CN101657442A - 改进的制备依贝沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了改进的、具有商业价值的且工业上有利的、以高收率制备高纯度依贝沙坦或其可药用盐的方法，其包括：a)在相转移催化剂存在的情况下，使2－正丁基－3－[[2′－氰基联苯基－4－基]甲基]－1，3－二氮杂螺－[4.4]壬－1－烯－4－酮与碱金属叠氮化物和三烷基(C1－4)胺氢卤化物在非极性非质子性溶剂中反应，生成2－正丁基－3－[[2′－(四唑－5－基)联苯基－4－基]甲基]－1，3－二氮杂螺[4.4]壬－1－烯－4－酮的碱金属盐；及b)在水性介质中以酸中和2－正丁基－3－[[2′－(四唑－5－基)联苯基－4－基]甲基]－1，3－二氮杂螺[4.4]壬－1－烯－4－酮的碱金属盐生成依贝沙坦，并任选地将获得的依贝沙坦转化成其可药用盐。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2007年3月6日提交的印度临时申请案第439/CHE/2007号案的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本文公开了改进的、具有商业价值的工业上有利的、以高收率制备高纯度依贝沙坦(irbesartan)或其可药用盐的方法。
发明背景
美国专利No.5,270,317披露了各种N-取代的杂环衍生物及其盐、其制备方法、包含该衍生物的药用组合物及其使用方法。这些化合物是血管紧张素II受体拮抗剂。其中，依贝沙坦(2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮)是一种有效的、长效的血管紧张素II受体拮抗剂，其尤其用于治疗例如高血压、心衰的心血管疾病及防止中枢神经***的紊乱、青光眼、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。下述结构式I代表依贝沙坦：
在美国专利No.5,270,317、5,629,331及PCT公布No.WO 2005/051943A1和WO 2007/013101 A1中披露了依贝沙坦及相关化合物的各种制备方法。
如在美国专利No.5,270,317(在本文中称之为“317专利”)中所记载的，依贝沙坦通过2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮与4-溴甲基-2-氰基联苯基在氢氧化钠存在的情况下反应，然后通过柱色谱分离得到1-[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-正丁基-4-螺环戊烷-2-咪唑啉-5-酮，然后将其与三丁基叠氮化锡和三苯甲基氯反应，再以盐酸脱保护生成依贝沙坦。
通过317专利记载的方法获得的依贝沙坦不具有令人满意的纯度。不可接受量的杂质与依贝沙坦一起形成。获得的依贝沙坦的收率非常低，并且该方法需要色谱柱分离纯化。在大规模生产中通常不希望有涉及色谱柱分离纯化的方法，因此这使得该方法在商业化上不可取。317专利所用的方法还具有如下缺点，例如试剂成本高、例如三丁基叠氮化锡和三苯甲基氯的另外的试剂的使用、产物收率低、获得最终产物需额外的纯化步骤及危害健康。不建议将三丁基叠氮化锡用于大规模生产。
美国专利5,629,331(在下文中称之为“331专利”)记载了制备依贝沙坦的方法，其中在121-123℃下在盐酸三乙胺存在时在惰性极性非质子性溶剂中以叠氮化钠处理2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，所述溶剂例如1-甲基吡咯烷-2-酮。其所用溶剂昂贵的并且不易于回收，因此使得该方法不适于工业生产。从反应混合物中分离依贝沙坦的过程冗长，而且需要一些关键的层分离和层过滤。而且，通过331专利记载的方法获得的依贝沙坦不具有令人满意的纯度。不可接收量的杂质与依贝沙坦一起形成，因此导致产物收率低。
PCT公开No.WO 2007/013101(在下文中称之为“101申请”)记载了制备依贝沙坦的方法，其中在三乙胺和乙酸存在时以叠氮化钠处理2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮。
通过101申请记载的方法制备的依贝沙坦不具有令人满意的纯度并且产物收率低。
基于上述缺点，现有技术的方法不适用于在工业上生产依贝沙坦。
现仍需要改进的、具有商业价值的、适于大规模生产的制备基本纯净的依贝沙坦的方法，以解决与现有技术所记载的方法相关的问题。期望的方法的性质包括无毒并且环境友好的试剂、降低的成本、简洁、高纯度及高收率。
发明概述
本发明发明人惊奇地发现，2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(式I的依贝沙坦)可通过在相转移催化剂存在的情况下，使2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和三烷基(C1-4)胺氢卤化物(例如盐酸三乙胺)在非极性非质子性溶剂中的反应，以高纯度和高收率制备。
一方面，本发明提供了有效的、方便的、具有商业价值的且环境友好的依贝沙坦的制备方法，总收率为84-90％。有利的是，本发明所用试剂与许多现有的方法相比，在工业生产上易于处理、更为便宜且毒性较低。
在另一方面，本发明提供了基本纯净的、一种或多种有机挥发杂质含量相对较低的依贝沙坦或其可药用盐。
发明详述
根据本发明，提供了一种制备2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(依贝沙坦)或其可药用盐的方法，其包括：
a)在相转移催化剂存在的情况下，使2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和三烷基(C1-4)胺氢卤化物在非极性非质子性溶剂中反应，生成2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的碱金属盐；及
b)在水性介质中以酸中和2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的碱金属盐生成依贝沙坦，并任选地将获得的依贝沙坦转化成其可药用盐。
该方法可制备基本纯净的依贝沙坦，所述依贝沙坦可从反应混合物中以例如沉淀和洗涤的常规方式分离。
有利的是，三烷基(C1-4)胺是三乙胺。适当的是，氢卤化物是盐酸盐或氢溴酸盐，其中盐酸盐是有利的。三烷基(C1-4)胺氢卤化物优选是盐酸三乙胺。
示例性的相转移催化剂包括但不局限于：例如三辛基甲基氯化铵(Aliquat.RTM.336)、四正丁基溴化铵(″TBAB″)、苄基三乙基氯化铵(″TEBA″)、十六烷基三甲基溴化铵、溴化十六烷基吡啶、N-苄基喹啉氯、四正丁基氯化铵、四正丁基氢氧化铵、四正丁基碘化铵、四乙基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三乙基氯化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、辛基三甲基氯化铵的铵盐及包含一个或多个前述催化剂的组合。具体的相转移催化剂是三辛基甲基氯化铵、四正丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵及包含一个或多个前述催化剂的组合。更具体的相转移催化剂是四正丁基溴化铵。
步骤(a)所用的碱金属叠氮化物优选是叠氮化钠。
步骤(a)所用的非极性非质子性溶剂的实例包括但不局限于：例如甲苯、二甲苯、环己烷、正辛烷的烃溶剂及它们的混合物。具体的非极性非质子性溶剂是甲苯、二甲苯及它们的混合物。
步骤(a)中的反应在25℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，具体在50℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，更具体地在80℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行，最具体地在所用溶剂的回流温度下进行。
本文所使用的“回流温度”是指在大气压下溶剂或溶剂***回流或沸腾时的温度。
通常每1摩尔2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮使用约1.5至5.0摩尔、具体地约2.0至2.5摩尔的碱金属叠氮化物。
通常每1摩尔2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮使用约1.5至7.0摩尔、具体地约2.0至3.5摩尔的盐酸三乙胺。
将在步骤(a)中获得的含有2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮碱金属盐的反应物料以例如洗涤、萃取等常规的方法处理。反应物料可直接用于下一步以制备依贝沙坦，或先分离2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮碱金属盐，然后在下一步中使用。
通过以酸将溶液的pH调节至低于约4.0、更具体地为2.0-4.0，进行步骤(b)中的中和反应。
步骤(b)所用的酸优选是矿物酸，例如硫酸、盐酸和磷酸。更优选的矿物酸是盐酸。
具体地可使用酸的水溶液以调节pH值，更具体使用稀释的酸的水溶液来调剂pH值。
在一个实施方案中，通过本领域已知的方法，例如冷却、除去溶液中的部分溶剂、加入沉淀溶剂或它们的组合，从合适的有机溶剂中分离步骤(b)所获得的依贝沙坦固体。
进一步或附加地干燥在步骤(b)中获得的产物以达到期望的残留溶剂量。例如，产物可进一步或附加地在盘式干燥机(tray drier)中干燥，或在真空下和/或流化床干燥器(Fluid Bed Drier)中干燥。若需要，可以以活性炭处理含有依贝沙坦的溶液并趁热过滤，或在过滤之前冷却含有纯依贝沙坦的浆体(slurry)。
用于环化反应的相转移催化剂在非极性非质子性溶剂存在时使得产品易于分离和纯化，因此以84-90％的总收率制得产品。
通过本发明披露的方法获得的依贝沙坦或其可药用盐的纯度(通过高效液相色谱测量，在下文中称之为“HPLC”)高于约99.50％，具体地高于约99.90％，更具体地高于约99.95％。
廉价、无毒、容易获得及易于处理的试剂的使用使得本文所披露的制备依贝沙坦的方法适用于实验室规模和工业生产。
根据本发明另一方面，提供了基本纯净的依贝沙坦或其可药用盐，其中一种或多种有机挥发性杂质含量相对较低并且锡含量降低。
通过本文披露的方法所获得的依贝沙坦含有少于约50ppm(百万分之一浓度)的邻二甲苯、少于约200ppm的甲苯、少于约200ppm的N，N-二甲基甲酰胺、少于约200ppm的乙酸乙酯、少于约200ppm的甲基叔丁基醚、及少于约50ppm的三乙胺。具体地，通过本文所披露的方法所获得的依贝沙坦含有少于约10ppm的邻二甲苯、少于约20ppm的甲苯、少于约20ppm的N，N-二甲基甲酰胺、少于约20ppm的乙酸乙酯、少于约20ppm的甲基叔丁基醚、及少于约10ppm的三乙胺。
具体地，通过本文所披露的方法获得的依贝沙坦的有机挥发性杂质的总量少于约200ppm，更具体地少于约20ppm。所述依贝沙坦常含有烃杂质，例如邻二甲苯或甲苯，但是少于说明的水平。
有利的是，通过本文所披露的方法获得的依贝沙坦的锡含量少于5ppm，更具体地少于2ppm。在制备依贝沙坦时，避免使用现有技术中常用的锡催化剂是本发明特别的优点。
术语“基本纯净的依贝沙坦或其可药用盐”是指依贝沙坦或其可药用盐通过HPLC测量的纯度高于99.5％，或具体地高于99.90％，更具体地高于99.95％。
步骤(a)中用作起始原料的2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮可通过现有技术中记载的方法，例如通过美国专利No.5,270,317所记载的方法获得。
可使用依据本文所记载的方法获得的基本纯净的依贝沙坦，通过已知的方法例如美国专利No.5,270,317所记载的方法，以高收率制备依贝沙坦可药用盐。
实施例
通过高效液相色谱使用具有双波长紫外检测器的Waters，alliance 2695高效液相***测定纯度，测试条件如下：
色谱柱：Sunfire C18 150x4.6mm，3.5μm，制造商：Waters，
柱温：25℃
检测：UV，220nm
流速：0.5mL/分钟
注入体积：20μL
运行时间：45min
稀释剂：甲醇
给出下列实施例是为了说明本发明内容，而不应认为其是对本发明内容的范围和精神的限制。
参照实施例
参照实施例1
制备2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮：
将2-(正丁基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(8.9g)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)装入圆底烧瓶中，然后在25-30℃下加入氢氧化钠(3.6g)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入4-(溴甲基)-2’-氰基联苯基(10.0g)，随后将所得物料在25-30℃下搅拌6小时。以水(100mL)稀释反应物料，然后以甲苯萃取。完全蒸除甲苯，并使用甲基叔丁醚(20mL)分离以得到2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮(收率：86％，HPLC纯度：99.2％)。
参照实施例2
制备2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬烷-1-烯-4-酮：
将2-(正丁基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(7.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)装入圆底烧瓶中，然后在25℃-30℃下加入氢氧化钠(3.6g)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入4-(溴甲基)-2’-氰基联苯基(10.0g)，随后将所得物料在25℃-30℃下搅拌6小时。以水(100mL)稀释反应物料，然后以甲苯萃取。完全蒸除甲苯，并使用甲基叔丁醚(20mL)分离以得到2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮(收率：86％，HPLC纯度：99.0％)。
实施例
实施例1
制备2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(依贝沙坦)：
将盐酸三乙胺(12.5g)、叠氮化钠(3.4g)、四丁基溴化铵(1.0g)和2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮(10g)置于邻二甲苯中，并在125-130℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至25-30℃。随后，在30分钟内加入水(30mL)和30％的氢氧化钠溶液(10mL)。从静置的反应混合物中分离出水层，并以二甲苯(20mL)洗涤，然后加入亚硝酸钠(3.0g)。将乙酸乙酯(70ml)加入水相，并以6N的盐酸将pH值调节至约2.0-4.0。将沉淀的固体搅拌1小时，过滤并以水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)洗涤以得到依贝沙坦(收率：85％，HPLC纯度：99.90％)；
有机挥发性杂质含量：邻二甲苯-3ppm，甲苯-5ppm，N，N-二甲基甲酰胺-未检测到，乙酸乙酯-未检测到，甲基叔丁醚-未检测到，三乙胺-未检测到，锡-未检测到。
实施例2
制备2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-烯-4-酮(依贝沙坦)：
将盐酸三乙胺(45g)、叠氮化钠(13g)、四丁基溴化铵(2.5g)和2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮(50g)置于邻二甲苯中，并在125-130℃下搅拌40小时。将反应混合物冷却至25-30℃。随后，在30分钟内加入水(150mL)和30％的氢氧化钠溶液(50mL)。从静置的反应混合物中分离出水层，并以二甲苯(100mL)洗涤。将乙酸乙酯(350ml)加入水相，并以6N的盐酸将pH值调节至约2.0-4.5。将沉淀的固体搅拌1小时，过滤并以水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)洗涤以得到依贝沙坦(收率：85％，HPLC纯度：99.95％)。
有机挥发性杂质含量：邻二甲苯-2ppm，甲苯-6ppm，N，N-二甲基甲酰胺-未检测到，乙酸乙酯-未检测到，甲基叔丁醚-未检测到，三乙胺-未检测到，锡-未检测到。
Claims (25)
1.一种制备2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(依贝沙坦)或其可药用盐的方法，其包括：
a)在相转移催化剂存在的情况下，使2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮与碱金属叠氮化物和三烷基(C1-4)胺氢卤化物在非极性非质子性溶剂中反应，生成2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的碱金属盐；
及
b)在水性介质中以酸中和2-正丁基-3-[[2′-(四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的碱金属盐生成依贝沙坦，并任选地将获得的依贝沙坦转化成其可药用盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述三烷基(C1-4)胺氢卤化物是盐酸三乙胺。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述相转移催化剂选自例如三辛基甲基氯化铵(Aliquat.RTM.336)、四正丁基溴化铵(″TBAB″)、苄基三乙基氯化铵(″TEBA″)、十六烷基三甲基溴化铵、溴化十六烷基吡啶、N-苄基喹啉氯、四正丁基氯化铵、四正丁基氢氧化铵、四正丁基碘化铵、四乙基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三乙基氯化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、辛基三甲基氯化铵的铵盐及包含一种或多种前述催化剂的组合。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述相转移催化剂选自三辛基甲基氯化铵、四正丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵及包含一种或多种前述催化剂的组合。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述相转移催化剂是四正丁基溴化铵。
6.权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述步骤(a)中所用的所述碱金属叠氮化物是叠氮化钠。
7.如权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述步骤(a)中所用的非极性非质子性溶剂选自：甲苯、二甲苯、环己烷、正辛烷以及它们的混合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述非极性非质子溶剂是甲苯、二甲苯或它们的混合物。
9.如权利要求1至8任一项所述的方法，其中每1摩尔2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮使用1.5至5.0摩尔的所述碱金属叠氮化物。
10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其中每1摩尔2-正丁基-3-[[2′-氰基联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮使用1.5至7.0摩尔的所述盐酸三乙胺。
11.如权利要求1至10任一项所述的方法，其中通过以酸将溶液的pH值调节至约4.0以下进行所述中和反应。
12.如权利要求11所述的方法，其中将溶液的pH值调节至2.0至4.0。
13.权利要求1至12任一项所述的方法，其中步骤(b)所使用的酸是选自硫酸、盐酸和磷酸的矿物酸。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述矿物酸是盐酸。
15.如权利要求1至14任一项所述的方法，其中获得的所述依贝沙坦或其可药用盐的通过HPLC测量的纯度高于约99.50％。
16.如权利要求15所述的方法，其中获得的所述依贝沙坦或其可药用盐的通过HPLC测量的纯度高于约99.90％。
17.如权利要求16所述的方法，其中获得的所述依贝沙坦或其可药用盐的通过HPLC测量的纯度高于约99.95％。
18.一种基本纯净的依贝沙坦，其含有少于约50ppm的邻二甲苯、少于约200ppm的甲苯、少于约200ppm的N，N-二甲基甲酰胺、少于约200ppm的乙酸乙酯、少于约200ppm的甲基叔丁基醚、及少于约50ppm的三乙胺。
19.如权利要求18所述的化合物，其中依贝沙坦含有少于约10ppm的邻二甲苯、少于约20ppm的甲苯、少于约20ppm的N，N-二甲基甲酰胺、少于约20ppm的乙酸乙酯、少于约20ppm的甲基叔丁基醚、及少于约10ppm的三乙胺。
20.如权利要求18所述的化合物，其中所述依贝沙坦的通过HPLC测量的纯度高于约99.95％。
21.如权利要求18所述的化合物，其中所述依贝沙坦中有机挥发性杂质的总含量小于约200ppm。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述依贝沙坦中有机挥发性杂质的总含量小于约20ppm。
23.如权利要求18至22中任一项所述的化合物，其邻二甲苯或甲苯的含量低于所说明的水平。
24.一种基本纯净的依贝沙坦，其锡含量小于约5ppm。
25.如权利要求24所述的化合物，其中所述伊贝沙坦的锡含量小于约2ppm。
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