CN101659689B - 一种甲泼尼龙衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的甲泼尼龙衍生物的化合物(1)及其合成方法以及化合物(1)在制备人或哺乳动物疾病药物中的应用，其中R1为H，碳原子数2～16的酰基或—COCH2CH2COOH；R2为含1-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团，杂原子为N，O，S中的一种或两种，本发明还公开了一种以化合物(1)为活性成分的药物组合物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物及其合成方法以及在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。
背景技术：
甲泼尼龙(Methylprednisolone，CAS：83-43-2)是一种人工合成的不含卤素的糖皮质激素药物，中国文献“甲泼尼龙的临床应用”(杨从荣等，继续医学教育，第20卷第33期，61～64)报道了甲泼尼龙具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用较弱，且该药本身即以活性成分形式存在，起效迅速。
甲泼尼龙及其衍生物由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、过敏状态、神经***疾病、胃肠道疾病、器官移植等。Mursch等(Mursch K，Buhre W，Behnke-Mursch J，et al.Peroperative cardiovascular stability during brainstem surgery.The use ofhigh-dose methylprednisolone compared to dexamethasone.A retrospective analysis.AetaAnaesthesiol Seand，2000，44：378-382)报道了甲泼尼龙的肾毒性、消化道出血、停药反应等副作用可能更轻，而且用它治疗时心血管***不稳定事件的发生率明显小于***(P<0.05)。Pastenmak等(Pastenmak JJ，McCregor DG，Lanier WL.Effect of single-dosedexaemethasone on blood glucose concentration in patients undergoing craniotomy.J NeurosurgAnesthesiol，2004，16：122-125)***比甲泼尼龙更容易引起血糖升高。
甲泼尼龙的衍生物主要为其可药用的酯化物，现有技术的甲泼尼龙衍生物主要为醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠等，由于不同酯基的引入，甲泼尼龙表现出了不同的特性，并被用于制备不同的制剂以治疗不同的疾病，如醋酸甲泼尼龙被制成混悬注射液(商品名：DEPO-MEDROL)用于关节腔或软组织注射以治疗风湿、类风湿关节炎等疾病，醋丙甲泼尼龙被制成外用制剂(商品名：ADVANTAN)用于治疗皮肤炎症、甲泼尼龙琥珀酸钠被制成冻干粉针剂(商品名：甲强龙Solu-Medrol)用于肌肉或静脉注射。
发明内容：
在对甲泼尼龙衍生物的研究中，我们发现了作为一种新的甲泼尼龙衍生物的化合物(1)
其中R1为H，碳原子数2～16的酰基或—COCH2CH2COOH；优选C2～4的酰基，特别优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、—COCH2CH2COOH；R2为含1-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团，杂原子为N，O，S中的一种或两种，优选但不仅限于R2为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡喃基、吡啶基、咪啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、苯并吡喃基中的一种，更优选R2为呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基中的一种，特别优选R2为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基中的一种，最优选R2为α-呋喃基或α-噻吩基。
本发明还公开了式(1)化合物的一种合成方法：
将化合物(2)的取得，当R为—C(O)CH2CH2COOH时即琥珀酸甲泼尼龙(2.3)(CAS：2921-57-5)，当R为—C(O)CH2CH2COOH时即琥珀酸甲泼尼龙(2.3)；当R1为碳原子数2～16的酰基时，可采用中国专利申请CN200710201633.9中公开的方法或中国专利申请200710059954.X中公开的方法制得。
将化合物(2)溶解到惰性溶剂中，在0～25℃时，加入过量的碱性试剂，然后在0～25℃时缓慢加入过量的R2COCl搅拌进行酰化反应，反应结束后中和过量的碱性试剂，用常规的分离方法如用硅胶柱色谱分离的方法得到式(1)化合物。所述的式(2)化合物与惰性溶剂的重量体积比为1：5～1：20，所述的惰性溶剂包括但不仅限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、三乙胺、乙腈、吡啶、四氢呋喃中的一种或几种，特别优选二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种，所述的碱性试剂优选三乙胺和/或吡啶，所述的碱性试剂与式(1.2)化合物的摩尔比为3～6倍，所述的R2COCl与式(2)化合物的摩尔比为2.5～4倍，在反应时也可以直接采用大量碱性试剂如吡啶、三乙胺作为溶剂。
当R1为H时，式(1)化合物的制备：采用R1为碳原子数2～16的酰基时所制得的式(1)化合物在全溶在有机溶剂中进行碱水解，所述有机溶剂优选甲醇和/或氯仿，所述的碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，反应温度为-10℃～0℃
本发明还公开了所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物药物中的应用。
本发明还公开了所述式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。特别优选在制备治疗人或哺乳动物皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化；眼部炎症如结膜炎；炎症性肠病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎；及自体免疫性疾病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、天疱疮等疾病的药物中的应用。本发明所述的“治疗”可以延伸为疾病的预防和诊断。
本发明公开的式(I)化合物在治疗人或哺乳动物疾病药物中的剂量为0.2μg-50mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50kg计算，所以本发明中所述人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量×50计算。
本发明还公开了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(1)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。
本发明所公开的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物包括但不仅限于适用于口服给药、口腔给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药的药物组合物，特别优选为局部给药的药物组合物。
所述的局部给药的药物组合物包括但不仅限于吸入剂如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂；鼻用制剂如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、外用制剂包括如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、贴剂、散剂；口腔给药制剂如可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂、口腔粘贴片；局部腔道制剂如栓剂、***栓剂、保留灌肠剂；眼用制剂如滴眼剂；以及脂质体或微胶囊制剂。优选为吸入剂、鼻用制剂和外用制剂。
所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时剂量以甲泼尼龙计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物过敏性、炎症性疾病的剂量以式(1)化合物计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天，所述的药物组合物在使用时采用每天1次或更多的给药方式，优选每天1～3次，也可以采用多天用药一次的给药方式，给药剂量是单天的叠加。
当所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成吸入剂、鼻用制剂用于治疗人或哺乳动物气道炎症气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化时，所述式(1)化合物剂量以甲泼尼龙计为0.2μg/kg/天至20μg/kg/天，每日使用1至4次，优选的使用剂量以甲泼尼龙计为1μg/kg/天至10μg/kg/天，每日使用1次到2次，特别优选每日使用1次。
当所述的所述以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂时，所述可药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。
所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压缩气体、醚类中的一种或几种，包括1，1，1，2—四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3—七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CCl3F)，氯二氟甲烷(CCl2F2)，二氯四氟乙烷(CClF2-CClF2)，丙烷(C3H8、)，异丁烷(iso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)，二氧化碳，一氧化二氮，氮气，优选为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。
所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。
所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选的使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。
所述低挥发组分还可以是但不仅限于以下组分，包括其他醇和二醇、例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇，包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸等不饱和羧酸。公知的应用于气雾剂、喷雾剂的稳定剂、助悬剂、矫味剂的如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。
应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
本发明所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂，所述的粉雾剂由干燥粉末组成，得到干燥粉末的方法为以公知的粉碎方法如机械粉碎或喷雾干燥的方式对本发明的活性成分和药用辅料进行粉碎，优选为中间直径小于10μm的微粒化的干燥粉末，粉末物质的，更优选的中间直径为从0.1至5μm。作为一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多个可药用的非活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员己知的方法得到这些优选的形式。利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂以增加流动性，优选的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。活性成分：泊洛沙姆重量比为1：(0.01～5)。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员己知的方法得到这些优选的形式。
所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成鼻用制剂时，所述可药用辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。
所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。当所述药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。水的用量为药物组合物重量的90％至99％。
所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。
所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。
所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。
所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。
所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。
所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。
所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温—80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇—硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。
所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。
所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。
所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成外用制剂时，优选制成乳膏剂，所述可药用辅料包括但不仅限于用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂，pH缓冲剂，保湿剂，油相成分，抗菌防腐剂，还有余量的水。
所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。
所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。
以上所述药物组合物的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于上述制剂的药用辅料的组成，所述药用辅料的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。
与现有技术中的甲泼尼龙和其已知的各种衍生物相比，本发明提供的新的甲泼尼龙衍生物(1)，在局部使用时产生了意想不到的效果，与吸入甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙比较，吸入本发明提供的新的甲泼尼龙衍生物(1)可以明显降低大鼠由组织胺诱导哮喘的引喘时间，通过对小鼠慢性皮炎的动物实验表明本发明提供的新的甲泼尼龙衍生物(1)，能够更加有效的抑制小鼠的慢性皮炎，此外通过小鼠局部致萎缩实验表明本发明提供的新的甲泼尼龙衍生物(1)的局部致萎缩作用较现有的甲泼尼龙衍生物有明显减弱。通过上述药理实验表明，与现有甲泼尼龙衍生物相比，本发明所得新的甲泼尼龙衍生物(1)在局部抗炎和抗过敏治疗时，效果更好，所引起的全身糖皮质激素作用更小，在治疗时更有优势。
具体实施方式：
本发明中的柱色谱分离方法：
色谱柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿：甲醇＝1：1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并，取主点的化合物进行重结晶，得到相应的产物。洗脱流动相采用氯仿：甲醇＝1：1(体积比)的混合溶媒。
确定主点的方法：将需要分离的有机物用HPLC进行分析，除原料点外峰面积最大的点确定为主点，其保留时间为主点的保留时间。
设备：HP1084B液相色谱仪，HP79850BLC终端和UV检测器
柱材料：Hypersil C18，5μm，150×4.6mm
检测波长：242nm
流动相：甲醇：水＝5.5：4.5
柱温：45℃
流速：约1.2ml/分
实施例1-1：
6α-甲基-***龙-17α-羟基-17-糠酸酯(化合物1-a1)的制备
酰化
取醋酸甲泼尼龙(2.2)3g溶于30ml二氯甲烷中，将所得的溶液冷却到0～5℃，并在此温度下加入6ml三乙胺，然后在温度为5-10℃的条件下，缓慢加入2.5ml糠酰氯，然后在5-10℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后反应液水洗三次，每次20ml水，水洗时用浓盐酸将水层pH调至1-2，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，用氢氧化钠溶液将pH调至5-6并用200ml水水洗，有机相浓缩，得到浓缩物。
水解
将酰化得到的浓缩物溶于二氯甲烷，加入等量的甲醇，通N2保护，加入溶于甲醇的0.3g氢氧化钠，在0℃下反应完全后，反应液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，浓缩。采用柱色谱分离方法获得6α-甲基-***龙-17α-羟基-17-糠酸酯(化合物1-a1)。
元素分析计算值：C27H34O7 C69.21.％ H6.88％ O23.90％
元素分析实测值： C69.18％ H6.92％ O23.89％
13C-NMR(CDCl3)：
| C的位置 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 13C-NMR | 154.3 | 128.6 | 185.9 | 125.0 | 173.9 | 33.3 | 35.4 | 26.1 |
| C的位置 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 13C-NMR | 59.4 | 36.1 | 68.8 | 39.7 | 41.2 | 50.1 | 23.8 | 22.0 |
| C的位置 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| 13C-NMR | 98.1 | 16.9 | 19.2 | 212.1 | 66.2 | 157.8 | 143.9 | 116.8 |
| C的位置 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| 13C-NMR | 111.4 | 145.0 | 19.9 |
实施例1-2：6α-甲基-***龙-21-醋酸酯-17α-羟基-17-糠酸酯(化合物1-a2)的制备
取甲泼尼龙醋酸酯(2.2)3g溶于30ml吡啶中，将所得的溶液冷却到0～5℃，，然后在温度为5-10℃的条件下，缓慢加入2.5ml糠酰氯，然后在5-10℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后反应液水洗三次，每次20ml水，水洗时用浓盐酸将水层pH调至1-2，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，用氢氧化钠溶液将pH调至5-6并用200ml水水洗，有机相浓缩，采用柱色谱分离方法获得6α-甲基-***龙-21-醋酸酯-17α-羟基-17-糠酸酯(化合物1-a2)。
元素分析计算值：C29H34O8 C68.22.％ H6.71％ O25.07％
元素分析实测值： C68.18％ H6.72％ O25.04％
13C-NMR(CDCl3)：
| C的位置 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 13C-NMR | 154.4 | 128.6 | 185.9 | 125.0 | 173.9 | 33.2 | 35.4 | 26.1 |
| C的位置 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 13C-NMR | 59.4 | 36.1 | 68.6 | 39.7 | 41.2 | 50.2 | 23.8 | 22.0 |
| C的位置 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| 13C-NMR | 98.1 | 16.9 | 19.2 | 211.0 | 67.6 | 158.0 | 144.1 | 116.8 |
| C的位置 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| 13C-NMR | 111.4 | 145.0 | 19.9 | 169.8 | 20.1 |
实施例2-1：
6α-甲基-***龙-17α-羟基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(化合物1-b1)的制备
酰化
取醋酸甲泼尼龙(2.2)3g溶于30ml二氯甲烷中，将所得悬浮液冷却到0～5℃，并在此温度下加入6ml三乙胺，然后在温度为5-10℃的条件下，缓慢加入2.5ml2-噻吩甲酰氯，然后在5-10℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后反应液水洗三次，每次20ml水，水洗时用浓盐酸将水层pH调至1-2，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，用氢氧化钠溶液将pH调至5-6并用200ml水水洗，有机相浓缩，得到浓缩物。
水解
将酰化得到的浓缩物溶于二氯甲烷中，加入等量的甲醇，通N2保护，加入溶于甲醇的0.3g氢氧化钠，在0℃下反应完全后，反应液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，浓缩。采用柱色谱分离产品得到6α-甲基-***龙-17α-羟基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(1-b1)。
元素分析计算值：C27H34O6S C66.64％ H7.04％ O19.73％ S6.59％
元素分析实测值： C66.67％ H7.01％ O19.75％ S6.57％
13C-NMR(CDCl3)：
| C的位置 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 13C-NMR | 154.3 | 128.2 | 185.9 | 124.8 | 173.9 | 33.3 | 35.4 | 26.2 |
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| 13C-NMR | 59.4 | 36.2 | 68.8 | 39.7 | 41.2 | 50.1 | 23.9 | 22.1 |
| C的位置 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| 13C-NMR | 100.3 | 16.9 | 19.2 | 211.0 | 66.1 | 160.0 | 134.1 | 134.1 |
| C的位置 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| 13C-NMR | 127.9 | 133.6 | 19.9 |
实施例2-2：
6α-甲基-***龙-21-琥珀酸酯-17α-羟基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(化合物1-b2)的制备
酰化
取化合物1-b13g溶于30ml三乙胺中，将所得悬浮液冷却到0～5℃，然后在温度为5-10℃的条件下，缓慢加入3g琥珀酸酐，然后在室温下搅拌所得到混合物，反应24h后反应液水洗三次，每次20ml水，水洗时用浓盐酸将水层pH调至1-2，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，用氢氧化钠溶液将pH调至5-6并用200ml水水洗，有机相浓缩，采用柱色谱分离产品得到6α-甲基-***龙-21-琥珀酸酯-17α-羟基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(1-b2)。
元素分析计算值：C31H38O9S C63.46％ H6.53％ O24.54％ S5.47％
元素分析实测值： C66.45％ H6.55％ O24.51％ S5.47％
13C-NMR(CDCl3)：
| C的位置 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 13C-NMR | 154.3 | 128.2 | 185.9 | 124.8 | 173.9 | 33.4 | 35.4 | 26.2 |
| C的位置 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 13C-NMR | 59.4 | 36.2 | 68.9 | 39.7 | 41.2 | 50.2 | 23.9 | 22.6 |
| C的位置 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| 13C-NMR | 100.7 | 16.9 | 19.2 | 211.1 | 68.1 | 160.1 | 134.1 | 134.0 |
| C的位置 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| 13C-NMR | 127.9 | 133.6 | 19.9 | 173.0 | 28.8 | 29.2 | 175.2 |
实施例2-3：
6α-甲基-***龙-21-棕榈酸酯-17α-羟基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(化合物1-b3)的制备
6α-甲基-***龙-21-棕榈酸酯的制备，按照中国专利申请200710059954.X中公开的方法制得，反应式如下：
取0.1mol甲泼尼龙(2.1)溶于吡啶(130ml)中，冷却至0℃滴加0.12mol棕榈酰氯(购于武汉合中化工制造有限公司)溶于130ml氯仿而成的溶液，1h加毕。于0℃下继续搅拌7h，加入碎冰(150g)，继续搅拌2h，将反应液倒入1mol硫酸溶液(600ml)中，氯仿提取(125ml×3)，减压蒸干，得到粗品。丙酮—水重结晶得到精品，含量>98％。
将以上制得的甲泼尼龙-21-棕榈酸酯(2.4)5g溶于30ml二氯甲烷中，将所得悬浮液冷却到0～5℃，并在此温度下加入6ml三乙胺，然后在温度为5-10℃的条件下，缓慢加入2.5ml2-噻吩甲酰氯，然后在5-10℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后反应液水洗三次，每次20ml水，水洗时用浓盐酸将水层pH调至1-2，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，用氢氧化钠溶液将pH调至5-6并用200ml水水洗，有机相浓缩，采用柱色谱分离产品得到6α-甲基-***龙-21-棕榈酸酯-17α-羟基-17-(2-噻吩甲酸)-酯(1-b3)。
元素分析计算值：C43H62O7S C71.43％ H8.64％ O15.49％ S4.43％
元素分析实测值： C71.45％ H8.59％ O15.50％ S4.45％
13C-NMR(CDCl3)：
| C的位置 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 13C-NMR | 154.3 | 128.2 | 185.9 | 124.8 | 173.9 | 33.5 | 35.4 | 26.2 |
| C的位置 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 13C-NMR | 59.4 | 36.4 | 68.8 | 39.7 | 41.2 | 50.2 | 23.9 | 22.6 |
| C的位置 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| 13C-NMR | 100.6 | 16.9 | 19.2 | 211.1 | 68.1 | 160.1 | 134.1 | 134.0 |
| C的位置 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 |
| 13C-NMR | 127.9 | 133.6 | 19.9 | 172.9 | 33.4 | 24.9 | 29.0 | 29.4 |
| C的位置 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 |
| 13C-NMR | 29.6 | 29.6 | 29.6 | 29.6 | 29.6 | 29.6 | 29.6 | 29.4 |
| C的位置 | 41 | 42 | 43 | |||||
| 13C-NMR | 31.6 | 22.5 | 14.0 |
实施例3气雾剂的制备
化合物1-a1 6.3g
乙醇750g
甘油150g
HFA227 1500g
制备工艺：将处方量的化合物1-a1加入搅拌均匀的乙醇和甘油内，搅拌，在温水浴中加热，使原料溶解，砂芯漏斗过滤，分剂量灌装，封接剂量阀门***，分别再加压HFA227，即得，理论罐装1000瓶，灌装收率在85％以上。经45-50℃水浴检漏30分钟，无泄漏。每瓶100揿，每揿含化合物1-a1 63μg(折合甲泼尼龙50μg)。
实施例4滴眼液的制备
化合物1-b1 0.05g(粒径5～20μm)
氯化钠 0.08g
磷酸二氢钠 0.65g
磷酸氢二钠 0.5g
苯扎氯铵 0.01g
羟丙基甲基纤维素 0.2g
吐温—80 0.08g
注射用水 至100ml
取苯扎氯铵溶于处方量50％注射用水中，加热至40-50℃，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80使溶解，4号垂熔漏斗过滤作为<1>液待用，另将羟丙基甲基纤维素溶于处方量30的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至60-70℃，加入化合物1-a搅匀，保温30min，冷却至40-50℃，再与<1>液合并，加注射用水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装、灭菌、封口。
实施例5粉雾剂的制备
化合物1-a2 675mg
乳糖25000mg
制备工艺：将化合物1-a和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的化合物1-a2675μg(折合甲泼尼龙500μg)，乳糖25mg。
实施例6粉雾剂的制备
化合物1-b1 650mg
乳糖25000mg
制备工艺：将化合物1-b1和乳糖混合，用流能磨对药物进行充分微粉化处理后，将载药粉末灌装至胶囊，即可，理论灌装1000粒胶囊。每粒胶囊内含微粉化的化合物1-b1650μg(折合甲泼尼龙500μg)，乳糖25mg。
实施例7乳膏剂的制备
化合物1-a1 1g，白凡士林30g，十八醇120g，单硬脂酸甘油酯20g，液体石蜡10g，平平加A-2050g，甘油120g，EDTA-2Na2g，苯甲醇5g，羟丙基纤维素，3g，纯化水639g
按以上配比精确称量，水分为两部分：380g和259g，备好，乳膏配制过程如下：
(1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，单硬脂酸甘油酯，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在72±2℃；
(2)水相配制：按以上配比精确称量，取甘油，EDTA-2Na和380g水置于容器中，加热，温度保持在70±2℃；
(3)合相：将步骤(1)配制的油相倒入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温度在75±2℃，加入苯甲醇；
(4)主药混悬液：将化合物1-a1、259g水、聚乙烯吡络烷酮置于容器中，搅拌或超声，得到主药混悬液；
(5)控制温度在60±2℃，将步骤(4)中得到的主药混悬液加入步骤(3)得到的溶液中，边加边搅拌，冷却成膏。得到乳膏1kg。
实施例8乳膏剂的制备
化合物1-b1 1.3g，适量丙二醇
油相的配方：
白凡士林 100g 十八醇 30g 液状石蜡 50g 单硬脂酸甘油酯 20g
平平加a-20 20g 尼泊金甲酯 0.5g 尼泊金丙酯 0.05g α-生育酚 1g
水相的配方：
乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)1g、甘油50g
将乳膏缓冲至pH＝6.5的磷酸盐缓冲剂 蒸馏水至1000g(以乳膏总重量计)
配制：
(1)将化合物1-b1溶于适量丙二醇中
(2)油相的配制
取处方量的油相成分加热至70℃，加入溶解在适量有机溶剂中的尼泊金，再将溶解到丙二醇中的化合物1-b1加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。
(3)水相的配制
称取处方量的水相成分加入到处方量的蒸馏水中搅拌溶解，
(4)乳膏的配制
将水相加热到70±10℃将加热到70±10℃的油相成分加入到水相中，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。制得0.1％(以甲泼尼龙计)的化合物1-b1为活性成分的乳膏。
药理实施例1
比较甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、化合物1-a1、化合物1-a2、化合物1-b1吸入组织胺诱导大鼠哮喘发作的影响
1.实验动物：选取健康幼年大鼠，体重180～220g，雌雄不限。
2实验仪器：空气压缩机、气雾喷头、水银检压计、底座、4L的玻璃钟罩
3实验药品：2％氯化乙酰胆碱、0.1％磷酸组织胺、甲泼尼龙粉雾剂、醋酸甲泼尼龙粉雾剂、醋丙甲泼尼龙粉雾剂、化合物1-a1粉雾剂、化合物1-a2粉雾剂、化合物1-b1粉雾剂、(以上粉雾剂均按实施例5的方法配制)
4数据处理：采用SAS***的成组t检验。
三、实验方法
选取幼年大鼠，雌雄均可，体重为180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)，引喘潜期大于120秒的大鼠不予选用。取经测定引喘潜伏期合格的大鼠120只，按引喘潜伏期随机平均分为6组，A-F组分别为甲泼尼龙吸入组、醋酸甲泼尼龙吸入组、醋丙甲泼尼龙吸入组、化合物1-a1吸入组、化合物1-a2吸入组、化合物1-b1吸入组，吸入给药30min后，分别喷雾给予0.25％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘潜伏期为360s计)
四、实验结果：几组动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间都有不同，见表1：
表1 对磷酸组织胺喷雾吸入诱导哮喘发作的影响
(n＝20，X±s，)
通过本实验表明，化合物1-a1、化合物1-a2和化合物1-b均能够显著延长小鼠由磷酸组织胺诱发的引喘潜伏期，(P<0.01)，并且现有的几种甲泼尼龙衍生物相比，在同等剂量下，使用本发明化合物的D、E、F三组的给药后引喘潜伏期与A、B、C三组的给药后引喘潜伏期分别相比，均具有显著性(P<0.05)，由此说明本发明提供的新的甲泼尼龙衍生物与现有的甲泼尼龙衍生物相比在治疗哮喘时有更显著的效果。
药理实施例2
实验动物：CXA-1重组近交系小白鼠70只(蚌埠医学院动物中心提供)，体重18～22g，分对照组、实验组A-F，分别采用以甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、化合物1-a1、化合物1-a2、化合物1-b1为活性成分，按照实施例8方法制得的0.1％乳膏(以甲泼尼龙计)涂布于实验小鼠右耳内侧，每只实验小鼠涂布相同量乳膏，并同时在左耳涂布相同量的乳膏基质作为对照。对照组两耳都涂布基质。
慢性皮炎湿疹动物模型的制作：采用7％DNCB(二硝基甲苯)丙酮溶液100μL外涂小鼠背部致敏，5天后外涂0.1％DNCB丙酮溶液5μL于小鼠右耳内侧激发，每隔72h激发一次，实验组在首次激发后24h开始涂药，每天涂药两次，每次涂药量相同。于第5次激发后72h处死小鼠，测量小鼠右耳的肿胀度及结痂率。肿胀度＝(右耳重量-左耳重量)/(左耳重量)×100％。
实验数据采用spss处理并进行t检验
实验数据见下表
(X±s，n＝10)
| 组别 | 肿胀度％ | 结痂率％ |
| 对照 | 151.2 | 70 |
| A | 135.4 | 50 |
| B | 132.1 | 40 |
| C | 125.1 | 30 |
| D | 105.2 | 10 |
| E | 107.5 | 10 |
| F | 110.7 | 10 |
经过实验表明，其它甲泼尼龙衍生物相比，本发明提供的化合物在对小鼠慢性皮炎湿疹模型的治疗中，鼠耳的肿胀度和结痂率有显著差异(P<0.05)，表明本发明提供的化合物在用于治疗哺乳动物局部炎症时具有与现有的甲泼尼龙衍生物，相比具有显著的疗效。尤其是与现有甲泼尼龙衍生物中被认为局部抗炎效果最好并被制成外用制剂的醋丙甲泼尼龙(商品名：商品名：ADVANTAN)相比，本发明提供的化合物的局部抗炎效果也有显著的疗效。
药理实施例3·局部作用致萎缩作用对比
实验动物：白色幼年豚鼠60只，体重300g±20g，分为实验A-F组，分别以甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、化合物1-a1、化合物1-a2、化合物1-b为活性成分，按照实施例8方法制得的0.1％乳膏为实验A-F组用药。
实验方法：将每只豚鼠背部左右两侧对称部位各选3cm×3cm的区域，剃毛，左侧使用实验组用含药乳膏进行涂布，右侧涂布乳膏基质，每天用药2次，每次涂布同样的量，连续用药，于用药后第5天将每组豚鼠停药，将豚鼠处死并分别取背部用药区及对照区皮肤，测量用药区皮肤厚度与对照区皮肤厚度之比以确定皮肤萎缩程度。结果见下表
上表数据说明，与现有的几种甲泼尼龙衍生物相比，本发明提供的化合物在局部用药时致皮肤萎缩作用有显著降低(P<0.05)。由此可以得出，使用本发明提供的化合物用于局部炎症的治疗，副作用更小，用药更为安全。
Claims (4)
1.一种如下式（1）的化合物
当R2为α-噻吩基时，R1为H。
2.如权利要求1所述的式（1）化合物在制备人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。
3.一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的如权利要求1所述的式（1）化合物和一种或几种可药用的辅料。
4.如权利要求3中所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成吸入剂、外用制剂、局部腔道制剂、眼用制剂以及微胶囊制剂。
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- 2008-08-25 CN CN 200810054276 patent/CN101659689B/zh active Active
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