CN101668524B - 作为11-β-HSD1抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

Abstract

式(I)的化合物：

Description

作为11-β-HSD1抑制剂的吡唑衍生物

本发明涉及化合物或其可药用盐。这些化合物具有人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)抑制活性并相应地在包括代谢综合征在内的病状治疗中具有价值并可用在温血动物(如人类)的治疗方法中。本发明还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有它们的药物组合物，还涉及它们在抑制温血动物(如人类)体内的11βHSD1的药物制造中的用途。

糖皮质激素类(在人体中为皮质醇，在啮齿动物中为皮质甾酮)是逆调节激素，即，它们对抗胰岛素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF等人，1993；Front Neuroendocrinol 14，303-347)。它们调节糖原异生中所涉及的肝酶的表达并通过从脂肪组织中释放甘油(提高的脂解)和从肌肉中释放氨基酸(降低的蛋白质合成和提高的蛋白质降解)来增加底物供应。糖皮质激素类在前脂肪细胞分化成能够储存甘油三酯的成熟脂肪细胞方面也是重要的(Bujalska IJ等人，1999；Endocrinology 140，3188-3196)。这在“应力”诱发的糖皮质激素类与中心性肥胖(其本身是2型糖尿病、高血压和心血管病的强危险因素)相关联的病状中可能是至关重要的(Bjorntorp P & Rosmond R 2000；Int.J.Obesity 24，S80-S85)。

如今公认的是，糖皮质激素活性不仅受皮质醇分泌的控制，还在组织层面上受活性皮质醇和非活性皮质酮在11-β羟基类固醇脱氢酶——11βHSD1(其激活皮质酮)和11βHSD2(其钝化皮质醇)作用下的细胞内相互转换的控制(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends inEndocrinol & Metab.12，446-453)。最初使用生胃酮(抑制11βHSD1和2的抗溃疡药)治疗表明这种机制在人体内可能是重要的，该治疗(Walker BR等人，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)造成提高的胰岛素敏感性，表明11βHSD1可能通过降低活性糖皮质激素类的组织水平来充分调节胰岛素的作用(Walker BR等人1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。

临床上，库兴综合征与皮质醇过量有关，皮质醇过量又与葡萄糖不耐受、中心性肥胖(由该脂肪贮存处(depot)中前脂肪细胞分化的激发引起)、血脂异常和高血压有关。库兴综合征与代谢综合征表现出许多明显的相似之处。尽管代谢综合征通常不与过量的循环皮质醇水平相关联(Jessop DS等人，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但组织内异常高的11βHSD1活性预计具有相同影响。在肥胖人群中，据显示，尽管具有与瘦对照组类似或更低的血浆皮质醇水平，但皮下脂肪中的11βHSD1活性极大增强(Rask E等人，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。此外，与代谢综合征相关的中央脂肪(central fat)表达比皮下脂肪高得多的11βHSD1活性水平(Bujalska IJ等人1997；Lancet 349，1210-1213)。因此，在糖皮质激素类、11βHSD1和代谢综合征之间看似存在联系。

11βHSD1敲除的小鼠表现出减弱的响应由应力或肥胖引起的快速和较低血糖水平的糖皮质激素诱发的糖原异生酶活化(KotelevtsevY等人1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA 94，14924-14929)，表明11βHSD1的抑制在2型糖尿病中在降低血糖和肝葡萄糖输出方面的效用。此外，这些小鼠表达抗动脉粥样化脂蛋白谱、具有低甘油三酯、提高的HDL胆固醇和提高的载脂蛋白AI水平。(Morton NM等人2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。这种表型归因于脂肪分解代谢酶和PPARα的提高的肝表达。这再次表明11βHSD1抑制在代谢综合征的血脂异常的治疗中的效用。

代谢综合征与11βHSD1之间的联系的最有说服力的证据来自对过表达11βHSD1的转基因小鼠的近期研究(Masuzaki H等人2001；Science 294，2166-2170)。当在脂肪特异性启动子控制下表达时，11βHSD1转基因小鼠具有皮质甾酮的高脂肪含量、中心性肥胖、胰岛素抗性糖尿病、高血脂和过度摄食。最重要地，这些小鼠的脂肪中提高的11βHSD1活性水平类似于在肥胖对象中观察到的那样。肝11βHSD1活性和血浆皮质甾酮水平是正常的，但是，皮质甾酮的肝门静脉水平提高至3倍，这被认为是肝脏中的这些代谢效应的原因。

总体而言，现在清楚的是，简单地通过仅在脂肪中以类似于肥胖人体的水平过表达11βHSD1，可以在小鼠中模拟完全代谢综合征。

11βHSD1组织分布广泛，并与糖皮质激素受体的组织分布重叠。因此，11βHSD1的抑制可以在许多生理学/病理学方面潜在地对抗糖皮质激素类的效应。11βHSD1存在于人骨骼肌中，且糖皮质激素对胰岛素对蛋白质周转和葡萄糖代谢的合成代谢作用的对抗是文献中充分证明的(Whorwood CB等人2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。骨骼肌因此一定是基于11βHSD1的疗法的重要靶物。

糖皮质激素类也降低胰岛素分泌，这可能加剧糖皮质激素诱发的胰岛素抗性的影响。胰岛表达11βHSD1且生胃酮可以抑制11-脱氢皮质甾酮对胰岛素释放的影响(Davani B等人2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因此，在糖尿病治疗中，11βHSD1抑制剂可能不仅在组织层面上作用于胰岛素抵抗，还提高了胰岛素分泌本身。

也通过糖皮质激素作用调节骨骼发育和骨功能。11βHSD1存在于人破骨细胞和成骨细胞中，且用生胃酮治疗健康的志愿者表明骨再吸收指征的下降且骨形成指征不变(Cooper MS等人2000；Bone 27，375-381)。骨中11βHSD1活性的抑制可用作骨质疏松症治疗中的保护性机制。

糖皮质激素类也可能参与眼病，如青光眼。11βHSD1已经表明影响人的眼内压，且11βHSD1的抑制预计可能减轻与青光眼相关的提高的眼内压(Rauz S等人2001；Investigative Opthalmology & VisualScience 42，2037-2042)。

在啮齿动物和人类中，在11βHSD1与代谢综合征之间都存在有说服力的联系。证据表明，在2型肥胖糖尿病患者体内特异性抑制11βHSD1的药物会通过降低肝糖异生来降低血糖，减轻中心性肥胖，改善致动脉粥样化的脂蛋白表型，降低血压和降低胰岛素抵抗。肌肉中的胰岛素效应会增强，也可以提高来自该岛的β细胞的胰岛素分泌。

目前关于代谢综合征有两个主要的公认定义。

1)代谢综合征的Adult Treatment Panel(ATP III 2001 JMA)定义表明，如果患者具有下列症状中的三个或更多，则存在代谢综合征：

对男性而言至少40英寸(102厘米)，对女性而言35英寸(88厘米)的实测腰围；

至少150mg/dl(1.69mmol/l)的血清甘油三酯水平；

男性小于40mg/dl(1.04mmol/l)，女性小于50mg/dl(1.29mmol/l)的HDL胆固醇水平；

至少135/80mm Hg的血压；和/或至少110mg/dl(6.1mmol/l)的血糖(血清葡萄糖)。

2)WHO磋商(consultation)已经推荐下列定义，其不暗含因果关系并被推荐为可适时改进的操作定义：

患者具有至少一种下列状况：葡萄糖不耐受、糖耐量减低(IGT)或糖尿病和/或胰岛素抵抗；以及两种或更多种下列状况：

提高的动脉压；

提高的血浆甘油三酯；

中心性肥胖；

尿微量白蛋白。

我们已经发现，本发明中定义的化合物或其可药用盐是有效的11βHSD1抑制剂并相应地在与代谢综合征相关联的病状治疗中具有价值。我们还已经发现，本发明的化合物具有改进的性质，这使它们成为用作药物的更好的候选物。例如，一般而言，本发明的化合物具有良好的口服生物利用率，同时保持效力。因此，这类化合物预计在较低剂量下提供优异的口服效果并因此特别适用于治疗或预防可通过抑制11βHSD1来治疗的疾病或症状。

与现有技术中已知的其它11βHSD1抑制剂相比，本发明的化合物还可能具有优异的效力和/或有利的物理性质和/或有利的毒性状况和/或有利的代谢状况。例如，一般而言，本发明的化合物具有可接受的通过血浆蛋白结合实验测得的游离药物含量。

相应地提供式(1)的化合物或其可药用盐：

其中：

Q是O、S或单键；

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、杂环基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基或C_3-7环烷基C_2-3炔基，[它们各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_n-(其中n是0、1、2或3)、R⁵CON(R⁵’)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)-、R⁵’C(O)O-、R⁵’OC(O)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)N(R⁵’“)-、R⁵SO₂N(R⁵”)-和(R⁵’)(R⁵”)NSO₂-(其中R⁵是任选被1、2或3个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代的C_1-3烷基；且R⁵’和R⁵”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基，或R⁵’和R⁵”和与它们相连的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；

R²选自杂环基、C_3-7环烷基(CH₂)_m-和C_6-12多环烷基(CH₂)_m-(其中m是0、1或2，且该环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)；

R³选自氢、C_1-4烷基C_3-5环烷基和C_3-5环烷基甲基(它们各自任选被1、2或3个氟原子取代)；

R²和R³和与它们相连的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的附加环杂原子并任选稠合到饱和、部分饱和或不饱和的单环上的饱和单环、双环或桥环体系，其中所得环体系任选被1、2或3个独立地选自R⁷的取代基取代；

R⁶和R⁷独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R⁹、R⁹O-、R⁹CO-、R⁹C(O)O-、R⁹CON(R⁹’)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)N-、R⁹S(O)_a-(其中a是0至2)、R⁹’OC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)NSO₂-、R⁹SO₂N(R⁹”)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)N(R⁹’“)-、苯基和杂芳基[其中该苯基和杂芳基任选稠合到苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5-或6-元环上，且所得环体系任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_r-、C_1-4烷基S(O)_rC_1-4烷基(其中r是0、1或2)]；

R⁹独立地选自任选被羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基或氰基取代的C_1-3烷基；

R⁹’、R⁹”和R⁹’”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基)；

A是苯基或杂芳基环(该苯基或杂芳基环任选在环碳原子上被1、2或3个R¹⁰基团取代和在杂芳基中可得的环氮上被R¹¹取代)；

R¹⁰独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_s-、C_1-4烷基S(O)_sC_1-4烷基(其中s是0、1或2)]；

R¹¹独立地为任选被1、2或3个氟原子取代的C_1-3烷基；

X是直接键、C_3-4环烷二基(cycloalkandiyl)、C_3-4环亚烷基(cycloalkanylidene)、-C(R¹²)(R¹³)-、-C(R¹²)(R¹³)C(R¹⁴)(R¹⁵)-、-CH₂O-或-CH₂S(O)_t-(其中t是0、1或2)；

Y是直接键、C_3-4环烷二基、C_3-4环亚烷基、-C(R¹⁶)(R¹⁷)-或-C(R¹⁸)(R¹⁹)C(R²⁰)(R²¹)-；

其中R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自氢和甲基。

在本说明书中，术语“烷基”既包括直链烷基，又包括支链烷基，但提到独立的烷基，如“丙基”时，仅特指直链形式。例如，“C_1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。但是，提到独立的烷基，如“丙基”时，仅特指直链形式，而提到独立的支链烷基，如“异丙基”时，仅特指该支链形式。类似约定适用于其它基团，因此，“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”包括1-(C_1-4烷氧基)丙基、2-(C_1-4烷氧基)乙基和3-(C_1-4烷氧基)丁基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

在任选取代基选自“一个或多个”基团时，要理解的是，该定义包括，所有取代基都选自指定基团之一，或取代基选自指定基团中的两种或更多种。

4-7元饱和环(例如在R⁵’和R⁵”和与它们相连的氮原子之间形成)是含有氮原子作为唯一环原子的单环。

除非另行指明，“杂芳基”是含有5或6个原子的完全不饱和的单环，其中至少1、2或3个环原子独立地选自氮、硫或氧，除非另行指明，它们可以是碳连接的。环氮原子可以任选被氧化以形成相应的N-氧化物。术语“杂芳基”的实例和合适的含义是噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、***基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和吡啶基。特别地，“杂芳基”是指噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或吡唑基。

“杂环基”是具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-7元饱和单环。环硫可以任选被氧化成SO₂。

C_3-7环烷基环是含有3至7个环原子的饱和碳环。

C_3-4环烷二基环是含有3或4个环原子的饱和碳环。其是在不同环碳原子上具有自由基的双自由基。

C_3-4环亚烷基环是含有3或4个环原子的饱和碳环。其是在相同环碳原子上具有自由基的双自由基。

多环烷基环是其中至少2个环稠合在一起或其中2个环共用一个环原子(螺环)的环体系。

除非另行指明，“任选含有1或2个选自氮、氧和硫的附加环杂原子的饱和单环、双环或桥环体系”含有4-14个环原子。特别地，单环含有4-7个环原子，双环含有6-14个环原子，桥环体系含有6-14个环原子。单环的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。双环的实例包括十氢化萘和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-1H-茚。

桥环体系是其中两个或更多个键为两个或更多个组成环所共有的环体系。桥环体系的实例包括1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和7-氮杂双环(2，2，1)庚烷、1-和2-金刚烷基。

除非另行指明，“饱和、部分饱和或不饱和的单环”是4-7元环。实例包括，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和苯基。

“任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5-或6-元环”的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。

“C_1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-丙氧基乙基。“C_1-4烷基S(O)_n(其中n是0至2)”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C_1-4烷基S(O)_qC_1-4烷基(其中q是0至2)”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲基亚硫酰基甲基、乙基亚硫酰基甲基、甲磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。“C_1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C_1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C_1-4烷基)₂氨基”的实例包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C_2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C_2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C_3-7环烷基C_1-3烷烷基(alkalkyl)”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。“C_3-7环烷基C_2-3烷烯基(alkalkenyl)”的实例包括2-环丙基乙烯基、2-环戊基乙烯基和2-环己基乙烯基。“C_3-7环烷基C_2-3烷炔基(alkalkynyl)”的实例包括2-环丙基乙炔基、2-环戊基乙炔基和2-环己基乙炔基。

“C_3-7环烷基(CH₂)_m-”的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。C_6-12多环烷基(CH₂)_m-的实例包括降冰片基双环[2.2.2]辛烷(CH₂)_m-、双环[3.2.1]辛烷(CH₂)_m-和1-和2-金刚烷基(CH₂)_m-。

本发明的化合物的合适的可药用盐是例如，足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐。此外，足够酸性的本发明的化合物的合适的可药用盐是碱金属盐，例如，钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐，例如，与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。

一些式(1)的化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，要理解的是，本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。

本发明涉及具有11βHSD1抑制活性的式(1)的化合物的任何和所有互变异构形式。

还要理解的是，式(1)的某些化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式，例如水合形式存在。要理解的是，本发明包括具有11βHSD1抑制活性的所有这样的溶剂化形式。

本发明还涉及式(I)的化合物的可体内水解酯。可体内水解酯是在动物体内分解产生母体羧酸的那些酯。

在本发明的一个实施方案中，提供式(1)的化合物。在另一实施方案中，提供式(1)的化合物的可药用盐。

在本发明的一个方面中，提供式(Ia)的化合物：

其中R¹、R²和R³如上定义且R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、三氟甲基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S-。在另一方面中，R¹⁰选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲硫基。在另一方面中，R¹⁰是氢。

在本发明的另一方面中，提供式(Ib)的化合物：

其中R¹、R²和R³如上定义且R¹⁰选自氢、C_1-4烷基、三氟甲基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S-。在另一方面中，R¹⁰选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲硫基。在另一方面中，R¹⁰是氢。

变量群组的具体含义如下。这类含义可以在适当时与上文或下文指定的任何定义、权利要求或实施方案一起用于式(1)的化合物。R¹、R²和R³和这些基团内的变量的定义可用于式(Ia)的化合物：

Q的定义

a)在一个方面中，本发明涉及如上定义的式(I)的化合物，其中Q是O。

b)在另一方面中，Q是S。

c)在另一方面中，Q是单键。

R ¹ 的定义

a)在一个方面中，R¹是任选被1、2或3个独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、氟、三氟甲基和C_1-3烷氧基的取代基取代的C_3-6环烷基。

b)在另一方面中，R¹是C_3-6环烷基。

c)在另一方面中，R¹是任选被1、2或3个独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、氟、三氟甲基和C_1-3烷氧基的取代基取代的C_3-6环烷基C_1-2烷基。

d)在另一方面中，R¹是C_3-4环烷基C_1-2烷基。

e)在另一方面中，R¹是任选被1、2或3个独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C_1-3烷氧基的取代基取代的C_1-4烷基。

f)在另一方面中，R¹是C_1-4烷基.

g)在另一方面中，R¹是任选被1或2个独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基和C_1-3烷氧基的取代基取代的丙基。

h)在另一方面中，R¹是丙基。

R ² 的定义

a)在一个方面中，R²选自C_3-7环烷基(CH₂)_m-和C_6-12多环烷基(CH₂)_m-(其中m是0、1或2且该环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)，其中m是0、1或2。

b)在另一方面中，R²选自C_5-7环烷基(CH₂)_m-和C_8-12多环烷基(CH₂)_m-(其中该环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)且其中m是0、1或2。

c)在另一方面中，R²选自C_5-7环烷基(CH₂)_m-、C_7-10双环烷基(CH₂)_m-和C₁₀三环烷基(CH₂)_m-(其中环烷基、双环烷基和三环烷基环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)且其中m是0、1或2。

d)在再一方面中，R²选自C_5-7环烷基(CH₂)_m-、C_7-10双环烷基(CH₂)_m-和金刚烷基(其中环烷基、双环烷基和三环烷基环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)且其中m是0、1或2。

m的定义

a)在一个方面中，m是0或1。

R ³ 的定义

a)在一个方面中，R³是C_1-4烷基。

b)在另一方面中，R³是氢、甲基或乙基。

c)在另一方面中，R³是氢。

d)在另一方面中，R³是甲基。

e)在另一方面中，R³是乙基。

f)在另一方面中，R³是环丙基。

R ² 和R ³ 一起的定义

a)在另一方面中，R²和R³和与它们相连的氮原子一起形成饱和的5或6-元单环、6-12元双环或6-12元桥环体系，其任选含有1或2个选自氮、氧和硫的附加环杂原子且其任选稠合到饱和、部分饱和的或芳基单环上，其中所得环体系任选被1、2或3个独立地选自R⁷的取代基取代。

R ⁶ 的定义

a)在一个方面中，R⁶独立地选自羟基、R⁹O-、R⁹CO-和R⁹C(O)O-，其中R⁹如上定义。

b)在另一方面中，R⁶独立地选自羟基、R⁹O-、R⁹CO-和R⁹C(O)O-，其中R⁹是任选被C_1-4烷氧基或羧基取代的C_1-3烷基。

c)在另一方面中，R⁶独立地选自R⁹CON(R⁹’)-、R⁹SO₂N(R⁹”)-和(R⁹’)(R⁹”)NC(O)N(R⁹’“)-；

其中R⁹如上定义。

d)在另一方面中，R⁶独立地选自R⁹CON(R⁹’)-、R⁹SO₂N(R⁹”)-和(R⁹’)(R⁹”)NC(O)N(R⁹’“)-；

R⁹是任选被C_1-4烷氧基或羧基取代的C_1-3烷基；

R⁹’、R⁹”和R⁹’”独立地选自氢和任选被C_1-4烷氧基或羧基取代的C_1-3烷基)。

e)在另一方面中，R⁶独立地选自(R⁹’)(R⁹”)NC(O)-和(R⁹’)(R⁹”)N-；

其中R⁹’和R⁹”如上定义。

f)在另一方面中，R⁶独立地选自(R⁹’)(R⁹”)NC(O)-和(R⁹’)(R⁹”)N-；

其中R⁹’和R⁹”独立地选自氢和任选被C_1-4烷氧基或羧基取代的C_1-3烷基。

g)在一个方面中，R⁶选自甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲硫基、乙硫基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-甲基乙基氨基或N，N-二乙基氨基。

h)在另一方面中，R⁶是任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。

i)在另一方面中，R⁶是任选取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。

R ⁷ 的定义

a)在另一方面中，R⁷独立地选自羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、R⁹和R⁹O-(其中R⁹如上定义)。

b)在另一方面中，R⁷独立地选自羟基、卤素、三氟甲基、R⁹和R⁹O-(其中R⁹如上定义)。

R ⁹ 的定义

a)在一个方面中，R⁹独立地选自C_1-3烷基。

R ⁹ ’、R ⁹ ”和R ⁹ ’”的定义

a)在一个方面中，R⁹’、R⁹”和R⁹’”独立地选自氢和C_1-3烷基。

Y的定义

a)在一个方面中，Y独立地选自直接键、-CH₂-和-CH₂CH₂-。

b)在一个方面中，Y独立地选自-CH₂-和-CH₂CH₂-。

c)在另一方面中，Y是直接键。

A的定义

a)在一个方面中，A是任选被R¹⁰取代的苯基。

b)在另一方面中，A是任选被R¹⁰和R¹¹取代的杂芳基。

c)在另一方面中，A是任选被R¹⁰和R¹¹取代的噻吩基。

d)在另一方面中，A是任选被R¹⁰和R¹¹取代的吡啶基。

e)在另一方面中，A是苯-1，4-二基。

R ¹⁰ 的定义

a)在一个方面中，R¹⁰独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基。

b)在另一方面中，R¹⁰独立地选自甲基、乙基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、卤素、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基和乙氧基甲基。

c)在另一方面中，R¹⁰独立地选自甲基、乙基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、卤素、甲氧基、乙氧基。

R ¹¹ 的定义

a)在一个方面中，R¹¹独立地选自C_1-3烷基、三氟甲基和二氟甲基。

b)在一个方面中，R¹¹独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和二氟甲基。

X的定义

a)在一个方面中，X独立地选自直接键、-CH₂-、-CHMe-、-CMe₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和-CH2S-。

b)在一个方面中，X独立地选自-CH₂-、-CHMe-、-CMe₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-和-CH2S-。

c)在另一方面中，X独立地选自环亚丙烷基、环亚丁烷基、环丙烷-1，2-二基和环丁烷-1，2-二基。

d)在另一方面中，X是直接键。

在一个方面中，R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹是氢。

在一个方面中，R¹任选被0个取代基取代。

在一个方面中，R¹任选被1个取代基取代。

在一个方面中，R¹任选被2个取代基取代。

在一个方面中，R¹任选被3个取代基取代。

在一个方面中，R²任选被0个取代基取代。

在一个方面中，R²任选被1个取代基取代。

在一个方面中，R²任选被2个取代基取代。

在一个方面中，R²任选被3个取代基取代。

在一个方面中，R³任选被0个取代基取代。

在一个方面中，R³任选被1个取代基取代。

在一个方面中，R³任选被2个取代基取代。

在一个方面中，R³任选被3个取代基取代。

在一个方面中，由R²和R³一起形成的基团任选被0个取代基取代。

在一个方面中，由R²和R³一起形成的基团任选被1个取代基取代。

在一个方面中，由R²和R³一起形成的基团任选被2个取代基取代。

在一个方面中，由R²和R³一起形成的基团任选被3个取代基取代。

在一个方面中，A任选被0个取代基取代。

在一个方面中，A任选被1个取代基取代。

在一个方面中，A任选被2个取代基取代。

在一个方面中，A任选被3个取代基取代。

在一个方面中，R⁶和R⁷中的苯基和杂芳基独立地任选被0个取代基取代。

在一个方面中，R⁶和R⁷中的苯基和杂芳基独立地任选被1个取代基取代。

在一个方面中，R⁶和R⁷中的苯基和杂芳基独立地任选被2个取代基取代。

在一个方面中，R⁶和R⁷中的苯基和杂芳基独立地任选被3个取代基取代。

在本发明的一个方面中，Q是直接键且X是直接键。

在表A中使用上述定义的组合公开本发明的化合物的特定类型。例如，在表中以R²为标题的栏中的“a”是指上文对R²给出的定义(a)，且“I”是指在本说明开头处对式(I)的化合物中的变量给出的第一定义。R⁶和R⁷是R²和由R²和R³一起形成的基团上的任选取代基。R²和R³当然可以是未取代的或被对R⁶和R⁷列出的值取代。R6和R7的栏中的“-”表明相关的R²基团或由R²和R³一起形成的基团是未取代的。表A是指式(1)的化合物。

表A

类型

Q

R1

R2

R6

R3

R2和R3一起

R7

X

Y

A

1

I

I

a

I

I

-

-

I

I

I

2

I

a

-

-

-

I

I

I

I

I

3

I

b

a

I

I

-

-

a

a

a

4

a

I

-

-

-

I

I

a

a

a

5

c

I

a

I

I

-

-

a

a

a

6

b

c

-

-

-

a

g

d

c

a

7

b

d

b

g

b

-

-

d

c

b

8

b

e

c

g

b

-

-

d

c

a

9

b

f

d

-

c

-

-

d

c

e

10

b

h

d

-

c

-

-

d

c

e

在表B中使用上述定义的组合以对表A类似的方式公开式(1a)的化合物的特定类型。

表B

类型

R1

R2

R6

R3

R2和R3一起

R7

1a

I

I

I

I

-

-

2a

a

-

-

-

I

I

3a

b

a

I

I

-

-

4a

I

-

-

-

I

I

5a

I

a

I

I

-

-

6a

c

-

-

-

a

g

7a

d

b

g

b

-

-

8a

e

c

g

c

-

-

9a

f

d

-

-

-

-

10a

h

d

-

-

-

-

在表C中使用上述定义的组合以对表A类似的方式公开式(1b)的化合物的特定类型。

表C

类型

R1

R2

R6

R3

R2和R3一起

R7

1b

I

I

I

I

-

-

2b

a

-

-

-

I

I

3b

b

a

I

I

-

-

4b

I

-

-

-

I

I

5b

I

a

I

I

-

-

6b

c

-

-

-

a

g

7b

d

b

g

b

-

-

8b

e

c

g

c

-

-

9b

f

d

-

-

-

-

10b

h

d

-

-

-

-

化合物的进一步类型具有式(1)，或是其可药用盐，其中：

Q是单键；

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、杂环基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基或C_3-7环烷基C_2-3炔基，[它们各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_n-(其中n是0、1、2或3)、R⁵CON(R⁵’)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)-、R⁵’C(O)O-、R⁵’OC(O)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)N(R⁵’“)-、R⁵SO₂N(R⁵”)-和(R⁵’)(R⁵”)NSO₂-(其中R⁵是任选被1、2或3个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代的C_1-3烷基；且R⁵’和R⁵”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基，或R⁵’和R⁵”和与它们相连的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；

R²选自杂环基、C_3-7环烷基(CH₂)_m-和C_6-12多环烷基(CH₂)_m-(其中m是0、1或2，且该环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)；

R³选自氢、C_1-4烷基C_3-5环烷基和C_3-5环烷基甲基(它们各自任选被1、2或3个氟原子取代)；

R²和R³和与它们相连的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的附加环杂原子并任选稠合到饱和、部分饱和或不饱和的单环上的饱和单环、双环或桥环体系，其中所得环体系任选被1、2或3个独立地选自R⁷的取代基取代；

R⁶和R⁷独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R⁹、R⁹O-、R⁹CO-、R⁹C(O)O-、R⁹CON(R⁹’)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)N-、R⁹S(O)_a-(其中a是0至2)、R⁹’OC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)NSO₂-、R⁹SO₂N(R⁹”)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)N(R⁹’“)-、苯基和杂芳基[其中该苯基和杂芳基任选稠合到苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5-或6-元环上，且所得环体系任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_r-、C_1-4烷基S(O)_rC_1-4烷基(其中r是0、1或2)]；

R⁹独立地选自任选被羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基或氰基取代的C_1-3烷基；

R⁹’、R⁹”和R⁹’”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基)；

A是苯基或杂芳基环(该苯基或杂芳基环任选在环碳原子上被1、2或3个R¹⁰基团取代和在杂芳基中可得的环氮上被R¹¹取代)；

R¹⁰独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_s-、C_1-4烷基S(O)_sC_1-4烷基(其中s是0、1或2)]；

R¹¹独立地为任选被1、2或3个氟原子取代的C_1-3烷基；

X是直接键、C_3-4环烷二基、C_3-4环亚烷基、-C(R¹²)(R¹³)-、-C(R¹²)(R¹³)C(R¹⁴)(R¹⁵)-、-CH₂O-或-CH₂S(O)_t-(其中t是0、1或2)；

Y是直接键、C_3-4环烷二基、C_3-4环亚烷基、-C(R¹⁶)(R¹⁷)-或-C(R¹⁸)(R¹⁹)C(R²⁰)(R²¹)-；

其中R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自氢和甲基。

化合物的再进一步类型具有式(1)，或是其可药用盐，其中：

Q是单键；

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、杂环基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基或C_3-7环烷基C_2-3炔基，[它们各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_n-(其中n是0、1、2或3)、R⁵CON(R⁵’)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)-、R⁵’C(O)O-、R⁵’OC(O)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)N(R⁵’“)-、R⁵SO₂N(R⁵”)-和(R⁵’)(R⁵”)NSO₂-(其中R⁵是任选被1、2或3个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代的C_1-3烷基；且R⁵’和R⁵”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基，或R⁵’和R⁵”和与它们相连的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；

R²选自杂环基、C_3-7环烷基(CH₂)_m-和C_6-12多环烷基(CH₂)_m-(其中m是0、1或2，且该环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)；

R³选自氢、C_1-4烷基C_3-5环烷基和C_3-5环烷基甲基(它们各自任选被1、2或3个氟原子取代)；

R²和R³和与它们相连的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的附加环杂原子并任选稠合到饱和、部分饱和或不饱和的单环上的饱和单环、双环或桥环体系，其中所得环体系任选被1、2或3个独立地选自R⁷的取代基取代；

R⁶和R⁷独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R⁹、R⁹O-、R⁹CO-、R⁹C(O)O-、R⁹CON(R⁹’)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)N-、R⁹S(O)_a-(其中a是0至2)、R⁹’OC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)NSO₂-、R⁹SO₂N(R⁹”)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)N(R⁹’“)-、苯基和杂芳基[其中该苯基和杂芳基任选稠合到苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5-或6-元环上，且所得环体系任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_r-、C_1-4烷基S(O)_rC_1-4烷基(其中r是0、1或2)]；

R⁹独立地选自任选被羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基或氰基取代的C_1-3烷基；

R⁹’、R⁹”和R⁹’”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基)；

A是苯基或杂芳基环(该苯基或杂芳基环任选在环碳原子上被1、2或3个R¹⁰基团取代和在杂芳基中可得的环氮上被R¹¹取代)；

R¹⁰独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_s-、C_1-4烷基S(O)_sC_1-4烷基(其中s是0、1或2)]；

R¹¹独立地为任选被1、2或3个氟原子取代的C_1-3烷基；

X是直接键且Y是直接键、C_3-4环烷二基、C_3-4环亚烷基、-C(R¹⁶)(R¹⁷)-或-C(R¹⁸)(R¹⁹)C(R²⁰)(R²¹)-；或

X是直接键、C_3-4环烷二基、C_3-4环亚烷基、-C(R¹²)(R¹³)-、-C(R¹²)(R¹³)C(R¹⁴)(R¹⁵)-、-CH₂O-或-CH₂S(O)_t-(其中t是0、1或2)且Y是直接键；

其中R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自氢和甲基。

化合物的更进一步类型具有式(1)，或是其可药用盐，其中：

Q是单键；

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、杂环基、芳基C_1-3烷基、杂芳基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_1-3烷基、C_3-7环烷基C_2-3烯基或C_3-7环烷基C_2-3炔基，[它们各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-3烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基S(O)_n-(其中n是0、1、2或3)、R⁵CON(R⁵’)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)-、R⁵’C(O)O-、R⁵’OC(O)-、(R⁵’)(R⁵”)NC(O)N(R⁵’“)-、R⁵SO₂N(R⁵”)-和(R⁵’)(R⁵”)NSO₂-(其中R⁵是任选被1、2或3个选自羟基、卤素或氰基的取代基取代的C_1-3烷基；且R⁵’和R⁵”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-3烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基，或R⁵’和R⁵”和与它们相连的氮原子一起形成4-7元饱和环)]；

R²选自杂环基、C_3-7环烷基(CH₂)_m-和C_6-12多环烷基(CH₂)_m-(其中m是0、1或2，且该环任选被1、2或3个独立地选自R⁶的取代基取代)；

R³选自氢、C_1-4烷基C_3-5环烷基和C_3-5环烷基甲基(它们各自任选被1、2或3个氟原子取代)；

R²和R³和与它们相连的氮原子一起形成任选含有1或2个选自氮、氧和硫的附加环杂原子并任选稠合到饱和、部分饱和或不饱和的单环上的饱和单环、双环或桥环体系，其中所得环体系任选被1、2或3个独立地选自R⁷的取代基取代；

R⁶和R⁷独立地选自羟基、卤素、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、R⁹、R⁹O-、R⁹CO-、R⁹C(O)O-、R⁹CON(R⁹’)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)N-、R⁹S(O)_a-(其中a是0至2)、R⁹’OC(O)-、(R⁹’)(R⁹”)NSO₂-、R⁹SO₂N(R⁹”)-、(R⁹’)(R⁹”)NC(O)N(R⁹’“)-、苯基和杂芳基[其中该苯基和杂芳基任选稠合到苯基、杂芳基或任选含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分饱和的5-或6-元环上，且所得环体系任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_r-、C_1-4烷基S(O)_rC_1-4烷基(其中r是0、1或2)]；

R⁹独立地选自任选被羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基或氰基取代的C_1-3烷基；

R⁹’、R⁹”和R⁹’”独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的C_1-3烷基)；

A是苯基或杂芳基环(该苯基或杂芳基环任选在环碳原子上被1、2或3个R¹⁰基团取代和在杂芳基中可得的环氮上被R¹¹取代)；

R¹⁰独立地选自C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、二-N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_s-、C_1-4烷基S(O)_sC_1-4烷基(其中s是0、1或2)]；

R¹¹独立地为任选被1、2或3个氟原子取代的C_1-3烷基；

X是直接键；

Y是直接键、C_3-4环烷二基、C_3-4环亚烷基、-C(R¹⁶)(R¹⁷)-或-C(R¹⁸)(R¹⁹)C(R²⁰)(R²¹)-；或

X是直接键、C_3-4环烷二基、C_3-4环亚烷基、-C(R¹²)(R¹³)-、-C(R¹²)(R¹³)C(R¹⁴)(R¹⁵)-、-CH₂O-或-CH₂S(O)_t-(其中t是0、1或2)；且

Y是直接键，

其中R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自氢和甲基。

在本发明的另一方面中，本发明的合适化合物是实施例中的任何一种或多种或其可药用盐。

在本发明的另一方面中，本发明的合适化合物是下列化合物中的任何一种或多种或其可药用盐：

4-[4-[[(1S，3R)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(环氧乙烷-4-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[5-丙基硫烷基-4-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环丙基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环丙基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环丙基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-5-环丙基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[5-环丙基-4-[(4-羟基-1-金刚烷基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]苯甲酸；

2-[4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸；

2-[4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸；

4-(4-环己基氨基甲酰基-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸；

3-(4-环己基氨基甲酰基-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸；

3-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基]-苯甲酸；

4-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基]-苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-(1-甲基环丙基)吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-乙基吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙烷-2-基吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环丁基吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-(5-叔丁基-4-(环己基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[5-环己基硫烷基-4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[5-环己基硫烷基-4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯；

4-[5-环戊基硫烷基-4-[[(1R，3S)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯；

4-[4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-5-丙基硫烷基吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[5-环庚基硫烷基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-乙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸；

4-[4-(5-甲磺酰基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-3-甲基-苯甲酸；

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酸；或

4-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸。

本发明的另一方面提供了制备式(1)的化合物或其可药用盐的方法，该方法(其中除非另行指明，可变基团如式(1)中所定义)包括工艺a)或b)中的任一种：

a)式(2)的酯的水解：

其中R²²是烷基或芳基；或

b)将式(3)的化合物中的Z转化成羧基：

其中Z是能够转化成羧酸的官能团；

因此如果必要或合意：

i)将式(1)的化合物转化成式(1)的另一化合物；

ii)除去任何保护基；

iii)拆分对映体；

iv)形成其可药用盐。

本领域技术人员公知的式(1)的化合物转化成式(1)的另一化合物的实例包括官能团相互转换，如水解、氢化、氢解、氧化或还原，和/或通过标准反应(如酰胺或金属催化的偶联或亲核置换反应)其它官能化。

上述工艺a)至b)的合适条件如下。

工艺a)可以根据酯基团(R²²)的性质在酸性或碱性条件下进行，但通常可以在碱性条件下(例如用氢氧化钠水溶液)，使用合适的溶剂，如甲醇进行。通常，该反应在环境温度下进行，但是，一些酯可能要求使用微波或传统加热(例如在30-100℃的温度)裂解。R²²的合适的实例包括甲基、乙基、叔丁基、苯基、苄基和对甲氧基苄基，特别是甲基或乙基。

式(2)的化合物可以通过本领域已知的方法且通常通过式(4)的化合物与式(5)的化合物的反应制造：

这类反应可以通过用胺直接处理酯或通过R²³酯基团水解成中间羧酸然后进行传统的酰胺偶联反应来进行。正交(orthogonal)去除酯基团的方法和标准条件是本领域技术人员已知的，例如如果R²²是乙基且R²³是叔丁基，则R²³可以在酸性条件下选择性裂解。

例如，可以在合适的溶剂，如二氯甲烷中，在例如添加合适的偶联剂(或偶联剂的组合)(如HOBT和EDCI)的情况下，例如任选在合适的碱(如三乙胺或N，N-二-异-丙胺)存在下进行酰胺形成。通常，该反应在0-60℃的环境温度或升高的温度下进行。

Q是硫、氧或氮原子的式(4)的化合物可以通过本领域已知的方法且通常通过式(6)的化合物的反应由适当离去基(L)的置换制造：

其中L是合适的离去基，例如卤素或三氟甲磺酸根(特别是氟或氯)，R²²是烷基或芳基且R²⁴是-OR²³或NR²R³。

可以例如使用合适的亲核试剂(例如丙硫醇)，在合适的溶剂(如DMF)中，例如在适当的碱(例如六甲基二硅叠氮化(disilazide)钠(NaHMDS))存在下进行置换。通常，当L是氯时，该反应在环境温度下进行，但是，一些反应可能要求使用微波或传统加热(例如在30-100℃的温度下)。

式(6)的化合物可以通过本领域已知的方法且通常通过式(7)的化合物的官能团相互转换来制造。

其中R²²是烷基或芳基且R²⁴是-OR²³或NR²R³。

这类方法是本领域已知的并且可以使用试剂的组合(如亚硝酸叔丁酯与卤化铜的组合)在合适的溶剂(如乙腈)中进行。通常，当例如L是氯时，使用微波或传统加热在升高的温度，例如在60-100℃下进行该反应。

式(7)的化合物可以通过本领域已知的方法且通常通过式(8)的肼与式(9)的烯醇醚的反应制造。

其中R²²是烷基或芳基，R²⁴是-OR23或NR²R³且R²⁵是烷基。特别地，R²⁵是甲基或乙基。

这类方法是本领域已知的并且通常在合适的溶剂(如乙醇)中，例如在合适的碱(如DIPEA)存在下进行。通常，使用微波或传统加热在升高的温度，例如在60-100℃下进行该反应。式(8)的肼是化学文献中已知的或可以使用本领域技术人员已知的标准条件制备。

式(9)的化合物可以通过本领域已知的方法且通常通过式(10)的酮腈的官能化制造。

其中R²⁴是-OR23或NR²R³。

这类方法是本领域已知的并且通常使用试剂的组合(如纯乙酸酐和原甲酸三乙酯的组合)进行。通常，使用微波或传统加热在升高的温度，例如在60-100℃下进行该反应。式(10)的酮腈是化学文献中已知的或可以使用本领域技术人员已知的标准条件制备。

Q是单键的式(4)的化合物也可以通过本领域已知的方法制备，并通常涉及形成式(11B)的官能化酮酯(其中X代表二烷基氨基(如二甲基氨基)或低碳烷氧基(如甲氧基或乙氧基))，以及随后与式(8)的肼的反应

式(11B)的酮酯是化学文献中已知的或可以使用本领域技术人员已知的标准条件制备，包括通过酰基氯与Meldrum’s酸(参见，例如J.Org.Chem.2001，26，6756)在惰性溶剂(如二氯甲烷)中在碱(如吡啶)存在下的反应，随后跟着所得中间体与醇HOR²³的反应(参见，例如J.Org.Chem.1978，43，2087)。

Q是单键的式(2)的化合物也可以通过本领域已知的方法制备并且通常涉及形成式(12)的官能化酮酰胺(其中X’代表二烷基氨基(如二甲基氨基)或低碳烷氧基(如甲氧基或乙氧基))，以及随后与式(8)的肼的反应

式(13)的酮酰胺是化学文献中已知的或可以使用本领域技术人员已知的标准条件制备，包括通过胺与合适的酰基氯(其任选由相应的酸原位制成)的反应或通过烯醇式阴离子(其通过用强碱(如LDA)处理酮来生成)与适当的异氰酸酯的反应。

工艺b)的实例是使用金属催化的羰基化将芳基卤转化成芳基羧酸。这类工艺的实例是本领域已知的，并在合适的溶剂(如乙醇/二氧杂环己烷)中，例如使用合适的催化剂或催化剂组合(例如Herrmann’s催化剂连同Fu’s盐)，在合适的一氧化碳源(例如六羰基钼)或气态CO存在下，通常在合适的碱或碱的组合(例如DMAP/DIPEA)存在下进行。通常，使用微波或传统加热在升高的温度，例如在100-180℃下进行该反应。本领域技术人员会认识到，溶剂的选择取决于分离的产物的性质，例如醇溶剂往往造成酯分离，其可以随后在该反应的后处理中裂解以产生适当的酸。本领域技术人员还会认识到，可以通过用于描述式(2)的化合物的合成的所有方法获得式(3)的化合物。

此外，可以如下制备式(3)的化合物：

通过式(3A)的适当官能化的部分与式(3B)的N未取代的吡唑反应以提供式(3)的前体

其中L’是能够在SN2反应(当Y通过sp3碳连接到该环上时)或在SNAr反应(当Y通过sp2碳连接到该环上时，任选被适当的过渡金属催化剂催化，例如Buchwald置换)中被置换的离去基，且其中任选涉及吡唑(3B)被碱(如叔丁醇钾)脱质子化。L’是离去基，如氯、溴或碘。

上述反应可以在本领域技术人员已知的标准条件下进行。上述中间体可购得，是本领域中已知的或可通过已知程序和/或通过上示程序制备。

要认识到，本发明的化合物中的各种取代基中的一些可以在上述工艺之前或紧随上述工艺之后，通过标准芳族取代反应引入或通过传统官能团改性法生成，并因此包含在本发明的方法方面中。这类反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。这类程序用的试剂和反应条件是化学领域中公知的。芳族取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基、使用例如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；使用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤代基团。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下在加热下用铁处理来将硝基还原成氨基；将烷基硫基氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。

还要认识到，在本文提到的一些反应中，可能必须/合意地保护化合物中的任何敏感基团。必须或最好进行保护的情况以及合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可以根据标准实践使用传统保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基之类的基团，在本文提到的一些反应中保护该基团可能是合意的。

适合氨基或烷基氨基的保护基是例如，酰基，例如烷酰基，如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必定随保护基的选择而变。因此，例如，可以例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基，如烷酰基或烷氧基羰基，或芳酰基。或者，可以例如通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸，或三氟乙酸)处理来除去酰基，如叔丁氧基羰基，并且可以例如通过在催化剂(如碳载钯)上氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基。适合伯氨基的其它保护基是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺(例如羟胺)或用肼处理来除去。

适合羟基的保护基是例如，酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)，或芳基甲基(例如苄基)。上述保护基的脱保护条件必定随保护基的选择而变。因此，例如，可以例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基，如烷酰基或芳酰基。或者，可以例如通过在催化剂(如碳载钯)上氢化来除去芳基甲基，如苄基。

适合羧基的保护基是例如酯化基团，例如可以例如通过用碱(如氢氧化钠)水解来除去的甲基或乙基，或例如可以通过用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理来除去的叔丁基，或例如可以通过在催化剂(如碳载钯)上氢化来除去的苄基。

可以在合成中的任何方便的阶段使用化学领域中公知的传统技术除去保护基。

如上所述，本发明中指定的化合物具有11βHSD1抑制活性。可以使用下列化验法(assay)评估这些性质。

化验法

可以使用竞争性的均相时间分辨荧光化验法(HTRF)测量由11βHSD1氧代-还原酶活性引起的皮质酮向活性甾族皮质醇的转化(CisBio International，R&D，Administration and Europe Office，In VitroTechnologies-

/Bioassays BP 84175，30204Bagnols/CèzeCedex，France.Cortisol bulk HTRF kit：Cat No.62CORPEC)。

使用杆状病毒表达的N-末端6-His标记全长人11βHSD1酶(^*1)进行本文所述的化合物的评测。使用铜螯合物柱从洗涤剂稳定化的细胞溶解产物中提纯该酶。11βHSD1的抑制剂降低皮质酮向皮质醇的转化，这在上述化验法中通过信号增加来识别。

将待测试的化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中至10mM，并在含1％DMSO的化验缓冲液中进一步稀释至10倍最终化验浓度。然后将稀释化合物转移到黑色384孔板(Matrix，Hudson NH，USA)中。

在由皮质酮(Sigma，Poole，Dorset，UK，160nM)、葡萄糖-6-磷酸酯(Roche Diagnostics，1mM)、NADPH(Sigma，Poole，Dorset，100μM)、葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(Roche Diagnostics，12.5微克/毫升)、EDTA(Sigma，Poole，Dorset，UK，1mM)、化验缓冲液(K₂HPO₄/KH₂PO₄，100mM)pH 7.5、重组11βHSD1[采用适当稀释以产生可行的化验窗-合适的稀释率的实例可以是酶储料的1∶1000稀释率]以及试验化合物构成的20微升总体积中进行化验。化验板在37℃下培养25分钟，此后通过添加10微升0.5mM甘草酸(glycerrhetinic acid)以及共轭皮质醇(XL665或D2)来停止反应。然后加入10微升抗-皮质醇穴状化合物并将板密封并在室温下培养6小时。测量在665nm和620nm下的荧光并使用Envision板读数器计算665nm∶620nm比率。

然后使用这些数据计算各化合物的IC₅₀值(Origin 7.5，Microcal软件，Northampton MA，USA)和/或在30□M化合物下的抑制％。

^*1 The Journal of Biological Chemistry，第26卷，No 25，第16653-16658页

本发明的化合物通常表现出小于30μM且优选小于5μM的IC₅₀。

例如，获得下列结果：

下表显示了人11-□HSD在30□M化合物的试验浓度下的％抑制。

可以如下测试本发明的化合物的口服生物利用率：

在PK研究中的生物利用率测定

化合物在25％HPBCD-sorrensons缓冲液pH 5.5制剂中以2mg/kg(2ml/kg)静脉给药并以5mg/kg(5ml/kg)口服。对于这两种途径，都在给药前、给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8和24小时提取血样(200微升)并通过离心制备血浆。如下分析血浆样品。通过标准PK方法，使用合适的PK软件(WinNon-Lin)计算PK参数(清除率、分布体积、生物利用率、吸收分数等)。

血浆样品的生物分析

该指南用于在向discovery DMPK内所用的所有PK物种给予单一化合物或预计化合物药盒(cassette)后手工制备血浆样品。描述了通过开放性获取(open access)(LC-MS/MS)或手工方法(LC-MS)进行的分析。

内容

1.材料

2.一般萃取方法

3.使用一般板布置的样品实例名单

4.开放性获取批次提交(Open Access Batch Submission)和***检查

5.披次通过(Batch Pass)的验收标准

1.材料

溶剂：甲醇、乙腈和DMSO

水：提纯的或HPLC等级

1毫升浅96-孔板或eppendorf管

2毫升带盖的深孔96-孔板

空白(对照)血浆

2.一般萃取方法

使用DMSO将化合物溶解至1毫克/毫升，如果有任何盐因素，将其计入考虑。可以使用DMSO储料制造所有校准&质量控制(QC)样品：

2.i单化合物分析

2.i.a校准和QC样品的制备：

1.如下制备标准溶液：

储料稀释ng/ml	甲醇体积ml	储料体积ml	标准浓度ng/ml	血浆稀释后浓度ng/ml
					1mg/ml100,00050,00020,00010,0005,0001,00050020010050	0.90.50.750.50.520.50.750.50.50.5	0.10.50.50.50.50.50.50.50.50.50.5	100,00050,00020,00010,0005,0001,0005002001005010	10,0005,0002,0001,00050010050201051

2.将50微升空白血浆转移到1毫升96孔板的孔中(浅孔)。

3.将5微升各标准溶液转移到该板的其它孔中。

4.向各孔中加入50微升空白血浆。

5.为了产生QC样品，将100ng/ml、1000ng/ml和10,000ng/ml标准溶液的三个5微升等分试样添加到该板中(各浓度下3个QC)。

6.向这些的每个中加入50微升空白血浆。

7.将50微升各PK样品转移到1毫升96孔板中。

8.向各PK样品中加入5微升甲醇(-化合物)。

9.通过涡旋混合确保所有制剂充分混合。

10.在甲醇中稀释具有预期浓度的静脉内(IV)和口服(PO)剂型至10微克/毫升(例如，被制成2毫克/毫升预期浓度的制剂被稀释1∶200以产生10微克/毫升溶液)。

11.将6×50微升血浆等分试样添加到该板中。将5微升稀释的IV制剂添加到三个孔中，用PO制剂和其余3个孔重复。

12.通过将100微升含预计相关内标(1微克/毫升)的乙腈添加到所有的校准、QC、PK和制剂样品中来沉淀蛋白质。

13.在离心之前在4,000g下将该板涡旋混合10分钟。

14.将100微升上清液转移到2毫升96孔板的孔中(参见下列板绘图)。应小心不要干扰丸粒。

15.向最后一个孔中加入～1.5毫升50∶50甲醇∶水。

16.对于triple quad***上的分析：向各样品中加入400微升水(HPLC等级)。温和混合。

17.将100微升100,000ng/ml各标准溶液储液添加到2毫升板中并加入900微升水。将内标样品添加到另一孔中(参见板绘图)。这些用于化合物调谐(在板绘图上标作调谐溶液)。

18.对于平台***上的分析：将100微升水(HPLC等级)添加到各样品中。温和混合。

19.使用制成5,000ng/ml的化合物溶液手工调节所有化合物(将100微升50,000ng/ml标准溶液添加到900微升水中)。

2.ii盒剂量分析

2.iia校准和QC样品的制备：

注：对于盒式给药，根据所存在的化合物量调节稀释1毫克/毫升储液所需的甲醇量。

1.将100微升所需的各1毫克/毫升储液添加到管瓶中。

2.添加所需体积的甲醇以产生1毫升总体积。

3.如单化合物分析那样进行所有其它步骤(上述步骤2-16)。

2.iii在PK样品超过量化上限(ULOQ)的情况下。

1.如上制备进一步校准曲线和QC样品(步骤1-6)。

2.转移超过ULOQ的＜50微升(例如25微升)PK样品。

3.将足够对照血浆添加到这些样品中以产生50微升的最终血浆体积。记录进行的稀释。

4.转移50微升的所有剩余PK样品。

5.制备所有制剂样品并如上所述萃取所有样品(步骤8-16)。

注：可以检查用于产生校准曲线的上限浓度，但是，必须小心避免HPLC柱或MS设备的饱和。因此推荐稀释PK样品。

2.iv在敏感性差的情况下(高的量化下限)

注：当大多数血浆浓度低于量化下限时或当LLOQ高于10ng/ml时，视为高LLOQ。当遇到任一这些情况时，应适用下列方法。

根据本发明的进一步方面，提供了包含如下定义的实施例的化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。

本发明的组合物可以是适合口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水悬浮液或油悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适合局部给药的形式(例如乳霜、油膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、适合吸入给药的形式(例如细碎粉末或液体气溶胶)，适合吹入给药的形式(例如细碎粉末)、或适合肠道外注射的形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内给药的无菌水溶液或油溶液，或作为直肠给药用的栓剂)。通常，适合口服的形式的组合物是优选的。

本发明的组合物可以通过传统程序使用本领域公知的传统药物赋形剂获得。因此，预计口服的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

适合片剂的可药用赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以为未包衣的或在任一情况下用本领域公知的传统包衣剂和程序包衣以改变它们在胃肠道内的崩解及随后的活性成分吸收，或改进它们的稳定性和/或外观。

口服用的组合物可以呈硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)或软明胶胶囊(其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)的形式。

水性悬浮液通常含有细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶和***胶；分散剂或湿润剂，如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。该水性悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。

通过使活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中，可配制油性悬浮液。该油性悬浮液还可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可添加甜味剂，例如上文列出的那些甜味剂，和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)进行保存。

适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂以上文已提到的那些为例。也可能存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂形式。油相可为植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可以例如是天然存在的树胶，如***树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如失水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。该乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。

可以用甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖配制糖浆剂和酏剂，并且也可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

该药物组合物也可以是可注射的无菌水性或油性悬浮液形式，所述悬浮液可根据已知程序使用上文已提到的一种或多种合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂配制。可注射的无菌制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。

通过吸入给药的组合物可以是传统的加压气溶胶形式，其设置成以含有细碎固体或液滴的气溶胶形式分配活性成分。可以使用传统的气溶胶推进剂，如挥发性氟化烃或烃，且气溶胶器具传统上设置成分配计量量的活性成分。

关于制剂的进一步信息，读者可以参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990的第5卷中的第25.2章。

与一种或多种赋形剂结合以制造单剂型的活性成分的量必定随所治疗的主体和特定给药途径而变。例如，人的口服用制剂通常含有，例如与适当和方便量的赋形剂(其可以为总组合物的大约5至大约98重量％不等)配混的0.5毫克至2克活性剂。单位剂型通常含有大约1毫克至大约500毫克活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，读者可以参考Comprehensive Medicinal Chemistry(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中的第25.3章。

我们已经发现，本发明中定义的化合物，或其可药用盐是有效的11βHSD1抑制剂并相应地在与代谢综合征相关联的病状治疗中具有价值。

要理解的是，在本文中使用术语“代谢综合征”时，其是指如1)和/或2)中定义的代谢综合征或该综合征的任何其它公认定义。本领域中所用的“代谢综合征”的同义词包括Reaven’s Syndrome、胰岛素抵抗综合征和综合征X。要理解的是，在本文中使用术语“代谢综合征”时，其也是指Reaven综合征、胰岛素抵抗综合征和综合征X。

根据本发明的进一步方面，提供了用在温血动物(如人)的预防性或治疗性治疗方法中的如上定义的式(1)的化合物或其可药用盐。

因此，根据本发明的这一方面，提供了用作药剂的如上定义的式(1)的化合物或其可药用盐。

根据本发明的另一特征，提供了如上定义的式(1)的化合物或其可药用盐在用于在温血动物(如人)体内产生11βHSD1抑制作用的药剂制造中的用途。

在提到产生或造成11βHSD1抑制作用时，这适当地是指代谢综合征的治疗。或者，在提到产生11βHSD1抑制作用时，这是指糖尿病、肥胖症、高血脂、高血糖症、高胰岛素血症或高血压，特别是糖尿病和肥胖症的治疗。或者，在提到产生11βHSD1抑制作用时，这是指青光眼、骨质疏松症、结核病、痴呆、认知障碍或抑郁的治疗。

或者，在提到产生11βHSD1抑制作用时，这是指认知障碍的治疗，如改善个体的认知能力，例如通过改善言语流畅性、非文字记忆或逻辑记忆，或用于治疗轻度认知障碍。参见例如WO03/086410和其中所含的参考文献，以及Proceedings of National Academy of Sciences(PNAS)，2001，98(8)，4717-4721。

或者，在提到产生11βHSD1抑制作用时，这是指动脉粥样硬化的治疗、延迟动脉粥样硬化的发作和/或降低动脉粥样硬化的风险——参见例如J.Experimental Medicine，2005，202(4)，517-527。

或者，在提到产生11βHSD1抑制作用时，这是指阿尔茨海默氏症和/或神经变性病的治疗。

根据本发明的这一方面的进一步特征，提供了在需要这类治疗的温血动物(如人)体内产生11βHSD1抑制作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的式(1)的化合物或其可药用盐。

除了它们在治疗药物中的应用外，式(1)的化合物或其可药用盐也可作为对新型治疗剂的探索的一部分用作体外和体内试验***的开发和标准化中的药理学工具，所述体外和体内试验***用于在实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评测11βHSD1抑制剂的效果。

本文所述的11βHSD1的抑制可以作为唯一疗法施用，或除了本发明的主题外，还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这类联合治疗可以通过各独立治疗部分的同时、相继或单独施用来实现。同时治疗可以是在单片剂中或在分开的片剂中。例如，可以与11βHSD1抑制剂，特别是本发明的那些联合给药的药剂可以包括下列主要治疗类别：

1)胰岛素和胰岛素类似物；

2)胰岛素促分泌素，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)、胰高血糖素样肽1激动剂(GLP1激动剂)(例如exenatide、利拉鲁肽)和二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)；

3)胰岛素增敏剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)；

4)抑制肝葡萄糖输出的药剂(例如二甲双胍)；

5)设计成降低来自肠的葡萄糖吸收的药剂(例如阿卡波糖)；

6)设计成治疗长期高血糖的并发症的药剂，例如醛糖还原酶抑制剂

7)其它抗糖尿病药剂，包括phosotyrosine磷酸酶抑制剂、葡萄糖6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂、果糖1，6双磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺：果糖-6-磷酸盐氨基转移酶抑制剂；

8)抗肥胖药(例如***和奥利司他)；

9)抗血脂异常药，如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类，例如普伐他汀)；PPARα激动剂(贝特类，例如吉非罗齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇，合成抑制剂)；回肠胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂和烟酸和类似物(尼克酸和缓释制剂)；

10)抗高血压药，如β阻断剂(例如阿替洛尔、心得安)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如速尿灵、苄噻嗪)；

11)止血调节剂，如抗血栓药、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板药(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血药(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法林；

12)抗炎药，如非甾族抗炎药(例如阿司匹林)和甾族抗炎药(例如皮质酮)；和

13)防止葡萄糖被肾脏再吸收的药剂(SGLT抑制剂)。

在上述其它药物组合物、工艺、方法、用途和制药特征中，本文所述的本发明的化合物的备选和优选实施方案也适用。

实施例

现在通过下列实施例例示本发明，其中，除非另行指明，否则：

(i)温度以摄氏度(℃)给出；在室温或环境温度，即在18-25℃的温度和在惰性气氛(如氩气)下进行操作；

(ii)使用旋转蒸发器在减压(600-4000Pa；4.5-30mmHg)下在最高60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；

(iii)色谱法是指在硅胶上的快速色谱法；

(iv)通常，通过TLC追踪反应进程，且反应时间仅示例性给出；

(v)收率仅示例性给出且不一定是通过努力的工艺开发所能够实现的值；如果需要更多材料，重复制备；

(vi)在给出NMR数据(¹H)时，其是主要诊断质子的Δ值形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分之份数(ppm)给出，在300或400MHz(除非另行指明)下使用全氘二甲亚砜(DMSO-d₆)作为溶剂(除非另行指明)测定；由此显示峰多样性：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽；

(vii)化学符号具有它们的普通含义；使用SI单位和符号；

(viii)溶剂比率以体积：体积(v/v)计；

(ix)使用直接暴露探针(direct exposure probe)以化学电离(CI)模式，用70电子伏特的电子能运行质谱(MS)；其中通过电子冲击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现所示电离；给出m/z的值；通常，仅报道指示母体质量的离子。

(x)在下文或在上述方法部分中可以使用下列缩写：

Et₂O   二***

DMF    二甲基甲酰胺

DCM    二氯甲烷

DME    1，2-二甲氧基乙烷

MeOH   甲醇

EtOH   乙醇

TFA    三氟乙酸

THF    四氢呋喃

DMSO   二甲亚砜

HOBT   1-羟基苯并***

EDCI(EDAC)    1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

DIPEA         二异丙基乙基胺

DMAP          4-二甲基氨基吡啶

DEAD          偶氮二羧酸二乙酯

EtOAc         乙酸乙酯

MgSO₄         硫酸镁

MTBE          甲基叔丁基醚

NaHMDS        六甲基二硅叠氮化(disalazide)钠

实施例1

4-[4-((1R，2S，3S，5S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡 唑-1-基]-苯甲酸

将4-[4-((1R，2S，3S，5S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯(0.34毫摩尔)(中间体#1)溶解在甲醇(10毫升)中并用2M氢氧化钠溶液(0.84毫升，1.7毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌24小时，然后在减压下通过蒸发除去甲醇。将残留物溶解在水(10毫升)中，用2M HCl酸化至pH4并用EtOAc(2×10毫升)萃取。将合并的萃取物用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤并干燥(MgSO₄)并蒸发留下白色固体状的标题化合物(74毫克，48％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.66(3H，t)，1.18-1.30(2H，m)，1.42(2H，d)，1.58-1.80(6H，m)，1.88(2H，d)，2.06(3H，s)，2.62(2H，t)，3.95-4.06(1H，m)，4.42(1H，s)，7.71(2H，d)，7.95(1H，d)，8.09(2H，d)，8.16(1H，s)，13.19(1H，s)

MS m/z 456M+H

实施例2

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(190毫克，0.42毫摩尔)(中间体#2)溶解在甲醇(10毫升)中并在环境温度下用2M氢氧化钠水溶液(1.05毫升，2.1毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加热至65℃再保持2小时。在减压下蒸发除去甲醇并用水(25毫升)稀释该清澈溶液。加入2M HCl直至pH4且该混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生白色固体状的标题化合物。(174毫克，94％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.65(3H，t)，1.17-1.29(2H，m)，1.60(2H，d)，1.73(2H，s)，1.83(6H，s)，1.91-2.05(4H，m)，2.62(2H，t)，4.09(1H，d)，7.75(2H，d)，8.03(1H，d)，8.13(2H，d)，8.20(1H，s)

MS m/z 440M+H

实施例3

4-[4-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将4-[4-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(143毫克，0.32毫摩尔)(中间体#3)溶解在甲醇中，并在环境温度下用2M氢氧化钠水溶液处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下蒸发除去甲醇并用水(25毫升)稀释该清澈溶液。加入2M HCl直至pH4且该混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生白色固体状的标题化合物(132毫克，94％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.69(3H，t)，1.25(2H，q)，1.66(6H，s)，2.06(9H，s)，2.65(2H，t)，7.51(1H，s)，7.66-7.69(2H，m)，8.07-8.10(3H，m)

MS m/z 440M+H

实施例4

4-[4-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#4)(162毫克，0.39毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中，并在环境温度下用2M氢氧化钠水溶液(0.96毫升，1.95毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下蒸发除去甲醇并用水(25毫升)稀释该清澈溶液。加入2M HCl直至pH4且该混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生白色固体泡沫状的标题化合物(150毫克，96％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.68(3H，t)，1.10-1.41(4H，m)，1.42-1.85(8H，m)，2.58(2H，t)，2.86(3H，s)，3.45-3.60(0.5H.m)，4.21-4.38(0.5H，m)，7.74(2H，d)，7.89(1H，s)，8.09(2H，d)

MS m/z 402M+H

实施例5

4-[4-(环氧乙烷-4-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将4-[4-(环氧乙烷-4-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#5)(104毫克，0.26毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)中，并在环境温度下用2M氢氧化钠水溶液(0.65毫升，1.29毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时。在减压下蒸发除去甲醇并用水(25毫升)稀释该清澈溶液。加入2M HCl直至pH4且该混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生白色固体状的产物(89毫克，85％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.68(3H，t)，1.19-1.31(2H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.77-1.81(2H，m)，2.71(2H，t)，3.29-3.43(2H，m)，3.85-3.89(2H，m)，3.94-4.04(1H，m)，7.67(2H，d)，8.03(1H，d)，8.09(2H，d)，8.16(1H，s)

MS m/z 390M+H

实施例6

4-[5-丙基硫烷基-4-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]苯 甲酸

将4-[5-丙基硫烷基-4-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#6)(177毫克，0.34毫摩尔)在甲醇(5毫升)和2M氢氧化钠(0.855毫升，1.71毫摩尔)的混合物中在环境温度下搅拌18小时。蒸发反应混合物以除去甲醇。将残留物溶解在水(20毫升)中并用2M HCl酸化至pH4。过滤回收所得白色沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥以产生白色固体状的标题化合物(116毫克，68％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.64(3H，q)，1.14-1.26(2H，m)，1.67-1.76(1H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.42-2.59(3H，m)，3.62-3.82(1H，m)，3.93-4.01(1H，m)，5.24-5.43(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.58-7.75(4H，m)，8.00-8.20(3H，m)，13.18(1H，s)

MS m/z 503M+H

实施例7

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(363毫克，0.94毫摩尔)(中间体#11)溶解在甲醇(20毫升)中，并在环境温度下用2M氢氧化钠水溶液(2.35毫升)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在减压下蒸发除去挥发物。将残留物溶解在水(25毫升)中并加入2M HCl直至pH＝4。将该混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取并将合并的萃取物用水(2×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生白色固体状的标题产物。(300毫克，85％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.68(3H，t)，1.14-1.39(7H，m)，1.57-1.61(1H，m)，1.72(2H，d)，1.84(2H，d)，2.70(2H，t)，3.75-3.78(1H，m)，7.65-7.69(2H，m)，7.90-7.93(1H，m)，8.07-8.13(2H，m)，8.14(1H，s)，13.20(1H，s)

MS m/z 388M+H

实施例8

3-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将3-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(175毫克，0.45)(中间体#12)溶解在甲醇(10毫升)中，用2M氢氧化钠水溶液(1.125毫升)处理并在环境温度下搅拌18小时。在减压下蒸发除去甲醇并用水(25毫升)稀释该清澈溶液。加入2M HCl直至pH4且该混合物用乙酸乙酯(2×25毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生白色固体状的标题产物。(115毫克，65％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.67(3H，t)，1.14-1.39(7H，m)，1.57-1.61(1H，m)，1.70(2H，d)，1.82-1.85(2H，m)，2.70(2H，t)，3.74-3.79(1H，m)，7.66-7.71(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，7.91(1H，d)，8.03-8.06(2H，m)，8.13(1H，s)，13.29(1H，s)

MS m/z 388M+H

实施例9

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基-吡唑-1-基]苯甲酸

将4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯(130毫克，0.34毫摩尔)(中间体#21)溶解在甲醇(10毫升)中，并在环境温度下用2M氢氧化钠水溶液(2.5毫升)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在减压下蒸发除去甲醇。将残留水溶液用2M盐酸水溶液酸化至pH＝2。从溶液中沉淀出白色固体，将其过滤，在真空下干燥并确定为是所需产物(120毫克，定量反应)。

¹H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.73(3H，t)，1.12(1H，m)，1.23-1.31(1H，m)，1.28(3H，m)，1.36-1.43(2H，m)，1.59-1.63(1H，m)，1.73(2H，d)，1.80(2H，s)，2.97(2H，t)，3.73(1H，m)，7.59-7.61(2H，d)，7.95(1H，d)，8.09-8.11(2H，d)，8.21(1H，s)，13.27(1H，s)

MS m/z 356M+H

实施例10

4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-5-丙基-吡唑-1-基]苯甲酸

将4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-5-丙基-吡唑-1-基]苯甲酸乙酯(中间体#23，105毫克，0.26毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中，并在环境温度下用2M氢氧化钠水溶液(2.5毫升)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在减压下蒸发除去甲醇。将残留水溶液用2M盐酸水溶液酸化至pH＝2。从溶液中沉淀出白色固体，将其过滤，在真空下干燥并确定为是所需产物(96毫克，定量反应)。

¹H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.71(3H，t)，1.12-1.50(6H，m)，1.59-1.77(6H，m)，2.79(2H，t)，2.89(3H，s)，7.45-7.65(1H，m)，7.67(2H，d)，7.84-7.86(1H，m)，8.10(2H，d)，13.24(1H，s)

MS m/z 370M+H

实施例11

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环丙基-吡唑-1-基]苯甲酸

将1-(4-溴苯基)-N-环己基-5-环丙基-吡唑-4-羧酰胺(中间体#25)(111毫克，0.29毫摩尔)、六羰基钼(38毫克，0.14毫摩尔)、DMAP(70毫克，0.57毫摩尔)、DIPEA(74毫克，0.57毫摩尔)和反式-二(-乙酸根合(acetato))双[o-(二-o-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(14毫克，0.015毫摩尔)添加到微波管中并悬浮在二氧杂环己烷(2毫升)和乙醇(2毫升)的混合物中。将该管加盖并加热至150℃1小时。将反应混合物蒸发至干，残留物溶解在DCM(10毫升)中。加入2MHCl(10毫升)，摇振该混合物并通过相分离过滤器。将该DCM溶液干加载到Ceelite上，并通过在硅胶上的快速色谱法回收产物(洗脱梯度0-50％EtOAc在己烷中)。合并纯级分并蒸发产生白色固体状的产物。将该白色固体溶解在甲醇(5毫升)中，用2M NaOH溶液(1毫升)处理并在环境温度下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，用水(20毫升)稀释，用醚(2×10毫升)洗涤，用2M HCl酸化至pH4并用EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的萃取物用水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以提供白色固体状的4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环丙基-吡唑-1-基]苯甲酸。(40毫克，40％)

按照与实施例#11类似的方式，使用适当的溴苯基原材料制备下列实施例：

实施例16

2-[4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸

将2-[4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸甲酯(中间体#33)(210毫克，0.51毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中并在环境温度下用2M氢氧化钠溶液(1.27毫升，2.53毫摩尔)处理。将该混合物搅拌过夜，然后在减压下蒸发除去甲醇。该清澈水溶液用水(20毫升)稀释并用2M HCl酸化至pH3。将所得白色沉淀物萃取到乙酸乙酯(2×20毫升)中。合并的萃取物用盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发产生粗产物。使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂通过制备HPLC提纯粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干以提供2-[4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸。(84毫克，41％)

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.72(3H，t)，1.20-1.36(7H，m)，1.60(1H，d)，1.73(2H，d)，1.85(2H，d)，2.69(2H，t)，3.69(2H，s)，3.77(1H，d)，7.42-7.47(4H，m)，7.86(1H，d)，8.10(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+402

实施例17

2-[4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸

将2-[4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸甲酯(中间体#34)(220毫克，0.47毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中并在环境温度下用2M氢氧化钠溶液(1.17毫升，2.35毫摩尔)处理。将该混合物搅拌过夜，然后在减压下蒸发除去甲醇。该清澈水溶液用水(20毫升)稀释并用2M HCl酸化至pH3。将所得白色沉淀物萃取到乙酸乙酯(2×20毫升)中。合并的萃取物用盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发产生粗产物。使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减混合物作为洗脱剂通过制备HPLC提纯粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干以提供2-[4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸(66毫克，31％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.70(3H，t)，1.23-1.32(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(2H，s)，1.86(6H，d)，1.99(4H，d)，2.62(2H，t)，3.70(2H，s)，4.11(1H，d)，7.45(2H，d)，7.50-7.52(2H，m)，8.02(1H，d)，8.12(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+454

实施例18

4-(4-环己基氨基甲酰基-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸

将4-(4-环己基氨基甲酰基-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(116毫克，0.28毫摩尔)(中间体#40)和LiOH(47毫克，1.12毫摩尔)在MeOH(2毫升)/水(1毫升)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。在真空中除去大部分MeOH并用柠檬酸(～10毫升)处理所得溶液，然后用EtOAc(2×～15毫升)萃取。合并有机层，用盐水(～10毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发产生白色固体状的标题化合物(102毫克，91％)。

1H NMR(700.03MHz，CDCl₃)δ0.89(3H，t)，1.22-1.30(4H，m)，1.41-1.46(2H，m)，1.48-1.53(2H，m)，1.62-1.64(1H，m)，1.71-1.73(1H，m)，1.98-2.00(2H，m)，2.56(2H，t)，3.99-4.04(1H，m)，5.59(2H，s)，7.27(2H，d)，7.37(1H，d)，8.05(2H，d)，8.16(1H，s)

MS m/e MH⁺402。

使用上述程序制造下列实施例，但用相应原材料替代4-(4-环己基氨基甲酰基-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯

实施例22

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸

将2M氢氧化钠水溶液(51.7毫升，103.32毫摩尔)添加到在甲醇(100毫升)中的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#56)(4.5克，10.33毫摩尔)中。将该混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至环境温度，减压浓缩并用水(100毫升)稀释。将反应混合物用2M HCl调节至pH 3。该反应混合物用EtOAc(500毫升)萃取并相继用水(2×100毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发产生浅黄色固体。该固体用EtOAc(20毫升)洗涤，过滤收集并在真空下干燥以产生作为霜乳状结晶固体的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(3.89克，89％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.19(9H，s)，1.49(2H，d)，1.70-1.96(10H，m)，2.09(2H，d)，3.98-4.01(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.61(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，8.20(1H，d)，13.30(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝422

m.p.308.8℃(开始)

也可以如下制备实施例22：

将氢氧化钠水溶液(2M)(2.5当量)在20℃(放热20-27℃)下经5分钟逐份添加到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#56)(1.0当量)在甲醇(10vol)中的搅拌的悬浮液中。将所得悬浮液加热至70℃(护套温度)，(在大约60-65℃下批次回流)1小时(通过LCMS完成)。将该橙色反应混合物冷却至20℃(溶液仍略微混浊)并经C盐过滤以除去少量固体。然后将滤液倒入凸缘(flange)烧瓶并加入水(25vol)。然后将该混合物用2M HCl(大约800-850毫升)调节至pH 3(变得非常粘稠)。然后过滤该水溶液并将浅黄色固体用水洗涤，吸干整夜，并用乙腈和最终用1∶1乙腈/二***洗涤，并在真空下在50℃下干燥72小时(周末)以产生固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(80％)。

将如上制成的大约50毫克4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式1)装在带有磁搅拌棒的管瓶中，并加入大约2毫升乙腈。然后将该管瓶用盖子密封。然后将该浆料在具有磁搅拌能力的加热搅拌器中在50℃下搅拌。在3天后，从该板上取下样品，取下盖子，并使浆料在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC分析。通过XRPD确定该形式(形式2)是结晶的，并看出不同于前一形式。该材料具有310.3℃(开始)的熔点。其具有使用CuKa辐射测得的在18.0和17.7处的2θ峰。

将大约20毫克4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式1)装在带有磁搅拌棒的管瓶中，并加入大约2毫升甲醇，然后将该管瓶用盖子密封，并在磁搅拌板上搅拌。在3天后，从该板上取下样品，取下盖子，并使浆料在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC分析。通过XRPD确定该形式(形式3)是结晶的，并看出不同于之前观察到的形式。该材料具有309.4℃(开始)的熔点。其具有使用CuKa辐射测得的在18.7和11.7处的2θ峰。

将大约20毫克形式1的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸和20毫克形式3的材料装在带有磁搅拌棒的管瓶中，并加入大约2毫升乙酸乙酯，然后将该管瓶用盖子密封，并在磁搅拌板上搅拌。在3天后，从该板上取下样品，取下盖子，并使浆料在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC分析。通过XRPD确定该形式(形式4)是结晶的，并看出不同于之前观察到的形式。该材料(形式4)具有309.1℃(开始)的熔点。其具有使用CuKa辐射测得的在16.2和20.6处的2θ峰。

将如上制成的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸(形式1)悬浮在乙腈(7vol)中，接种5克(形式4)并在回流下制浆3天(护套温度85℃)。取出样品并通过DSC检查(显示2个峰)。将样品在回流下再搅拌3天(周末)，冷却至20℃，过滤，用乙腈然后二***洗涤，吸干并在真空下在50℃下干燥48小时以产生浅黄色固体(形式4)(960克，90％)。

实施例23

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-(1-甲基环丙基)吡唑-1-基]苯甲酸

将2N氢氧化钠水溶液(8.45毫升，16.90毫摩尔)在室温下添加到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-(1-甲基环丙基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#57)，1.221克，2.82毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的搅拌溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。

将反应混合物蒸发至干，再溶解在水(15毫升)中并用2M HCl(10毫升)酸化。然后将反应混合物萃取到EtOAc(75毫升)中并相继用水(10毫升)和饱和盐水(10毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供白色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-(1-甲基环丙基)吡唑-1-基]苯甲酸(1.055克，89％)。

m/z(ESI+)(M+H)+＝420；HPLC t_R＝2.56min.

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.51-0.53(2H，m)，0.68-0.69(2H，m)，1.54-1.58(5H，m)，1.73(2H，s)，1.84-1.87(6H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.06(2H，d)，4.03-4.09(1H，m)，7.44(1H，d)，7.67(2H，d)，8.06(1H，s)，8.11(2H，d)，13.16(1H，s)

实施例24

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基-吡唑-1-基]苯甲酸

将2N氢氧化钠水溶液(4.10毫升，8.19毫摩尔)在室温下添加到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#62)611毫克，1.37毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的搅拌溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌1小时。

将反应混合物蒸发至干，再溶解在水(15毫升)中并用2M HCl(6毫升)酸化。然后过滤所得悬浮液。将回收的产物用水洗涤(10毫升)并在真空下干燥以产生白色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基-吡唑-1-基]苯甲酸(576毫克，97％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.43-1.55(4H，m)，1.74-1.85(12H，m)，1.94(2H，s)，2.03-2.12(4H，m)，2.99-3.08(1H，m)，3.98-4.03(1H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.74(1H，d)，8.09(1H，s)，8.10-8.12(2H，m)，13.30(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝434；HPLC t_R＝2.80min

与实施例#24所用的相同的方法由适当的中间体制备下列实施例。

实施例28

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基-吡唑-1-基]苯甲酸

将1M氢氧化钠溶液(24.28毫升，24.28毫摩尔)添加到N-(2-金刚烷基)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-吡唑-4-羧酰胺(中间体#66)(1.25克，3.47毫摩尔)在二氧杂环己烷(25毫升)中的搅拌的悬浮液中。将所得悬浮液在100℃下搅拌7小时。将反应混合物浓缩，用水(40毫升)稀释，并经C盐过滤。滤液用1M柠檬酸酸化。过滤回收沉淀物，用水洗涤(3×20毫升)并在真空下在50℃下干燥。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ二氧化硅，30毫米直径，100毫米长度)，使用水(含有1％甲酸)和MeCN的极性递减化合物作为洗脱剂提纯该粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干以提供浅黄色粉末状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基-吡唑-1-基]苯甲酸(550毫克，42％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.45-1.54(2H，m)，1.70-1.88(8H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.05-2.18(2H，m)，2.56(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，7.57(1H，d)，7.67(2H，d)，8.11(2H，d)，8.29(1H，s)，13.25(1H，s)m/z(ESI+)(M+H)+＝380；

实施例29

4-(5-叔丁基-4-(环己基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸

将1-(4-溴苯基)-5-叔丁基-N-环己基-1H-吡唑-4-羧酰胺(中间体#82)(132毫克，0.33毫摩尔)、六羰基钼(43.1毫克，0.16毫摩尔)、反式-二(-乙酸根合)双[o-(二-o-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(15.34毫克，0.02毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(80毫克，0.65毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.113毫升，0.65毫摩尔)悬浮在二氧杂环己烷(4毫升)和水(1毫升)中并密封到微波管中。将反应在微波反应器中加热至150℃保持1小时并冷却至RT。该反应混合物用DCM(20毫升)和水(10毫升)稀释，然后用2M HCl调节至pH3，并经C盐过滤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

通过制备反相HPLC，使用水(含有0.1％NH3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂提纯粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干以提供白色固体状的4-(5-叔丁基-4-(环己基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(18毫克，14.92％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.15(1H，s)，1.20(9H，s)，1.25-1.4(4H，m)，1.58(1H，s)，1.71-1.74(2H，m)，1.82(2H，d)，3.18(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，7.60(1H，s)，8.05-8.10(3H，m)

m/z(ESI+)(M+H)+＝370

实施例30

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将2M氢氧化钠水溶液(1.671毫升，3.34毫摩尔)一次性添加到在甲醇(10毫升)中的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#84)(330毫克，0.67毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用水(50毫升)稀释并用醚(20毫升)洗涤。将该水溶液用2M HCl调节至pH 3并用EtOAc(2×25毫升)萃取，将合并的萃取物相继用水(2×20毫升)和饱和盐水(20毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸(321毫克，100％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.11(5H，m)，1.41(1H，s)，1.50-1.57(4H，m)，1.64(2H，d)，1.75(2H，s)，1.85(6H，s)，1.93-2.05(4H，m)，2.94(1H，s)，4.12(1H，d)，7.72-7.76(2H，m)，8.05(1H，d)，8.10-8.13(2H，m)，8.18(1H，s)，13.20(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝480

按照与实施例#30类似的方式，使用适当的酯原材料制备下列实施例。

实施例34

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将2M氢氧化钠水溶液(1.694毫升，3.39毫摩尔)一次性添加到在甲醇(10毫升)中的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#90)(325毫克，0.68毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用水(50毫升)稀释，用醚(20毫升)洗涤。将该水溶液用2M HCl调节至pH 3并用EtOAc(2×25毫升)萃取，将合并的萃取物相继用水(2×20毫升)和饱和盐水(20毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸(307毫克，97％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.25(2H，m)，1.41(4H，d)，1.65(4H，d)，1.74(2H，s)，1.85(6H，s)，1.96-2.02(4H，m)，3.31-3.33(1H，m)，4.12(1H，d)，7.75-7.77(2H，m)，8.08(1H，d)，8.10-8.15(2H，m)，8.19(1H，s)，13.20(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝466

按照与实施例#34类似的方式，使用适当的酯原材料制备下列实施例。

实施例37

4-[4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-5-丙基硫烷基吡唑-1- 基]苯甲酸

将2M氢氧化钠水溶液(2.050毫升，4.10毫摩尔)一次性添加到在甲醇(10毫升)中的4-[4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-5-丙基硫烷基吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#95)(459毫克，0.82毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时，然后在55℃下再搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用水(50毫升)稀释，用醚(20毫升)洗涤。将该水溶液用2M HCl调节至pH 3并用EtOAc(2×25毫升)萃取，将合并的萃取物相继用水(2×20毫升)和饱和盐水(20毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供4-[4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-5-丙基硫烷基吡唑-1-基]苯甲酸(284毫克，63.5％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.08(5H，m)，1.41-1.54(7H，m)，1.93(6H，d)，2.05(2H，d)，2.18(3H，d)，2.96(1H，d)，4.10(1H，t)，6.88(1H，t)，7.73(2H，d)，7.99(1H，d)，8.12(2H，d)，8.18(1H，s)，13.20(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝506

实施例38

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将2N氢氧化钠水溶液(4毫升，8毫摩尔)在室温下添加到4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#96)，233毫克，0.55毫摩尔)在甲醇(7毫升)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。

将反应混合物蒸发至干并再溶解在水(15毫升)中，并用2M HCl(6毫升)酸化。然后将反应混合物在EtOAc(30毫升)中萃取并相继用水(10毫升)和饱和盐水(10毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供白色固体状的4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸(217毫克，96％)。

m/z(ESI+)(M+H)+＝414

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.21-1.45(11H，m)，1.58-1.74(5H，m)，1.84-1.87(2H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，7.70(2H，d)，7.90-7.92(1H，d)，8.11(2H，d)，8.16(1H，s)，13.19(1H，s)

实施例39

4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

由4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#97)通过与实施例#38所用相同的方法制备4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

m/z(ESI+)(M+H)+＝428；HPLC t_R＝2.67min.

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.09(4H，m)，1.19-1.30(2H，m)，1.33-1.41(5H，m)，1.51-1.58(5H，m)，1.71-1.75(2H，m)，1.84-1.87(2H，m)，3.03-3.12(1H，m)，3.72-3.80(1H，m)，7.71(2H，d)，7.89-7.90(1H，d)，8.09-8.11(2H，m)，8.16(1H，s)，13.20(1H，s)

实施例40

4-[5-环庚基硫烷基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸

由4-[5-环庚基硫烷基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#98)通过与实施例#38所用相同的方法制备4-[5-环庚基硫烷基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸。

m/z(ESI+)(M+H)+＝442

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.52(15H，m)，1.58-1.67(3H，m)，1.71-1.75(2H，m)，1.84-1.87(2H，m)，3.30(1H，m)，3.78-3.81(1H，m)，7.67-7.70(2H，d)，7.90(1H，d)，8.09-8.12(2H，d)，8.16(1H，s)，13.18(1H，s)

实施例41

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-乙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

将2M氢氧化钠水溶液(2.446毫升，4.89毫摩尔)一次性添加到在甲醇(20毫升)中的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-乙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#99)(430毫克，0.98毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，用水(50毫升)稀释并用2M HCl调节至pH 3。过滤收集沉淀物，用水(20毫升)洗涤并在真空下干燥以提供白色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-乙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸(383毫克，92％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.94(3H，t)，1.63(2H，d)，1.74(2H，s)，1.86(6H，d)，1.99(4H，d)，2.68(2H，q)，4.11(1H，t)，7.72-7.76(2H，m)，8.04(1H，d)，8.10-8.13(2H，m)，8.19(1H，s)，13.2(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝426

实施例42

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸

由4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#100)通过与实施例#41所用相同的方法制备。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.61(2H，d)，1.74(2H，s)，1.86(6H，d)，2.00(4H，d)，2.30(3H，s)，4.11(1H，t)，7.72-7.75(2H，m)，8.01-8.04(1H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.19(1H，s)，13.2(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝412

实施例43

4-[4-(5-甲磺酰基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]- 苯甲酸

将一水合氢氧化锂(27.5毫克，0.65毫摩尔)在环境温度下添加到4-[4-(5-甲磺酰基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯(中间体#105)(116毫克，0.22毫摩尔)在甲醇(4毫升)/水(2毫升)中的悬浮液中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌18小时。在真空中除去大部分有机溶剂并将所得溶液用水(10毫升)稀释并用醚(10毫升)洗涤。水层用2M HCl酸化至～pH4，然后用EtOAc(3×25毫升)萃取。合并EtOAc层，相继用水(5毫升)和饱和盐水(10毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供白色固体状的4-[4-(5-甲磺酰基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-苯甲酸(113毫克，100％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.68(3H，t)，1.22-1.31(2H，m)，1.57(2H，d)，1.96(2H，s)，2.00-2.16(7H，m)，2.20(2H，s)，2.65(2H，t)，2.87(3H，s)，4.09(1H，m)，7.74(2H，d)，8.05(1H，d)，8.12(2H，m)，8.19(1H，s)，13.20(1H，s)

MS m/e MH⁺518

实施例44

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯 甲酸

将2M氢氧化钠水溶液(1.256毫升，2.51毫摩尔)一次性添加到在甲醇(10毫升)中的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(中间体#106)(243毫克，0.50毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。

将反应混合物浓缩，用水(50毫升)稀释并用2M HCl调节至pH3。过滤收集沉淀物，用水(20毫升)洗涤并在真空下干燥以提供白色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸(202毫克，86％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.70(3H，t)，1.23-1.32(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(2H，s)，1.86(6H，d)，1.92-2.05(4H，m)，2.65(2H，t)，3.87(3H，s)，4.11(1H，d)，7.23-7.25(1H，m)，7.39(1H，d)，7.81(1H，d)，8.09(1H，d)，8.17(1H，s)，12.92(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝470

实施例45

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-3-甲基-苯甲酸

将氢氧化钠溶液(1.904毫升，3.81毫摩尔)一次性添加到4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯(中间体#113)(353毫克，0.76毫摩尔)在甲醇(6毫升)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌16小时。蒸发所得混合物以除去甲醇并用醚(20毫升)洗涤。将反应混合物用2M HCl酸化。过滤收集沉淀物，用水(10毫升)洗涤并在真空下干燥以提供白色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-3-甲基-苯甲酸(266毫克，80％)。

¹H NMR(300.073MHz，dmso)δ1.16(s，9H)，1.50(d，J＝12.6Hz，2H)，1.70(s，2H)，1.74-1.88(m，6H)，1.89-1.99(m，2H)，2.01-2.14(m，5H)，3.99(d，1H)，7.37(d，1H)，7.66(s，1H)，7.86(d，，1H)，7.94(s，1H)，8.05(d，1H)

m/z(ESI+)(M+H)+＝436

实施例46

4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲 酸

由4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯(中间体#117)通过与实施例#45所用相同的方法制备4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酸。

1H NMR(400.13MHz，CDCl₃)δ1.29(9H，s)，1.71-1.79(6H，m)，1.91(6H，s)，2.07(2H，s)，4.24(1H，d)，6.20(1H，d)，7.63-7.66(1H，m)，7.70(1H，s)，7.79-7.80(1H，m)，8.00(1H，d)

MS m/z(ESI+)(M+H)+＝490。

实施例47：4-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1- 基]苯甲酸

将氢氧化钠溶液(1.056毫升，2.11毫摩尔)在空气下一次性添加到N-金刚烷-2-基-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(中间体#124)(250毫克，0.60毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的搅拌溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌45小时。将所得混合物蒸发至干，将残留物溶解在冰/水(25毫升)中并将该混合物用2M HCl酸化。过滤收集沉淀物，用水(25毫升)洗涤并在真空下干燥以提供白色固体状的4-[4-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸(243毫克，93％)，其不经进一步提纯即使用。

m/z(ESI+)(M+H)+＝434；HPLC t_R＝2.57min。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.49-1.53(2H，m)，1.71(2H，s)，1.80(5H，s)，1.84(1H，s)，1.93(2H，s)，2.05(2H，d)，3.98-4.05(1H，m)，7.63(2H，d)，8.11-8.14(3H，m)，8.34(1H，d)，13.30(1H，s)

中间体#1：4-[4-((1R，2S，3S，5S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙 基硫烷基-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯

将1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#7)(160毫克，0.5毫摩尔)、(1S，3S，4S，5R)-4-氨基-金刚烷-1-醇(84毫克，0.5毫摩尔)、HOBT(81毫克，0.6毫摩尔)和DIPEA(174微升，1毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中并在环境温度下用EDCI(115毫克，0.6毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(3×20毫升)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发留下棕色胶状物，其通过在硅胶上的色谱法(12二氧化硅0-100％EtOAc/异己烷)提纯以产生标题化合物(159毫克，69％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.65(3H，t)，1.17-1.29(2H，m)，1.42(2H，d)，1.60-1.80(6H，m)，1.89(2H，d)，2.06(3H，s)，2.62(2H，t)，3.90(3H，s)，4.00(1H，d)，4.43(1H，s)，7.76(2H，d)，7.95(1H，d)，8.13(2H，d)，8.17(1H，s)

MS m/z 470M+H

中间体#2：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯 甲酸甲酯

将1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#7)(160毫克，0.5毫摩尔)、2-金刚烷基胺盐酸盐(94毫克，0.5毫摩尔)、HOBT(81毫克，0.6毫摩尔)和DIPEA(261微升，1.5毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中并在环境温度下用EDCI(115毫克，0.6毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(3×20毫升)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发以留下白色固体，其通过在硅胶上的色谱法(12克二氧化硅0-50％EtOAc/异己烷)提纯以产生白色固体状的标题化合物(203毫克，92％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.65(3H，t)，1.17-1.29(2H，m)，1.60(2H，d)，1.73(2H，s)，1.83(6H，s)，1.91-2.05(4H，m)，2.62(2H，t)，3.90(3H，s)，4.09(1H，d)，7.79(2H，d)，8.03(1H，d)，8.13(2H，d)，8.16(1H，s)

MS m/z 454M+H

中间体#3：4-[4-(1-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯 甲酸甲酯

将1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#7)(160毫克，0.5毫摩尔)、1-金刚烷基胺(76毫克，0.5毫摩尔)、HOBT(81毫克，0.6毫摩尔)和DIPEA(174微升，1.0毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中，并在环境温度下用EDCI(115毫克，0.6毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(3×20毫升)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发除去挥发物。残留物通过在硅胶上的色谱法(12克二氧化硅0-50％EtOAc/异己烷)提纯以产生无色胶状标题化合物(143毫克，63％)。

MS m/z 454M+H

中间体#4：4-[4-(N-环己基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1- 基]苯甲酸甲酯

将1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#7)(160毫克，0.5毫摩尔)、N-甲基环己基胺(57毫克，0.5毫摩尔)、HOBT(81毫克，0.6毫摩尔)和DIPEA(174微升，1.0毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中并在环境温度下用EDCI(115毫克，0.6毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(3×20毫升)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发除去挥发物。残留物通过在硅胶上的色谱法(12克二氧化硅0-70％EtOAc/异己烷)提纯以产生无色胶状标题化合物(162毫克，78％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.67(3H，t)，1.01-1.41(4H，m)，1.42-1.85(8H，m)，2.58(2H，t)，2.86(3H，s)，3.40-3.60(0.5H，m)，3.89(3H，s)，4.20-4.40(0.5H，m)7.78(2H，d)，7.91(1H，s)，8.12(2H，d)

MS m/z 416M+H

中间体#5：4-[4-(环氧乙烷-4-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基] 苯甲酸甲酯

将1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#7)，(160毫克，0.5毫摩尔)、4-氨基四氢吡喃(61毫克，0.5毫摩尔)、HOBT(81毫克，0.6毫摩尔)和DIPEA(174微升，1.0毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中并在环境温度下用EDCI(115毫克，0.6毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(3×20毫升)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发除去挥发物。残留物通过在硅胶上的色谱法(12克二氧化硅0-100％EtOAc/异己烷)提纯以产生白色固体状的标题化合物(114毫克，56％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.68(3H，t)，1.18-1.30(2H，m)，1.47-1.60(2H，m)，1.77-1.81(2H，m)，2.72(2H，t)，3.36-3.43(2H，m)，3.81-3.89(5H，m)，3.95-4.05(1H，m)，7.71(2H，d)，8.04(1H，d)，8.12(2H，d)，8.17(1H，s)

MS m/z 403M+H

中间体#6：4-[5-丙基硫烷基-4-[3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基] 吡唑-1-基]苯甲酸甲酯

将1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#7)溶解在DCM(3毫升)中。加入1滴DMF和草酰氯(71微升，0.83毫摩尔)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在减压下蒸发除去挥发物。将残留物溶解在DCM(5毫升)中并添加到3-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷HCl(105毫克，0.42毫摩尔)和DIPEA(217微升，1.25毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液中。加入水(10毫升)并剧烈搅拌该混合物，并通过相分离柱。滤液通过在硅胶上的色谱法提纯，用0-20％EtOAc/DCM洗脱，以产生透明无色油状的标题化合物(177毫克，81％)。

MS m/z 518M+H

中间体#7：1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸

将1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#8)(2.86克，7.97毫摩尔)溶解在DCM(40毫升)中，加入TFA(10毫升)，将该混合物在环境温度下搅拌3小时，然后减压蒸发以留下浅棕色油。用异己烷研制该油产生浅棕色固体，其通过过滤回收，并在真空下干燥以产生标题化合物。(2.23g，89％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.67(3H，t)，1.20-1.32(2H，m)，2.81(2H，t)，3.90(3H，s)，7.71(2H，d)，8.12(2H，d)，8.17(1H，s)，12.73(1H，s)

MS m/z 321M+H

中间体#8：1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸叔丁酯

将5-氯-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#9)(2.016克，6.0毫摩尔)溶解在丁腈(30毫升)中，加入碳酸钾(2.48克，18毫摩尔)和丙硫醇(678微升，7.5毫摩尔)并将该混合物加热至回流5小时。加入乙酸乙酯(150毫升)，并将该混合物用水(4×25毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残留物通过在硅胶上的色谱法(120克二氧化硅0-25％EtOAc/异己烷)提纯以产生清澈的浅黄色油状标题化合物，其在静置时缓慢结晶成白色固体(2.01克，89％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.67(3H，t)，1.25(2H，q)，1.54(9H，s)，2.76(2H，t)，3.89(3H，s)，7.70(2H，d)，8.11(3H，d)

MS m/z 321M-tBut

中间体#9：5-氯-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸叔丁酯

将亚硝酸叔丁酯(2.9毫升，24.22毫摩尔)和氯化铜(4.06克，30.27毫摩尔)添加到乙腈(150毫升)中并加热至65℃。以固体形式添加5-氨基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#10)，产生剧烈气体释放。在添加完成后，再继续加热15分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用水(500毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残留物通过在硅胶上的色谱法(120克二氧化硅柱，EtOAc/己烷0-50％)提纯以产生油状标题化合物(5.68克，83％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.53(9H，s)，3.87-3.90(3H，m)，7.78(2H，d)，8.15(2H，d)，8.20(1H，s)

MS m/z 281M-tBut

中间体#105-氨基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸叔丁酯

将氰基乙酸叔丁酯(14.1克，100毫摩尔)溶解在原甲酸三乙酯(24.8毫升，150毫摩尔)中。加入乙酸酐(9.625毫升，100毫升)，并将该混合物加热至125℃保持3小时，然后在减压下蒸发除去挥发物。将残留物溶解在乙醇(100毫升)中，并加入4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#123)(6.06克，30毫摩尔)和DIPEA(5.23毫升，30毫摩尔)。将该混合物加热至回流5小时然后减压蒸发以留下棕色油，将其溶解在乙酸乙酯(300毫升)中并用水(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残留物通过在硅胶上的色谱法(120克二氧化硅，EtOAc/己烷0-50％)提纯以产生黄色固体状的标题化合物(7.1克)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.51(9H，s)，3.88(3H，s)，6.43(2H，s)，7.67(1H，s)，7.73(2H，s)，8.08(2H，d)

MS m/z 262M-tBut

中间体#11：4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯

将丙硫醇(88毫克，1.16毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中并在环境温度下用NaHMDS在THF中的1M溶液(1.16毫升)处理。在搅拌15分钟后，将该清澈溶液添加到4-[5-氯-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#15)(378毫克，1.05毫摩尔)在DMF(10毫升)中的悬浮液中。在环境温度下继续搅拌2小时，然后将反应混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用水(4×25毫升)洗涤并干燥(MgSO₄)。减压蒸发除去挥发物以产生清澈油，其通过在硅胶上的色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷梯度(0-50％)洗脱，以产生白色固体状的标题化合物。(363毫克，86％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.67(3H，t)，1.14-1.39(7H，m)，1.59(1H，d)，1.71-1.74(2H，m)，1.84(2H，d)，2.70(2H，t)，3.74-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，7.72(2H，d)，7.92(1H，d)，8.10-8.16(3H，m)

MS m/z 402M+H

中间体#12：3-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯

将丙硫醇(48毫克，0.57毫摩尔)溶解在DMF(3毫升)中并在环境温度下用NaHMDS在THF中的1M溶液(0.63毫升，0.63毫摩尔)处理。在搅拌15分钟后，加入3-[5-氯-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#19)(205毫克，0.57毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液并继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯(50毫升)，并将该混合物用水(3×20毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生油，其通过在硅胶上的色谱法提纯，用EtOAc/DCM梯度(0-25％)洗脱，以提供清澈无色油状的标题化合物(175毫克，75％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.67(3H，t)，1.14-1.39(7H，m)，1.57-1.61(1H，m)，1.71-1.74(2H，m)，1.84(2H，d)，2.68-2.72(2H，m)，3.71-3.85(1H，m)，3.89(3H，s)，7.72(1H，t)，7.83-7.94(2H，m)，8.05-8.08(2H，m)，8.14(1H，s)

MS m/z 402M+H

中间体#15：4-[5-氯-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯

将亚硝酸叔丁酯(210毫克，2.04毫摩尔)和氯化铜(342毫克，2.55毫摩尔)添加到乙腈(15毫升)中并加热至65℃。以固体形式分份加入4-[5-氨基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#16)(581毫克，1.7毫摩尔)，产生剧烈气体释放。添加完成后，将该反应混合物在65℃下再加热15分钟，冷却至环境温度，用水(100毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×20毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生固体，其通过在硅胶上的色谱法提纯，用EtOAc/己烷梯度(0-30％)洗脱以产生白色固体状的标题化合物(385毫克，65％)

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ1.21(3H，d)，1.31-1.45(2H，m)，1.57-1.71(3H，m)，1.93-1.98(2H，m)，3.87-3.99(4H，m)，6.02(1H，d)，7.56-7.60(2H，m)，8.08-8.14(3H，m)

MS m/z 362M+H

中间体#16：4-[5-氨基4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯

将2-氰基-N-环己基-3-乙氧基-丙-2-烯酰胺(中间体#17)(605毫克，2.73毫摩尔)和4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#123)(552毫克，2.73毫摩尔)悬浮在乙醇(20毫升)中。加入DIPEA(351毫克，2.73毫摩尔)并将该混合物加热至70℃保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤回收所得沉淀物，用醚洗涤并在真空中干燥以产生白色固体状标题化合物。(618毫克，66％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.13(1H，d)，1.22-1.35(4H，m)，1.60(1H，d)，1.76(4H，d)，3.69-3.74(1H，m)，3.87(3H，s)，6.56(2H，s)，7.62(1H，d)，7.73-7.78(2H，m)，8.04(1H，s)，8.05-8.09(2H，m)

MS m/z 343M+H

中间体#17：2-氰基-N-环己基-3-乙氧基-丙-2-烯酰胺

将2-氰基-N-环己基-乙酰胺(中间体#18)(1.35克，8.09毫摩尔)悬浮在乙酸酐(20毫升)中。加入原甲酸三乙酯(3.91克，21毫摩尔)并将该混合物加热至回流5小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过在真空中蒸发除去挥发物以留下棕色油，其通过在硅胶上的色谱法提纯，用EtOAc/DCM梯度(0-10％)洗脱，以产生固体状的标题化合物(637毫克，35％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.01-1.35(8H，m)，1.51-1.82(5H，m)，3.54-3.61(1H，m)，4.32(2H，q)，7.57(1H，d)，8.11(1H，t)

MS m/z 223M+H

中间体#18：2-氰基-N-环己基-乙酰胺

将氰基乙酸(4.26克，50毫摩尔)和环己胺(4.96克，50毫摩尔)溶解在DCM(100毫升)中。加入EDCI(10.51克，55毫摩尔)并将该混合物在环境温度下搅拌24小时。将该反应混合物用水(2×100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以留下黄色固体残留物，其通过在硅胶上的色谱法提纯，用EtOAc/DCM梯度(0-100％)洗脱，以提供白色固体状的标题化合物(5.66克，68％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.06-1.32(5H，m)，1.51-1.55(1H，m)，1.63-1.75(4H，m)，3.46-3.57(1H，m)，3.55(2H，s)，8.06-8.09(1H，m)

中间体#19：3-[5-氯-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯

将亚硝酸叔丁酯(145毫克，1.38毫摩尔)和氯化铜(236毫克，1.76毫摩尔)添加到乙腈(10毫升)中并加热至65℃。以固体形式分份加入3-[5-氨基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#20)(400毫克，1.38毫摩尔)，产生剧烈气体释放。添加完成后，再继续加热15分钟，然后冷却至环境温度，用水(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×20毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发产生棕色油，其通过在硅胶上的色谱法提纯，用EtOAc/己烷梯度(0-50％)洗脱以提供清澈无色油状的标题化合物。(256毫克，51％)

¹H NMR(400.13MHz，CDCl₃)δ1.15-1.25(3H，m)，1.32-1.43(2H，m)，1.58(1H，d)，1.65-1.71(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，3.89(3H，s)，3.91-3.98(1H，m)，6.04(1H，d)，7.55(1H，t)，7.66-7.68(1H，m)，8.08-8.10(2H，m)，8.15(1H，t)

MS m/z 360M-H

中间体#20：3-[5-氨基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯

将2-氰基-N-环己基-3-乙氧基-丙-2-烯酰胺(中间体#17)(605毫克，2.73毫摩尔)和3-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(552毫克，2.73毫摩尔)悬浮在乙醇(20毫升)中。加入DIPEA(352毫克，2.73毫摩尔)并将该混合物加热至70℃保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩至小体积。加入水(50毫升)并过滤回收所得固体，再溶解在乙酸乙酯(50毫升)中，干燥(MgSO₄)并蒸发产生棕色固体，其用醚制浆并过滤回收以产生浅棕色固体状的标题化合物(443毫克，47％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.20(5H，d)，1.61(1H，d)，1.72-1.75(2H，m)，1.80(2H，d)，3.70-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，6.47(2H，s)，7.59-7.69(2H，m)，7.84-7.88(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.01(1H，s)，8.12(1H，t)

MS m/z 343M+H

中间体#214-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基-吡唑-1-基]苯甲酸乙 酯

将1-(4-氯苯基)-N-环己基-5-丙基-吡唑-4-羧酰胺(中间体#22)(159毫克，0.46毫摩尔)、六羰基钼(61毫克，0.23毫摩尔)、Herrmann’s催化剂(反式-二-Mu-乙酸根合双[2-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，22毫克，0.02毫摩尔)、DMAP(113毫克，0.92毫摩尔)、DIPEA(161□L，0.92毫摩尔)、Fu’s盐(三-(叔丁基)鏻四氟硼酸氢盐，27毫克，0.09毫摩尔)、二氧杂环己烷(2毫升)、乙醇(2升)混入微波管中。然后将反应混合物通过微波在150℃下加热1小时。LC-MS表明完全转化成产物。减压蒸发溶剂，并将反应混合物用EtOAc(2×25毫升)萃取，用水(10毫升)、2N HCl(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。有机相经MgSO₄干燥并减压蒸发以产生黑色胶状物。残留物通过柱色谱法(12g silicycle柱，梯度：1∶0至1∶1己烷/EtOAc)提纯并合并适当的级分，并在真空中浓缩以产生白色固体状的所需化合物(130毫克，74％)。

¹H NMR(400.13MHz，CDCl₃)δ0.76-0.81(3H，t)，1.09-1.21(3H，m)，1.36(5H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.61(1H，m)，1.67-1.72(2H，m)，1.96-1.98(2H，m)，2.89-2.93(2H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.35(2H，q)，5.62(1H，d)，7.41-7.44(2H，m)，7.71(1H，s)，8.10-8.13(2H，m)

MS m/z 384M+H

中间体#22：1-(4-氯苯基)-N-环己基-5-丙基-吡唑-4-羧酰胺

向1-(4-氯苯基)-5-丙基-吡唑-4-碳酰氯(可购得，302毫克，1.07毫摩尔)在DCM(5毫升)中的悬浮液中加入1滴DMF，然后加入环己胺(306□L，2.68毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后停止。

其在DCM(10毫升)中萃取，用2N NaOH(5毫升)、2N HCl(5毫升)、水(mL)和盐水(5毫升)洗涤。有机相经MgSO₄干燥并减压蒸发以产生白色固体(200毫克，54％)，其不经进一步提纯即使用。

¹H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.73(3H，t)，1.13(1H，d)，1.22-1.31(4H，m)，1.35-1.44(2H，m)，1.60-1.63(1H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.80-1.82(2H，m)，2.91(2H，t)，3.72-3.75(1H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.61-7.64(2H，m)，7.84(1H，d)，8.13(1H，s)

MS m/z 346M+H

中间体#23：4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-5-丙基-吡唑-1-基]苯甲 酸乙酯

将1-(4-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-5-丙基-吡唑-4-羧酰胺(中间体#24)，101毫克，0.28毫摩尔)、六羰基钼(37毫克，0.14毫摩尔)、Herrmann’s催化剂(反式-二-Mu-乙酸根合双[2-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，14毫克，0.01毫摩尔)、DMAP(69毫克，0.56毫摩尔)，DIPEA(98□L，0.56毫摩尔)、Fu’s盐(三-(叔丁基)鏻四氟硼酸氢盐，17毫克，0.06毫摩尔)、二氧杂环己烷(2毫升)、乙醇(2毫升)混入微波管中。然后将该反应混合物通过微波在150℃下加热1小时。

LC-MS表明完全转化成产物。在另一微波管中重复相同反应，并合并两个反应混合物以后处理和提纯。减压蒸发溶剂，并将反应混合物用EtOAc(2×25毫升)萃取，用水(10毫升)、2N HCl(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。有机相经MgSO₄干燥并减压蒸发以产生黑色胶状物。残留物通过柱色谱法(12g silicycle柱，梯度：1∶0至1∶1己烷/EtOAc)提纯并合并适当的级分，并在真空中浓缩以产生白色固体状的所需化合物(105毫克，61％)。

¹H NMR(400.13MHz，CDCl₃)δ0.71-0.79(3H，t)，1.02-1.10(1H，m)，1.19(2H，t)，1.31-1.40(5H，m)，1.55-1.72(4H，m)，1.75-1.78(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，2.89(3H，m)，4.05(1H，q)，4.35(2H，q)，6.99-7.11(1H，m)，7.46(2H，d)，7.55(1H，s)，8.10-8.13(2H，d)

MS m/z 398M+H

中间体#24：1-(4-氯苯基)-N-环己基-N-甲基-5-丙基-吡唑-4-羧酰胺

向1-(4-氯苯基)-5-丙基-吡唑-4-碳酰氯(可购得，302毫克，1.07毫摩尔)在DCM(5毫升)中的悬浮液中加入1滴DMF，然后是N-甲基环己胺(349□L，2.68毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后停止。

将其在DCM(10毫升)中萃取，用2N NaOH(5毫升)、2N HCl(5毫升)、水(5毫升)和盐水(5毫升)洗涤。有机相经MgSO₄干燥并减压蒸发以产生无色胶状物(263毫克，73％)，其不经进一步提纯即使用。

¹H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.70(3H，t)，1.20-1.46(5H，m)，1.58-1.63(5H，m)，1.76-1.79(2H，m)，2.73-2.74(3H，m)，2.89(4H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.61-7.64(2H，m)

MS m/z 360M+H

中间体#25：1-(4-溴苯基)-N-环己基-5-环丙基-吡唑-4-羧酰胺

将1-(4-溴苯基)-5-环丙基-吡唑-4-羧酸(中间体#30)(237毫克，0.77毫摩尔)悬浮在DCM(5毫升)中。加入一滴DMF，然后缓慢加入草酰氯(200微升，2.32毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后减压蒸发。将残留物溶解在DCM(5毫升)中并添加到环己胺(97微升，0.85毫摩尔)和DIPEA(403微升，2.32毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌24小时，然后加入水(10毫升)并使该混合物通过相分离过滤器。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱梯度0-100％EtOAc在异己烷中)从滤液中回收产物。合并纯级分并蒸发产生白色固体状的1-(4-溴苯基)-N-环己基-5-环丙基-吡唑-4-羧酰胺。(277毫克，92％)

¹H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.39-0.43(2H，m)，0.84-0.89(2H，m)，1.12-1.20(1H，m)，1.24-1.36(4H，m)，1.61(1H，d)，1.69-1.75(2H，m)，1.87(2H，d)，2.14-2.21(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，7.73-7.79(3H，m)，7.92-7.98(1H，m)，8.07-8.10(2H，m)，13.17(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+390

按照与中间体#25类似的方式，使用适当的胺原材料，由1-(4-溴苯基)-5-环丙基-吡唑-4-羧酸(中间体#30)制备下列中间体：

中间体#301-(4-溴苯基)-5-环丙基-吡唑-4-羧酸

将1-(4-溴苯基)-5-环丙基-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体#31)(423毫克，1.29毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中并用2M氢氧化钠水溶液(3.23毫升，6.46毫摩尔)处理。将该混合物在环境温度下搅拌24小时，然后在减压下蒸发除去甲醇。将残留物溶解在水(50毫升)中，用2M HCl酸化至pH4并用EtOAc(3×25毫升)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以留下白色固体状的1-(4-溴苯基)-5-环丙基-吡唑-4-羧酸。(343毫克，87％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.46-0.57(2H，m)，0.82-0.87(2H，m)，1.98-2.11(1H，m)，7.55-7.62(2H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.94(1H，s)，12.32(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+309

中间体#31 1-(4-溴苯基)-5-环丙基-吡唑-4-羧酸乙酯

将2-(环丙烷羰基)-3-二甲基氨基-丙-2-烯酸乙酯(中间体#32)(316毫克，1.5毫摩尔)溶解在乙醇(5毫升)中。加入4-溴苯基肼盐酸盐(335毫克，1.5毫摩尔)和DIPEA(264微升，1.5毫摩尔)，并将该混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压蒸发。将残留物溶解在DCM(10毫升)中，用水洗涤，并倾倒通过相分离管。通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱梯度0-25％EtOAc在异己烷中)从滤液中回收产物。合并纯级分并蒸发产生油状的1-(4-溴苯基)-5-环丙基-吡唑-4-羧酸乙酯，其在静置时结晶(343毫克，87％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.43-0.49(2H，m)，0.84-0.90(2H，m)，1.29(3H，t)，2.05-2.14(1H，m)，4.24(2H，q)，7.55-7.60(2H，m)，7.71-7.76(2H，m)，7.98(1H，d)

MS m/z(ESI+)(M+)335

中间体#32 2-(环丙烷羰基)-3-二甲基氨基-丙-2-烯酸乙酯

将3-环丙烷-3-氧代丙酸乙酯(312毫克，2毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(402微升，3毫摩尔)溶解在二氧杂环己烷(5毫升)中并加热至回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压蒸发以留下黄色油，其通过快速柱色谱法(SiO2，洗脱梯度0-100％EtOAc在异己烷中)提纯。合并纯级分并蒸发产生油状的2-(环丙烷羰基)-3-二甲基氨基-丙-2-烯酸乙酯。(316毫克，74％)

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.69-0.80(4H，m)，1.15-1.24(3H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.94(6H，s)，4.11(2H，q)，7.57(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+212

中间体#33：2-[4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯 基]乙酸甲酯

将1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#35)(220毫克，0.66毫摩尔)溶解在DCM(5毫升)中并加入1滴DMF。加入草酰氯(176微升，1.96毫摩尔)，并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。通过减压蒸发除去挥发物，并将所得胶状物再溶解在DCM(2毫升)中，在环境温度下添加到环己胺(66毫克，0.66毫摩尔)和DIPEA(230微升，1.32毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，用EtOAc(50毫升)稀释，用水(2×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残留物通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱梯度0-100％EtOAc在异己烷中)提纯以提供白色固体状的2-[4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯基]乙酸甲酯。(220毫克，88％)

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.69(3H，t)，1.20-1.32(7H，m)，1.58(1H，d)，1.69-1.74(2H，m)，1.83(2H，d)，2.68(2H，t)，3.64(3H，s)，3.74-3.82(1H，m)，3.80(2H，s)，7.44(4H，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.08(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+416

中间体#34：2-[4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1- 基]苯基]乙酸甲酯

由1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸(中间体#35)和2-金刚烷基胺盐酸盐通过与中间体#6所用相同的程序制备。

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.67(3H，t)，1.15-1.31(2H，m)，1.61(2H，d)，1.73(2H，s)，1.83(6H，s)，1.96(4H，d)，2.61(2H，t)，3.64(3H，s)，3.80(2H，s)，4.09(1H，d)，7.40-7.52(4H，m)，8.02(1H，d)，8.11(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+468

中间体#35：1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸

将1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#36)溶解在DCM(10毫升)中。加入TFA(2毫升)并将该混合物在环境温度下搅拌5小时。然后减压蒸发挥发物，并将残留物在真空下干燥以提供浅棕色油状的1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸。(440毫克，98％)

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.70(3H，t)，1.21-1.33(2H，m)，2.79(2H，t)，3.64(3H，s)，3.80(2H，s)，7.44(4H，s)，8.10(1H，s)

中间体#36：1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸 叔丁酯

将5-氯-1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#37)(767毫克，2.19毫摩尔)溶解在丁腈(10毫升)中。加入碳酸钾(906毫克，6.57毫摩尔)和丙硫醇(284微升，2.74毫摩尔)，将该混合物在90℃下加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度并加入乙酸乙酯(50毫升)。该混合物用水(4×25毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残留物通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱梯度0-25％EtOAc在异己烷中)提纯以提供黄色油状的1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]-5-丙基硫烷基-吡唑-4-羧酸叔丁酯(527毫克，62％)。

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ0.70(3H，t)，1.27(2H，q)，1.53-1.54(9s，2.75(2H，t)，3.64(3H，s)，3.80(2H，s)，7.44(4H，s)，8.07-8.12(1H，m)

MS m/z(ESI+)(M+H)+391

中间体#37：5-氯-1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]吡唑-4-羧酸叔丁酯

将亚硝酸叔丁酯(419微升，3.49毫摩尔)和氯化铜(2)(585毫克，4.37毫摩尔)添加到乙腈(10毫升)中，并加热至65℃。作为在乙腈(5毫升)中的溶液加入5-氨基-1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#38)(965毫克，2.91毫摩尔)，产生剧烈气体释放。添加完成后，再继续加热15分钟。将反应混合物冷却至环境温度，用水(50毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×50毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发产生棕色油，其通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱梯度0-50％EtOAc在异己烷中)提纯以产生黄色油状的标题化合物。(785毫克，77％)

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.52(9H，s)，3.62-3.64(3H，m)，3.81(2H，s)，7.48-7.54(4H，m)，8.12(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+351

中间体#38：5-氨基-1-[4-(甲氧基羰基甲基)苯基]吡唑-4-羧酸叔丁酯

将氰基乙酸叔丁酯(3.525克，25毫摩尔)溶解在原甲酸三乙酯(6.2毫升，37.5毫摩尔)中。加入乙酸酐(2.41毫升，25毫摩尔)并将该混合物加热至125℃保持3小时。然后通过减压蒸发除去挥发物以留下橙色油。将该粗制油溶解在甲醇中并加入2-(4-肼基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(中间体#39)(1.62克，7.5毫摩尔)和DIPEA(1.3毫升，7.5毫摩尔)。将该混合物加热至回流2小时，然后蒸发至干。将残留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，用水(2×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发留下粗产物，其通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱梯度0-50％EtOAc在异己烷中)提纯以产生黄色固体状的标题化合物。

(974毫克，39％)

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.51(9H，d)，3.63(3H，s)，3.76(2H，s)，6.20(2H，s)，7.41(2H，d)，7.48(2H，d)，7.60(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+331

中间体#39：2-(4-肼基苯基)乙酸甲酯盐酸盐

将4-碘苯基乙酸甲酯(4.25克，15.39毫摩尔)的溶液溶解在DMF(25毫升)中。加入BOC-肼基甲酸盐(2.44克，18.47毫摩尔)、1，10-菲咯啉(278毫克，1.54毫摩尔)、碘化铜(147毫克，0.77毫摩尔)和碳酸铯(7.0克，21.55毫摩尔)并将该混合物在120℃下加热60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(25毫升)稀释，用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以留下棕色油，其通过在硅胶上的快速色谱法(洗脱梯度0-50％EtOAc在异己烷中)提纯以产生无色油。将该油溶解在4M HCl二氧杂环己烷(20毫升)中并在环境温度下搅拌3小时，产生浓稠沉淀物。加入二***(100毫升)并过滤回收沉淀物，用醚(2×20毫升)洗涤并在真空下干燥以留下浅棕色固体状的2-(4-肼基苯基)乙酸甲酯盐酸盐。(1.63克，49％)

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ3.59(5H，s)，6.93(2H，d)，7.16(2H，d)，8.21(1H，s)，10.20(3H，s)

中间体#40：3-(4-环己基氨基甲酰基-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基甲基)-苯 甲酸甲酯

将1-(4-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#44)(118毫克，0.35毫摩尔)、环己胺(49□L，0.42毫摩尔)、EDAC(75毫克，0.39毫摩尔)和DMAP(9毫克，0.07毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂并使所得残留物在EtOAc(～30毫升)与柠檬酸(～20毫升)之间分配。分离各层并将水层用EtOAc(～10毫升)再萃取。将合并的有机层用盐水(～10毫升)洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发产生油。该油通过柱色谱法(4g Si，用20至60％在IH中的EtOAc洗脱)提纯以产生浅黄色油状的标题化合物(116毫克，79％)。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ0.81(3H，t)，1.13-1.25(3H，m)，1.30-1.48(4H，m)，1.52-1.69(3H，m)，1.89-1.94(2H，m)，2.47(2H，t)，3.83(3H，s)，3.88-3.98(1H，m)，5.49(2H，s)，7.18(2H，d)，7.24(1H，d)，7.92(2H，d)，8.07(1H，s)

MS m/e MH⁺416。

通过上述程序使用相应的原材料制造下列中间体

中间体#44：1-(4-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸

将TFA(1.5毫升)添加到1-(4-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#46)(274毫克，0.70毫摩尔)在DCM(6毫升)中的搅拌溶液中。该反应在环境温度下搅拌3小时，然后在真空中蒸发。将所得胶状物用异己烷声处理以产生固体。除去溶剂，然后将该白色固体溶解在EtOAc中并在真空中蒸发以产生灰白色固体状的标题化合物(236毫克，100％)

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ0.84(3H，t)，1.35-1.50(2H，m)，2.81(2H，t)，3.83(3H，s)，5.53(2H，s)，7.18-7.21(2H，d)，7.91-7.94(2H，d)，8.05(1H，s)

MS m/e MH⁺335

中间体#45：1-(3-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸

将1-(4-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯替换成1-(3-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#47)，以类似于中间体44的方式制成的化合物。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ0.85(3H，t)，1.37-1.49(2H，m)，2.82(2H，t)，3.83(3H，s)，5.52(2H，s)，7.33-7.34(2H，m)，7.88-7.91(2H，m)，8.05(1H，s)

MS m/e[M-H]^-333.

中间体#46：1-(4-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸叔 丁酯

将5-氯-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#48)(397毫克，1.13毫摩尔)溶解在丁腈(8毫升)中，加入碳酸钾(470毫克，3.40毫摩尔)和丙硫醇(128□l，1.41毫摩尔)，并将该混合物加热至回流，并在此温度下搅拌过夜。将该反应混合物转移到微波管瓶中(使用～5毫升额外的丁腈以确保完全转移)，再加入3当量丙硫醇，并将该反应在180℃下加热4小时。加入EtOAc(～50毫升)并将该混合物用水(3×～20毫升)和盐水(～20毫升)洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发产生黄色油。通过柱色谱法(12g Si，用10至50％在IH中的EtOAc洗脱)提纯该油以产生黄色油状的标题化合物(274毫克，62％)。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ0.90(3H，t)，1.40-1.52(2H，m)，1.55(9H，s)，2.84(2H，t)，3.90(3H，s)，5.57(2H，s)，7.25(2H，d)，7.96-8.00(3H，m)

MS m/e MH⁺391

中间体#47：1-(3-甲氧基羰基-苄基)-5-丙基硫烷基-1H-吡唑-4-羧酸叔 丁酯

将5-氯-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯替换成5-氯-1-(3-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯，以类似于中间体#46的方式制成的化合物。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ0.91(3H，t)，1.42-1.54(2H，m)，1.56(9H，s)，2.84(2H，t)，3.90(3H，s)，5.56(2H，s)，7.37-7.41(2H，m)，7.93-7.97(3H，m)

MS m/e MH⁺391

中间体#48：5-氯-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯

将亚硝酸叔丁酯(417□l，3.48毫摩尔)和氯化铜(583毫克，4.35毫摩尔)添加到乙腈(20毫升)中并加热至65℃。逐滴加入5-氨基-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#50)在乙腈(～4毫升)中的溶液。添加完成后，再继续加热15分钟。冷却至环境温度，用水(～100毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×～40毫升)萃取。将合并的萃取物用水(2×～20毫升)和盐水(～20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发成油。色谱分离(40克二氧化硅柱，EtOAc/己烷10-50％)以产生灰白色固体状的标题化合物(397毫克，39％)。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ1.49(9H，s)，3.83(3H，s)，5.33(2H，s)，7.19(2H，d)，7.84(1H，s)，7.93(2H，d)

MS m/e[M+Na]⁺373。

中间体#49：5-氯-1-(3-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯

将5-氨基-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯替换成5-氨基-1-(3-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#51)，以类似于中间体#48的方式制成的化合物。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ1.49(9H，s)，3.84(3H，s)，5.32(2H，s)，7.33-7.35(2H，m)，7.84(1H，s)，7.88-7.93(2H，m)

MS m/e[M-^tBu+H]⁺295。

中间体#50：5-氨基-1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯

将氰基乙酸叔丁酯(600毫克，4.25毫摩尔)溶解在原甲酸三乙酯(1.06毫升，6.38毫摩尔)中，加入乙酸酐(0.40毫升，4.25毫摩尔)并将该混合物加热至125℃保持2小时。蒸发该溶液以留下黄色油。将该油再溶解在乙醇(5毫升)中并用4-肼基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#52)(230毫克，1.06毫摩尔)和DIPEA(184□l，1.06毫摩尔)处理。将所得混合物加热至回流2小时，然后冷却至环境温度并蒸发以留下棕色油。将该油溶解在乙酸乙酯(50毫升)中，用水(2×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残留物色谱分离(40克二氧化硅EtOAc/己烷0-50％)以产生黄色固体状的标题化合物(214毫克，43％)。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ1.55(9H，s)，3.90(3H，s)，4.86(2H，s)，5.18(2H，s)，7.21(2H，d)，7.62(1H，s)，8.00(2H，d)

MS m/e[M-H]^-330

中间体#51：5-氨基-1-(3-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯

将4-肼基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐替换成3-肼基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#53)，以类似于中间体#50的方式制成的化合物。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ1.47(9H，s)，3.84(3H，s)，4.75(2H，s)，5.11(2H，s)，7.26(1H，d)，7.36(1H，t)，7.55(1H，s)，7.83(1H，s)，7.90(1H，d)

MS m/e MH⁺332。

中间体#52：4-肼基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐

将4-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(中间体#54)(3.3克，8.67毫摩尔)在二氧杂环己烷中的4M HCl(100毫升)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂并将所得固体溶解在热MeOH中。过滤该热悬浮液，然后在真空中蒸发以产生固体。将该固体用醚研制，过滤，然后在高真空下干燥以产生黄色固体状的标题化合物(1.5克，80％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ3.85(3H，s)，4.13(2H，s)，7.55(2H，d)，7.93(2H，d)

中间体#53：3-肼基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐

将4-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]氨基]甲基]苯甲酸酯替换成3-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]氨基]甲基]苯甲酸酯(中间体#55)，以类似于中间体#52的方式制成的化合物。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ3.86(3H，s)，4.13(2H，s)，7.52(1H，t)，7.70(1H，d)，7.91(1H，d)，8.02(1H，s)，8.77(4H，br s)

MS m/e MH⁺181。

中间体#54：4-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基 羰基氨基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯

将NaH(362毫克，9.04毫摩尔)添加到亚肼基二羧酸二叔丁酯(2克，8.61毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的搅拌溶液中。该反应在环境温度下搅拌10分钟，然后用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.98克，8.61毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液处理。该反应在环境温度下搅拌4小时。使该反应在醚(～100毫升)和水(～100毫升)之间分配。分离各层并将水层用醚(～50毫升)再萃取。合并醚层，用盐水(～50毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发产生标题化合物(3.3克，100％)。

¹H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ.1.38(18H，s)，3.84(3H，s)，4.52(2H，br s)，7.42(2H，d)，7.90(2H，d)，9.19(1H，s)

MS m/e[M+Na]⁺403。

中间体#55：3-[[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基 羰基氨基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯

将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯替换成3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，以类似于中间体#54的方式制成的化合物。

¹H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.39(18H，s)，3.86(3H，s)，4.50-4.58(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.57(1H，d)，7.85-7.90(2H，m)，9.25(1H，s)

MS m/e[M+Na]⁺403。

中间体#56：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸 甲酯

将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#123)(3.04克，15.00毫摩尔)一次性添加到在乙醇(100毫升)中的(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#58)(4.99克，15毫摩尔)中。加入5滴乙酸，并将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc(500毫升)稀释，相继用水(200毫升)和饱和盐水(200毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供黄色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(4.66克，71.3％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.19(9H，s)，1.50(2H，d)，1.69-1.95(10H，m)，2.09(2H，d)，3.91(3H，s)，3.99(1H，d)，7.53-7.56(2H，m)，7.62(1H，s)，8.09-8.12(2H，m)，8.20(1H，d)

m/z(ESI+)(M+H)+＝436

中间体#56也可以如下制备：

将2-(4-(甲氧基羰基)苯基)氯化

(中间体#123)(1当量)，然后乙酸(0.023当量)在氮气下添加到(2Z)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基-亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#58)(1当量)在甲醇(200体积)中的溶液中。将该混合物在回流下搅拌1.5小时，冷却，浓缩至低于3.5体积，并将所得悬浮液用乙酸乙酯(96体积)稀释。该悬浮液用水(34.4体积)洗涤以获得溶液，其用盐水(34.4体积)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩至干。该粗产物在MTBE(9体积)中制浆并搅拌15分钟。过滤该浅黄色固体，用MTBE(11.4体积)洗涤并在真空下在60℃下干燥。

TLC DCM∶MeOH，9∶1，产物R_f 0.86(痕量杂质R_f 0.68)

mp 193.6-194.5℃

中间体#57：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-(1-甲基环丙基)吡唑-1-基] 苯甲酸甲酯

将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#123)(0.809克，3.99毫摩尔)一次性添加到在乙醇(30毫升)中的(Z)-N-(2-金刚烷基)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基环丙烷羰基)丙-2-烯酰胺(中间体#59)，1.320克，3.99毫摩尔)中。加入5滴乙酸，并将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc(100毫升)稀释，相继用水(50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供作为霜乳状固体的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-(1-甲基环丙基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(1.221克，70.5％)。

m/z(ESI+)(M+H)+＝434；HPLC t_R＝2.98min。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.48-0.51(2H，m)，0.67-0.69(2H，m)，1.54-1.57(5H，m)，1.73(2H，s)，1.83-1.86(6H，m)，1.97(2H，s)，2.04-2.07(2H，m)，3.90(3H，s)，4.05-4.10(1H，m)，7.50(1H，d)，7.71(2H，d)，8.09(1H，s)，8.13(2H，d)

中间体#58：(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基 -3-氧代-戊酰胺

将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.02毫升，22.71毫摩尔)在氮气下添加到N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#60)(5.25g，18.93毫摩尔)在1，4-二氧杂环己烷(50毫升)中的搅拌悬浮液中。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，并将所得浅乳色霜乳状固体在真空下干燥以提供(2)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(5.83克，93％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.13(9H，s)，1.47(2H，d)，1.69-1.83(10H，m)，2.03(2H，d)，2.92(6H，s)，3.90(1H，d)，7.24(1H，s)，7.94(1H，d)

m/z(ESI+)(M+H)+＝333

中间体#58也可以如下制备：

将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.2当量)在氮气下添加到N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(中间体#60)(1当量)在1，4-二氧杂环己烷(9.6体积)中的溶液中。将该混合物在回流下加热5小时，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂，且该浅黄色固体直接用在下一阶段中。

TLC 己烷∶EtOAc，1∶1，产物R_f 0.94(杂质：R_f 0.06+0.66)

mp 143.6-147.6℃

中间体#59：(Z)-N-(2-金刚烷基)-3-二甲基氨基-2-(1-甲基环丙烷羰基) 丙-2-烯酰胺

由N-(2-金刚烷基)-3-(1-甲基环丙基)-3-氧代-丙酰胺(中间体#61)通过与中间体#58所用相同的方法制备

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.54-0.55(2H，m)，0.91-0.94(2H，m)，1.26(3H，s)，1.51(2H，d)，1.69(2H，s)，1.72-1.85(8H，m)，1.92(2H，d)，3.00(6H，s)，3.90-3.92(1H，m)，7.57(1H，s)，8.08(1H，s)

(中间体#60)：N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺

将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在THF中的1M溶液(22.84毫升，22.84毫摩尔)添加到THF(25毫升)中并在氮气下冷却至-78℃。经5分钟逐滴添加3，3-二甲基-2-丁酮(2.287克，22.84毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液。将所得溶液在氮气下在-78℃下搅拌15分钟。经5分钟加入2-异氰酸根合金刚烷(由2-金刚烷基胺盐酸盐通过R.Reck&C.Jochims Chem.Ber.115(1982)第864页的方法制成)(3.68克，20.76毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后经1小时升温至20℃。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl(150毫升)中并用EtOAc(2×100毫升)萃取，有机层用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供黄色油。粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色固体状的N-(2-金刚烷基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酰胺(4.64克，81％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.08-1.09(9H，m)，1.50(2H，d)，1.66-1.89(10H，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.53(1.4H，s)，3.80-3.94(1H，m)，5.30(0.3H，s)，7.77-7.87(1H，m)，14.43(0.3H，s)(酮和烯醇形式的2∶1混合物)

m/z(ESI+)(M+H)+＝278

中间体#60也可以如下制备。

将氢氧化钠水溶液(3M)(5体积)添加到2-金刚烷基胺盐酸盐(1当量)在水(5体积)中的搅拌悬浮液中。将DCM(5体积)添加到所得浓稠悬浮液中并分离各相。水相用DCM(4×5体积)萃取，且合并的有机物浓缩产生白色固体状的游离胺。

将新戊酰基乙酸乙酯(1当量)在氮气下添加到所述游离胺在二甲苯中(6.5体积)的悬浮液中，将该混合物在回流下搅拌6.5小时。将该批料冷却至室温并浓缩至干。将残留物用甲苯(3×1体积)然后己烷(3×1体积)吹扫。将所得固体在己烷中在50℃下蒸煮5分钟，然后冷却至室温。过滤白色固体，用己烷(2体积)洗涤，并在空气中干燥。

TLC 己烷∶EtOAc，1∶1，产物R_f 0.66

mp 124.5-125.1℃

中间体#61：N-(2-金刚烷基)-3-(1-甲基环丙基)-3-氧代-丙酰胺

由1-(1-甲基环丙基)乙酮通过与中间体#60所用相同的方法制备m/z(ESI+)(M+H)+＝276；HPLC t_R＝2.26min。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.76-0.78(2H，m)，1.18-1.20(2H，m)，1.25(3H，s)，1.50(2H，d)，1.70-1.80(11H，m)，1.95(2H，d)，3.82(1H，d)，7.83(1H，d)

中间体#62：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基-吡唑-1-基]苯甲酸 甲酯

将4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#123)(0.712克，3.51毫摩尔)一次性添加到在乙醇(30毫升)中的(Z)-N-(2-金刚烷基)-2-(环戊烷羰基)-3-二甲基氨基-丙-2-烯酰胺(中间体#67)，1.21克，3.51毫摩尔)中。加入5滴乙酸并将所得溶液在80℃下搅拌2小时，然后冷却至环境温度，产生沉淀物。过滤反应混合物并回收产物，用乙醇(10毫升)和水(10毫升)洗涤，然后在真空下干燥以产生白色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(0.620克，39.4％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.48-1.53(4H，m)，1.71-1.85(12H，m)，1.94(2H，s)，2.02-2.12(4H，m)，2.98-3.09(1H，m)，3.90(3H，s)，3.98-4.03(1H，m)，7.57-7.60(2H，m)，7.74-7.76(1H，m)，8.10-8.15(3H，m)

m/z(ESI+)(M+H)+＝448；HPLC t_R＝3.26min。

与中间体#62所用相同的方法由适当的原材料制备下列中间体。

中间体#66：N-(2-金刚烷基)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-吡唑-4-羧酰胺

将乙酸(0.031毫升，0.50毫摩尔)一次性添加到在乙醇(40毫升)中的(2E)-N-(2-金刚烷基)-2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酰胺(中间体#71)(1.45克，4.99毫摩尔)和4-氰基苯基肼盐酸盐(0.847g，4.99毫摩尔)中。将所得悬浮液在80℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc(75毫升)洗涤，相继用水(50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度20至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供橙色固体状的N-(2-金刚烷基)-1-(4-氰基苯基)-5-甲基-吡唑-4-羧酰胺(1.3克，72％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.45-1.58(2H，m)，1.70-1.9(8H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.57(3H，s)，4.00-4.06(1H，m)，7.59(1H，d)，7.79(2H，d)，8.05(2H，d)，8.32(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝361；

中间体#67：(Z)-N-(2-金刚烷基)-2-(环戊烷羰基)-3-二甲基氨基-丙-2- 烯酰胺

将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.587毫升，4.42毫摩尔)添加到在1，4-二氧杂环己烷(25毫升)中的N-(2-金刚烷基)-3-环戊基-3-氧代-丙酰胺(中间体#72)，(1.023克，3.53毫摩尔)中。将所得溶液在100℃下搅拌2小时。将所得混合物蒸发至干以提供(Z)-N-(2-金刚烷基)-2-(环戊烷羰基)-3-二甲基氨基-丙-2-烯酰胺(1.210克，99％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.45-1.50(4H，m)，1.54-1.68(8H，m)，1.72-1.85(8H，m)，2.00(2H，d)，2.97(6H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.95(1H，d)，7.42(1H，s)，8.30(1H，d)

与中间体#67所用相同的方法由适当的原材料制备下列中间体。

中间体#72：N-(2-金刚烷基)-3-环戊基-3-氧代-丙酰胺

将2-金刚烷胺盐酸盐(1.641克，8.74毫摩尔)添加到在甲苯(30毫升)中的5-(环戊烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(中间体#77)，(2.1克，8.74毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(1.512毫升，8.74毫摩尔)中。将所得悬浮液在110℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，并相继用2M HCl(20毫升)和水(2×50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至100％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供棕色油状的N-(2-金刚烷基)-3-环戊基-3-氧代-丙酰胺(1.030克，40.7％)，其在静置时结晶。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.46-1.59(7H，m)，1.60-1.78(16H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.84(0.9H，d)，3.90(0.1H，d)，7.78(0.1H，d)，7.93(0.9H，d)，14.21(0.1H，s)9∶1酮∶烯醇形式

与中间体#72所用相同的方法由适当的原材料制备下列中间体。

中间体#77：5-(环戊烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮

将环戊烷碳酰氯(1.100毫升，9.05毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液在5℃下在氮气下经10分钟逐滴添加到丙二酸亚异丙酯(1.304克，9.05毫摩尔)和吡啶(1.464毫升，18.10毫摩尔)在DCM(20毫升)中的搅拌溶液中。将所得溶液在5℃下搅拌1小时，然后升温至20℃，并再搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100毫升)稀释，并相继用2M HCl(2×50毫升)、水(50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物，棕色油状的5-(环戊烷羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(2.100克，97％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.51-1.60(5H，m)，1.61-1.68(3H，s)，1.70-1.79(4H，m)，1.84-1.98(2H，m)，2.89-3.00(1H，m)，4.04(1H，s

与中间体#77所用相同的方法由适当的原材料制备下列中间体。

中间体#82：1-(4-溴苯基)-5-叔丁基-N-环己基-1H-吡唑-4-羧酰胺

将(2)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酸乙酯(中间体#83)(1.24克，5.88毫摩尔)溶解在乙醇(20毫升)中。加入4-溴苯基肼HCl(1.32克，5.88毫摩尔)和DIPEA(1.02毫升，5.88毫摩尔)。将该混合物加热至回流2小时，冷却至环境温度并减压蒸发。将残留物溶解在DCM(50毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至25％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供1-(4-溴苯基)-5-叔丁基-N-环己基-1H-吡唑-4-羧酰胺(627毫克，32％)

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.23(9H，s)，1.29(3H，t)，4.24(2H，q)，7.39-7.41(2H，m)，7.69-7.72(2H，m)，7.92(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝353

中间体#83：(2)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酸乙 酯

将新戊酰乙酸乙酯(1.72克，10毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.68毫升，12.5毫摩尔)溶解在二氧杂环己烷(20毫升)中并加热至回流3小时。将反应混合物冷却至环境温度并减压蒸发以留下粗产物。该粗产物通过在硅胶上的快速色谱法提纯(洗脱梯度0至100％EtOAc在己烷中)以提供无色油状的(2)-2-(二甲基氨基亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代-戊酸乙酯，其在静置时结晶。(1.24克，54％)

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d₆)δ1.11(9H，d)，1.18(3H，t)，2.82(6H，s)，4.04(2H，q)，7.31(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝228

中间体#84：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1- 基]苯甲酸甲酯

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191毫克，1.00毫摩尔)在20℃下在氮气下一次性添加到在DMF(7毫升)中的5-(环己硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#88)(300毫克，0.83毫摩尔)、2-金刚烷胺盐酸盐(172毫克，0.92毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.432毫升，2.50毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。

将反应混合物用EtOAc(75毫升)稀释，并相继用水(4×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色结晶固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(349毫克，85％)。

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.05(5H，d)，1.39-1.54(5H，m)，1.62(2H，d)，1.73(2H，s)，1.83(6H，s)，1.94-2.01(4H，m)，2.92(1H，s)，3.89(3H，s)，4.09(1H，d)，7.76(2H，d)，8.04(1H，d)，8.12(2H，d)，8.17(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝494

以类似于中间体#84的方式由5-(环己硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#88)和适当的胺制备下列中间体。

中间体#88：5-环己基硫烷基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸

将三氟乙酸(4.72毫升，61.46毫摩尔)添加到在CH2Cl2(40毫升)中的5-(环己硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#89)(2.56克，6.15毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在二氧杂环己烷(20毫升)中并再蒸发至干以提供白色结晶固体状的5-(环己硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(2.25克，100％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.11(5H，m)，1.42(1H，s)，1.51(2H，s)，1.59(2H，d)，3.31-3.22(1H，m)，3.91(3H，s)，7.70-7.73(2H，m)，8.11-8.15(2H，m)，8.19(1H，s)，12.66(1H，s)

MS m/z(ESI+)(M+H)+＝361。

中间体#89：5-环己基硫烷基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸叔丁 酯

将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(10.69毫升，10.69毫摩尔)在氮气下逐滴添加到在DMF(35毫升)中的环己硫醇(1.307毫升，10.69毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入5-氯-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#9)(3克，8.91毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液，并将所得混合物在20℃下搅拌2小时。

将该反应混合物用EtOAc(200毫升)稀释，并相继用水(4×50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至25％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供无色油状的5-(环己硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(2.56克，69.0％)，其在静置时结晶。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.95-1.05(5H，m)，1.35(1H，s)，1.42-1.55(13H，d)，3.12(1H，d)，3.81(3H，s)，7.69-7.72(2H，m)，8.11-8.14(2H，m)，8.16(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝417

中间体#90：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1- 基]苯甲酸甲酯

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(199毫克，1.04毫摩尔)在20℃在氮气下一次性添加到在DMF(7毫升)中的5-(环戊硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#93)(300毫克，0.87毫摩尔)、2-金刚烷胺盐酸盐(179毫克，0.95毫摩尔)、1-羟基苯并***(140毫克，1.04毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.450毫升，2.60毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。

将反应混合物用EtOAc(75毫升)稀释，并相继用水(4×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色结晶固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(336毫克，81％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.25(2H，m)，1.35-1.42(4H，m)，1.65(4H，d)，1.74(2H，s)，1.87(6H，d)，1.96-2.02(4H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.91(3H，s)，4.12(1H，t)，7.78-7.82(2H，m)，8.08(1H，d)，8.13-8.16(2H，m)，8.19(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝480m/z(ESI+)(M+H)+＝480

以类似于中间体#90的方式由5-(环戊硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#93)和适当的胺制备下列中间体。

中间体#93：5-环戊基硫烷基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸

将三氟乙酸(2.63毫升，34.29毫摩尔)添加到在CH2Cl2(25毫升)中的5-(环戊硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#94)(1.38克，3.43毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在二氧杂环己烷(20毫升)中，再蒸发至干以提供白色结晶固体状的5-(环戊硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.180克，99％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.26(2H，m)，1.37-1.47(4H，m)，1.65-1.73(2H，m)，3.65-3.71(1H，m)，3.86-3.96(3H，m)，7.68-7.76(2H，m)，8.11-8.15(2H，m)，8.19(1H，s)，12.84(1H，s)MS  m/z(ESI-)(M-H)-＝345

中间体#94：5-环戊基硫烷基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-羧酸叔丁 酯

将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(7.13毫升，7.13毫摩尔)在氮气下逐滴添加到在DMF(25毫升)中的环戊硫醇(0.761毫升，7.13毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入5-氯-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#9)(2克，5.94毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液，并将所得混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(200毫升)稀释，并相继用水(4×50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至25％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供无色油状的5-(环戊硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(1.380克，57.7％)，其在静置时结晶。

1H NMR(300.073MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.24(2H，m)，1.35-1.47(4H，m)，1.54(9H，s)，1.60-1.77(2H，m)，3.54-3.58(1H，m)，3.90(3H，s)，7.71(2H，d)，8.11(2H，d)，8.14(1H，d)

MS m/z(ESI+)(M+H)+＝403。

中间体#95：4-[4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-5-丙基硫 烷基吡唑-1-基]苯甲酸甲酯

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(250毫克，1.31毫摩尔)一次性添加到在DMF(10毫升)中的1-(4-甲氧基羰基苯基)-5-丙基硫烷基吡唑-4-羧酸(中间体#7)(349毫克，1.09毫摩尔)、5-(二氟甲氧基)金刚烷-2-胺(中间体#121)(260毫克，1.20毫摩尔)、1-羟基苯并***(176毫克，1.31毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.376毫升，2.18毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌5小时。

将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，相继用水(4×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色结晶固体状的4-[4-[[5-(二氟甲氧基)-2-金刚烷基]氨基甲酰基]-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(338毫克，59.8％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ0.68(3H，t)，1.21-1.30(2H，m)，1.51(2H，d)，1.90-1.97(6H，m)，2.05(2H，d)，2.15-2.20(3H，m)，2.65(2H，t)，3.91(3H，s)，4.09(1H，d)，6.88(1H，t)，7.76-7.79(2H，m)，7.98(1H，d)，8.13-8.16(2H，m)，8.19(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝520

中间体#96：4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯

向环戊基硫醇(0.071毫升，0.66毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液中加入NaHMDS在THF中的1N溶液(0.66毫升，0.66毫摩尔)。该反应在环境温度下搅拌2分钟，然后添加到4-[5-氯-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#15)(200毫克，0.55毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液中。

将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在DCM(50毫升)中，并用饱和NH4Cl(10毫升)、水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。其经MgSO4干燥并减压蒸发溶剂以产生固体。粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供固体状4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环戊基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(233毫克，98％)。

m/z(ESI+)(M+H)+＝428

中间体#97：4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯

由环己硫醇和4-[5-氯-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#15)通过与中间体#96所用相同的方法制备4-[4-(环己基氨基甲酰基)-5-环己基硫烷基吡唑-1-基]苯甲酸甲酯。

m/z(ESI+)(M+H)+＝442

中间体#98：4-[5-环庚基硫烷基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲 酸甲酯

由环庚硫醇和4-[5-氯-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#15)通过与中间体#96所用相同的方法制备4-[5-环庚基硫烷基-4-(环己基氨基甲酰基)吡唑-1-基]苯甲酸甲酯。

m/z(ESI+)(M+H)+＝456；HPLC tR＝3.27min。

1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.08-1.48(15H，m)，1.56-1.72(5H，m)，1.91-1.97(2H，m)，2.84-2.93(1H，m)，3.90(3H，s)，3.93-4.02(1H，m)，7.57-7.65(3H，m)，8.08-8.12(2H，d)，8.22(1H，s)

中间体#99：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-乙基硫烷基-吡唑-1-基] 苯甲酸甲酯

将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(396毫克，2.07毫摩尔)一次性添加到在DMF(10毫升)中的2-金刚烷胺盐酸盐(324毫克，1.72毫摩尔)、5-(乙硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(528毫克，1.72毫摩尔)(中间体#101)、1-羟基苯并***(279毫克，2.07毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.885毫升，5.17毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。

将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，相继用水(4×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色固体状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-乙基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(430毫克，56.8％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.94(3H，t)，1.62(2H，d)，1.74(2H，s)，1.86(6H，d)，1.96-2.02(4H，m)，2.68(2H，q)，3.91(3H，s)，4.11(1H，t)，7.76-7.80(2H，m)，8.04(1H，d)，8.13-8.16(2H，m)，8.20(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝440

中间体#100：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-吡唑-1-基] 苯甲酸甲酯

由4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-甲基硫烷基-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(中间体#102)通过与中间体#101相同的方法制备。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.61(2H，d)，1.74(2H，s)，1.86(6H，s)，1.95-2.04(4H，m)，2.29(3H，s)，3.91(3H，s)，4.11(1H，t)，7.76-7.79(2H，m)，8.02(1H，d)，8.13-8.16(2H，m)，8.19(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝426

中间体#101：5-(乙硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸

将三氟乙酸(1.324毫升，17.24毫摩尔)添加到在CH2Cl2(25毫升)中的5-(乙硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#103)(625毫克，1.72毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。

将反应混合物蒸发至干，并再溶解在二氧杂环己烷(20毫升)中，再蒸发至干以提供白色固体状的5-(乙硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(528毫克，100％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.96(3H，t)，2.88(2H，q)，3.91(3H，s)，7.70-7.74(2H，m)，8.12-8.15(2H，m)，8.19(1H，s)，12.72(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝307

中间体#102：5-(甲硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸

由1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#104)通过与中间体#101相同的方法制备。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ2.40(3H，s)，3.90(3H，d)，7.72-7.75(2H，m)，8.10-8.14(2H，m)，8.17(1H，s)，12.77(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝293

中间体#103：5-(乙硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁 酯

将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(3.56毫升，3.56毫摩尔)在氮气下逐滴添加到在DMF(10毫升)中的乙硫醇(0.264毫升，3.56毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。一次性加入5-氯-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#9)(1克，2.97毫摩尔)，并将所得悬浮液在20℃下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，并相继用水(4×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至30％EtOAc在异己烷中。将含产物的级分蒸发至干以提供白色结晶固体状的5-(乙硫基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(0.625克，58.1％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.96(3H，t)，1.55-1.56(9H，m)，2.84(2H，q)，3.91(3H，s)，7.70-7.73(2H，m)，8.10-8.15(3H，m)

m/z(ESI+)(M+H)+＝363

中间体#104：1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁 酯

由(中间体#9)和甲硫醇钠通过与(中间体#103)所用类似的方法制备

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.56(9H，s)，2.38(3H，s)，3.91(3H，s)，7.72-7.74(2H，m)，8.10-8.17(3H，m)

m/z(ESI+)(M+H)+＝349

中间体#105：4-[4-(5-甲磺酰基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷 基-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(127毫克，0.66毫摩尔)在环境温度下在氮气下添加到在DCM(7毫升)中的1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(丙硫基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#7)(152毫克，0.47毫摩尔)、5-甲磺酰基-金刚烷-2-基胺(通过Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 17(2007)527-532中所述的方法制备)(109毫克，0.47毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(11.59毫克，0.09毫摩尔)和三乙胺(0.132毫升，0.95毫摩尔)中。将所得溶液在环境温度下搅拌20小时。

将反应混合物蒸发至干，并再溶解在EtOAc(50毫升)中，相继用1N柠檬酸(25毫升)、水(20毫升)和饱和盐水(20毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度20至100％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色固体状的4-[4-(5-甲磺酰基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯(116毫克，46.0％)。

1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.76(3H，t)，1.31-1.40(2H，m)，1.71(2H，d)，1.96(2H，d)，2.11(2H，s)，2.15-2.30(5H，m)，2.33(2H，s)，2.54(2H，t)，2.78(3H，s)，3.97(3H，s)，4.30-4.40(1H，m)，7.71(2H，d)，8.07(1H，d)，8.20(2H，d)，8.30(1H，s)

MS m/e MH⁺532。

中间体#106：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1- 基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯

将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(197毫克，1.03毫摩尔)一次性添加到在DMF(10毫升)中的2-金刚烷胺盐酸盐(161毫克，0.86毫摩尔)、1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(丙硫基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#107)(300毫克，0.86毫摩尔)、1-羟基苯并***(139毫克，1.03毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(0.440毫升，2.57毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。

将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，相继用水(4×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供无色油状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-丙基硫烷基-吡唑-1-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(243毫克，58.7％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.69(3H，t)，1.24-1.32(2H，m)，1.62(2H，d)，1.74(2H，s)，1.86(6H，d)，1.95-2.02(4H，m)，2.65(2H，t)，3.83(3H，s)，3.88(3H，s)，4.11(1H，d)，7.26-7.29(1H，m)，7.44(1H，d)，7.83(1H，d)，8.09(1H，d)，8.18(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝484

中间体#107：1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(丙硫基)-1H-吡唑-4- 羧酸

将三氟乙酸(1.194毫升，15.55毫摩尔)添加到在CH2Cl2(15毫升)中的1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(丙硫基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#108)(632毫克，1.55毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌24小时。

将反应混合物蒸发至干，并再溶解在二氧杂环己烷(20毫升)中，再蒸发至干以提供无色油状的1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(丙硫基)-1H-吡唑-4-羧酸(540毫克，99％)，其在静置时凝固。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.72(3H，t)，1.25-1.34(2H，m)，2.85(2H，t)，3.57(1H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，7.19-7.22(1H，m)，7.36-7.36(1H，m)，7.82(1H，d)，8.18(1H，s)，12.6(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝351

中间体#108：1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(丙硫基)-1H-吡唑 -4-羧酸叔丁酯

将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在THF(3.60毫升，3.60毫摩尔)中的1M溶液在氮气下逐滴添加到在DMF(10毫升)中的1-丙硫醇(0.326毫升，3.60毫摩尔)中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟。将5-氯-1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#109)(1.1克，3.00毫摩尔)以在DMF(5毫升)中的溶液形式添加，并将所得混合物在20℃下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，并相继用水(4×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将含产物的级分蒸发至干以提供无色油状的1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(丙硫基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(0.642克，52.7％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ0.72(3H，t)，1.29(2H，q)，1.55(9H，s)，2.79(2H，t)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，7.19-7.22(1H，m)，7.36(1H，d)，7.82(1H，d)，8.14(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝407

中间体#109：5-氯-1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸 叔丁酯

将氯化铜(II)(0.917克，6.82毫摩尔)一次性添加到在乙腈(25毫升)中的亚硝酸叔丁酯(0.649毫升，5.46毫摩尔)中，并升温至50℃。将所得混合物在50℃下搅拌，同时以固体形式分份加入5-氨基-1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(中间体#110)(1.58克，4.55毫摩尔)。添加完成后，将反应混合物在50℃下搅拌15分钟，然后冷却至20℃。将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，并相继用水(2×50毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将级分蒸发至干以提供黄色油状的5-氯-1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(1.120克，67.1％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.55(9H，s)，3.83(3H，s)，3.88(3H，s)，7.26-7.29(1H，m)，7.42(1H，d)，7.84(1H，d)，8.20(1H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝367

中间体#110：5-氨基-1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧 酸叔丁酯

将乙酸酐(2.83毫升，30.00毫摩尔)一次性添加到氰基乙酸叔丁酯(4.29毫升，30毫摩尔)和原甲酸三乙酯(7.48毫升，45.00毫摩尔)中。将所得混合物在125℃下搅拌3小时，然后在减压下蒸发除去挥发物。将所得油溶解在乙醇(50毫升)中，用4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体#111)(2.094克，9.00毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(1.572毫升，9.00毫摩尔)处理，并在80℃下搅拌4小时。

将反应混合物浓缩并用EtOAc(200毫升)稀释，相继用水(2×100毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供橙色固体状的5-氨基-1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(1.640克，52％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.52(9H，s)，3.81(3H，s)，3.89(3H，s)，6.47(2H，s)，7.21-7.23(1H，m)，7.30(1H，d)，7.68(1H，s)，7.81(1H，d)

m/z(ESI+)(M+H)+＝348

中间体#111：4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐

将1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼羧酸叔丁酯(中间体#112)(4.86克，16.40毫摩尔)添加到氯化氢(61.5毫升，246毫摩尔)在二氧杂环己烷中的4M溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌5小时。将反应混合物蒸发至干并将粗制残留物用Et2O研制以产生固体，将其过滤收集，并在真空下干燥以产生浅绿色固体状的4-肼基-2-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(3.50克，92％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，6.53-6.56(1H，m)，6.79(1H，d)，7.66(1H，d)，8.79(1H，s)，10.44(3H，s)

m/z(ESI+)(M+H)+＝197

中间体#112：1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼羧酸叔丁酯

将碘化铜(I)(0.213克，1.12毫摩尔)在氮气下添加到在DMF(75毫升)中的1，10-菲咯啉(0.403克，2.24毫摩尔)、肼基甲酸叔丁酯(3.55克，26.83毫摩尔)、碳酸铯(10.20克，31.30毫摩尔)和4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(6.53克，22.36毫摩尔)中。将所得混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(400毫升)稀释并相继用水(4×100毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。

该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至50％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供固体状的1-(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)肼羧酸叔丁酯(4.86克，73.4％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.50(9H，s)，3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，5.11(2H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)，7.64(1H，d)

m/z(ESI+)(M+H)+＝297

中间体#113：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-3-甲 基-苯甲酸乙酯

将N-(2-金刚烷基)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-叔丁基-吡唑-4-羧酰胺(中间体#114)(647毫克，1.52毫摩尔)、六羰基钼(0.102毫升，0.76毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(371毫克，3.04毫摩尔)、N-乙基二异丙基胺(0.529毫升，3.04毫摩尔)、反式-二-mu-乙酸根合双[2-(二-o-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(71.4毫克，0.08毫摩尔)和三-叔丁基膦四氟硼酸盐(88毫克，0.30毫摩尔)悬浮在乙醇(6毫升)和二氧杂环己烷(6.00毫升)中并密封到微波管中。将该反应在微波反应器中加热至150℃1小时并冷却至室温。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100毫升)中，用水(10毫升)洗涤，过滤，然后用2M HCl(10毫升)和饱和盐水(10毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至25％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供无色油状的4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-3-甲基-苯甲酸乙酯(352毫克，50.0％)。

m/z(ESI+)(M+H)+＝3.22；HPLC t_R＝464min。

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ1.25(s，9H)，1.42(t，3H)，1.66-1.95(m，12H)，2.01-2.10(m，2H)，2.13(s，3H)，4.22(d，1H)，4.41(q，2H)，6.14(d，1H)，7.31(d，1H)，7.68(s，1H)，7.94(d，1H)，8.01(s，1H)

中间体#114：N-(2-金刚烷基)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-叔丁基-吡唑-4- 羧酰胺

将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(中间体#115)(515毫克，2.68毫摩尔)一次性添加到在DMF(10毫升)中的2-金刚烷胺盐酸盐(420毫克，2.24毫摩尔)、5-叔丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(655毫克，2.24毫摩尔)、1-羟基苯并***(363毫克，2.68毫摩尔)和N-乙基二异丙基胺(1.149毫升，6.71毫摩尔)中。将所得混合物在20℃下搅拌18小时。该反应混合物用Et2O(100毫升)稀释，并相继用水(3×25毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供所需产物N-(2-金刚烷基)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-5-叔丁基-吡唑-4-羧酰胺(860毫克，90％)。

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ1.26(s，9H)，1.51-2.18(m，17H)，4.22(d，1H)，6.12(d，1H)，7.17(d，1H)，7.25(d，1H)，7.31(s，1H)，7.65(s，1H)

中间体#115：5-叔丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸

由5-叔丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体#116)通过与中间体#119所用相同的方法制备5-叔丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸。

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ1.30(s，9H)，2.04(s，3H)，7.15(d，1H)，7.26(d，1H)，7.31(s，1H)，8.16(s，1H)

m/z(ESI+)(M+H)+＝293

中间体#116：5-叔丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

将N-乙基二异丙基胺(1.553毫升，8.97毫摩尔)添加到在乙醇(30毫升)中的(4-氯-2-甲基苯基)肼盐酸盐(1.733克，8.97毫摩尔)和(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(中间体#83)(2.04克，8.97毫摩尔)中。将所得溶液在90℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在DCM(50毫升)中，相继用水(2×10毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至10％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供橙色油状的5-叔丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.891克，30.9％)。

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ1.29(s，9H)，1.38(t，3H)，2.03(s，3H)，4.31(q，2H)，7.14(d，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，8.04(s，1H)

m/z(ESI+)(M+H)+＝321

中间体#117：4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1- 基]-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯

由N-(2-金刚烷基)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-叔丁基-吡唑-4-羧酰胺(中间体#118)通过与中间体#113所用相同的方法制备4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。

¹H NMR(300.072MHz，CDCl₃)δ1.27-1.33(9H，m)，1.42(3H，t)，1.74-1.79(5H，m)，1.85-1.91(7H，m)，2.06(2H，s)，4.23(1H，d)，4.44(2H，q)，6.13(1H，d)，7.62(1H，d)，7.62(1H，t)，7.75-7.76(1H，m)，7.92(1H，d)

m/z(ESI+)(M+H)+＝518

中间体#118：N-(2-金刚烷基)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-叔丁基-吡 唑-4-羧酰胺

由5-叔丁基-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#119)通过与中间体#114所用相同的方法制备N-(2-金刚烷基)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-叔丁基-吡唑-4-羧酰胺。

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ1.29(s，9H)，1.55-1.97(m，12H)，2.06(s，2H)，4.22(d，1H)，6.12(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(d，1H)，7.63(s，1H)，7.71(s，1H)

m/z(ESI+)(M+H)+＝480

中间体#119：5-叔丁基-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸

将氢氧化钠溶液(6.67毫升，13.34毫摩尔)一次性添加到5-叔丁基-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体#120)(1克，2.67毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液在80℃下搅拌6小时。蒸发所得混合物以除去甲醇，用醚(20毫升)洗涤。将反应混合物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。合并有机层，并用水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供纯5-叔丁基-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.766克，83％)。

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ1.36(s，9H)，7.47(d，1H)，7.63(d，1H)，7.70(s，1H)，8.12(s，1H)

m/z(ESI+)(M+H)+＝345

中间体#120：5-叔丁基-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙 酯

由(Z)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯(中间体#83)和(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐通过与中间体#116所用相同的方法制备5-叔丁基-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ1.32(s，9H)，1.38(t，3H)，4.32(q，2H)，7.46(d，1H)，7.61(d，1H)，7.68(s，1H)，7.98(s，1H)

m/z(ESI+)(M+H)+＝375

中间体#121：(1R，2S，3S，5S)-5-二氟甲氧基-金刚烷-2-基胺

将在MeOH(5毫升)中的((1R，2S，3S，5S)-5-二氟甲氧基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸苄酯(中间体#122)(255毫克，0.73毫摩尔)和钯(10％，在碳上)(25毫克，0.23毫摩尔)在氢气氛下在1大气压和环境温度下搅拌22小时。该反应混合物经C盐过滤，真空蒸发溶剂以产生清澈油状的(1R，2S，3S，5S)-5-二氟甲氧基-金刚烷-2-基胺(130毫克，82％)。

1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.38-1.44(5H，m)，1.91-2.00(9H，m)，2.14(1H，s)，3.05(1H，s)，6.15-6.54(1H，t)

m/z(ESI+)(M+H)+＝218

中间体#122：((1R，2S，3S，5S)-5-二氟甲氧基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸苄 酯

将2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.237毫升，2.30毫摩尔)在乙腈(2毫升)中的溶液在45℃下在氮气下经1小时逐滴添加到((1R，2S，3S，5S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸苄酯(346毫克，1.15毫摩尔)和碘化铜(I)(7.78微升，0.23毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的搅拌溶液中。将所得溶液在45℃下搅拌15分钟。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在EtOAc(50毫升)中，相继用水(50毫升)和饱和盐水(25毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度0至30％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供无色油状的((1R，2S，3S，5S)-5-二氟甲氧基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸苄酯(269毫克，66.7％)。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ1.35(2H，d)，1.86(4H，d)，1.94(4H，t)，2.06(3H，s)，3.65(1H，m)，5.04(2H，s)，6.65-7.03(1H，t)，7.29-7.42(6H，m)

中间体#123：4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐

将在二氧杂环己烷中的4M氯化氢(100毫升，399.60毫摩尔)添加到在MeOH(200毫升)中的4-肼基苯甲酸(15.2克，99.90毫摩尔)中。将所得悬浮液在90℃下搅拌5小时。冷却至20℃后，过滤收集沉淀物，用Et2O(100毫升)洗涤并在真空下干燥以提供2-(4-(甲氧基羰基)苯基)氯化

(16.50克，82％)，为霜乳状固体。

m/z(ESI-)(M-H)-＝165；HPLC t_R＝1.12min。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.98(1H，s)，10.47(3H，s)

中间体#123也可以如下制备：

将甲醇盐酸溶液(4M)(4当量，新制成)在氮气下添加到4-肼基苯甲酸(1当量)在甲醇(12.6体积)中的悬浮液中。

将该混合物在回流下搅拌3小时，然后冷却至低于15℃。过滤收集固体，用MTBE(6.5体积)洗涤，并在空气中干燥以产生固体产物。

TLC DCM∶MeOH，9∶1，产物Rf 0.87

mp 233.8-234.6℃

中间体#124：N-金刚烷-2-基-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑 -4-羧酰胺

将2-金刚烷胺盐酸盐(0.375克，2.00毫摩尔)在氮气下一次性添加到在DMF(10毫升)中的1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体#125)(0.562克，2毫摩尔)、1-羟基苯并***(0.297克，2.20毫摩尔)、N-乙基二异丙基胺(1.384毫升，8.00毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.460克，2.40毫摩尔)中。

将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒在水(75毫升)上，用EtOAc(2×50毫升)萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供米色固体。粗产物通过快速二氧化硅色谱法提纯，洗脱梯度20至60％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色固体状的N-金刚烷-2-基-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(0.480克，57.9％)。

m/z(ESI+)(M+H)+＝415；HPLC t_R＝2.82min。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.51(2H，d)，1.70(2H，s)，1.81(5H，s)，1.84(1H，s)，1.92(2H，s)，2.04(2H，d)，4.01(1H，t)，7.73(2H，d)，8.08-8.11(2H，m)，8.18(1H，s)，8.34(1H，d)。

中间体#125：1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸

将三甲基硅烷醇钾(3.32克，23.28毫摩尔)在氮气下一次性添加到在THF(50毫升)中的1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体#126)(2.4克，7.76毫摩尔)中。将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在EtOAc(100毫升)中，相继用0.1M HCl(50毫升)、水(50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。该粗制固体用异己烷研制以获得固体，其过滤收集并在真空下干燥以产生橙色固体状的1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.600克，73.3％)。直接用在下一阶段中。

m/z(ESI+)(M-H)-＝280；HPLC t_R＝1.86min。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ7.78-7.80(2H，m)，8.07-8.10(2H，m)，8.26(1H，s)，13.39(1H，s)

中间体#126：1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

将(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(2.41克，10.03毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的溶液逐滴添加到冷却至-10℃的4-肼基苄腈盐酸盐(1.702克，10.03毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的搅拌溶液中。使所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，并将残留物再溶解在EtOAc(100毫升)中，相继用水(50毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。粗产物通过快速二氧化硅(120克)色谱法提纯，洗脱梯度10至60％EtOAc在异己烷中。将纯级分蒸发至干以提供白色固体状的1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.400克，77％)。

m/z(ESI+)(M+H)+＝310；HPLC t_R＝2.51min。

1H NMR(400.13MHz，DMSO-d₆)δ1.31(3H，t)，4.33(2H，q)，7.81-7.84(2H，m)，8.10-8.13(2H，m)，8.38-8.38(1H，m)

Claims (2)

1.化合物或其可药用盐，所述化合物为4-[4-(2-金刚烷基氨基甲酰基)-5-叔丁基-吡唑-1-基]苯甲酸。

2.药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，结合可药用稀释剂或载体。