CN101668425A - 三芳基/杂芳族***素类和其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开式(I)的***素衍生物，式中，X、Y、R₁、R₂和W可具有说明书所述的定义。包括但不限于这类化合物、其盐或前药，或者含有这类化合物、其盐或前药的组合物用于改变CB1和CB2受体的活性和治疗这些受体介导的病症的应用。

Description

三芳基/杂芳族***素类和其应用

技术领域

本申请要求2007年3月2日提交的申请号60/892,740的优先权，通过引用将其全文纳入本文。

本发明通常涉及***素类似物，特别是与***素受体有结合亲和力的新的改良型***素类，使用这类类似物的药物制剂以及给予和/或使用治疗有效量的这类类似物提供生理效应的方法。

发明背景

经典的***素δ-9-四氢***酚(Δ⁹-THC)是从印度***(CannabisSativa)提取的主要活性成分。***素类的作用是由于与特定的高亲和受体发生相互作用引起的。目前，已经鉴定到两种***素受体：CB1，发现于哺乳动物脑和外周组织的许多其他部位的中枢受体；和CB2，主要发现于与免疫***有关的细胞中的外周受体。此外，近期报道，GPR55孤独受体能结合***素类型配体，被认为是第三种受体亚型。相信CB1受体介导与经典***素类有关的精神作用特性。特定合成配体如激动剂WIN55212-2和CP 55,940的开发使得可能鉴定这些受体。

除作用于***素受体外，***素类如Δ⁹-THC也影响细胞膜，从而产生不良副作用，如嗜睡、单胺氧化酶功能受损和非受体介导的脑功能受损。一些***素类的成瘾和精神特性可能限制其治疗价值。

***素类的药理学作用涉及各个区域，例如中枢神经***、心血管***、免疫***和/或内分泌***。更具体说，对CB1或CB2***素，也可能对GPR55受体有亲和力的化合物可用作药剂：在胸腺病；呕吐；心肌松弛(myorelaxation)；各种类型的神经病；记忆障碍；运动障碍；偏头痛；多发性硬化；哮喘；癫痫症；青光眼；抗癌化疗；缺血和绞痛；直立性低血压；和心功能不全中作用于中枢神经***和免疫调节物。

Makriyannis等的美国专利号7,057,076记载了许多双环和三环***素类，但它们与本发明化合物结构不同。Makriyannis鉴定到两种或多种化合物的一系列结合亲和力，但未提供任何支持数据来证明单个化合物对CB-1和CB-2受体的结合。因此，难以评估该化合物是否相对于另一种受体对某一种受体有真实的选择性。

仍然需要可用于治疗目的以治疗CB-1受体和/或CB-2受体介导的病症或疾病的化合物。

发明概述

根据上述内容，本发明目的是提供一系列***素化合物、组合物和/或相关方法，从而克服本领域的各种缺陷和缺点，包括上文中提到的那些。本领域技术人员应理解，本发明的一个或多个方面可满足某些目的，但一个或多个其他方面可满足某些其他目的。就本发明每个方面而言，各个目的在所有方面的侧重可能不等同。同样，可以在本发明任一方面的替代形式中观察到以下目的。

本发明的目的可以是鉴定一类或多类对人细胞和组织中发现的***素和相关受体有亲和力的***素化合物。

本发明的另一目的可以是鉴定具有***素受体选择性以便进行定向治疗应用的这类化合物。

通过本概述和下文对某些实施方式的描述，可以明显看出本发明的其它目的、特征、优势和优点，这对于具有各种***素化合物和相关治疗方法的知识的本领域技术人员而言是显而易见的。单独考虑或考虑本文纳入的参考文献时，结合上文和所附实施例、数据、附图和由其作出的所有合理推断，可以明显看出这些目的、特征、优势和优点。

本发明第一方面可涉及选自式(I)化合物的化合物，但不限于此：

式中，

X可选自

部分；

Y可选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基部分，这些取代基应该是了解本发明的本领域技术人员理解的取代基，包括但不限于本文其它地方记载的取代基；

R₁和R₂可独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、

或-O(OC)-R₇部分；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇可独立地选自氢或烷基部分；和

W可选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基部分，这些取代基应该是了解本发明的本领域技术人员理解的取代基，包括但不限于本文其它地方记载的取代基；

本发明第二方面可涉及本发明第一方面的化合物的盐。

本发明第三方面可涉及本发明第一方面的化合物的前药。

本发明第四方面可涉及包含本发明第一方面的化合物、其盐和/或前药，以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明第五方面可涉及改变***素受体活性的方法。此种方法可包括提供本发明第一方面的化合物或对***素或相关受体有活性的本文所述的任何其他化合物，它们的盐和/或前药；和使细胞和/或细胞的***素受体与这类化合物相接触。如下所述，这种接触可能至少部分足以至少部分地改变细胞中***素受体的活性。

本发明第六方面可涉及治疗***素受体介导的病症的方法。此种方法可包括提供本发明第一方面的化合物或对***素受体有活性的本文所述的任何其他化合物，它们的盐和/或前药；和给予患者至少能部分有效地治疗***素受体介导病症的一定量的这类化合物、盐和/或前药。本发明这个方面可涉及CB1或相关受体的激动剂、CB1或相关受体的拮抗剂、CB2或相关受体的激动剂和/或CB2或相关受体的拮抗剂用于治疗或预防CB1和/或CB2(或相关)受体活性过高或者CB1和/或CB2(或相关)受体无活性或活性过低介导的疾病的应用。

本发明第七方面可涉及制备按照本发明第一方面的化合物的方法。这种方法可包括在能有效形成式(I)化合物的氧化条件下处理式(II)中间体：

式中，X是羰基，可以通过烷化剂处理由羰基向偕二甲基互变而形成这种化合物。

本发明第八方面可涉及选自下式化合物的化合物：

式中，Y可选自苯基、取代的苯基、苯硫基、取代的苯硫基、吡啶基或取代的吡啶基部分，这种取代基可选自卤素、烷基或烷氧基部分；R₁和R₂可独立地选自H、羟基、烷基或烷氧基部分；X可选自羰基或羟基亚甲基部分；W可选自苯基、取代的苯基、苯硫基或取代的苯硫基部分，这些取代基应该是了解本发明的本领域技术人员理解的取代基，包括但不限于本文其它地方记载的取代基。在某些实施方式中，Y可选自苯基或取代的苯基部分，这些取代基可选自氯、甲基或甲氧基取代基。在某些这类实施方式中，W可以是苯基部分，任选地，Y可以是二氯苯基部分。

本发明第九方面可涉及癌症治疗方法，但不限于此。这类方法可包括提供包含***素受体的癌细胞，这种细胞是癌细胞生长体中的细胞；和使这种生长体与选自下式化合物的***素化合物以及所述化合物的盐和前药和其组合相接触：

式中，Y可选自苯基、取代的苯基、苯硫基或取代的苯硫基部分，这类取代基可选自卤素、烷基或烷氧基部分；R₁和R₂可独立地选自H、羟基、烷基或烷氧基部分；X可选自羰基、二甲基亚甲基或羟基亚甲基部分；W可选自苯基、取代的苯基、苯硫基或取代的苯硫基部分，这些取代基应该是了解本发明的本领域技术人员理解的取代基，包括但不限于本文其它地方记载的取代基，这类化合物的用量足以至少部分地诱导该生长体的细胞死亡。在某些实施方式中，Y和W可独立地选自苯基或取代的苯基部分，这类取代基可选自氯、羟基或甲氧基部分。在某些这类实施方式中，R₁和R₂可独立地选自H、羟基或甲氧基部分。在某些这类实施方式中，R₁和R₂中至少一个可以是除甲氧基以外的部分。无论怎样、不加限制和如本文其他地方所述，X可以是羰基。

本发明某些实施方式的详述

本发明第一方面涉及式(I)化合物

式中，

X可选自

Y可以是任选取代的芳基或杂芳基；

R₁和R₂各自独立地选自下组：H、OH、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃

和-O(OC)-R₇；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇可以独立地是氢、甲基或乙基；和

W是任选取代的芳基或杂芳环。

对立体化学不作限制，优选的X基团包括但不限于

优选的R₁基团包括但不限于：H、OH、OCH₃和OCH₂CH₃。

优选的R₂基团包括但不限于：H、OH、OCH₃和OCH₂CH₃。

优选的Y基团可包括单、二和三取代的苯基吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、嘧啶基和茴香硫醚基。

示范性Y基团包括但不限于：2-乙酰胺基苯基-、3-乙酰胺基苯基-、4-乙酰胺基苯基-、3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基-、4-乙酰氧基-4-甲氧基苯基-、4-乙酰氧基苯基-、3-乙酰氧基苯基-、5-乙酰基-2-氯苯基-、4-乙酰基-3-氟苯基-、5-乙酰基-2-氟苯基-、2-乙酰基苯基-、3-乙酰基苯基-、4-乙酰基苯基-、3-氨基羰基苯基-、4-氨基羰基苯基-、2-氨基-5-氯苯基-、4-氨基-3-甲氧基苯基-、2-氨基-5-甲基苯基-、2-氨基-4-甲基苯基-、5-氨基-2-甲基苯基-、4-氨基-2-甲基苯基-、4-氨基-3-硝基苯基-、4-氨基-3-硝基苯基-、3-氨基苯基-、2-氨基苯基-、4-氨基苯基-、4-苄氧基-2-氟苯基-、4-苄氧基-3-氟苯基-、3-苄氧基-4-甲氧基苯基-、2-苄氧基苯基-、3-苄氧基苯基-、4-苄氧基苯基-、2，4-双(三氟甲基)苯基-、3，5-双(三氟甲基)苯基-、4-溴苯胺基-、4-溴-2，5-二甲基苯基-、2-溴-5-氟苯基-、2-溴-6-氟苯基-、2-溴甲基苯基-、3-溴甲基苯基-、4-溴甲基苯基-、4-溴苯酚-、4-溴苯基-、4-正丁基苯-、2-(叔丁基羰基氨基)苯基-、2-(叔丁基羰基氨基)苯基-、4-异丁基苯基-、4-叔丁基苯基-、4-羧基-3-氟苯基-、2-羧基苯基-、3-羧基苯基-、4-羧基苯基-、2-氯-4-羧基苯基-、2-氯-5-羧基苯基-、3-氯-4-羧基苯基-、4-氯-2-氟苯基-、2-氯-4-氟苯基-、2-氯-5-甲酰基苯基-、2-氯-5-羟甲基苯基-、3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基-、2-氯-5-甲氧基苯基-、3-氯-5-甲氧基苯基-、2-氯-4-甲基苯基-、2-氯-5-甲基苯基-、2-氯苯基-、3-氯苯基-、4-氯苯基-、2-氯-4-三氟甲基苯基-、2-氯-5-三氟甲氧基苯基-、3-氯-5-三氟甲基苯基-、4-氯-3-三氟甲基苯基-、4-氯-2-三氟甲基苯基-、3-氰基-4-氟苯基-、2-氰基甲氧基苯基-、4-氰基甲氧基苯基-、3-氰基甲氧基苯基-、2-氰基苯基-3-氰基苯基-、2，4-二氯苯基-、3，4-二氯苯基-、3，5-二氯苯基-、3-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基-、4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基-、3，5-二氟-2-甲氧基苯基-、2，3-二氟苯基-、2，4-二氟苯基-、3，5-二氟-2-甲氧基苯基-、2，4-二甲氧基苯基-、2，5-二甲氧基苯基-、2，6-二甲氧基苯基-、3，5-二甲基异噁唑-4-基-、3，5-二甲基-4-甲氧基苯基-、2，3-二甲基苯基-、3，4-二甲氧基苯基-、3，5-二甲基吡唑-4-基-、2-乙氧基羰基苯基-、3-乙氧基羰基苯基-、4-乙氧基羰基苯基-、4-乙基苯-、3-氟-4-甲酰基苯基-、4-氟-3-甲酰基苯基-、5-氟-2-甲氧基羰基苯基-、2-氟-5-甲氧基苯基-、3-氟-4-甲氧基苯基-、2-氟-5-甲基苯基-、4-氟-2-甲基苯基-、2-氟苯基-、3-氟苯基-4-氟苯基-、2-氟-4-三氟甲基苯基-、3-甲酰基-4-甲氧基苯基-、2-甲酰基-5-甲氧基苯基-、5-甲酰基-2-甲氧基苯基-、2-甲酰基苯基-、3-甲酰基苯基-、4-甲酰基苯基-、4-羟基-3，5-二甲基-4-苯基-、3-羟基-4-乙氧基羰基苯基-、4-羟基-3-甲氧基苯基-、3-(羟基甲基)苯基-、4-(羟基甲基)苯基-、4-羟基-3-硝基苯基-、2-羟基苯基-、3-羟基苯基-、4-羟基苯基-、4-异丙氧基苯基-、4-异丙基苯基-、2-甲氧基羰基苯基-、3-甲氧基羰基苯基-、4-甲氧基羰基苯基-、3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基-、4-甲氧基-3-硝基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-甲氧基苯基-、4-(N-甲基氨基)苯基-、3-甲氧基羰基-5-硝基苯基-、4-甲氧基羰基-3-乙氧基苯基-、2-甲氧基-5-甲基苯基-、3，4-亚甲二氧基苯基-、2-甲基苯基-、3-甲基苯基-、4-甲基苯基-、2-甲磺酰基苯基-、2-硝基苯基-、3-硝基苯基-、4-硝基苯基-、2-(三氟甲氧基)苯基-、3-(三氟甲氧基)苯基-、4-(三氟甲氧基)苯基-、3-三氟甲基苯基-、2-三氟甲基苯基-、4-三氟甲基苯基-、2，3，4-三氟苯基-、3，4，5-三氟苯基-、2-乙酰胺基吡啶-5-基-、2-氨基-5-碘吡啶-、5-(3-氨基苯基)呋喃-2-羧酸甲酯、5-(4-氨基苯基)呋喃-2-羧酸甲酯、2-氨基吡啶-5-基-、1，4-苯并二噁烷-6-基-、1-苄基-1H-吡唑-4-基-、1-苄基-4-碘-1H-吡唑、苄氧基吡啶-5-基-、2-苄氧基吡啶-5-基-、5-溴-2-氨基吡啶-、2-溴-3-氯吡啶-4-基-、2-溴-3-甲基吡啶-5-基-、2-溴吡啶-5-基-、3-溴吡啶-5-基-、1-叔丁氧基羰基吲哚-5-基-、1-叔丁氧基羰基-4-1H-吡唑-、1-异丁基-1H-吡唑-4-基-、2-氯-3-氟吡啶-4-基-、2-氯-6-异丙基吡啶-3-基-、2-氯吡啶-4-基-、2-氯吡啶-5-基-、2，6-二氯吡啶-3-基-、2，6-二甲氧基-5-吡啶-、2，4-二甲氧基-5-吡啶-、3，5-二甲基-4-碘-1H-吡唑-、2-乙氧基吡啶-3-基-、2-氟-3-甲基吡啶-5-基-、2-氟-3-吡啶-、2-氟吡啶-5-基-、5-甲酰基噻吩-2-基-、呋喃-2-基-、呋喃-3-基-、2-羟基吡啶-5-基-、吲哚-5-基、4-碘吡唑-、叔丁基-4-碘吡唑-1-羧酸酯、异喹啉-4-基-、2-甲氧基-5-吡啶-、1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-、1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-、2-甲氧基吡啶-3-基-、2-甲氧基嘧啶-5-基-、1-甲基吲哚-5-基-、1-甲基-4-碘-1H-吡唑-、1-甲基-4-1H-吡唑-、3-甲基-2-吡啶-、5-甲基吡啶-2-基-、5-甲基吡啶-3-基-、1-丙基-1H-吡唑-4-基-、吡唑-4-基-、4-吡啶-、吡啶-3-基-、吡啶-4-基-、嘧啶-5-基-、喹啉-3-基-、喹啉-8-基-、2-茴香硫醚-、4-茴香硫醚-、噻吩-2-基-、噻吩-3-基-和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基-。

优选的W基团包括但不限于下列标为亚基(a)-(n)的基团：

式中，R₈-R₁₂各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、氨基、乙酰基、乙酰胺基-、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、氰基、N-甲基氨基、N-乙基氨基N，N-二乙基氨基、N，N-二甲基氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺酰基氨基、亚甲二氧基、甲磺酰基、氨磺酰基和/或磺酰基氨基，但不限于此；

式中，R₁₃和R₁₄可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、氨基、乙酰基、乙酰胺基-、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基或氰基，但不限于此；和

与部分X的连接位于2位时，R₁₃和R₁₄位于4、5和/或6位的任何组合；与X的连接位于3位时，R₁₃和R₁₄位于5和/或6位；与X的连接位于4位时，R₁₃和R₁₄位于2和/或6位；

式中，R₁₅可选自：氢、氟、氯、氨基、乙酰基、乙酰胺基-、乙酰氧基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、羧基、甲酰基、羟甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、氰基、苯基或芳基，但不限于此；与部分X的连接位于2位时，R₁₅位于4和/或5位的任何组合；与X的连接位于3位时，R₁₅位于5位；

式中，R₁₆和R₁₇可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、氨基、乙酰基、乙酰胺基-、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基或氰基，但不限于此；

式中，R₁₈可选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、正戊基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、氰基、苯基或芳基，但不限于此；

式中，R₁₉可选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、正戊基或羟基，但不限于此；

式中，R₂₀和R₂₁可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、正戊基或支链戊基，但不限于此；

式中，R₂₂和R₂₃可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、正戊基、支链戊基或氰基，但不限于此；

式中，R₂₄可以是氢，但不限于此；

式中，R₂₅和R₂₆可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基-、异丁基、叔丁基、正戊基、支链戊基、正己基、支链己基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、氰基、苯基或芳基，但不限于此；

式中，R₂₇和R₂₈可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基或氰基，但不限于此；

式中，R₂₉和R₃₀可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基或氰基，但不限于此；

式中，R₃₁和R₃₂可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基或氰基，但不限于此；和

式中，R₃₃和R₃₄可各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、甲基、乙基或氰基，但不限于此；

可使用已知的偶联反应，用已知的中间体化合物产生本发明的新型化合物，从而制备本发明化合物。

一旦制备出式(II)的中间体化合物后，就在能有效形成式(I)化合物的氧化条件下反应(或处理)该中间体

式中，X是羰基，如下式(IIa)所示。

也考虑式(IIa)的羰基与其他X取代基的互变。

例如，用合适的烷化剂处理可用偕二甲基替代该羰基。示范性的烷化剂包括但不限于：二烷基锌化合物与四氯化钛联合使用(参见Moore，II等的美国专利号7,169,942，通过引用全文纳入本文)。

用标准步骤与适当取代的单烷基胺反应，由式(IIa)的羰基化合物制备亚胺衍生物。也可通过催化氢化，由这些化合物制备仲胺衍生物。

可通过氟-取代的联芳环***和适当取代的芳族或杂芳族硫醇衍生物之间的芳族亲核取代，制备含硫衍生物。

用HBr或其他卤化试剂将II转化成烷基卤则提供了另一条得到-SH、NH-R衍生物的途径，以及制备-CH₂-CN和-CN类似物的途径。可通过与硫光气的反应由伯胺(合成的卤化物)直接制备异硫氰酸酯。

可通过在有效形成式(II)中间体的条件下，将式(III)的中间体与芳基溴化镁(W-溴化镁盐)反应(或处理)，实现W基团与前侧(front side)的偶联。

示范性的条件包括但不限于：利用标准格氏条件(Grignard condition)，其中所述试剂由烷基卤直接制备，或者利用烷基锂预活化，然后加入二甲基镁(参见Moore，II等的美国专利号7,169,942，通过引用全文纳入本文)。

W前体可按照任何已知方法制备，只受限于可获得的试剂和原料。

例如，为引入W位合成所需的2，4-、2，3，4-、2，4，6-、2，3，4，5，6-取代的吡啶已经记载于Cefalo等的美国专利号7,087,755中，通过引用全文纳入本文。因此，利用金属化的吡啶中间体与亲电子试剂的反应实现取代，所述亲电子试剂包括二烷基碳酸酯，脲，甲酰胺，酰胺，羧酸酯，单-和二卤代烷基，卤素如氯、氟、溴和碘，金属盐，砜，磺酰基，醛，酮，酸酐，亚硝酸盐/酯。

或者，溴-烷基-噻吩前体的制备方法参见Miki等，“烷基噻吩的合成和GC-MS分析”(Synthesis and GC-MS Analysis of Alkylthiophenes)，NipponKagaku Kaishi(1)：79-85(1993)；Sice，“2-甲氧基噻吩的制备和反应”(Preparation and Reactions of 2-methoxythiophene)J.Am.Chemical Soc.75：3697-700(1953)；Binder等，“噻吩作为生理活性化合物的结构元件.VII：取代的顺-八氢噻吩并[2，3-c]喹啉”(Thiophene as a Structural Element ofPhysioloqically Active Compounds.VII：Substitutedcis-octahydrothieno[2，3-c]quinolines)Archiv der Pharmazie(德国韦恩海姆(Weinheim，Germany))314(3)(1981)；Gronowitz等，“甲醇盐离子与溴碘噻吩的反应”(On the Reaction of Methoxide Ion with Bromoiodothiophenes)J.Heterocyclic Chem.17(1)：171-4(1980)，通过引用全文纳入本文。

可按照通过引用全文纳入本文的Fournari等，“杂环.XIII：取代的溴噻吩的合成”(Heterocyclics.XIII：Synthesis of Substituted Bromothiophenes)，Bulletin de Ia Societe Chimique de France(11)：4115-20(1967)所述的方法制备腈类似物前体。

乙酰基和相关的酮衍生物可按照以下文献所述方法制备：Roques等，″在过量氯化铝存在下溴化3-乙酰基呋喃和-噻吩″(Bromination of3-acetylfuran and-thiophene in the Presence of Excess Aluminum Chloride)Bulletin de Ia Societe Chimique de France 9-10(第2部分)：2334(1975)；Emerson等，″一些2-乙酰基噻吩衍生物和相关的苯乙酮类似物″(Some2-acetylthiophene Derivatives and Related Acetophenone Analogs)J.Org.Chem.13：722-8(1948)；Gol′dfarb等，″在过量溴化铝存在下溴对2-乙酰基噻吩酮的作用″(Action of Bromine on 2-acetothienone in the Presence ofExcess Aluminum Bromide)Doklady Akademii Nauk SSSR 128：536-9(1959)，各自通过引用全文纳入本文。

合成单-、二-和三卤代类似物中间体的方法可参见Christiansen等，″杂芳环的核磁共振.II.四种二氟噻吩即5-溴-2，3-二氟噻吩、3-溴-2，5-二氟噻吩和2，3，5-三氟噻吩的氢和氟-19谱图″(Nuclear Magnetic Resonance ofAromatic Heterocyclics.II.Hydrogen and Fluorine-19 Spectra of FourDifluorothiophenes，5-bromo-2，3-difluorothiophene，3-bromo-2，5-difluorothiophene and 2，3，5-trifluorothiophene)Arkiv foerKemi 30(55)：561-82(1969)；Steinkopf和Kohler，″噻吩丛书.XXXVIII.噻吩的氯衍生物和与异构噻吩衍生物的混合熔点的有限实用性″(Thiopheneseries.XXXVIII.Chlorine Derivatives of Thiophene and the LimitedUsefulness of Mixed Melting Points with the Isomeric ThiopheneDerivatives)Ann.532：250-82(1937)，各自通过引用全文纳入本文。

也可选择市售的杂环卤化物，在W处产生以下官能团：2-噁唑、4-噁唑、4-噁唑、3-异噁唑、4-异噁唑、5-异噁唑、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、4-(1，2，3-噻二唑)、3-哒嗪、4-哒嗪、2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶和6-嘧啶。这些W基团的偶联反应在标准格氏反应条件下进行。

可以在能有效形成式(III)中间体的条件下，利用Y-B(OH)₂处理式(IV)的中间体，将Y基团偶联于化合物后侧。

Y基团前体是硼酸衍生物，其中许多可购得，或者只受合成步骤以及可获得的试剂和原料的限制。示范性的Y基团硼酸包括但不限于具有以下Y基团的硼酸：2-乙酰胺基苯基、3-乙酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基、4-乙酰氧基-4-甲氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、3-乙酰氧基苯基、5-乙酰基-2-氯苯基、4-乙酰基-3-氟苯基、5-乙酰基-2-氟苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-氨基羰基苯基、4-氨基羰基苯基、2-氨基-5-氯苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、2-氨基-5-甲基苯基、2-氨基-4-甲基苯基、5-氨基-2-甲基苯基、4-氨基-2-甲基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、3-氨基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-苄氧基-2-氟苯基、4-苄氧基-3-氟苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、2，4-双(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-溴苯胺基、4-溴-2，5-二甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-6-氟苯基、2-溴甲基苯基、3-溴甲基苯基、4-溴甲基苯基、4-溴苯酚、4-溴苯基、4-正丁基苯、2-(叔丁基羰基氨基)苯基、2-(叔丁基羰基氨基)苯基、4-异丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-羧基-3-氟苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-氯-4-羧基苯基、2-氯-5-羧基苯基、3-氯-4-羧基苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-甲酰基苯基、2-氯-5-羟甲基苯基、3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-氰基甲氧基苯基、4-氰基甲氧基苯基、3-氰基甲氧基苯基、2-氰基苯基-3-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基、4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基、3，5-二氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟-2-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3，5-二甲基-4-甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基吡唑-4-基、2-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、4-乙基苯、3-氟-4-甲酰基苯基、4-氟-3-甲酰基苯基、5-氟-2-甲氧基羰基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基-4-氟苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、3-甲酰基-4-甲氧基苯基、2-甲酰基-5-甲氧基苯基、5-甲酰基-2-甲氧基苯基、2-甲酰基苯基、3-甲酰基苯基、4-甲酰基苯基、4-羟基-3，5-二甲基-4-苯基、3-羟基-4-乙氧基羰基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-(羟基甲基)苯基、4-(羟基甲基)苯基、4-羟基-3-硝基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-异丙氧基苯基、4-异丙基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、3-甲氧基羰基-5-硝基苯基、4-甲氧基羰基-3-乙氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，3，4-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-乙酰胺基吡啶-5-基、2-氨基-5-碘吡啶、5-(3-氨基苯基)呋喃-2-羧酸甲酯、5-(4-氨基苯基)呋喃-2-羧酸甲酯、2-氨基吡啶-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-苄基-4-碘-1H-吡唑、苄氧基吡啶-5-基、2-苄氧基吡啶-5-基、5-溴-2-氨基吡啶、2-溴-3-氯吡啶-4-基、2-溴-3-甲基吡啶-5-基、2-溴吡啶-5-基、3-溴吡啶-5-基、1-叔丁氧基羰基吲哚-5-基、1-叔丁氧基羰基-4-1H-吡唑、1-异丁基-1H-吡唑-4-基、2-氯-3-氟吡啶-4-基、2-氯-6-异丙基吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基、2-氯吡啶-5-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-5-吡啶、2，4-二甲氧基-5-吡啶、3，5-二甲基-4-碘-1H-吡唑、2-乙氧基吡啶-3-基、2-氟-3-甲基吡啶-5-基、2-氟-3-吡啶、2-氟吡啶-5-基、5-甲酰基噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-羟基吡啶-5-基、吲哚-5-基、4-碘吡唑、叔丁基-4-碘吡唑-1-羧酸酯、异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-吡啶、1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4、1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4、2-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1-甲基-4-碘-1H-吡唑、1-甲基-4-1H-吡唑、3-甲基-2-吡啶、5-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-3-基、1-丙基-1H-吡唑-4-基、吡唑-4-基、4-吡啶、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基、喹啉-8-基、2-茴香硫醚、4-茴香硫醚、噻吩-2-基、噻吩-3-基或1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基-。

此外，也广泛涵盖由适当取代的市售卤素-、氨基-和/或硝基-苯基***开始的官能团互换。参见March，《高级有机化学、反应、机理和结构》(Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms andStructures)，第5版(2001)，通过引用全文纳入本文。

本发明化合物可以是中性化合物形式或盐形式。药学上可接受的盐包括与游离氨基或游离羧基形成的盐。示范性的氨基盐包括但不限于：氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐等。示范性的羧基盐包括但不限于：钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。因为式(I)的结构可包括可及的氮(即N-杂环中的氮)，所以也可制备氨基盐。也可按照已知步骤制备合适的盐。

此外，本发明也涉及式(I)化合物的前药的应用。前药是无活性化合物，给药时转化为活性形式。参见《医学化学：原理和实践》(MedicinalChemistry：Principles and Practice)，ISBN 0-85186-494-5，F.D.King(编)，第215页(1994)。

示范性的前药包括但不限于：Elsohly的美国专利号6,008,383记载的类型的酯(记载THC的酯)；和Kruse的美国专利号7,109,216所述的羟基衍生基团或(伯或仲)胺衍生基团(杂环***素类氨基或羟基前药)，各自通过引用全文纳入本文。上述参考文献中详细记载了这些前药的设计和生产。优选的氨基或羟基-衍生的前药是包含以下衍生基团的前药：脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺和烯胺酮(enaminone)。特别优选THC酯，因为相信它们具有出色的溶解特性。

本发明其它方面涉及式(I)化合物、其盐和/或前药在改变***素受体活性和/或治疗***素受体介导的病症、疾病或失调中的应用。

在这个方面，本发明也涉及包含一种或多种式子(I)化合物、其盐和/或前药和药学上可接受的载体的组合物。

无论是本发明的化合物、组合物和/或方法，其部分、组分和/或步骤均适合包括任何上述取代基及其官能团，或者由其组成或基本由其组成。这种化合物或其部分/取代基可以在组成上加以辨别、在特征上形成对比，并且可以互相独立的单独形式与本发明联合使用。因此，也应理解，可以在不存在本文中可能或可能未公开、提到或推断出的，或者本文可能未特别公开、提到或推断出其不存在的任何一种化合物、部分和/或取代基的情况下实施或使用本文说明性公开的本发明化合物、组合物和/或方法。

这类一种或多种化合物、其盐和/或前药的含量能有效实现所需的给药目的。虽然个体需要不同，但本领域技术人员能够确定各组分有效量的最优范围。这些一种或多种化合物、盐和/或前药的给药量将取决于患者和给药方式，可以是任何有效量。典型剂量包括约0.01-100毫克/千克体重，更优选约0.01-1.0毫克/千克体重，至多每天三次。本领域普通技术人员不难确定给予本发明化合物的治疗方案。化合物的给药量范围很广，以便在单位剂量中提供每天约0.01-20毫克/千克患者体重的有效量，从而获得所需效果。单剂量优选为约1毫克至约1000毫克/剂量。

药学上可接受的载体包括任何合适的辅料、载体、赋形剂、稳定剂或其组合，该药物组合物可以是固体或液体形式，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。通常，该组合物含有约0.01-99％，优选约20-75％活性化合物、盐或前药，以及辅料、载体和/或赋形剂。

对口服治疗性给药而言，该活性化合物、盐或前药可与赋形剂掺混，并以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂等形式使用。

固体单位剂型(如片剂或胶囊)可以是任何常规类型。例如，该化合物可与一种或多种润滑剂和/或惰性填充剂如乳糖、蔗糖或玉米淀粉混合。在另一实施方式中，用常规片剂基料如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，粘合剂如***胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁，将这些化合物制成片剂。

口服液体剂型可含有水性或醇基载体，甜味剂如玉米糖浆、糖精、阿斯巴特等，天然或人工调味剂，以及任选的一种或多种染料。

适合注射使用的剂型包括胶体分散体、微乳剂和临用前制备成无菌注射分散体或微乳剂的无菌粉末。在所有情况下，剂型都应该无菌，并应该是容易装入注射器的流体。它应该在制造和储存条件下稳定，并且应该在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。活性化合物的溶液剂或混悬剂可以用适当混合表面活性剂如羟丙基纤维素的水制备。分散体也可用甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物制备。油的例子是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，作为处方设计前工作，水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇可与微乳剂一起使用。在常见的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。

用作气雾剂时，可将溶液或混悬液形式的本发明化合物与合适的推进剂，例如烃推进剂如丙烷、丁烷或异丁烷以及常规辅料一起包装到加压的气雾剂容器中。本发明材料也可以非加压形式，例如用喷雾器或雾化器给药。

也可使用透皮递送装置，例如Elsohly的美国专利申请公开号20060257463(通过引用全文纳入本文)所述的透皮递送设备。

根据所进行的治疗，本发明化合物或组合物可通过以下途径给药：口服、外用、透皮、胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损伤内或施用于粘膜，例如鼻腔、咽喉和支气管的粘膜。

本发明的一种优选的组合物是含有下列成分的微乳剂：

组分           毫克/剂  重量百分数

                                            

聚乙二醇300    600      59.6

乙醇           3203     1.7

聚山梨酯       8080     7.9

醋酸生育酚     7        0.7

EDTA二钠溶液   1        0.1

可将本发明化合物以各种浓度/剂量引入如上所述的微乳剂中。在检测中，使用1毫克/剂(0.1重量％)的剂量。

本发明的另一优选组合物是包含以下组分的制剂：氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC，50mol％)、胆固醇(45mol％)和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000偶联物(DSPE-PEG2000，5mol％)。可将本发明化合物以各种浓度/剂量引入如上所述的脂质体制剂中。

因为本发明化合物结合于CB-1和/或CB-2受体(或相关的GPR55受体)，并用作这些受体(如***素受体)的激动剂或拮抗剂，所以可利用本发明化合物改变这些受体中一种或两种的活性。可通过使细胞或细胞的***素受体与本发明化合物相接触进行本发明方法，这种接触至少部分足以至少部分地改变细胞中***素受体的活性。

具有***素受体的细胞可以离体定位(即进行测定以确定该化合物作为激动剂或拮抗剂的活性)或体内定位(即用于治疗或预防***素受体介导的病症)。已证明，CB-1受体在中枢神经***(如脑)、心脏、血管内皮、子宫、睾丸、输精管、小肠或膀胱中表达。已证明，CB-2受体在脾脏和各种血液细胞，如白细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。按照本发明这个方面处理的细胞可能是上文鉴定的细胞之一，或者存在于上文鉴定的组织之一中。

可能需要使用相对于另一种，对某一种***素受体有选择性的化合物。对CB-1受体有选择性的化合物的K_i比值[CB1/CB2]优选为至少约4∶1，更优选至少约10∶1，最优选至少约20∶1。对CB-2受体有选择性的化合物的K_i比值[CB2/CB1]优选为至少约4∶1，更优选至少约10∶1，最优选至少约20∶1。

***素类和***素模拟物均可用于治疗多种疾病或失调。

本发明材料的生理和治疗优点可额外参照以下参考文献(通过引用将其全文纳入本文)：Arnone等，″通过中心***素(CB1)受体的拮抗剂SR141716选择性抑制蔗糖和乙醇摄入(Selective Inhibition of Sucroseand Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors)″，Psychopharmacal 132：104-106(1997)；Colombo等，″使用***素拮抗剂SR141716后的食欲抑制和体重降低(AppetiteSuppression and Weight Loss After the Cannabinoid AntagonistSR141716)″Life Sci.63-PL13-PL117(1998)；Simiand等，″狨中CB1***素受体拮抗剂SR141716选择性降低甜味食品的摄入(SR141716，″ACB1 Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces SweetFood Intake in Marmoset)″，Behav.Pharmacol 9：179-181(1998)；Brotchie，″多巴胺置换的添加剂：减少帕金森病的运动障碍问题的实用方法(Adjuncts to Dopamine Replacement：A Pragmatic Approach toReducing the Problem of Dyskinesia in Parkinson′s Disease)″，Mov.Disord.13：871-876(1998)；Terranova等，″通过选择性CB1***素受体拮抗剂SR141716改善啮齿动物的记忆″(Improvement of Memory inRodents by the Selective CB1 Cannabinoid Receptor AntagonistSR141716)Psycho-pharmacol 126：165-172(1996)；Hampson等，″***醇和(+31)Δ⁹四氢***酚是神经保护性抗氧化剂″(Cannabidiol and(+31)Δ⁹Tetrahydrocannabinol are Neuroprotective Antioxidants)Proc.Natl Acad Sci.USA  9S：8268-8273(1998)；Buckley等，″***素CB2受体缺陷的小鼠中不存在***素的免疫调节作用″(Immunomodulation byCannabinoids is Absent in Mice Deficient for the Cannabinoid CB2Receptor)Eur.J Pharmacol 396：141-149(2000)；Morgan，《***的治疗应用》(Therapeutic Uses of Cannabis)，阿姆斯特丹的哈吴学术出版社(Harwood Academic Publishers)(1997)；Joy等，***和医药：评价科学基础(Marijuana and Medicine：Assessing the Science Base)，美国华盛顿特区的国家学术出版社(National Academy Press)(1999)；Shen和Thayer，″***素受体激动剂保护培养的大鼠海马神经元不发生兴奋性中毒″(Cannabinoid Receptor Agonists Protect Cultured Rat HippocampalNeurons from Excitotoxicity)，Mol.Pharmacol 54：459-462(1996)；DePetrocellis等，″内源性***素金刚烷胺抑制人乳腺癌细胞增殖″(TheEndogenous Cannabinoid Anandamide Inhibits Human Breast CancerCell Proliferation)Proc Natl.Acad.Sci USA 95：8375-8380(1998)；Green，″***烟和***素用于青光眼治疗″(Marijuana Smoking vs.Cannabinoids for Glaucoma Therapy)，Arch.Ophibalmol.433-437(1998年2月)；Hemming and Yellowlees，″用***有效治疗图雷特综合征″(Effective Treatment of Tourette′s Syndrome with Marijuana)，J.Psychopharmacol.7：389-391(1993)；Muller-Vahl等，″用Δ⁹-四氢***酚治疗图雷特综合征″(Treatment of Tourette′s Syndrome withΔ⁹-tetrahydrocannabinol)，Am.J.Psychiat.156-195(1999)；Muller-Vahl等，″***在运动疾病中的作用″(Cannabis in Movement Disorders)，Porsch.Kompicmentarmed 6(增补3)：23-27(1999)；Consroe等，″认知的***烟对多发性硬化患者的作用″(The Perceived Effects of SmokedCannabis on Patients with Multiple Sclerosis)，Eur.Neurol.38：44-48(1997)；Pinnegan-Ling和Musty，″屈***酚和幻肢疼痛：病理研究″(Marinol and Phantom Limb Pain：A Case Study)，Proc Inv.Cannabinoid Rea.Sec.53(1994)；Brenneisen等，″口服和直肠给予的Δ⁹-四氢***醇对痉挛的影响：对2个患者的初步研究″(The Effect ofOrally and Rectally Administered Δ⁹-tetrahydrocannabinol on Spasticity：A Pilot Study with 2 Patients)，Int.J.Clin Pharmacol Ther.34：446-452(1996)；Martyn等，“***隆在治疗多发性硬化中的作用”(Nabilone in thetreatment of multiple sclerosis)，Lancet(1995)345：579.Maurer等，″Δ⁹-四氢***醇在单病例双盲试验中显示抗痉挛和镇痛作用″(Δ⁹-tetrahydrocannabinol Shows Antispastic and Analgesic Effects in aSingle Case Double-blind Trial)，Eur.Arch.Psychiat.Clin.Neurosci.Z40：1-4(1990)；Herzberg等，″在罕见神经痛模型中高亲和***素激动剂R(+)WIN55，212-2甲磺酸盐的镇痛作用″(The Analgesic Effects of R(+)WIN55，212-2 Mesylate，a High Affinity Cannabinoid Agonist in a RareModel of Neuropathic Pain)，Neurosci.Letts.221：157-160(1997)；Richardson等，″***素通过与外周CB1受体的相互作用减轻痛觉过敏和炎症″(Cannabinoids Reduce Dryperalgesia and Inflammation viaInteraction with Peripheral CB1 Receptors)Pain 75：111-119(1998)；Ricardson等，″脊椎***素的抗痛觉过敏作用″(Antihyperalgesic Effectsof a Spinal Cannabinoids)，Eur.J.Pharmacol.346：145-153(1998)；Calignano等，″由内源性***素控制疼痛开始″(Control of Pain Initiationby Endogenous Cannabinoids)Nature 394：277-291(1998)；Wagner等，″内皮***素受体介导的肠系膜血管舒张″(Mesenteric VasodilationMediated by Endothelia Anandamide Receptors)Hypertension33：429-434(1999)；Schuel等，″人***中的***素受体″(CannabinoidReceptors in Human Sperm)Mol.Biol.Cell.8：325a(1997)。

本文所述的本发明类似物和其生理上可接受的盐以治疗有效量给药时，具有提供治疗以下病症的生理作用的潜能：疼痛；外周疼痛；青光眼；癫痫症；恶心如与癌症化疗有关的恶心；AIDS衰竭综合征；癌症(如皮肤T细胞淋巴瘤、支气管肺发育异常、脑癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、***、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和***癌等)；神经变性疾病(如老年性痴呆、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病和阿耳茨海默病等)；以增加食欲或治疗或防止食物摄入疾病(如易饥症、食欲缺乏、恶病质、肥胖、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)等)；精神***症；癫痫症；惊恐发作；强迫症；双相型障碍；雷诺氏病；胸腺障碍；低血压；失眠；降低生育力；预防或减轻与运动功能有关的疾病如图雷特综合症；预防或减轻炎性疾病或病症中的炎症(如肾缺血、心肌梗塞、大脑中风、大脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐匿性致纤维化性肺泡炎、特应性皮炎、血管炎、硬皮病等)；降低免疫调节性疾病或病症(如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、视网膜病、骨质疏松、骨佩吉特病、牛皮癣、移植物排斥、变应反应、季节性过敏性鼻炎、克罗恩氏病、炎性肠病等)的严重性；抑制记忆；产生外周血管舒张；和治疗呼吸道疾病(如败血症、休克、结节病、特发性肺纤维化、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎等)。参见Makriyannis的美国专利申请公开号20050137173、Shankar等的20060100228和Torrens等的20070021398，各自通过引用全文纳入本文。

因此，本发明另一方面是给予个体或动物治疗有效量的本发明化合物和/或其生理学可接受的盐，以提供生理作用(即治疗***素受体介导的病症)。

因此，这种方法可包括提供本文所述类型的化合物，这种化合物对***素受体具有活性；和使包含***素受体的细胞与这种化合物相接触和/或将这种化合物给予患者，这种化合物的用量至少能部分有效地治疗***素受体介导的病症。这种***素受体可以是本文所述的受体，或者是了解本发明的本领域技术人员所理解或认识到的受体。

可利用体外或体内模型评估本发明化合物对CB1和CB2受体的活性。许多这类模型是已知的，包括但不限于：Wallace等，″在颞叶癫痫症模型中内源性***素***调节发作频率和持续时间″(The EndogenousCannabinoid System Regulates Seizure Frequency and Duration in aModel of Temporal Lobe Epilepsy)J Pharmacol ExpTher.307(1)：129-37(2003)报道的癫痫症模型；Docagne等，″多发性硬化慢性模型中的兴奋性中毒：***素类通过激活CB1和CB2受体的神经保护作用″(Excitotoxicity in a Chronic Model of Multiple Sclerosis：Neuroprotective Effects of Cannabinoids through CB 1and CB2Receptor Activation)Mol Cell Neurosci.(2007)(通过网站可获得预先公开的摘要)报道的多发性硬化/亨廷顿舞蹈病模型；Ramirez等，″用***素类预防阿耳茨海默病：阻断小神经胶质细胞激活介导的神经保护作用″(Prevention of Alzheimer′s Disease Pathology by Cannabinoids：Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation)，JNeurosci.25(8)：1904-13(2005)报道的阿耳茨海默病模型；Lastres-Becker等，″***素类在体内和体外提供对6-羟基多巴胺毒性的神经保护作用：与帕金森病的相关性″(Cannabinoids ProvideNeuroprotection Against 6-Hydroxydopamine Toxicity in vivo and invitro：Relevance to Parkinson′s Disease)Neurobiol Dis.19(1-2)：96-107(2005)报道的帕金森病模型；和Lunn等，″新型***素外周***素受体选择性逆向激动剂在体内阻断白细胞征集″(A Novel CannabinoidPeripheral Cannabinoid Receptor-selective Inverse Agonist BlocksLeukocyte Recruitment in vivo)J Pharmacol Exp Ther.316(2)：780-8(2006)报道的哮喘/COPD模型；Biegon和Joseph，″HU-211被开发用作缺血性脑损伤的神经保护剂″(Development of HU-211 as aNeuroprotectant for Ischemic Brain Damage)Neurol Res.17(4)：275-80(1995)报道的中风/缺血性脑损伤模型；Duntsch等，″新型***素化疗剂KM-233在治疗晚期胶质瘤中的安全性和效能″(Safety and Efficacy of aNovel Cannabinoid Chemotherapeutic，KM-233，for the Treatment ofHigh-grade Glioma)J Neurooncol.77(2)：143-52(2006)报道的胶质瘤癌症模型；Portella等，″***素CB1受体刺激对肿瘤生长和转移传播的抑制作用：对参与血管新生和转移的信号的作用″(Inhibitory Effects ofCannabinoid CB1 Receptor Stimulation on Tumor Growth andMetastatic Spreading：Actions on Signals Involved in Angiogenesis andMetastasis)FASEB J.17(12)：1771-3(2003)报道的转移性癌症模型；和Idris等，″***素受体调节骨量、骨损失和破骨细胞活性″(Regulation ofBone Mass，Bone Loss and Osteoclast Activity by CannabinoidReceptors)Nat Med.11(7)：774-9(2005)报道的骨质疏松模型。通过引用将上述各参考模型和期刊参考文献全文纳入本文。也可使用目前已知或随后开发的任何其他动物疾病模型来证明本发明化合物对上述病症的功效。

对上述各个治疗实施方式而言，给药可通过口服、外用、透皮、胃肠道外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损伤内或施用于粘膜等途径进行。

因此，本发明另一方面涉及改变***素受体活性的方法。该方法包括提供本发明第一方面的化合物或本文所述的对***素受体有活性的任何其他化合物；和使细胞的***素受体与该化合物相接触，所述接触应改变该细胞的***素受体的活性。该细胞可以是体内(如上述治疗性治疗中所述)、离体或体外细胞系。

可通过使受体接触有效量的一种或多种本发明化合物，或通过使包含这种受体的细胞接触有效量的一种或多种这类化合物以使该细胞的受体与化合物发生接触，来影响和/或改变***素或相关受体的活性。接触可以是体外或体内接触。因此，正如本领域技术人员所理解的那样，“接触”指***素和/或相关受体和一种或多种化合物放在一起，以使该化合物结合或影响或改变受体活性。一种或多种这类化合物的有效改变和/或影响受体活性的用量可凭经验确定，如下所述，这种确定方式在本领域技术人员能力范围内。

对上述各种治疗方法或改变***素受体活性的方法而言，***素受体可以是CB1受体或CB2受体。用于调节CB1受体活性的化合物优选对CB1受体有选择性，更优选具有约10倍或更高的选择性。同样，用于调节CB2受体活性的化合物优选对CB2受体有选择性，更优选具有约10倍或更高的选择性。

可调节CB2受体活性的示范性化合物包括但不限于：(3′，5′-二氯-2，6-二羟基联苯基-4-基)(苯基)甲酮(化合物28)；(3′，5′-二氯-2-羟基-6-甲氧基联苯基-4-基)(苯基)甲酮(化合物29)；(3′，5′-二氯-2-羟基-6-甲氧基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物30)；(3′，5′-二氯-2，6-二羟基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物31)；3′-甲基-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2-醇(化合物39)；3′-甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-联苯基-2，6-二醇(化合物40)；3′，5′-二氯-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(化合物41)；或3′，5′-二氯-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2-醇(化合物42)。

可用于调节CB1受体活性的示范性化合物包括但不限于：3′-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(化合物43)；3′，5′-二氯-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(化合物44)；或3′，5′-二氯-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2-醇(化合物45)。

实施例

以下非限制性实施例和数据说明了与本发明化合物、组合物和/或方法有关的各个方面和特征，包括这类化合物在治疗***素受体介导的病症中的应用。与现有技术相比，本发明化合物、组合物和/或方法提供的结果和数据是令人惊讶的、意想不到的和与现有技术相反的。虽然使用数种化合物和部分和/或其取代基说明了本发明的实用性，但本领域技术人员应理解，用各种其他化合物和部分和/或取代基和疾病状态可获得相当的结果，它们均属于本发明范围。

实施例1：三芳基***素类的合成

为了合成该三芳基化合物的核心(core)，用三氟甲基甲磺酸活化香草醛(1)或丁香醛(2)，得到中间体3和4(方案4.1)。然后，在甲苯和水中，三苯基四钯和碳酸钾存在下，使这些中间体与不同硼酸发生微波辅助的Suzuki偶联反应(方案4.2)。用100W的照射使该反应保持在120℃15分钟。在无水THF中，使得到的醛5-8与苯基溴化镁或

1    香草醛(R₂＝H)       3    R₂＝H

2    丁香醛(R₂＝OCH₃)    4    R₂＝OCH₃

方案4.1(a)三氟甲基乙酸酐，无水DCM，-78℃

5    R′＝CH₃；R″＝H；R₁＝OCH₃；R₂＝H

6    R′＝CH₃；R″＝H；R₁＝OCH₃；R₂＝OCH₃

7    R′＝Cl；R″＝Cl；R₁＝OCH₃；R₂＝H

8    R′＝Cl；R″＝Cl；R₁＝OCH₃；R₂＝OCH₃

方案4.2(b)四-三苯基Pd(0)，K₂CO₃，甲苯，水，MW：100W，15分钟，120℃

噻吩-2-基溴化镁回流，获得醇9-16，然后氧化得到相应的酮(方案 4.3)。然后，在无水DCM中用BBr₃使酮脱保护，得到最终化合物25-31。还在-78℃下，在无水DCM中，用二甲基锌和氯化钛对酮17-24进行二甲基化，得到化合物32-38。然后，用BBr₃使中间体32-38脱保护，得到最终化合物39-45(方案4.4和方案4.5)。用以前公开的方案进行结合亲和力研究。

方案4.3(c)芳基溴化镁，无水THF，1N HCl；(d)PCC，无水DCM，16小时

方案4.4(e)BBr₃，无水DCM，-78℃，12小时

方案4.5(a)Me₂Zn，TiCl₄，无水DCM，-78℃(b)BBr₃，无水DCM，-78℃，12小时

按照上述内容，本发明化合物只受可获得的试剂和原料的限制。例如，本发明化合物可包含表1a所列类型的多种Y、R₁、R₂和X部分，但不限于此。可如上所述制备这种化合物，以通过活化醛(如中间体3-4)与相应硼酸(如Y-B(OH)₂)的反应提供这种Y部分。同样，这类化合物可包含表1b所示类型的W部分，但不限于此。可如上所述制备这种化合物，以通过双环醛(如中间体5-8)与相应格氏试剂(如W-MgBr)的反应提供这种W部分。部分X的种类只受所得醇上的化学基团(如羰基、亚胺、胺)的限制，如上所述。因此，为了不受限制和说明的目的，本发明化合物可包含表1a-b中所示种类的部分Y、X和W的任何组合。

表1b

合成

所有化学试剂均获自西格马奥德里奇公司(Sigma Aldrich)或费氏科技公司(Fisher Scientific Inc.)。通过在氢化钙或金属钠和苯甲酮上蒸馏，获得无水溶剂。在使用快速柱筒(Flash column cartridge)的SP1 Biotage***上，通过柱色谱纯化最终化合物和中间体。用Bruker

或Varian 500

NMR获得NMR谱图。使用两种单独的溶剂体系，即乙腈/水(0.1％TFA)和甲醇/乙腈进行梯度洗脱，以便对最终产物进行HPLC分析。利用WATERS生产的尺寸为3.9＊150mm的反相C-18 NOVA-PAK柱进行HPLC分析。

三氟-甲磺酸4-甲酰基-2，6-二甲氧基-苯基酯(3)

将香草醛(1)(2g，35.44mM)溶解于无水DCM中，冷却至-78C，然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(1当量)和碱2，6-二甲基吡啶(1当量)。然后在室温下搅拌该反应1小时。用Na₂CO₃溶液洗涤该反应混合物，然后用水和盐水洗涤，蒸发有机层获得油状物，通过快速色谱以40％EtOAc/己烷作溶剂体系进一步纯化得到3(48.3％)(R_f＝0.4540％EtOAc/己烷)。

三氟-甲磺酸4-甲酰基-2-羟基-6-甲氧基-苯基酯(4)

以与3相似的步骤对丁香醛(2)(1g，5.49mM)进行处理，得到三氟甲磺酸酯4。产物为油状物，产率52.4％(R_f＝0.52；40％EtOAc/己烷)。

2-甲氧基-3′-甲基-联苯基-4-醛(5)

在装有搅拌棒的微波管中将三氟甲磺酸酯3溶解于甲苯，然后加入苯基硼酸、四(三苯膦)Pd、碳酸钾和水。密封该管，在微波合成器中，在120℃和100W的条件下进行反应15分钟。该反应完成后，将该反应混合物溶解于DCM，用碳酸氢钠、水和盐水洗涤。用10％EtOAc/己烷作为溶剂体系，分离澄清粘稠油状产物。产率＝73.0％(R_f＝0.27；10％EtOAc/己烷)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ10.01(s，1H)，7.53(d，J＝15.00Hz，1H)，7.51(d，J＝15.00Hz，1H)，7.49(d，J＝10.00Hz，1H)，7.34(s，3H)，7.21(d，J＝7.0，1H)，3.89(s，3H)，2.41s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝249.2([M⁺23])

2，6-二甲氧基-3′-甲基-联苯基-4-醛(6)

以与5相似的步骤处理三氟甲磺酸酯4。利用20％EtOAc/己烷作溶剂体系，分离固体产物。产率＝69.7％(R_f＝0.56；20％EtOAc/己烷)MS：m/z(ESI，正)＝279.7([M⁺23])

3′，5′-二氯-2-甲氧基联苯基-4-醛(7)

以与7相似的步骤处理三氟甲磺酸酯3。利用10％EtOAc/己烷作溶剂体系，分离固体产物。产率＝73％(R_f＝0.53；10％EtOAc/己烷)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ10.04(s，1H)，7.54(d，J＝6.00Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(t，J＝3.9Hz，2H)，7.42(t，J＝4.00Hz，3H)，3.93(s，3H)，1.56(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝303.1([M⁺23])

3′，5′-二氯-2，6-二甲氧基联苯基-4-醛(8)

以与8相似的步骤处理三氟甲磺酸酯4。利用10％EtOAc/己烷作溶剂体系，分离固体产物。产率＝68.5％(R_f＝0.57；10％EtOAc/己烷)，¹HNMR，500MHz Varian，CDCl₃，

10.04(s，1H)，7.54(d，J＝6.00Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(t，J＝3.9Hz，2H)，7.42(t，J＝4.00Hz，3H)，3.93(s，3H)，1.56(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝333.6([M⁺23])

(2-甲氧基-3′-甲基-联苯基-4-基)-苯基-甲醇(9)

将醛5溶解于无水THF中，冷却至-20℃。然后，向该反应中加入苯基溴化镁(1.2当量，1.651mM)，再搅拌该反应2小时。通过TLC确定该反应完成后，用0.1N HCl淬灭该反应混合物，然后用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。然后蒸发有机层，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，通过快速色谱纯化产物，获得白色固体。产率＝78.0％(R_f＝0.48；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ10.01(s，1H)，7.53(d，J＝15.00Hz，1H)，7.51(d，J＝15.00Hz，1H)，7.49(d，J＝10.00Hz，1H)，7.34(s，3H)，7.21(d，J＝7.0，1H)，3.89(s，3H)，2.41s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝327.8([M⁺23])

(2-甲氧基-3′-甲基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲醇(10)

将醛5溶解于无水THF中，冷却至-20℃。然后，向该反应中加入噻吩-2-基溴化镁(1.2当量，1.651mM)，再搅拌该反应2小时。通过TLC确定该反应完成后，用0.1N HCl淬灭该反应混合物，然后用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，通过快速色谱纯化产物，获得白色固体。产率＝82.4％(R_f＝0.26；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.31(d，J＝2Hz，1H)，7.29(d，J＝4.00Hz，1H)，7.12(d，J＝9.50Hz，2H)，6.99(m，J＝9.50Hz，2H)，6.75(s，2H)，6.08(d，J＝4.00，1H)，3.73(s，3H)，2.37(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝333.5([M⁺23])

(2，6-二甲氧基-3′-甲基-联苯基-4-基)-苯基-甲醇(11)

利用与9相似的反应处理醛6。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，通过快速色谱纯化产物，获得白色固体。产率＝89.4％(R_f＝0.24；20％EtOAc/己烷)；MS：m/z(ESI，正)＝357.5([M⁺23])

(2，6-二甲氧基-3′-甲基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲醇(12)

利用与10相似的反应处理醛6。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，通过快速色谱纯化产物，获得白色固体。产率＝70.0％(R_f＝0.20；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.31(d，J＝2Hz，1H)，7.29(d，J＝4.00Hz，1H)，7.12(d，J＝9.50Hz，2H)，6.99(m，J＝9.50Hz，2H)，6.75(s，2H)，6.08(d，J＝4.00，1H)，3.73(s，6H)，2.37(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝327.8([M⁺23])

(3′，5′-二氯-2-甲氧基联苯基-4-基)(苯基)甲醇(13)

利用与9相似的反应处理醛7。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，通过快速色谱纯化产物，获得白色固体。产率＝79.2％(R_f＝0.27；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.42(d，J＝10.00Hz，2Hz)，7.38(d，J＝15.00Hz，2H)，7.36(d，J＝10.00，Hz，2H)，7.29(m，J＝24.00Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.01(s，1H)，5.88(s，1H)，3.81(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝382.8([M⁺23])

(3′，5′-二氯-2-甲氧基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲醇(15)

利用与10相似的反应处理醛7。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，通过快速色谱纯化产物，获得白色固体。产率＝80.8％(R_f＝0.29；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，δ7.32(t，J＝6.0Hz，1H)，7.29(t，J＝6.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2Hz，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.08(d，J＝4.Hz，1H)，3.74(s，3H)；IR：1602cm^-1，1255cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝388.0([M⁺23])

(3′，5′-二氯-2，6-二甲氧基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲醇(16)

利用与10相似的反应处理醛8。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，通过快速色谱纯化产物，获得白色固体。产率＝78.0％(R_f＝0.28；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.32(t，J＝6.00Hz，1Hz)，7.29(t，J＝6.00Hz，1H)，7.22(d，J＝4.00，Hz，2H)，6.99(d，J＝4.00Hz，2H)，6.74(s，2H)，6.08(d，J＝4.00Hz，1H)，3.74(s，6H)；I R：1582cm^-1，1235cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝387.2([M⁺23])

(2-甲氧基-3′-甲基-联苯基-4-基)-苯基-甲酮(17)

将醇9溶解于8ml DCM中，然后加入PCC(4当量，2.63mM)和硅藻土，搅拌该反应混合物8小时，然后用醚稀释，接着用碳酸氢钠(bicarb)溶液和盐水洗涤。分离有机层，减压干燥。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱，获得白色固体产物。产率＝90.5％(R_f＝0.57；20％EtOAc/己烷)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，

7.86(d，J＝10.00Hz，1H)，7.84(d，J＝15.00Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.52(s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(d，J＝10.00，1H)，7.36(d，J＝9.5Hz，2H)，7.33(t，J＝15.5Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5，1H)，3.86\(s，3H)，2.41(s，3H)MS：m/z(ESI，正)＝325.3([M⁺23])

(2-甲氧基-3′-甲基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(18)

以与17相似的步骤氧化醇10。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱，分离得到澄清油状物。产率＝93.74％(R_f＝0.53)，¹HNMR，500MHz Varian，CDCl₃，

7.778(d，J＝4.50Hz，1H)，7.759(d，J＝4.50Hz，1H)，7.339(t，J＝10.00Hz，1H)，7.208(t，J＝8.5Hz 1H)，7.175(t，J＝9.50Hz，1H)，7.156(s，2H)，3.788(s，3H)，2.404(s，3H)MS：m/z(ESI，正)＝325.3([M⁺23])

(2，6-二甲氧基-3′-甲基-联苯基-4-基)-苯基-甲酮(19)

以与17相似的步骤氧化醇11。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱，分离得到澄清油状物。产率＝89.25％(R_f＝0.56；20％EtOAc/己烷)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.32(d，J＝15.00Hz，2H)，7.29(d，J＝3.5Hz 2H)，7.36(s，2H)，7.25(s，1H)，7.21(s，1H)，7.19(d，J＝1.5，2H)，7.11(d，J＝7.5，1H)，6.91(m，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.37(s，3H)，1.72(s，6H)MS：m/z(ESI，正)＝339.4([M⁺23])

(2，6-二甲氧基-3′-甲基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(20)

以与17相似的步骤氧化醇12。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱。产率＝93.7％(R_f＝0.46；20％EtOAc/己烷)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，

7.77(d，J＝4.50Hz，1H)，7.75(d，J＝4.50Hz，1H)，7.33(t，J＝10.00Hz，1H)，7.20(t，J＝8.5Hz 1H)，7.17(t，J＝9.50Hz，1H)，7.15(s，2H)，3.78(s，6H)，2.40(s，3H)MS：m/z(ESI，正)＝361.2([M⁺23])

(3′，5′-二氯-2-甲氧基联苯基-4-基)(苯基)甲酮(21)

以与17相似的步骤氧化醇13。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱。产率＝88.48％(R_f＝0.42；20％EtOAc/己烷)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.85(d，J＝8.00Hz，2H)，7.62(m，J＝15.00Hz 1H)，7.50(m，J＝29.5，3H)，7.45(d，J＝1.5，2H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.00，2H)，3.89(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝380.4([M⁺23])

(3′，5′-二氯-2-甲氧基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(22)

以与17相似的步骤氧化醇14。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱。产率＝74.3％(R_f＝0.46；20％EtOAc/己烷)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.76(t，J＝9.5Hz，2H)，7.34(t，J＝4.00Hz，1H)，7.24(d，J＝2.00Hz，2H)，7.21(t，J＝9.0Hz，1H)，7.12(s，2H)，3.80(s，6H)，MS：m/z(ESI，正)＝386.2([M⁺23])

(3′5′-二氯-2，6-二甲氧基联苯基-4-基)(苯基)甲酮(23)

以与17相似的步骤氧化醇15。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱。产率＝79.25％(R_f＝0.46；20％EtOAc/己烷)，¹H NMR，300MHz Varian，CDCl₃，δ7.85(d，J＝17.7Hz，2H)，7.63(t，J＝20.00Hz，1H)，7.53(t，J＝23.00Hz，3H)，6.95(d，J＝10.0Hz，2H)，6.71(d，J＝11.00Hz，1H)，3.86(s，6H)，MS：m/z(ESI，正)＝402.3([M⁺23])

(3′5′-二氯-2，6-二甲氧基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(24)

以与17相似的步骤氧化醇16。用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行快速色谱。产率＝83.5％(R_f＝0.43)，¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.766(t，J＝9.5Hz，2H)，7.341(t，J＝4.00Hz，1H)，7.245(d，J＝2.00Hz，2H)，7.210(t，J＝9.0Hz，1H)，7.1250(s，2H)，3.805(s，6H)，MS：m/z(ESI，正)＝416.2([M⁺23])

(2-羟基-3′-甲基联苯基-4-基)(苯基)甲酮(25)

将酮17溶解于无水DCM中，将所得溶液冷却至-78℃。然后逐滴加入BBr₃(1.5当量，0.49mM)，使该反应混合物升温至室温，再搅拌12小时。通过TLC确定该反应完成后，用甲醇稀释反应混合物，然后用碳酸氢钠、水和盐水洗涤。接着，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行柱色谱。产率＝46.5％(R_f＝0.31；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，300MHzVarian，CDCl₃δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.43(d，J＝6.3Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.34(s，2H)，7.27(m，1H)，2.46(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝325.5([M⁺23])。HPLC保留时间：11.246分钟和10.804分钟；纯度97.92％。

(2，6-二羟基-3′-甲基-联苯基-4-基)-苯基-甲酮(26)

利用与25相似的反应使酮18脱保护。接着，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行柱色谱。产率＝53.1％(R_f＝0.24；20％EtOAc/己烷)，¹HNMR，300MHz Varian，CDCl₃，δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.43(d，J＝6.3Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.34(s，2H)，7.27(m，1H)，2.46(s，3H)；IR：1637cm^-1，1568cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝327.0([M⁺23])。HPLC保留时间：12.423分钟和11.150分钟；纯度99.59％。

(2-羟基-6-甲氧基-3′-甲基-联苯基-4-基)-苯基-甲酮(27)

利用与25相似的反应使酮19脱保护。接着，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行柱色谱。产率＝39.0％(R_f＝0.40；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.87(d，J＝1.0Hz，1H)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.49(t，J＝15.5Hz，2H)，7.42(t，J＝15.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝10.5Hz，2H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝1.0Hz，1H)，5.21(s，1H)，3.78(s，1H)，2.42(s，1H)；I R：1632cm^-1，1560cm^-1，1257cm^-1，1020cm^-1；I R：2915，1640，1571，1219cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝([M⁺23])。HPLC保留时间：12.725分钟和10.885分钟；纯度100％。

(3′，5′-二氯-2，6-二羟基联苯基-4-基)(苯基)甲酮(28)

利用与25相似的反应使酮20脱保护。接着，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行柱色谱。产率＝32.2％(R_f＝0.45；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.84(m，J＝12.0Hz，2H)，7.61(t，J＝10.0Hz，3H)，7.50(m，J＝19.5Hz，3H)，7.42(d，J＝2.00Hz，1H)，7.30(d，J＝2.00Hz，1H)，6.98(s，2H)，I R：1727cm^-1，1571cm^-1，1037cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝382.0([M⁺23])。HPLC保留时间：14.173分钟和12.661分钟；纯度98.68％。

(3′，5′-二氯-2-羟基-6-甲氧基联苯基-4-基)(苯基)甲酮(29)

利用与25相似的反应使酮21脱保护。接着，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行柱色谱。产率＝29.1％(R_f＝0.27；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.85(m，J＝9.5Hz，2H)，7.61(t，J＝15.0Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝5.50Hz，1H)，7.30(d，J＝2.00Hz，2H)，7.03(d，J＝1.0Hz，1H)，7.00(d，J＝1.0Hz，1H)，5.36(s，1H)，3.78(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝382.0([M⁺23])。HPLC保留时间：9.904分钟和8.362分钟；纯度88.58％。

(3′5′-二氯-2-羟基-6-甲氧基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(30)

利用与25相似的反应使酮21脱保护。接着，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行柱色谱。产率＝22.2％(R_f＝0.31；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.76(m，J＝5.0Hz，2H)，7.42(t，J＝3.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.50Hz，1H)，7.12(d，J＝1.00Hz，1H)，7.04(d，J＝1.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，3.81(s，3H)；I R：1637cm^-1，1573cm^-1，1512cm^-1，1252cm^-1，1099cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝402.0([M⁺23]).HPLC保留时间：15.260分钟和13.313分钟；纯度100％。

(3′，5′-二氯-2，6-二羟基联苯基-4-基)(噻吩-2-基)甲酮(31)

利用与25相似的反应使酮24脱保护。接着，用20％EtOAc/己烷作为溶剂体系，对产物进行柱色谱。产率＝37.7％(R_f＝0.47；20％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.76(m，J＝7.5Hz，2H)，7.48(t，J＝4.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，2H)，7.19(t，J＝9.0Hz，1H)，7.06(s，2H)，MS：m/z(ESI，正)＝388.2([M⁺23])。HPLC保留时间：12.084分钟；纯度100％。

2-甲氧基-3′-甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-联苯基(32)

将4ml无水DCM冷却至-78℃，然后先加入TiCl₄(6当量，2.96mM)，然后加入(CH₃)₂Zn(6当量，2.96mM)。再搅拌该反应混合物10分钟，接着逐滴加入无水DCM配制的酮17。在室温下搅拌该反应混合物约12小时。然后用冰淬灭，用DCM稀释，接着用碳酸氢盐饱和溶液、盐水和水洗涤。收集有机层，减压蒸发，用10％EtOAc/己烷进行快速色谱以便纯化产物。产率＝37.5％(R_f＝0.56；10％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.31(d，J＝1.5Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.28(s，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝15.5Hz，2H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(m，J＝9.5，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.37(s，3H)，1.72(s，6H)；MS：m/z(ESI，正)＝339.4([M⁺23])

2-(2-(2-甲氧基-3′-甲基联苯基-4-基)丙-2-基)噻吩(33)

用与32类似的步骤使酮18二甲基化。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝63.7％(R_f＝0.43；10％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.44(t，J＝10.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(t，J＝19.0Hz，2H)，7.17(d，J＝6.5Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝4.0Hz，1H)，6.54(s，2H)，3.82(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝345.5([M⁺23])

2，6-二甲氧基-3′-甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-联苯基(34)

用与32类似的步骤使酮19二甲基化。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝67.19％(R_f＝0.48)；¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.317(d，J＝1.0Hz，1H)，7.300(m，J＝7.5Hz，3H)，7.261(m，2H)，7.198(m，1H)，7.434(d，J＝6.3Hz，2H)，7.158(d，J＝4.0Hz，1H)，7.133(s，1H)，7.111(d，J＝7.5Hz，1H)，3.628(s，6H)，1.728(s，6H)；MS：m/z(ESI，正)＝369.2([M⁺23]).

-(2-(2，6-二甲氧基-3′-甲基联苯基-4-基)丙-2-基)噻吩(35)

用与32类似的步骤使酮20二甲基化。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝68.3％(R_f＝0.48；10％EtOAc/己烷)；¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(t，J＝24.0Hz，3H)，6.94(t，J＝9.5Hz，1H)，6.89(d，J＝4.5Hz，1H)，6.58(s，2H)，3.67(s，6H)，1.82(s，6H)，MS：m/z(ESI，正)＝375.4([M⁺23])

3′，5′-二氯-2-甲氧基-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基(36)

用与32类似的步骤使酮21二甲基化。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝65.7％(R_f＝0.46；10％EtOAc/己烷)；¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.54(d，J＝14.0Hz，1H)，7.401(d，J＝15.0Hz，2H)，7.36(d，J＝25.0Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(m，J＝15.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.52(d，J＝3.5Hz，1H)，6.38(t，J＝4.5Hz，1H)，6.11(d，J＝3.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝394.3([M⁺23])

3′，5′-二氯-2，6-二甲氧基-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基(37)

用与32类似的步骤使酮22二甲基化。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝49.5％(R_f＝0.49；10％EtOAc/己烷)；¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.54(d，J＝14.0Hz，1H)，7.40(d，J＝15.0Hz，2H)，7.36(d，J＝25.0Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(m，J＝15.0Hz，2H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.52(d，J＝3.5Hz，1H)，6.38(t，J＝4.5Hz，1H)，6.11(d，J＝3.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，MS：m/z(ESI，正)＝394.3([M⁺23])

2-(2-(3′，5′-二氯-2，6-二甲氧基联苯基-4-基)丙-2-基)噻吩(38)

用与32类似的步骤使酮23二甲基化。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝46.3％(R_f＝0.38；10％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.27(d，J＝2.0Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(t，J＝9.0Hz，1H)，6.88(d，J＝6.5Hz，1H)，6.56(s，2H)，3.67(s，6H)，1.51(s，6H)，MS：m/z(ESI，正)＝430.3([M⁺23])

3′-甲基-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2-醇(39)

利用使酮17-24脱保护所需的步骤进行脱保护。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝43.7％(R_f＝0.22；10％EtOAc/己烷)¹HNMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.35(t，J＝15.00Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.28(s，2H)，7.26(m，J＝9.0Hz，3H)，7.19(d，J＝6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝2.0Hz，2H)，6.82(d，J＝10.0Hz，1H)，5.18(s，1H)，1.70(s，6H)；I R：3374cm-1，3054cm^-1，1637cm^-1MS：m/z(ESI，正)＝325.18([M⁺23])。HPLC保留时间：13.313分钟和12.395分钟；纯度94.73％。

3′-甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-联苯基-2，6-二醇(40)

利用使酮17-24脱保护所需的步骤进行脱保护。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化得到澄清油状产物。产率＝64.7％(R_f＝0.12；10％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.44(m，J＝15.00Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.28(d，J＝4.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23(s，1H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，7.18(s，1H)，6.46(m，J＝8.5Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.41(s，3H)，1.67(s，6H)；IR：2966cm^-1，1631cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝341.5([M⁺23])。H PLC保留时间：14.923分钟和15.675分钟；纯度96.09％。

3′，5′-二氯-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(41)

利用使酮17-24脱保护所需的步骤进行脱保护。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化得到澄清油状产物。产率＝46.6％(R_f＝0.24；10％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.40(d，J＝1.5Hz，2H)，7.34(t，J＝3.5Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，2H)，7.20(m，J＝7.5Hz，3H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，4.84(s，1H)，1.69(s，6H)；MS：m/z(ESI，正)＝380.7([M⁺23])。HPLC保留时间：13.397分钟和12.054分钟；纯度97.1％。

3′，5′-二氯-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2-醇(42)

利用使酮17-24脱保护所需的步骤进行脱保护。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化得到澄清油状产物。产率＝40.9％(R_f＝0.27；10％EtOAc/己烷)¹H NMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.40(d，J＝1.5Hz，2H)，7.34(t，J＝3.5Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，2H)，7.20(m，J＝7.5Hz，3H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，4.84(s，1H)，1.69(s，6H)；MS：m/z(ESI，正)＝380.7([M⁺23])。HPLC保留时间：12.392分钟和14.668分钟；纯度93.33％。

3′-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(43)

利用使酮17-24脱保护所需的步骤进行脱保护。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝43.7％(R_f＝0.22；10％EtOAc/己烷)¹HNM R，500M Hz Varian，CDCl₃，δ7.44(t，J＝10.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(t，J＝19.0Hz，2H)，7.17(d，J＝6.5Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝4.0Hz，1H)，6.54(s，2H)，4.82(s，2H)，1.76(s，6H)；IR：2968cm^-1，1629cm^-1，1517cm^-1；MS：m/z(ESI，正)＝349.6([M⁺23])。HPLC保留时间：14.151分钟和10.885分钟；纯度95.01％。

3′，5′-二氯-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(44)

利用使酮17-24脱保护所需的步骤进行脱保护。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝43.7％(R_f＝0.20；10％EtOAc/己烷)¹HNMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，2H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，6.50(s，2H)，6.44(s，2H)，1.78(s，6H)；MS：m/z(ESI，正)＝402.7([M⁺23])。H PLC保留时间：12.648分钟和11.267分钟；纯度100％。

3′，5′-二氯-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2-醇(45)

利用使酮17-24脱保护所需的步骤进行脱保护。用10％EtOAc/己烷进行快速色谱，以便纯化产物。产率＝43.7％(R_f＝0.25；10％EtOAc/己烷)¹HNMR，500MHz Varian，CDCl₃，δ7.36(t，J＝4.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，2H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝5.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.47(s，1H)，3.66(s，1H)，1.78(s，6H)；MS：m/z(ESI，正)＝386.5([M⁺23])。HPLC保留时间：13.384分钟和10.804分钟；纯度98.54％。

实施例2：受体结合试验

用人CB1受体转染的HEK293细胞的细胞膜和用人CB2受体转染的CHO-K1细胞的细胞膜购自帕金埃尔默生命科学公司(Perkin-Elmer LifeSciences，Inc.)。比活为120Ci/mmol的[³H]CP 55，940获自帕金埃尔默生命科学公司。所有其他化学品和试剂均获自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。该试验在获自密理博公司(Millipore，Inc.)的装有孔径大小为1.2微米的玻璃纤维滤器(亲水性，GFC滤器)的96孔板中进行。在进行该试验前，将该滤器浸没在0.05％聚乙烯亚胺溶液中，并用5x去离子水洗涤。在96孔真空歧管(密理博公司)上进行过滤，在实验结束时用移液器尖头将滤液直接泵送输出至闪烁瓶中，闪烁瓶中装有5ml闪烁混合物Ecolite(+)(费氏科学公司(Fisher Scientific))。在贝克曼LS6500型闪烁计数器上进行计数。药物溶液用DMSO制备，将放射性配体溶解于乙醇。

培育缓冲液：50mM TRIS-HCI、5mM MgCl₂、2.5mM EDTA、0.5mg/ml无脂肪酸的牛血清白蛋白，pH 7.4。

CB1受体的结合方案：在200μl总体积中，将8μg膜(20μl培育缓冲液的1∶8稀释液)与5μl药物溶液(10^-4M至10^-12M)和5μl 5.4nM[³H]CP 55，940一起在30℃孵育90分钟。用10μM WIN55，212-2(Ki＝4.4nM)测定非特异性结合。过滤该膜，用7x0.2ml冰冷的培育缓冲液洗涤滤器，空气真空干燥。

CB2受体的结合方案。在200μl总体积中，将15.3μg膜(20μl培育缓冲液的1∶20稀释液)与5μl药物溶液(10^-4M-10^-12M)和5μl 10nM[³H]CP 55，940一起在30℃孵育90分钟。用10μM WIN55，212-2(Ki＝4.4nM)测定非特异性结合。过滤该膜，用7x0.2ml冰冷的培育缓冲液洗涤滤器，空气真空干燥。

数据累积和统计学分析。将浓度范围是10^-4M至10^-12M的药物一式三份地加入各实验中，用GP公司(GraphPad)Prism软件测定单个摩尔IC₅₀值。利用Cheng和Prusoff等式(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)，通过引用全文纳入本文)测定各药物的相应K_i值。最终数据表示为n≥3次实验的K_i±S.E.M。

表2a

表2b

表2c

实施例3：三芳基***素类在A549细胞系中的抗炎活性

人肺腺癌细胞系A549(肺泡II型上皮样)细胞(ATCC，弗吉尼亚州玛纳萨斯(Manassas，VA))在补充有10％热灭活胎牛血清、2mM L-谷胺酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM生长培养基中培养。

质粒pNF-κB-SEAP-NPT由韩国国立大学的Y.S.Kim博士提供。此种质粒包含与κB效应元件偶联的分泌型碱性磷酸酶(SEAP)报道基因。激活后，NF-κB转运至核并结合于κB效应元件，引起转录活化。这种激活促使产生SEAP报道物，其分泌到细胞培养物上清中后可被检测到。该质粒的新霉素磷酸转移酶(NPT)区提供对抗菌素G-418的抗性。

借助GJ(GeneJammer)转染试剂(加利福尼亚州拉霍亚的司查塔基公司(Stratagene，La Jolla，CA))，按照生产商说明书，用pNF-κB-SEAP-NPT稳定转染A549细胞。转染24小时后，加入G-418(500μg/ml)，以选择稳定转染NF-κB的细胞。选择抗性集落，并在补充有500μg/ml G-418的生长培养基中培养。

以前的实验已证明，A549细胞通过激活促炎转录因子NF-κ而对促炎细胞因子TNF-α作出反应。这种作用是剂量依赖性的，在10ng/mL TNF-α时观察到最大作用。可利用具有抗炎活性的化合物抑制此种NF-κB的激活。

在处理前一天，用1mL含1％FCS的DMEM将转染细胞接种于24孔培养板，细胞密度为6x10⁴个细胞/孔。处理当天，吸出培养基。用PBS洗涤后，加入1mL含有1％FCS、10ng/mL TNF-α和不同浓度的测试化合物的培养基。在18小时时收集细胞培养物上清。利用Great EscAPe^TM化学发光试剂盒(加州芒廷维尤的克隆泰克公司(Clontech，Mountain View，CA))测定50μL上清液中的SEAP产量。简要说，将样品在65℃培育30分钟以使内源性碱性磷酸酶(alkaline phosphate)失活。与测定缓冲液平衡5分钟后，加入化学发光底物和增强剂。10分钟后测定化学发光。SEAP产量增加导致化学发光水平提高，其对应于NF-κB活性。通过与单用TNF-α处理细胞时相比，用TNF-α和测试化合物处理细胞时化学发光值降低来确定能够抑制TNF-α引起的NF-κB激活的化合物。

在处理前一天，用1mL含1％FCS的DMEM将A549细胞接种于24孔培养板，细胞密度为6x10⁴个细胞/孔。处理当天，吸出培养基。用PBS洗涤后，加入1mL含有1％FCS、10ng/mL TNF-α和不同浓度的测试化合物的培养基。在18小时时收集样品，并立即转移到-80℃直到分析时使用。

匹配使用多重珠免疫测定试剂盒(加州卡马里奥的生物源公司(Biosource，Camarillo，CA))与

200^TM***，测定细胞培养物上清液中IL-6和CXCL-8的水平。用50％培养基、50％缓冲液连续稀释制备标准溶液，使它们与样品所在的基质相同。将标准品和样品与含有包被IL-6和CXCL-8的特异性捕获抗体的珠粒的溶液混合。各捕获抗体结合于具有已知内部荧光的特定珠粒群。鲁米耐克斯(Luminex)***可分辨珠粒的内部荧光，从而检测同一孔中的多种分析物。过夜孵育使蛋白质与捕获抗体复合后，洗涤孔，并将珠粒重悬在测定缓冲液中。加入IL-6和CXCL-8特异性的生物素化报道抗体，培育1.5小时。通过洗涤去除未结合抗体，加入链霉亲和素-藻红蛋白(PE)并培育30分钟。链霉亲和素结合于报道抗体上的生物素。去除未结合的试剂，通过鲁米耐克斯***分析样品。该***利用流式细胞术***以及能够激发珠粒内部染料和PE的激光。该机器能区分具有不同内部荧光的珠粒的信号，并测定通过蛋白质-抗体相互作用结合于这些珠粒的PE的荧光强度。这种荧光强度表示为各孔中每种细胞因子100个珠粒的平均值。通过从未知点向标准曲线拟合荧光强度，以内插法测定浓度。

与不用TNF-α处理的细胞相比，用促炎细胞因子TNF-α处理的细胞的IL-6和CXCL-8产量提高。用抗炎化合物处理细胞阻断了TNF-α的炎症作用，并且产生的IL-6和CXCL-8水平类似于不用TNF-α处理的细胞。

化合物	CB-1Ki(nM)	CB-2Ki(nM)	NF-κB降低	IL-6降低	CXCL-8降低	CCL-2降低
							15c	＞1000	1.66(±0.38)	30％	55％	ND	ND
16e	＞1000	0.27(±0.09)	45％	90％	80％	ND
							25b	＞1000	454(±30.21)	15％	ND	ND	ND
26c	983.3(±30.32)	159.1±2.92	67±9％(n＝9)	ND	59±5％(n＝7)	61±19％(n＝7)
							27a	＞1000	225(±17.35)	45％	ND	50％	ND
27b	＞1000	225(±17.35)	38±10％(n＝7)	ND	27±15％(n＝6)	32±9％(n＝6)
							28d	27(±23)	2.94(±1.69)	35％	15％	5％	ND
29c	＞1000	4.77(±0.57)	50％	＜5％	＜10％	ND
							30d	503(±58)	2.32(±0.53)	40％	45％	ND	ND
31b	＞1000	1.75(±0.21)	55％	35％	ND	ND

^a＝1nM；^b＝10nM；^c＝100nM；^d＝1μM；^e＝4μM；ND＝未测定

实施例4：CB1和CB2配体在爪水肿模型中的体内应用

将10ml/kg溶解于橄榄油的三芳基***素化合物口服给予C57BL/6J小鼠(6-8周龄)，1小时后，向左后爪的足垫内注射角叉聚糖(50μl 1％溶液)。给药后4小时(即注射角叉聚糖后3小时)，通过容积测量器(plethysmometer)(UB公司(Ugo Basile))评估本发明***素衍生物和运载体对角叉聚糖诱导的荷重改变和爪体积改变的影响。

实施例5：利用CB1和CB2配体调节骨量的体内模型

将缺失CNR2基因的小鼠(CB2-/-小鼠)与野生型C57BL/6J小鼠杂交10代，产生同类系C57BL/6J CB2-/-品系。由于股骨密度高，能够出现大量骨损失，所以在正常的C3H小鼠(Harlan，Israel)中分析CB2信号转导对OVX诱导的骨损失的影响。由于C57BL/6J雌性小鼠的小梁骨骨体积密度低，所以在这种动物中OVX诱导的骨损失绝对量较低，需要大样本来才能获得统计学显著性。此外，OVX C57BL/6J小鼠中钙黄绿素标记包(packet)的数量常常太少，以至于无法计算小梁区(trabecular compartment)的骨形成参数。

本发明的三芳基CB1或CB2配体的溶液经腹膜内途径注射给OVX和对照小鼠，每天一次(1毫克剂量)。为了研究骨形成，通过荧光染料钙黄绿素(西格玛公司)对所有报道的活的动物中新形成的骨进行标记，处死前4天和前1天进行腹膜内注射(15mg/Kg)。各个实验中使用8-10只8-11或51周龄的小鼠的组。

实施例6：在鼠急性肺损伤(ALI)模型中评价抗炎活性的体内模型

将动物随机分成三组：生理盐水对照(第1组；n＝6)、LPS+药物运载体(第2组；n＝5)或LPS+CB1或CB2配体(第3组；n＝6)。在深度麻醉(***∶赛拉嗪100∶10mg/kg)下，作1-cm前侧中线颈部切口，以暴露气管。使用27G胰岛素注射器，给动物气管内(i.t.)注射(50μL)LPS(16微克/克体重)或生理盐水(0.9％氯化钠)。用4-0丝线缝合该切口，将该小鼠转移到保暖笼中使其恢复。LPS刺激后6小时，给第2组和第3组动物腹膜内(i.p.)注射本发明三芳基CB1或CB2配体或单独的运载体。给予LPS后24小时处死动物，收集支气管肺泡灌洗(BAL)液体和肺。用20G注射器***气管，用无菌PBS(1mL)进行三次BAL。回收的BAL液体在400g，4℃离心10分钟，将上清液储存于-80℃。通过流式细胞术测定总的炎性细胞计数。利用伯乐(Bio-Rad)蛋白质测定试剂盒(加州赫尔克里斯的伯乐实验室公司(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA))测定小鼠白蛋白水平。

细胞因子/趋化因子的测定：配合利用珠光

多重细胞因子分析试剂盒(弗吉尼亚州夏洛茨维尔的昂斯特公司(Upstate，Charlottesville，VA))与

200^TM***，按照生产商方案测定BAL液体样品中各种细胞因子/趋化因子，包括但不限于TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和MCP-1的浓度

髓过氧化物酶活性测定：肺髓过氧化物酶(MPO)活性是嗜中性粒细胞蓄积的指标，利用MPO活性测定试剂盒，按照生产商说明书(加拿大阿尔伯达省卡尔加里市的赛托斯托公司(Cytostore Inc.，Calgary，Alberta，Canada))进行测定。简要说，将冷冻的肺称重，并在十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)缓冲液(去离子蒸馏水配制的0.5％HTAB)中匀浆。对匀浆物进行涡旋处理，并于15,000g离心2分钟。在96孔板中，将上清液试样(20μL)与含有磷酸钾缓冲液、0.0005％H₂O₂和0.0167％邻联二茴香胺二盐酸盐的测定缓冲液(200μL)混合。用96孔多模式检测器(加州富勒敦的贝克曼库尔特公司的(DTX 880，Beckman Coulter，Fullerton，CA))，在30秒内动态读取450nm吸光度，测定上清液的MPO活性。根据肺重量调整结果，表示为MPO单位/毫克肺重。

ALI的形态学评估.i.t.滴注LPS后24小时切除肺，以便进行形态学检测。室温下i.t.滴注磷酸盐缓冲的中性***(10％)24小时，以固定肺。将肺包埋在石蜡中，组织切片和苏木精伊红染色后，进行组织学检查。组织学检查由董事会(board)授权的兽医病理学家依盲法进行。

实施例7：在原代大鼠II型肺上皮细胞中评估抗炎活性

用***麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，放血处死，切除肺。向气管中插管，通过肺动脉向肺部血管灌注溶液II(140mM NaCl，5mM KCl，2.5mM Na₂HPO₄，10mM HEPES，1.3mM MgSO₄和2.0mM CaCl₂；pH 7.4)，以去除循环细胞。用溶液I(140mM NaCl，5mM KCl，2.5mMNa₂HPO₄，6mM葡萄糖，0.2mM EGTA和10mM HEPES；pH 7.4)灌洗气道，以去除游离的非上皮细胞。将弹性蛋白酶(4.3单位/毫升，用溶液II配制；新泽西州雷克伍德的沃明顿生物化学公司(WorthingtonBiochemical Corporation，Lakewood，NJ))滴注到气道中，37℃培育10分钟。重复进行该步骤，去除大气道和心脏。在5ml FBS中切碎剩余的肺组织，每4个肺使用250μL 250μg/ml的DNA酶(西格玛公司)。切碎的肺通过纱布过滤，然后用硝基纤维素膜过滤，收集细胞悬液。将该悬浮液离心并重悬于AT II培养基[含有10％热灭活FBS(犹他州洛根的海克隆公司(HyClone，Logan，UT))、4mM谷胺酰胺、1％青链霉素和0.25μM两性霉素B(西格玛公司)的DMEM]中，接种于IgG包被的未处理皮氏培养皿平板。将该平板培育1小时，使非上皮细胞如巨噬细胞结合于IgG。“摇动”该平板，使非特异性结合的细胞松动，汇集并计数。培养板用32.3μg/mL人纤连蛋白(印第安纳州印第安纳波利斯的罗氏生命科学公司(Roche LifeSciences，Indianapolis，IN))包被，以3x10⁶/孔接种到AT II培养基中直至汇合。分离后第2天进行实验。用尼罗河红(Nile Red)(西格玛公司)染色片层体，以鉴定AT II细胞，在第2天＞90％的细胞为尼罗河红染色阳性。用新鲜AT II培养基使细胞血清饥饿过夜，然后用包含10ng/mL重组大鼠TNF-α(加州卡马里奥的生物源公司)、包含或不含本发明三芳基CB1或CB2配体的培养基培育18小时。18小时时，收集样品并储存于-80℃，直到进行如上所述的细胞因子/趋化因子分析。

实施例8：在鼠肺泡巨噬细胞中评估抗炎活性

在37℃5％CO₂的条件下，用含有L-谷胺酰胺以及1％青霉素-链霉素和5％热灭活胎牛血清的赛格露(Cellgro)RPMI 1640培养基培养获自ATCC的鼠肺泡巨噬细胞(MH-S)。以5x10⁵的密度将该细胞接种于克斯塔(Costar)24孔细胞培养板培养过夜。用脂多糖(LPS；100ng)和本发明三芳基CB1或CB2配体，或者运载体处理细胞。0、2、6和24小时时，收集样品并储存于-80℃，直到进行如上所述的细胞因子/趋化因子分析。

实施例9：评估抗癌活性

利用下述方法检测代表性化合物组(如下所示)对人肺癌(DMS-135和H69AR)、***癌(DU-145)、结直肠癌(HCT-15)和胰腺癌(BxPC-3)细胞系的抗癌活性，结果见表3。

表3

n.a.＝无活性；n.d.＝未测定

人癌细胞DU-145、DMS-135、H69AR、HCT-15和BxPC-3(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)，ATCC)按照提供商的推荐条件在补充的培养基中培养。用100μl总体积的所述补充培养基将细胞系接种于96孔平底板中，70％汇合，37℃孵育过夜使其贴壁。将剂量递增的药物加入该培养物中，18小时后用BT协同2型多重检测酶标仪(BioTek Synergy 2 Multidetection Microplate Reader)分析细胞死亡。通过将各个条件下WST-8试验(泊锦道分子技术公司(Pojindo MolecularTechnologies))测得的450nm吸光度与未处理对照细胞作比较，计算各个时间点上培养物中活细胞的百分数。

通过扩展实施例9的方法，也可将本发明用于治疗中枢神经***的癌生长体和/或诱导这种生长体中的细胞死亡。按照本发明，本文所述类型的各种***素化合物，包括但不限于上述化合物均可与治疗人胶质瘤和/或脑癌的方法联用。通过说明这些实施方式，可提供或使用(如上所述)一种或多种本发明化合物，以接触和/或治疗人脑(例如但不限于U-87和T-98)癌症，观察到细胞死亡和/或相关效应。

虽然出于说明目的详细描述了本发明，但应理解，这些详细描述只是为了说明，本领域技术人员在不背离所附权利要求书限定的本发明构思和范围的情况下，可以对其作出改动。

Claims (25)

1.一种选自下式化合物的化合物及其盐和前药：

式中，

X选自

部分；

Y选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基部分；

R₁和R₂各自独立地选自H、OH、烷基、烷氧基、

或-O(OC)-R₇部分；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢或烷基部分；和

W选自下组：芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是

式中R₈-R₁₂各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、氨基、乙酰基、乙酰胺基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、氰基、N-甲基氨基、N-乙基氨基N，N-二乙基氨基、N，N-二甲基氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺酰基氨基、亚甲二氧基、甲磺酰基、氨磺酰基和磺酰基氨基。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是

式中R₁₃和R₁₄各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、氨基、乙酰基、乙酰胺基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和氰基。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是

式中R₁₅和R₁₆各自独立地选自下组：氢、氟、氯、溴、氨基、乙酰基、乙酰胺基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、硝基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、羧基、甲酰基、羟甲基、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和氰基。

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W选自下组：2-噁唑基、4-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-(1，2，3-噻二唑基)、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。

6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y选自下组：2-乙酰胺基苯基-、3-乙酰胺基苯基-、4-乙酰胺基苯基-、3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基-、4-乙酰氧基-4-甲氧基苯基-、4-乙酰氧基苯基-、3-乙酰氧基苯基-、5-乙酰基-2-氯苯基-、4-乙酰基-3-氟苯基-、5-乙酰基-2-氟苯基-、2-乙酰基苯基-、3-乙酰基苯基-、4-乙酰基苯基-、3-氨基羰基苯基-、4-氨基羰基苯基-、2-氨基-5-氯苯基-、4-氨基-3-甲氧基苯基-、2-氨基-5-甲基苯基-、2-氨基-4-甲基苯基-、5-氨基-2-甲基苯基-、4-氨基-2-甲基苯基-、4-氨基-3-硝基苯基-、4-氨基-3-硝基苯基-、3-氨基苯基-、2-氨基苯基-、4-氨基苯基-、4-苄氧基-2-氟苯基-、4-苄氧基-3-氟苯基-、3-苄氧基-4-甲氧基苯基-、2-苄氧基苯基-、3-苄氧基苯基-、4-苄氧基苯基-、2，4-双(三氟甲基)苯基-、3，5-双(三氟甲基)苯基-、4-溴苯胺基-、4-溴-2，5-二甲基苯基-、2-溴-5-氟苯基-、2-溴-6-氟苯基-、2-溴甲基苯基-、3-溴甲基苯基-、4-溴甲基苯基-、4-溴苯酚-、4-溴苯基-、4-正丁基苯-、2-(叔丁基羰基氨基)苯基-、2-(叔丁基羰基氨基)苯基-、4-异丁基苯基-、4-叔丁基苯基-、4-羧基-3-氟苯基-、2-羧基苯基-、3-羧基苯基-、4-羧基苯基-、2-氯-4-羧基苯基-、2-氯-5-羧基苯基-、3-氯-4-羧基苯基-、4-氯-2-氟苯基-、2-氯-4-氟苯基-、2-氯-5-甲酰基苯基-、2-氯-5-羟甲基苯基-、3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基-、2-氯-5-甲氧基苯基-、3-氯-5-甲氧基苯基-、2-氯-4-甲基苯基-、2-氯-5-甲基苯基-、2-氯苯基-、3-氯苯基-、4-氯苯基-、2-氯-4-三氟甲基苯基-、2-氯-5-三氟甲氧基苯基-、3-氯-5-三氟甲基苯基-、4-氯-3-三氟甲基苯基-、4-氯-2-三氟甲基苯基-、3-氰基-4-氟苯基-、2-氰基甲氧基苯基-、4-氰基甲氧基苯基-、3-氰基甲氧基苯基-、2-氰基苯基-3-氰基苯基-、2，4-二氯苯基-、3，4-二氯苯基-、3，5-二氯苯基-、3-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基-、4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基-、3，5-二氟-2-甲氧基苯基-、2，3-二氟苯基-、2，4-二氟苯基-、3，5-二氟-2-甲氧基苯基-、2，4-二甲氧基苯基-、2，5-二甲氧基苯基-、2，6-二甲氧基苯基-、3，5-二甲基异噁唑-4-基-、3，5-二甲基-4-甲氧基苯基-、2，3-二甲基苯基-、3，4-二甲氧基苯基-、3，5-二甲基吡唑-4-基-、2-乙氧基羰基苯基-、3-乙氧基羰基苯基-、4-乙氧基羰基苯基-、4-乙基苯-、3-氟-4-甲酰基苯基-、4-氟-3-甲酰基苯基-、5-氟-2-甲氧基羰基苯基-、2-氟-5-甲氧基苯基-、3-氟-4-甲氧基苯基-、2-氟-5-甲基苯基-、4-氟-2-甲基苯基-、2-氟苯基-、3-氟苯基-4-氟苯基-、2-氟-4-三氟甲基苯基-、3-甲酰基-4-甲氧基苯基-、2-甲酰基-5-甲氧基苯基-、5-甲酰基-2-甲氧基苯基-、2-甲酰基苯基-、3-甲酰基苯基-、4-甲酰基苯基-、4-羟基-3，5-二甲基-4-苯基-、3-羟基-4-乙氧基羰基苯基-、4-羟基-3-甲氧基苯基-、3-(羟基甲基)苯基-、4-(羟基甲基)苯基-、4-羟基-3-硝基苯基-、2-羟基苯基-、3-羟基苯基-、4-羟基苯基-、4-异丙氧基苯基-、4-异丙基苯基-、2-甲氧基羰基苯基-、3-甲氧基羰基苯基-、4-甲氧基羰基苯基-、3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基-、4-甲氧基-3-硝基苯基-、2-甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-甲氧基苯基-、4-(N-甲基氨基)苯基-、3-甲氧基羰基-5-硝基苯基-、4-甲氧基羰基-3-乙氧基苯基-、2-甲氧基-5-甲基苯基-、3，4-亚甲二氧基苯基-、2-甲基苯基-、3-甲基苯基-、4-甲基苯基-、2-甲磺酰基苯基-、2-硝基苯基-、3-硝基苯基-、4-硝基苯基-、2-(三氟甲氧基)苯基-、3-(三氟甲氧基)苯基-、4-(三氟甲氧基)苯基-、3-三氟甲基苯基-、2-三氟甲基苯基-、4-三氟甲基苯基-、2，3，4-三氟苯基-、3，4，5-三氟苯基-、2-乙酰胺基吡啶-5-基-、2-氨基-5-碘吡啶-、5-(3-氨基苯基)呋喃-2-羧酸甲酯、5-(4-氨基苯基)呋喃-2-羧酸甲酯、2-氨基吡啶-5-基-、1，4-苯并二噁烷-6-基-、1-苄基-1H-吡唑-4-基-、1-苄基-4-碘-1H-吡唑、苄氧基吡啶-5-基-、2-苄氧基吡啶-5-基-、5-溴-2-氨基吡啶-、2-溴-3-氯吡啶-4-基-、2-溴-3-甲基吡啶-5-基-、2-溴吡啶-5-基-、3-溴吡啶-5-基-、1-叔丁氧基羰基吲哚-5-基-、1-叔丁氧基羰基-4-1H-吡唑-、1-异丁基-1H-吡唑-4-基-、2-氯-3-氟吡啶-4-基-、2-氯-6-异丙基吡啶-3-基-、2-氯吡啶-4-基-、2-氯吡啶-5-基-、2，6-氯吡啶-3-基-、2，6-二甲氧基-5-吡啶-、2，4-二甲氧基-5-吡啶-、3，5-二甲基-4-碘-1H-吡唑-、2-乙氧基吡啶-3-基-、2-氟-3-甲基吡啶-5-基-、2-氟-3-吡啶-、2-氟吡啶-5-基-、5-甲酰基噻吩-2-基-、呋喃-2-基-、呋喃-3-基-、2-羟基吡啶-5-基-、吲哚-5-基、4-碘吡唑-、叔丁基-4-碘吡唑-1-羧酸酯、异喹啉-4-基-、2-甲氧基-5-吡啶-、1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-、1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-、2-甲氧基吡啶-3-基-、2-甲氧基嘧啶-5-基-、1-甲基吲哚-5-基-、1-甲基-4-碘-1H-吡唑-、1-甲基-4-1H-吡唑-、3-甲基-2-吡啶-、5-甲基吡啶-2-基-、5-甲基吡啶-3-基-、1-丙基-1H-吡唑-4-基-、吡唑-4-基-、4-吡啶-、吡啶-3-基-、吡啶-4-基-、嘧啶-5-基-、喹啉-3-基-、喹啉-8-基-、2-茴香硫醚-、4-茴香硫醚-、噻吩-2-基-、噻吩-3-基-和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基-。

7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自

8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自

或

其中R₄选自H或烷基；所述化合物选自R立体异构体、S立体异构体或所述异构体的外消旋混合物。

9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自或

R₃选自甲基或乙基。

10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁和R₂独立地选自H、OH或烷氧基。

11.一种药物组合物，其包含：

选自权利要求1所述化合物的化合物和所述化合物的组合；和

药学上可接受的载体。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其包含约1mg至1000mg所述化合物的单个单位剂量。

13.一种治疗***素受体介导的病症的方法，所述方法包括：

提供选自下组的化合物：权利要求1所述化合物和3′-甲基-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2-醇(化合物39)；3′-甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-联苯基-2，6-二醇(化合物40)；3′，5′-二氯-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(化合物41)；3′，5′-二氯-4-(2-苯基丙-2-基)联苯基-2-醇(化合物42)；3′-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(化合物43)；3′，5′-二氯-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2，6-二醇(化合物44)；和3′，5′-二氯-4-(2-(噻吩-2-基)丙-2-基)联苯基-2-醇(化合物45)，或其盐、其前药和所述化合物、盐和前药的组合，所述化合物对***素受体有活性；和

给予患者至少能部分有效地治疗***素受体介导病症的一定量的所述化合物。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述化合物是选自下组的受体的配体：CB1受体、CB2受体和所述受体的组合。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述***素介导的病症选自下组：急性和慢性的感染性和非感染性炎症、癌症、免疫抑制、缺血性组织损伤和所述病症的组合。

16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物是对CB1受体有选择性的三芳基衍生物。

17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述化合物是对CB2受体有选择性的三芳基衍生物。

18.一种选自下式化合物的***素化合物及其盐和前药：

其中Y选自苯基、取代的苯基、苯硫基、取代的苯硫基、吡啶基或取代的吡啶基部分，所述取代基选自：卤素、烷基或烷氧基部分；R₁和R₂独立地选自H、羟基、烷基或烷氧基部分；X选自羰基或羟基亚甲基部分；W选自苯基、取代的苯基、苯硫基或取代的苯硫基部分。

19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Y选自苯基或取代的苯基部分，所述取代基选自氯、甲基或甲氧基取代基。

20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，W是苯基部分。

21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，Y是二氯苯基部分。

22.一种癌症治疗方法，所述方法包括：

提供包含***素受体的癌细胞，所述细胞是癌细胞生长体中的细胞；和

使所述生长体与选自下式化合物的***素化合物以及所述化合物的盐和前药和其组合相接触：

式中，Y选自苯基、取代的苯基、苯硫基或取代的苯硫基，所述取代基选自卤素、烷基或烷氧基部分；R₁和R₂独立地选自H、羟基、烷基或烷氧基部分；X选自羰基、二甲基亚甲基或羟基亚甲基部分；W选自苯基、取代的苯基、苯硫基或取代的苯硫基部分，所述化合物的用量至少部分足以诱导所述生长体细胞的死亡。

23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，Y和W独立地选自苯基或取代的苯基部分，所述取代基选自氯、羟基或甲氧基部分。

24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，R₁和R₂独立地选自H、羟基或甲氧基部分，条件是R₁和R₂中至少一个不是甲氧基。

25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，X是羰基部分。