CN101642437A - 盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末及其制备方法，所解决的技术问题是提供一种盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装粉末产品。该注射用无菌分装产品的制备方法包括如下步骤：A.将盐酸伐昔洛韦用醇溶液重结晶；B.将重结晶所得的盐酸伐昔洛韦进行无菌分装即可。应用重结晶制备无菌分装产品相对于冻干制剂而言，具有制备方法更加简单，无需特殊设备、成本低廉、能耗小、污染少、产品稳定性好的优点。

Description

盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末及其制备方法。

背景技术

伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦后发挥抗病毒作用。伐昔洛韦体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％；对水痘带状疱疹病毒疗效明显；对哺乳动物宿主细胞的毒性很低，大鼠和小鼠灌胃给药的LD50分别为4.4g/kg和1.51g/kg。由于伐昔洛韦在体内很快转化为阿昔洛韦，其代谢物在体内没有蓄积现象。在不同阶段的长期毒性试验中，伐昔洛韦与阿昔洛韦具有相同的安全性。临床上用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。伐昔洛韦可用于阿昔洛韦的所有适应症，伐昔洛韦主要以其盐酸盐入药。

目前，关于盐酸伐昔洛韦的研究报道主要集中在口服制剂，注射制剂的报道极少。注射用无菌粉末又称粉针，按生产工艺不同可分为注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。申请号为200510011449.9，发明名称为盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法的中国专利申请公开了以将盐酸伐昔洛韦制备为冻干制剂的内容，它是以盐酸伐昔洛韦与赋形剂混合后溶于注射用水，然后加入活性炭；再调pH值后微孔过滤，分装后再进行预冻，升华干燥，再干燥的冻干工艺即得冻干制剂。而注射用无菌分装产品一般是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制得到的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得，目前为止，未见盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装产品的报道。更未见以重结晶方式制备盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装产品的报道。

发明内容

本发明所解决的第一个技术问题是提供一种盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装粉末产品，为本领域应用盐酸伐昔洛韦提供了一种新的选择。

本发明盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装粉末产品是将盐酸伐昔洛韦用醇溶液重结晶后进行无菌分装，不含任何赋形剂。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种制备方法简单的盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装粉末制备方法。

该注射用无菌分装产品的制备方法包括如下步骤：

A、将盐酸伐昔洛韦用醇溶液重结晶；

B、将重结晶所得的盐酸伐昔洛韦进行无菌分装即可；

其中，所述醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇的水溶液。

为了保证伐昔洛韦的稳定性，醇溶液具体可以为50％～95％甲醇水溶液、50％～95％乙醇水溶液、40％～80％异丙醇水溶液或30～80％丙醇水溶液。

应用重结晶制备无菌分装产品相对于冻干制剂而言，具有制备方法更加简单，无需添加其他辅料，无需特殊设备、无需大能耗设备(如冷冻干燥机)，成本低廉、能耗小、污染少、产品稳定性好的优点；同时本发明盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装产品成分单一，避免了辅料对产品稳定性和安全性的影响。

具体实施方式

以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。

现有盐酸伐昔洛韦的注射制剂为冻干粉针，而本发明提供的是盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装产品，该产品采用如下方法制备：将盐酸伐昔洛韦用醇溶液重结晶；将重结晶所得的盐酸伐昔洛韦按规格进行无菌分装即可。为满足注射制剂的质量要求，制备该分装产品时均是在无菌条件下进行的。与对比专利文献200510011449.9公开的冻干粉针比较，本发明注射用无菌分装产品生产过程中仅采用了醇溶液进行重结晶，醇溶液在重结晶过程中被去除，无溶剂残留，而且在制剂过程中未添加任何赋形剂，节约了试剂成本，也避免了不必要成分的添加。

重结晶所用的醇溶液醇的水溶液，具体可以为50％～95％甲醇水溶液、50％～95％乙醇水溶液、40％～80％异丙醇水溶液或30～80％丙醇水溶液。

经溶剂筛选试验优选：重结晶所用的醇溶液为70％～90％甲醇水溶液、70％～95％乙醇水溶液、45％～70％异丙醇水溶液或50～80％丙醇水溶液。

重结晶方法如下：

a、取盐酸伐昔洛韦加入醇溶液搅拌至完全溶解；

b、溶液中加入活性炭，过滤，滤液冷却静置；

c、静置后过滤，以对应醇溶液洗涤，得白色固体，干燥即得盐酸伐昔洛韦。

其中，步骤a中加入10～20倍量(以重量计)醇溶液溶解盐酸伐昔洛韦，并在40℃～80℃搅拌至溶解。

步骤b中滤液冷却至-10～0℃，筛选实验发现：溶液温度为-15℃～10℃时，成品质量最好，药物分解最少。为降低设备造价及能源消耗，选择10～0℃。

步骤b中静置时间为8～24h，一般静置过夜即可，时间约为10小时。

步骤c中以对应醇溶液洗涤，是指步骤a与步骤c采用相同的醇溶液，例如若在步骤a中采用甲醇水溶液搅拌盐酸伐昔洛韦，则在步骤c采用甲醇溶液进行洗涤；若在步骤a使用丙醇水溶液，则在步骤c采用丙醇溶液。具体地，对应醇溶液可选浓度为90-100％的醇溶液，优选100％浓度的对应醇，目的是使体系中的水分降至最低，使冻干过程更快速。

步骤c的干燥方式优选：真空干燥。

以下是对重结晶所用的醇溶液进行筛选考察：

1、甲醇溶液浓度与稳定性筛选试验

条件：伐昔洛韦0.3g，溶于甲醇水溶液配置成10ml的溶液；40℃；pH自然。

表1

根据伐昔洛韦分解情况，优选70～90％浓度的甲醇水溶液。

2、乙醇溶液浓度与稳定性筛选试验

条件：伐昔洛韦0.3g，溶于乙醇水溶液配置成10ml的溶液；40℃；pH自然。

表2

根据伐昔洛韦分解情况，优选70～95％浓度的乙醇。

3、异丙醇溶液浓度稳定性筛选试验

条件：伐昔洛韦0.3g，溶于异丙醇水溶液配置成10ml的溶液；40℃；pH自然。

表3

根据伐昔洛韦分解情况，选择40～80％浓度的异丙醇水溶液。

4、异丙醇溶液浓度稳定性筛选试验

条件：伐昔洛韦0.3g，溶于异丙醇水溶液配置成10ml的溶液；40℃；pH自然。

表4

根据伐昔洛韦分解情况，选择45～70％浓度的异丙醇水溶液。

5、丙醇溶液浓度稳定性筛选试验

条件：伐昔洛韦0.3g，溶于丙醇水溶液配置成10ml的溶液；40℃；pH自然。

表5

根据伐昔洛韦分解情况，选择50～80％浓度的丙醇水溶液。

实施例1

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入100ml70％甲醇水溶液，在40℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至-10℃过夜，过滤，以甲醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦8.25g，收率82.5％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦50mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例2

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入150ml85％甲醇水溶液，在50℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至10℃静置10小时，过滤，以甲醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦8.55g，收率85.5％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦100mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例3

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入200ml90％甲醇溶液，在60℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至-10℃过夜，过滤，以甲醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦8.48g，收率84.8％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦250mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例4

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入100ml70％乙醇水溶液，在65℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至10℃过夜，过滤，以乙醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦8.62g，收率86.2％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦125mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例5

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入200ml80％乙醇水溶液，在50℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至10℃过夜，过滤，以乙醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦9.30g，收率93.0％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦250mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例6

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入150ml90％乙醇水溶液，在70℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至-10℃过夜，过滤，以乙醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦8.87g，收率88.7％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦500mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例7

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入150ml50％丙醇水溶液，在60℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至-10℃过夜，过滤，以丙醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦8.12g，收率81.2％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦600mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例8

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入100ml70％异丙醇水溶液，在70℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至-10℃过夜，过滤，以异丙醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦8.54g，收率85.4％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦800mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

实施例9

在无菌条件下，取盐酸伐昔洛韦10g，加入200ml80％异丙醇水溶液，在80℃条件下搅拌至完全溶解，加入适量活性炭，过滤，滤液冷却至10℃过夜，过滤，以异丙醇溶液洗涤，得白色固体，真空干燥，收得重结晶盐酸伐昔洛韦7.85g，收率78.5％。将重结晶的盐酸伐昔洛韦在无菌条件下按每瓶含盐酸伐昔洛韦250mg进行分装，密封，包装后得注射用盐酸伐昔洛韦。

一、为了考察本发明注射用无菌分装制剂的处方工艺的适应性及稳定性，对实施例1-5所得制剂进行高温(60℃)、高湿(90％±5％)、强光(4500±500Lx)考察，其结果见表6。

表6

以上结果显示，采用本发明制备的注射用盐酸伐昔洛韦对高热、高湿、强光均质量稳定，对包装和贮藏条件无特殊要求，为了延长其有效期，建议于阴凉处保存。

二、口服与注射盐酸伐昔洛韦的毒理及药代动力学比较：

盐酸伐昔洛韦大鼠和小鼠灌胃给药的LD50分别4.4g/kg和1.51g/kg；静脉给药的LD50分别为0.65g/kg和0.46g/kg，两种给药途径的LD50有一定差异，但注射与口服盐酸伐昔洛韦均具有很好的安全性。由于本品在体内很快转化为阿昔洛韦，不同给药途径下其代谢物在体内均没有蓄积现象。

盐酸伐昔洛韦口服后迅速吸收转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦达峰时间为0.88～1.75小时。口服生物利用度为67±13％，是阿昔洛韦的3～5倍。盐酸伐昔洛韦静脉给药后，血中阿昔洛韦达峰时间为0.2～0.5小时，生物利用度为93±10％，约为口服盐酸伐昔洛韦的1.4倍。

由以上实验数据可见注射用盐酸伐昔洛韦与其口服制剂相比，起效快，生物利用度高，安全性相似。应用重结晶制备无菌分装产品相对于冻干制剂而言，具有制备方法更加简单，无需添加其他辅料，无需特殊设备、无需大能耗设备(如冷冻干燥机)，成本低廉、能耗小、污染少、产品稳定性好的优点；同时本发明盐酸伐昔洛韦的注射用无菌分装产品成分单一，避免了辅料对产品稳定性和安全性的影响。

Claims (10)

1.盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：

A、将盐酸伐昔洛韦用醇溶液重结晶；

B、将重结晶所得的盐酸伐昔洛韦干燥后进行无菌分装即可。

2.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌粉末的制备方法，其特征在于：步骤A重结晶所用的醇溶液为50％～95％甲醇水溶液、50％～95％乙醇水溶液、40％～80％异丙醇水溶液或30～80％丙醇水溶液。

3.根据权利要求2所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌粉末的制备方法，其特征在于：步骤A重结晶所用的醇溶液为70％～90％甲醇水溶液、70％～95％乙醇水溶液、45％～70％异丙醇水溶液或50～80％丙醇水溶液。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末的制备方法，其特征在于步骤A用醇溶液重结晶的方法如下：

a、取盐酸伐昔洛韦加入醇溶液搅拌至完全溶解；

b、溶液中加入活性炭，过滤，滤液冷却静置；

c、静置后过滤，以对应醇溶液洗涤，得白色固体，干燥即得盐酸伐昔洛韦。

5.根据权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末的制备方法，其特征在于步骤a中，醇溶液的计入量以重量计，为盐酸伐昔洛韦的10～20倍。

6.根据权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末的制备方法，其特征在于步骤b中，滤液冷却至-10～0℃。

7.根据权利要求4或5所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末的制备方法，其特征在于步骤a中在40℃～80℃搅拌。

8.根据权利要求4或5所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末的制备方法，其特征在于步骤c所述对应醇溶液浓度为90-100％。

9.根据权利要求4或5所述的盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末的制备方法，其特征在于步骤c所述对应醇溶液浓度为100％。

10.采用权利要求1～9任一项所述的制备方法所得的盐酸伐昔洛韦注射用无菌分装粉末。