量”是指提供特定药理学应答的剂量，为了确定治疗有效量，将所述API给药至相当大数目的需要这种治疗的受试者。应该强调的是，在具体情况下给药至具体受试者的“治疗有效量”对于100％的就特定疾病而治疗的患者未必都是有效的，并且在治疗本发明描述的疾病中未必总是有效的，尽管本领域技术人员认为这样的剂量是“治疗有效量”。
本领域技术人员可容易理解的是，以下被确定为属于一个类别(例如吸附载体、聚合物载体、磷脂载体、可药用添加剂或其它载体或添加剂)的一些物质可落在其它类别中的一个或多个中，尽管将所述物质仅列在一个类别中。例如，硅酸镁铝既是吸附载体又是合成或半合成的聚合物载体。作为另一个实例，纤维素可以是吸附载体和聚合物载体。其它属于不止一个类别但仅列在一个类别中的这样物质可容易地被本领域技术人员所确定。
B.多相组合物和进食/禁食差异性
所给药的许多药物，尤其是以口服剂型给药的那些药物，易受由于受试者的消化***中存在或不存在食物而引起的生物利用度变化的影响。这样的差异性可如下证实：当对受试者在进食前后所确定的值进行比较时，AUC、Tmax、Cmax或相对暴露发生变化。本发明的多相组合物可用于显著地减小或在某些情况下消除大量药物的上述差异性。
多相组合物是很多种活性药物成分的通用载体，并且可用于递送水溶性差的化合物。例如，将水溶性差的药物递送至患者往往是非常难的。然而，包含颗粒状态API和溶解状态API的多相组合物提供了用于口服、口腔、***、鼻内、肠胃外或直肠给药上述药物的新途径。
在某些实施方案中，可以将多相组合物描述为包含以不同相或不同形式分布在同一组合物中的药物，例如以微米颗粒或纳米颗粒(micro-ornano-particulate)形式和/或以溶解形式(例如在油、溶剂和/或胶束中)。这样的组合物赋予所述API以显著增加的表面积-这主要是由于其分布在多个相中(例如固体纳米颗粒、纳米乳液和/或胶束)。在多个实施方案中，所述API在所述载体中：(i)完全可溶，(ii)完全不溶，和/或(iii)部分可溶。这种相多样性(phase variation)有助于改善口服给药制剂的生物利用度和减小口服给药制剂的进食/禁食差异性。在某些实施方案中，所述口服给药制剂为固体剂型，而在其它实施方案中，其为液体剂型。
在本发明的一个实施方案中，优选地给药至哺乳动物比如人类，当进行比较时，在禁食条件下所给药药物的AUC、Cmax、Tmax或它们的任意组合和在进食条件下给药的相同药物(和相同药物量)的AUC、Cmax、Tmax或它们的任意组合之间的差异小于约1000％、小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
在本发明的另一个实施方案中，在进食条件下给药至哺乳动物比如人类的本发明组合物与在禁食条件下给药至哺乳动物比如人类的相同组合物是生物等效的。在本发明的另一个实施方案中，将“生物等效性”定义为符合规章制度。在美国食品和药品监督管理局(U.S.FDA)的规章下，如果AUC和Cmax的90％置信区间(CI)为0.80至1.25(Tmax测量结果与用于规章目的的生物等效性不相关)，则两种产品或方法是生物等效的。European Medicine’sAgency(EMEA)最近采纳了U.S.FDA的规章，而之前EMEA有关显示生物等效性的规章要求AUC的90％CI为0.80至1.25以及Cmax的90％CI为0.70至1.43。
在不受这些限制束缚的情况下，如下提供的实施例表明在大鼠模型中进食状态和禁食状态之间的生物利用度变化的程度可以减小。因此，在API为非诺贝特的某些实施方案中，当在大鼠或大鼠模型中测试时，所述制剂所提供的在进食状态和禁食状态之间平均AUC的变化可以小于约90,000h*ng/ml、小于约85,000h*ng/ml、小于约80,000h*ng/ml、小于约75,000h*ng/ml、小于约70,000h*ng/ml、小于约65,000h*ng/ml或小于约60,000h*ng/ml。
相对暴露也可用于表示进食/禁食差异性。因此，在活性剂为本文所述任意API(包括但不限于活性剂为非诺贝特的情况)的某些实施方案中，所述制剂所提供的在进食状态和禁食状态之间相对暴露的变化可以小于约1000％、小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约14％、小于约13％、小于约12％、小于约11％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％或小于约3％。
在其它实施方案中，本发明提供了如下制剂，其中(a)活性药物成分为本文描述的任意活性剂，包括但不限于非诺贝特；和(b)当给药至哺乳动物时，所述制剂提供了在进食状态和禁食状态之间平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax的极小差异。
在其它实施方案中，当在大鼠或大鼠模型中测试时，本发明的制剂所显示的在进食状态和禁食状态之间平均AUC的差异选自小于约90,000h*ng/ml、小于约85,000h*ng/ml、小于约80,000h*ng/ml、小于约75,000h*ng/ml、小于约70,000h*ng/ml、小于约65,000h*ng/ml、小于约60,000h*ng/ml、小于约55,000h*ng/ml、小于约50,000h*ng/ml、小于约45,000h*ng/ml、小于约40,000h*ng/ml、小于约35,000h*ng/ml、小于约30,000h*ng/ml、小于约25,000h*ng/ml、小于约20,000h*ng/ml、小于约15,000h*ng/ml和小于约10,000h*ng/ml。
在进食状态和禁食状态之间AUC的差异可以按多种方式来表示，包括但不限于所确定任何两个AUC值之间的差异百分比或相对暴露值之间的差异。因此，在某些实施方案中，当给药至哺乳动物时，在禁食状态下确定的平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax和在进食状态下确定的平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax之间的差异百分比小于约1000％、小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％或小于约10％。在其它实施方案中，所述差异百分比选自小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％和小于约0.05％。
在本发明的其它实施方案中，本发明提供了如下制剂，其中(a)活性药物成分可以是但不限于非诺贝特；和(b)当给药至哺乳动物时，所述制剂所显示的在进食状态和禁食状态之间相对暴露的差异小于约1000％。在其它实施方案中，所述制剂所显示的在进食状态和禁食状态之间相对暴露的差异选自小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％和小于约3％。
C.固体形式和液体形式的多相组合物
在一个方面，本发明提供了药物制剂，其包括多相药物组合物，其为口服剂型，所述多相药物组合物包含(1)活性药物成分，其中所述活性药物成分为颗粒状态、溶解状态或同时为颗粒状态和溶解状态；(2)溶剂；(3)非混溶性液体；(4)稳定剂；和(5)水。在这样的药物制剂中，所述多相药物组合物的优选存在量为约1至约90wt％。
本申请所实施的药物制剂的口服剂型可以是固体剂型或液体剂型。可以将这样的固体形式或液体形式配制成本领域技术人员已知的合适剂型，比如胶囊剂、乳剂、片剂等。在某些实施方案中，所述多相药物组合物在所述药物制剂中的存在量为约0.1wt％至约90wt％。在某些实施方案中，所述API在所述药物制剂中的存在量为约0.1至约70wt％。
在多相药物组合物中，当API既以颗粒状态又以溶解状态存在时，呈颗粒状态的API的量和呈溶解状态的API的量可以变化。在一些实施方案中，呈颗粒状态的API的量为约5wt％至约95wt％、约10wt％至约90wt％、约15wt％至约85wt％、约20wt％至约80wt％、约25wt％至约78wt％、约30wt％至约75wt％、约35wt％至约73wt％、约40wt％至约70wt％、约45wt％至约70wt％、约50wt％至约70wt％、约60wt％至约70wt％和/或约65wt％至约70wt％。在一些实施方案中，呈溶解状态的API的量为约0.5wt％至约80wt％、约1.0wt％至约75wt％、约5wt％至约70wt％、约10wt％至约65wt％、约15wt％至约60wt％、约20至约55wt％、约25wt％至约50wt％、约25wt％至约45wt％、约25wt％至约40wt％、约28wt％至约35wt％和/或约28wt％至约33wt％。就多相组合物而言，呈颗粒状态的API的量和呈溶解状态的API的量也可表示成呈颗粒状态的API的量与呈溶解状态的API的量的重量比例。例如，这样的比例可以是约95∶5至约5∶95。在一些实施方案中，所述比例为约90∶10、约85∶15、约80∶20、约75∶25、约70∶30、约65∶35、约60∶40、约55∶45、约50∶50、约45∶55、约40∶60、约35∶65、约30∶70、约25∶75、约20∶80、约15∶85、约10∶90或约5∶95。
在所述口服剂型为固体剂型的情况下，本申请所实施的药物制剂包含多相药物组合物和吸附载体(adsorbent carrier)。在不受理论束缚的情况下，吸附载体对存在于多相药物组合物中的非混溶性液体(在一些实施方案中为油)进行吸附以有助于固体剂型药物制剂的配制。用在所实施的药物制剂中的合适吸附载体包括多孔物质、粘土、硅酸盐、基于纤维素的聚合物、微型海绵、其它合成聚合物或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性粘土包括凹凸棒石(attapulgite)、膨润土(bentonite)、高岭土(kaolin)、珍珠岩(perlite)、滑石(talc)、蛭石(vermiculite)、沸石(zeolite)或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性硅酸盐包括硅酸铝、硅酸镁铝、水合硅酸钙、胶体二氧化硅、硅镁铝(magnesium aluminometasilicate)和它们中任意两种或更多种的混合物。示例性基于纤维素的聚合物包括羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素(powdered cellulose)或它们中任意两种或更多种的混合物。适于用作吸附载体的其它合成聚合物包括交联丙烯酸(酯)聚合物(cross-linked acrylic polymer)、聚丙烯、聚氨酯泡沫(polyurethane foam)或它们中任意两种或更多种的混合物。
可用在所实施的固体剂型中的其它吸附载体包括但不限于碳酸钙、无水磷酸氢钙(calcium phosphate dibasic anhydrous)、磷酸氢钙二水合物(calcium phosphate dibasic dehydrate)、磷酸钙(calcium phosphate tribasic)、硫酸钙、乳糖、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠(sodium starchglycolate)、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖或它们中任意两种或更多种的混合物。
其它载体和添加剂也可包括在所实施的固体剂型中。可使用这样的其它载体和添加剂以赋予所述药物制剂以粘合性、着色性、压缩性、填充性、调味性、润滑性和/或防腐性，或它们可用于本领域技术人员已知的其它目的。例如，其它载体和添加剂可包括但不限于聚合物载体、磷脂载体、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、甜味剂、挥发油和/或它们中任意两种或更多种的混合物。
可用在所实施的药物制剂中的示例性聚合物载体包括但不限于卡波姆(carbomer)、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、环糊精、β-环糊精、多库酯钠(ducosate sodium)、羟丙基-β-环糊精、γ-环糊精、聚阴离子-β-环糊精、磺基丁基醚-7-β-环糊精、甲基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚右旋糖(polydextrose)、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio methacrylate copolymer)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵)(poly(ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethyl methacrylate chloride)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)、多糖、平均分子量为约20,000至约200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷/乙酸乙烯酯、平均分子量为约2,500至约300,000g/mol的聚维酮、泊洛沙姆、淀粉羟乙酸钠或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性多糖包括但不限于***胶(acacia)、海藻酸(alginic acid)、角叉菜胶(carrageenan)、角豆胶(ceratonia)、壳聚糖(chitosan)、可压缩糖(compressible sugar)、糖粉(confectioner’s sugar)、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精(dextrin)、右旋糖(dextrose)、果糖(fructose)、富马酸(fumaricacid)、明胶(gelatin)、葡萄糖(glucose)、糖液(liquid)、甘油山嵛酸酯(glycerylbehenate)、瓜尔豆胶(guar gum)、乳糖醇(lactitol)、乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、预糊化淀粉、海藻酸钠、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉、灭菌玉米淀粉(sterilizable maize)、蔗糖、蔗糖、糖球(sugar sphere)、西黄蓍胶(tragacanth)、海藻糖(trehalose)、木糖醇(xylitol)或它们中任意两种或更多种的混合物。
一些聚合物载体也可以是本领域公知的崩解剂、压缩助剂(compressionaid)或粘合剂。例如，崩解剂可以包括但不限于基于纤维素的聚合物、多糖、其它物质例如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠(docusate sodium)、硅酸镁铝、胶体二氧化硅、磷酸钙、聚维酮或它们中任意两种或更多种的混合物以及本领域技术人员已知的可用作崩解剂的其它物质和混合物。压缩助剂可包括但不限于多糖和基于纤维素的聚合物，也包括非聚合物质例如无机盐，所述无机盐包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁和氯化钠。粘合剂也可包括诸如多糖和其它合成或半合成聚合物那样的物质。
可用在所实施的药物制剂中的示例性磷脂载体包括但不限于双磷脂酰甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性润滑剂包括硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油棕榈酸硬脂酸酯(glyceryl palmitostearate)、甘油山嵛酸酯、轻矿物油(light mineraloil)、微粉化泊洛沙姆(micronized poloxamer)、聚乙二醇、L-亮氨酸和植物油。
本申请所实施的液体剂型和/或固体剂型也可包含可药用添加剂，例如但不限于抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、甜味剂、挥发油或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)、丁羟茴醚、丁羟甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的盐、棓酸丙酯、焦亚硫酸钠、维生素E、维生素E的酯或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性防腐剂包括但不限于尼泊金丁酯(butylparaben)、山梨酸钙、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、一硫代甘油、山梨酸钾、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钠、山梨酸或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性甜味剂包括但不限于阿司帕坦、甘草酸盐、甘草酸一铵、糖精、糖精钙、糖精钠、糖(sugar)、三氯半乳蔗糖或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性调味剂包括但不限于茴香、香蕉、樱桃、巧克力、柠檬酸、柠檬、薄荷醇、柑橘(orange)、薄荷、菠萝、朗姆酒(rum)、柠檬酸钠、草莓、香草素、乙基香草素或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性着色剂包括但不限于FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、FD&C绿#3、FD&C红#3、FD&C红#4、FD&C黄#5、FD&C黄#6、D&C蓝#4、D&C绿#5、D&C绿#6、D&C橙#4、D&C橙#5、氧化铁或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性挥发油包括但不限于滇荆芥油(balm oil)、月桂油(bay oil)、香柠檬油(bergamot oil)、柏木油(cedarwood oil)、樱桃油(cherry oil)、肉桂油(cinnamonoil)、丁香油(clove oil)、牛至油(origanum oil)、薄荷油(peppermint oil)或它们中任意两种或更多种的混合物。
就将药物口服、含服或直肠给药至受试者而言，固体剂型例如胶囊剂、片剂、锭剂和/或扁囊剂的使用是本领域公知的。本申请所实施的药物制剂可用于制备这样的胶囊剂、片剂、锭剂和/或扁囊剂。胶囊剂可以是硬胶囊剂或软胶囊剂，并且可由本领域技术人员已知的各种物质来制备，所述物质包括但不限于纤维素物质、明胶、角叉菜胶、琼脂和果胶。当将这样的固体剂型置于含水介质中时，所述制剂崩解以释放活性药物成分。
就将药物口服给药至受试者而言，液体剂型例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、包囊剂等的使用是本领域公知的。本申请所实施的药物制剂可用于制备这样的溶液剂、乳剂、包囊剂等。包囊剂可以是硬包囊剂或软包囊剂，并且可由本领域技术人员已知的各种物质来制备，所述物质包括但不限于纤维素物质、明胶、角叉菜胶、琼脂和果胶。
可用在所实施的多相药物组合物中的活性药物成分包括适于多相组合物的任何API。例如，合适的API可包括但不限于用在治疗AIDS中的药物(agent used in the treatment ofAIDS)、用在治疗心脏病中的药物(agent used intreatment of heart disorder)、镇痛药(analgesic)、***(anesthetic)、食欲抑制药(anorexiant)、驱肠虫药(anthelmintic)、抗过敏药(anti-allergic agent)、抗心绞痛药(anti-anginal agent)、抗心律失常药(antiarrhythmic agent)、抗胆碱能药(anticholinergic)、抗凝药(anticoagulant)、抗抑郁药(antidepressant)、抗糖尿病药(antidiabetic agent)、抗利尿药(antidiuretic agent)、止吐药(anti-emeticagent)、抗癫痫药(antiepileptic)、抗真菌药(anti-fungal)、抗组胺药(antihistamine)、抗高血压药(anti-hypertensive agent)、抗炎药(anti-inflammatory agent)、抗偏头痛药(anti-migraine agent)、抗毒蕈碱药(antimuscarinic agent)、抗分枝杆菌药(antimycobacterial agent)、抗肿瘤药(antineoplastic agent)(包括)、抗震颤麻痹药(antiparkinsonian agent)、抗甲状腺药(antithyroid agent)、抗病毒药(antiviral agent)、收敛药(astringent)、阻断药(blocking agent)、血液产品(blood product)、血液代用品(blood substitute)、心脏收缩药(cardiac inotropic agent)、心血管药(cardiovascular agent)、中枢神经***药(central nervous system agent)、螯合药(chelating agent)、化学治疗药(chemotherapy agent)、集落刺激因子(colony stimulating factor)、皮质类固醇(corticosteroid)、镇咳药(cough suppressant)、皮肤病药(dermatological agent)、利尿药(diuretic)、多巴胺能药(dopaminergic)、弹性酶抑制剂(elastaseinhibitor)、内分泌药(endocrine agent)、麦角生物碱(ergot alkaloid)、祛痰药(expectorant)、胃肠***药(gastrointestinal agent)、泌尿生殖***药(genitounnary agent)、生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone)、生长激素(growth hormone)、血液药物(hematological agent)、造血药(hematopoietic agent)、止血药(hemostatic)、激素(hormone)、免疫药物(immunologic agent)、免疫抑制药(immunosuppressant)、白介素(interleukin)、白介素类似物(interleukin analogue)、脂质调节药(lipid regulating agent)、促黄体激素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone)、肌肉松弛药(muscle relaxant)、麻醉剂拮抗药(narcotic antagonist)、营养素(nutrient)、营养药(nutritional agent)、肿瘤治疗药(oncology therapy)、有机硝酸酯(organicnitrate)、拟副交感神经药(parasympathomimetic)、***素抗生素(prostaglandins antibiotics)、肾脏药物(renal agent)、呼吸***药(respiratoryagent)、镇静药(sedative)、性激素(sex hormone)、刺激药(stimulant)、拟交感神经药(sympathomimetic)、全身性抗感染药(systemic anti-infective)、他克莫司(tacrolimus)、溶栓药(thrombolytic agent)、甲状腺药(thyroid agent)、注意力缺陷障碍治疗药(treatment for attention deficit disorder)、子宫活性药(uterine-active agent)、疫苗(vaccine)、血管舒张药(vasodilator)、黄嘌呤(xanthine)、降胆固醇药(cholesterol lowering agent)、生物技术产品(biotechnology product)(包括但不限于蛋白质、肽和抗体)或它们中任意两种或更多种的混合物。API的具体实例可被本领域技术人员容易地认识到，并可包括但不限于雷洛昔芬；抗病毒化合物，例如阿昔洛韦；可用在缓解与如下疾病有关的症状中的化合物：常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、过敏性结膜炎、轻度非并发性荨麻疹和血管性水肿；可用在改善血液或血浆所致过敏反应中的化合物；或可用在皮肤划痕症中或可在过敏性反应(anaphylactic reaction)中用作辅助治疗药的化合物。上述化合物的实例包括但不限于氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定和西替利嗪。任意两种或更多种通过名称或类别确定的上述API的混合物也是本申请所实施的。
在某些实施方案中，所述活性药物成分为纳曲酮、阿仑膦酸、尼古丁、睾酮、***、***、非诺贝特、达那唑、萘普生、西地那非、灰黄霉素、霉酚酸酯、免疫抑制药(比如环胞菌素或西罗莫司)或它们中任意两种或更多种的混合物。
可用在所实施的药物制剂中的溶剂包括但不限于醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇甲基醚(methoxypolyethylene glycol)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚(ethoxy diglycol)、甘油三乙酸酯、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性醇包括苯甲醇、乙醇或它们中任意两种或更多种的混合物。示例性聚乙二醇具有约1000g/mol或更大的平均分子量，并且聚乙二醇甲基醚具有约1000g/mol或更大的平均分子量。在其它实施方案中，所述聚乙二醇具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，以及所述聚乙二醇甲基醚具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量。
可用在所实施的药物制剂中的非混溶性液体包括但不限于脂肪酸、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。非混溶性液体也包括植物油(vegetable oil)、果仁油(nut oil)、鱼油(fish oil)、猪油(lard oil)、矿物油(mineral oil)、角鲨烷(squalane)、三辛精(1，2，3-三辛酰基甘油)和它们中任意两种或更多种的混合物。例如，以下物质是用在所实施的药物制剂中的非混溶性液体的各种实例：扁桃油(甜)(lmond oil(sweet))、杏仁油(apricot seed oil)、琉璃苣油(borage oil)、芸苔油(canola oil)、椰子油(coconut oil)、玉米油(corn oil)、棉籽油(cotton seed oil)、鱼油(fish oil)、霍霍巴豆油(jojoba bean oil)、猪油(lard oil)、亚麻籽油(经煮沸)(linseed oil(boiled))、澳洲坚果油(macadamia nut oil)、中链甘油三酯、矿物油、橄榄油(olive oil)、牛至油、花生油(peanut oil)、红花油(safflower oil)、麻油(sesame oil)、大豆油(soybean oil)、葵花籽油(sunflower seed oil)、麦胚芽油(wheat germ oil)、矿物油(轻质)(mineral oil(light))、DL-α-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、甘油山嵛酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酸硬脂酸(palmitostearicacid)、薄荷油(peppermint oil)、聚甘油油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三缩四丙三醇单油酸酯(tetraglyceryl monooleate)或它们中任意两种或更多种的混合物。
可用在所实施的药物制剂中的稳定剂包括但不限于非磷脂表面活性剂、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性剂、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖单脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯单C8-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二C8-C22脂肪酸酯的混合物、甘油单C8-C22脂肪酸酯、甘油二C8-C22脂肪酸酯、甘油三C8-C22脂肪酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。例如，所述稳定剂可以是ARLACELTM、BRIJTM、Cremophore RH-40、甘油单硬脂酸酯、PEMULENTM、PluronicsTM、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油(polyoxyl 35castor oil)、聚氧化烯(40)氢化蓖麻油(polyoxyl 40hydrogenated castor oil)、聚氧化烯(60)氢化蓖麻油(polyoxyl 60hydrogenated castor oil)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕榈酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl 40stearate)、聚氧化烯(40)油酸酯(polyoxyl 40oleate)、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚(polyoxyl 20cetostearyl ether)、聚氧化烯(10)油基醚(polyoxyl 10 oleyl ether)、磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂基硫酸钠、SPANTM、TERGITOLTM NP-40、TERGITOLTM NP-70、DL-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(DL-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate)、TWEENTM20、TWEENTM 60、TWEENTM80或它们中任意两种或更多种的混合物。
本发明也提供了制备所述药物制剂的方法。这样的方法包括将活性药物成分、溶剂、稳定剂和非混溶性液体混合，形成第一混合物；用水使所述第一混合物乳化，形成多相药物组合物，然后将所述多相药物组合物配制成口服剂型。当所述口服剂型为固体剂型时，所述方法还包括对乳化的第一混合物与吸附载体进行混合。这样的方法还可包括将所述固体剂型压制成胶囊剂或片剂，或将液体剂型填充到胶囊中。在这样实施的方法中，API的存在量可以为胶囊剂或片剂的约0.1至约70wt％。
在一些所实施的方法和所实施的药物制剂中，所述多相组合物包含非混溶性液体的小球体(globule)，并且所述小球体的直径小于约10μm。例如，所述小球体的直径可小于约9微米、小于约8微米、小于约7微米、小于约6微米、小于约5微米、小于约4微米、小于约3微米、小于约2微米、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约110nm、小于约100nm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。
在一些所实施的方法和药物制剂中，所述多相组合物包含呈颗粒形式的至少部分API。在一些实施方案中，颗粒形式的粒子(particle)的平均直径为约1nm至约10微米。在一些实施方案中，颗粒形式的粒子的平均直径小于约10微米。例如，所述粒子的平均直径可小于约9微米、小于约8微米、小于约7微米、小于约6微米、小于约5微米、小于约4微米、小于约3微米、小于约2微米、为约1微米或更甚。在其它实施方案中，所述粒子的平均直径小于约1微米，例如约1nm至约1微米。例如，API粒子的直径可小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约110nm、小于约100nm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。
普通技术人员应该理解的是，API的有效量可根据经验来确定，以及API的有效量可按纯的形式或可药用盐、酯或前药的形式(当这样的形式存在时)来使用。为了使API的量就具体组合物和给药方法而言可有效地得到所期望的应答，可以改变本发明纳米颗粒组合物中API的实际剂量水平。因此，所选择的剂量水平取决于所期望的治疗效果、给药的途径、所给药API的效价、所期望的治疗持续时间及其它因素。
剂量单位组合物可包含上述量或其约数(submultiple)，它们可用于构成日剂量。然而，应该理解的是，就任何特定患者而言的具体剂量水平可取决于多种因素：待实现的细胞应答或生理学应答的类型和程度；所使用的特定药物或组合物的活性；所使用的特定药物或组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；药物的给药时间、给药途径和***速率；治疗的持续时间；与特定药物组合使用或同时使用的药物；和医药领域众所周知的其它因素。
本领域技术人员可容易意识到的是，出于各种目的，所讨论的所有范围和比例可以并且必然也描述了其中的所有亚范围和亚比例，并且所有这样的亚范围和亚比例也形成了本发明的部分和组群(parcel)。可容易意识到的是，任何所列出的范围或比例被充分地描述，并能使所述范围或比例被分成至少相等的两个范围或比例、三个范围或比例、四个范围或比例、五个范围或比例、十个范围或比例等。作为非限定性实例，本申请讨论的每个范围或比例可容易地被分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。
出于各种目的，在此将本说明书涉及的所有发行物、专利申请、出版专利和其它文件(如果存在)引入作为参考，就如同专门并单独地表明每篇单独的发行物、专利申请、出版专利和其它文件被完整引入作为参考。将包含在所引入作为参考的文本中的定义在一定程度上排除，所述程度是这些定义与本公开中的定义冲突。
通过参考下述实施例，可更容易地理解以上大体描述的本发明，这些实施例以解释说明的方式提供，而非意在对本发明进行限制。
实施例
制剂I：对照品
将非微粉化的非诺贝特粉末悬浮在羟丙基甲基纤维素(HPMC，E4M级)中，得到浓度为0.5wt％的悬浮液(48mg非诺贝特/克悬浮液)。对悬浮液进行非常充分的混合，得到不含团块(lump)和/或聚集物(aggregate)的均匀悬浮液。
制剂II：标准品
使用研钵和研棒来研磨TriCor片剂(48mg非诺贝特/片，得自AbbottPharma)，直到得到不含聚集物的物质。然后，将所述物质悬浮在1毫升纯净水中，得到均匀的悬浮液。
制剂III：试验品I
将非诺贝特(4.8克)与乙醇(8.8克)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯(polysorbate 80)(9.4克)和大豆油(50.2克)混合。加入水(26.8克)，并使用桨式搅拌器来对全部混合物进行乳化。然后，所得到的乳液用高压匀化(high-pressure homogenization)(APV-1000)以10,000psi(磅/平方英寸)处理三个周期。
制剂IV：试验品II
将非诺贝特(4.8g)与乙醇(15g)和中链甘油三酯(medium chaintriglyceride)(40.0g，Crodamol GTCC)混合。对混合物进行温热(40℃)并轻轻混合以溶解非诺贝特。另外，将泊洛沙姆188(7.0g)溶于水(33.2g)中，形成溶液，接着将其加到上述非诺贝特溶液中。使用桨式搅拌器来对所得到的混合物进行乳化。乳液进一步用高压匀化(APV-1000)以10,000psi处理三个周期。
临床前研究
在大鼠中如下进行研究：使用口服强饲法以90mg非诺贝特/千克动物体重的剂量来给药制剂I-IV，然后观察作为时间函数的非诺贝酸的血液浓度。非诺贝酸是给药非诺贝特至受试者所得到的活性初级代谢产物。
I期：与对照品相比显示出改善的生物利用度
在第一期，对照品制剂、标准品制剂和试验品I制剂在禁食条件下进行比较。在此初步研究中使用5只大鼠/组。给予每只大鼠以单一剂量90mg/kg的非诺贝特。就三组中的每只大鼠测量历时24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(与药物吸收量或生物利用度相关)、Cmax(药物在血液中的最大浓度)和Tmax(达到Cmax的时间)，并且将数据提供在下表1中。
表1：禁食大鼠中非诺贝特的生物利用度数据
Figure A20088000933400281
*与对照品相比，统计学上显著的增加(p＜0.05，双侧t-检验)
#与试验品I相比，统计学上显著的增加(p＜0.05，双侧t-检验)
然后，使用剂量和平均AUC来计算每组的相对暴露(％)。“相对暴露”代表API在受试者中整体生物利用度的程度。相对暴露反映就得到最好结果的制剂而言试验品制剂和对照品制剂的性能如何。在这种情况下，具有最好结果的制剂是标准品制剂(100％)，相对于所述标准品制剂，对其它制剂进行归一化(normalize)。所述数据提供在表2中。
表2：禁食大鼠中非诺贝特的相对暴露
  组(制剂)   剂量(mg/kg)   平均AUC(h*ng/mL)   相对暴露(％)
  标准品   90   1480971.8   100.0
  试验品I   90   912679.9   61.6
  对照品   90   216542.1   14.6
表1和2显示，当与对照品制剂进行比较时，标准品制剂和试验品I制剂都提供了非诺贝特口服生物利用度的改善。与试验品I制剂相比，标准品制剂提供了统计学上显著较高的生物利用度。
II期：进食/禁食差异性的消除
在第二期，标准品制剂和试验品II制剂在进食条件和禁食条件下进行比较。将大鼠分成4组(5只大鼠/组)：(i)标准品一禁食，(ii)标准品一进食，(iii)试验品II-禁食，和(iv)试验品II-进食。每种制剂按单一口服给药的方式以与90mg/kg的非诺贝特剂量等同的量来给药，并且评价所得到的血液药物代谢动力学(表3)。
表3：进食和禁食大鼠中非诺贝特的生物利用度
Figure A20088000933400282
Figure A20088000933400291
如表3所示，就两种制剂中的每种而言，在进食条件和禁食条件下AUC之间的差异是统计学上不显著的。也就是说，就标准品制剂而言，在大鼠中进食状态和禁食状态之间的非诺贝特生物利用度没有变化。就试验品II制剂而言同样如此。另外，上述数据可以用表4所示的相对暴露来表达。
表4：进食和禁食大鼠中非诺贝特的相对暴露
  组   剂量(mg/kg)   平均AUC(h＊ng/mL) 相对暴露(％)(对所有组进行比较)
  标准品-禁食   90   1245585   64.9
  标准品-进食   90   1345108   70.1
  试验品II-禁食   90   1862671   97.0
  试验品II-进食   90   1919344   100.0
表4清楚地显示，与标准品制剂相比，试验品II制剂具有较高的相对暴露。当以AUC表示时，与标准品制剂相比，试验品II制剂所致的较高暴露提供了统计学上显著的改善。因此，可以得出的结论是，就改善口服生物利用度和减小进食/禁食差异性而言，试验品II制剂与目前市售的非诺贝特制剂相比具有显著的改善。

Claims (38)

1.一种药物制剂，其包括多相药物组合物，其为口服剂型，其中
(a)与相同活性药物成分在相同剂量时的现有技术药物组合物相比，所述多相药物组合物在进食条件下将所述多相药物组合物给药至哺乳动物后，与在禁食条件下将所述多相药物组合物给药至哺乳动物后相比，在平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax方面显示出减小的差异性；
(b)所述多相药物组合物包含：
(i)活性药物成分，其中所述活性药物成分为颗粒状态、溶解状态或同时为颗粒状态和溶解状态；
(ii)溶剂；
(iii)非混溶性液体；
(iv)稳定剂；和
(v)水。
2.权利要求1的药物制剂，其中当给药至哺乳动物时，所述制剂在进食条件下所显示的吸收分布与在禁食条件下给药的相同组合物的吸收分布相似或生物等效。
3.权利要求2的药物制剂，其中所述哺乳动物为人类。
4.权利要求1的药物制剂，其中当给药所述组合物至大鼠或大鼠模型时，在进食状态下确定的平均AUC和在禁食状态下确定的平均AUC之间的差异小于约90,000h*ng/ml。
5.权利要求4的药物制剂，其中所述差异选自小于约85,000h*ng/ml、小于约80,000h*ng/ml、小于约75,000h*ng/ml、小于约70,000h*ng/ml、小于约65,000h*ng/ml、小于约60,000h*ng/ml、小于约55,000h*ng/ml、小于约50,000h*ng/ml、小于约45,000h*ng/ml、小于约40,000h*ng/ml、小于约35,000h*ng/ml、小于约30,000h*ng/ml、小于约25,000h*ng/ml、小于约20,000h*ng/ml、小于约15,000h*ng/ml和小于约10,000h*ng/ml。
6.权利要求1的药物制剂，其中当给药至哺乳动物时，在禁食状态下确定的平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax和在进食状态下确定的平均AUC之间的差异百分比小于约1000％。
7.权利要求6的药物制剂，其中所述差异百分比选自小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％和小于约0.5％。
8.权利要求1的药物制剂，其中当给药至哺乳动物时，所述制剂所显示的在进食状态和禁食状态之间活性药物成分的相对暴露的差异小于约1000％。
9.权利要求8的药物制剂，其中进食状态和禁食状态之间的所述相对暴露的差异选自小于约900％、小于约800％、小于约700％、小于约600％、小于约500％、小于约400％、小于约300％、小于约200％、小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％和小于约3％。
10.权利要求1的药物制剂，其还包含一种或多种选自吸附载体、粘度调节剂、着色剂和调味剂的化合物，其中所述口服剂型为固体口服剂型或液体口服剂型。
11.权利要求10的药物制剂，其中所述多相药物组合物的存在量为约0.1至约90wt％。
12.权利要求10的药物制剂，其中所述吸附载体为粘土、硅酸盐、基于纤维素的聚合物、微型海绵、其它合成聚合物或它们中任意两种或更多种的混合物。
13.权利要求10的药物制剂，其中所述吸附载体为凹凸棒石、膨润土、高岭土、珍珠岩、滑石、蛭石、沸石、硅酸铝、硅酸镁铝、水合硅酸钙、胶体二氧化硅、硅镁铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、交联丙烯酸(酯)聚合物、聚丙烯、聚氨酯泡沫、碳酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、硫酸钙、乳糖、碳酸镁、氧化镁、甘露醇、二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖或它们中任意两种或更多种的混合物。
14.权利要求10的药物制剂，其还包含润滑剂、崩解剂或它们的混合物。
15.权利要求14的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯、轻矿物油、微粉化泊洛沙姆、聚乙二醇、L-亮氨酸、植物油或或它们中任意两种或更多种的混合物。
16.权利要求10的药物制剂，其中所述固体剂型为胶囊剂或片剂。
17.权利要求10的药物制剂，其中当沉降在含水介质中时，所述药物制剂崩解，从而释放活性药物成分。
18.权利要求1的药物制剂，其中所述口服剂型为液体剂型。
19.权利要求18的药物制剂，其中所述液体剂型为溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。
20.权利要求1的药物制剂，其中所述活性药物成分选自用在治疗AIDS中的药物、用在治疗心脏病中的药物、镇痛药、***、食欲抑制药、驱肠虫药、抗过敏药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗胆碱能药、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗利尿药、止吐药、抗癫痫药、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药包括、抗震颤麻痹药、抗甲状腺药、抗病毒药、收敛药、阻断药、血液产品、血液代用品、心脏收缩药、心血管药、中枢神经***药、螯合药、化学治疗药、集落刺激因子、皮质类固醇、镇咳药、皮肤病药、利尿药、多巴胺能药、弹性酶抑制剂、内分泌药、麦角生物碱、祛痰药、胃肠***药、泌尿生殖***药、生长激素释放激素、生长激素、血液药物、造血药、止血药、激素、免疫药物、免疫抑制药、白介素、白介素类似物、脂质调节药、促黄体激素释放激素、肌肉松弛药、麻醉剂拮抗药、营养素、营养药、肿瘤治疗药、有机硝酸酯、拟副交感神经药、***素抗生素、肾脏药物、呼吸***药、镇静药、性激素、刺激药、拟交感神经药、全身性抗感染药、他克莫司、溶栓药、甲状腺药、注意力缺陷障碍治疗药、子宫活性药、疫苗、血管舒张药、黄嘌呤或它们中任意两种或更多种的混合物。
21.权利要求1的药物制剂，其中所述活性药物成分为非诺贝特、环胞菌素、西罗莫司、达那唑、萘普生、西地那非、灰黄霉素、霉酚酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。
22.权利要求1的药物制剂，其中所述溶剂为醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇甲基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚、甘油三乙酸酯、二甲基亚砜、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或它们中任意两种或更多种的混合物。
23.权利要求22的药物制剂，其中所述醇为苯甲醇、乙醇或它们中任意两种或更多种的混合物。
24.权利要求22的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有约1000g/mol或更大的平均分子量，以及所述聚乙二醇甲基醚具有约1000g/mol或更大的平均分子量。
25.权利要求22的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，以及所述聚乙二醇甲基醚具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量。
26.权利要求1的药物制剂，其中所述非混溶性液体为脂肪酸、中链甘油酯、长链甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。
27.权利要求1的药物制剂，其中所述非混溶性液体选自植物油、果仁油、鱼油、猪油、矿物油、角鲨烷、三辛精(1，2，3-三辛酰基甘油)和它们中任意两种或更多种的混合物。
28.权利要求27的药物制剂，其中所述非混溶性液体为扁桃油(甜)、杏仁油、琉璃苣油、芸苔油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、霍霍巴豆油、猪油、亚麻籽油(经煮沸)、澳洲坚果油、中链甘油三酯、矿物油、橄榄油、牛至油、花生油、红花油、麻油、大豆油、葵花籽油、麦胚芽油、矿物油(轻质)、DL-α-生育酚、油酸乙酯、亚油酸乙酯、甘油山嵛酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酸硬脂酸、薄荷油、聚甘油油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三缩四丙三醇单油酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。
29.权利要求1的药物制剂，其中所述稳定剂选自非磷脂表面活性剂、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性剂、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖单脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯单C8-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二C8-C22脂肪酸酯的混合物、甘油单C8-C22脂肪酸酯、甘油二C8-C22脂肪酸酯、甘油三C8-C22脂肪酸酯或它们中任意两种或更多种的混合物。
30.权利要求29的药物制剂，其中所述稳定剂选自ARLACELTM、BRIJTM、Cremophore RH-40、甘油单硬脂酸酯、PEMULENTM、PLURONICTM、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油、聚氧化烯(40)氢化蓖麻油、聚氧化烯(60)氢化蓖麻油、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕榈酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯、聚氧化烯(40)油酸酯、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚、聚氧化烯(10)油基醚、磺基琥珀酸二辛酯钠、月桂基硫酸钠、SPANTM、TERGITOLTM NP-40、TERGITOLTM NP-70、DL-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、TWEENTM20、TWEENTM 60、TWEENTM80或它们中任意两种或更多种的混合物。
31.权利要求1的药物制剂，其中所述多相药物组合物包含非混溶性液体的小球体，并且所述小球体的直径小于约10μm。
32.权利要求31的药物制剂，其中所述小球体的直径小于约9微米、小于约8微米、小于约7微米、小于约6微米、小于约5微米、小于约4微米、小于约3微米、小于约2微米、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约110nm、小于约100nm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。
33.权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒状态的粒子的平均直径小于约1微米。
34.权利要求33的药物制剂，其中所述平均直径小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约290nm、小于约280nm、小于约270nm、小于约260nm、小于约250nm、小于约240nm、小于约230nm、小于约220nm、小于约210nm、小于约200nm、小于约190nm、小于约180nm、小于约170nm、小于约160nm、小于约150nm、小于约140nm、小于约130nm、小于约120nm、小于约110nm、小于约100nm、小于约90nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。
35.权利要求1的药物制剂，其还包含抗氧剂、着色剂、调味剂、防腐剂、甜味剂、挥发油或其任意两种或更多种的混合物。
36.一种制备权利要求1的药物制剂的方法，所述方法包括：
(a)对所述活性药物成分、溶剂、稳定剂和非混溶性液体进行混合，形成第一混合物；
(b)对所述第一混合物与水进行乳化，形成所述多相药物组合物；和
(c)将所述多相药物组合物配制成口服剂型。
37.权利要求36的方法，其中所述口服剂型为液体剂型或固体剂型。
38.权利要求37的方法，其中当所述口服剂型为固体剂型时，所述方法还包括：
(d)对乳化的第一混合物与吸附载体进行混合。
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