CN101638579B - 量子点-花菁染料-叶酸生物探针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种量子点-花菁染料-叶酸生物探针，该探针结构包括有量子点键合花菁染料再键合叶酸而形成的探针。同时还提供一种量子点-花菁染料-叶酸生物探针的制备方法。本发明的效果是该生物探针的制备方法简单，将染料容易的引入量子点。该生物探针具有靶向识别肿瘤组织和荧光共振能量转移的特性，即可用于癌细胞的靶向识别又可利用荧光共振能量转移的特性对癌细胞进行空间定位和空间结构的识别。该生物探针具有量子点和花菁染料探针的双重优点，且制备方法简单，是高稳定性、高效率靶向的荧光标记。该探针灵敏度高，使用量少。
Description
技术领域
本发明涉及化学、物理及生物化学技术交叉学科领域，特别是一种量子点-花菁染料生物探针及其制备方法。
背景技术
癌症现已是威胁人类健康的第一杀手，进行癌症的早期诊断及有效识别可以有效得提高对癌症的治疗。细胞的形态大小不一，与正常细胞相比，癌细胞体积要大，核质比高，代谢旺盛，DNA和RNA聚合酶活性均高，DNA和RNA的含量较高且核酸分解过程明显低于正常细胞。叶酸受体在大部分恶性肿瘤组织表面高度表达，如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠癌、鼻咽癌、喉癌、肺癌等，而在正常细胞中表达高度保守。
传统的癌细胞识别和诊断主要通过癌胚蛋白检测，酶类标志物，肿瘤抗原检测，血浆蛋白检测和同位素检测法来确定。但是传统方法均存在效率低、识别率低等缺点。近年来，随着分子生物标记技术的不断发展，分子生物标记技术用在医学领域，尤其是在恶性肿瘤细胞的早期识别和诊断方面逐渐受到人们的关注。
生物荧光染料探针法和传统的同位素检测法相比具有速度快，重复性好，用样量少，无辐射等优点。在DNA自动测序、抗体免疫分析、疾病诊断、抗癌药物分析等方面已经得到广泛的应用。目前用于细胞标记的生物荧光颜料探针主要有吖啶、菲啶类、荧光素类，二氟烷硼类，二苯乙烯类、萘酰亚胺类、菁染料类等。只有菁染料类，荧光背景干扰弱。因此在细胞标记中得到广泛应用。但是菁染料荧光寿命短，易发生光漂白。
量子点探针具有吸收光谱宽，发射光谱窄且对称，荧光发射光谱与受体分子吸收光谱的重叠程度可以根据量子点尺寸大小进行调节，荧光量子效率高，发射荧光是有机荧光染料发射光强的20倍、稳定性强100倍以上，且荧光寿命长，不会发生光漂白等优点。因此在生物光学中得到广泛应用。量子点的这些优点弥补了菁染料类的缺点。
国内外关于生物荧光探针的研究主要集中在一下几个方面：1.荧光染料探针的设计、合成及修饰，以提高探针分子与DNA或细胞相互作用的光学灵敏性。2.增强荧光染料探针分子与癌细胞标记的靶向性修饰。
本探针具有有机染料和量子点的双重性质，解决了单一荧光探针的缺点。可应用于癌细胞的识别。并且本探针还具有FRET的性质，因此能检测到小于纳米距离的变化，可用来研究蛋白构像、蛋白相互作用，适用于活细胞和固定细胞的各类分子，灵敏度高并能清晰成像，能最直观地提供蛋白质相互作用的定位和定量信息。通过易于检测的荧光共振能量转移的效率信息来反映两分子团的距离信息。通过FRET效率的增强可检测分子间发生相互作用或构象改变而靠近；FRET效率的减弱可用于证明两分子远离而失去相互作用，或证明一个分子的两个部分间因分子被切断或构象改变而相互远离。因此可用于研究癌细胞的叶酸受体亚型空间结构现象。
发明内容
为解决上述技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种量子点-花菁染料-叶酸生物探针及其制备方法，有利于解决单一荧光探针的缺点，充分体现有机染料和量子点的双重性质，可精准识别癌细胞，并具有FRET的特性，可用于研究癌细胞的叶酸受体亚型空间结构现象。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是提供一种量子点-花菁染料-叶酸生物探针，其中：该生物探针结构包括有羧基或氨基量子点键合花菁染料再键合叶酸而形成的探针。同时还提供一种量子点-花菁染料-叶酸生物探针的制备方法。
本发明的效果是：
1、本发明生物探针的制备方法简单，将染料容易的引入量子点。
2、本发明生物探针具有FRET的特性，即可用于癌细胞的靶向识别又可利用FRET的特性对癌细胞进行空间定位和空间结构的识别。
3、本发明生物探针具有量子点和花菁染料探针的双重优点，且制备方法简单，是高稳定性、高效率靶向的荧光标记。
4、探针灵敏度高，使用量少。
具体实施方式
结合实施例对本发明的量子点-花菁染料生物探针及其制备方法加以说明。
本发明的量子点-花菁染料生物探针的具有有机染料和量子点的双重性质并且具有荧光共振能量转移的性质。是高稳定性、高效率靶向的荧光标记探针，本发明新型探针结构是在量子点的基础上，连接羧基再在羧基上连接花菁染料而后引入叶酸形成探针。通过研究该探针与癌细胞表面叶酸受体亚型结合的构象、相互距离及界面态的密度变化和能级分布等影响规律，可以从微观水平认知癌变细胞表面叶酸受体亚型的三维构型及获取更多的癌细胞的特征信息，是提高选择性靶向肿瘤显像效果和传感癌细胞特征信息，积累对癌症本质的认知。对于荧光探针在生命科学领域的实际应用具有一定的意义。
本发明的量子点-花菁染料-叶酸生物探针结构包括有量子点键合花菁染料再键合叶酸而形成的探针。所述生物探针的末端是叶酸，羧基或氨基量子点的荧光发射光谱和花菁染料的荧光激发光谱有重叠，所述探针能够靶向识别肿瘤组织和荧光共振能量转移。所述生物探针的量子点为壳核结构，该结构包括有：ZnS或CdS为量子点的壳，CdSe或ZnSe或CdTe或ZnTe或CdS为量子点的核。
所述生物探针的花菁染料包括有：氨基噻唑橙、羧基噻唑橙、氨基Cyn类衍生物n＝3或5、羧基Cyn类衍生物n＝3或5。
本发明的量子点-花菁染料生物探针制备方法包括有以下步骤：
1)量子点的制备：
羧基或氨基量子点合成：将含有Zn2+或Cd2+的盐溶于去离子水配成溶液，控制Zn2+或Cd2+浓度在1.0～2.0×10-2mol/L并向Zn2+或Cd2+溶液中滴加适量巯基乙酸或巯基乙胺并用NaOH或HCl溶液调至pH为10～11或3～6，在氮气保护条件下滴加新鲜透明前驱液，制作硒化锌或硒化镉量子点时，滴加Na2SeSO3或NaHSe溶液，制作碲化锌或碲化镉量子点时，滴加Na2TeSO3或NaHTe溶液，制作硫化锌或硫化镉量子点时滴加NaS溶液，回流反应，得到透明的量子点核溶液；
量子点壳核结构的制备：在30℃～40℃条件下，将硫化钠溶液和含Cd2+或Zn2+的溶液逐滴滴加到上述量子点核溶液中，包裹ZnS或CdS的壳，通过控制滴加的S2+和Cd2+或Zn2+的量来控制量子点的壳和核的物质的量的比例在1∶1～3∶1，在氮气保护下，控制温度在50℃～100℃回流反应，待反应结束后冷却，将该壳核结构的量子点水溶液在烧杯中用丙酮和无水***洗涤2～3次，经离心机以3000r/min的转速离心，时间是10min，烘箱干燥1～2h，并用坩埚研磨到300～500目，得到水溶性的壳核结构的量子点固体粉末；
2)氨基或羧基喹啉盐的制备：
取用乙醇完全溶解的三溴丙胺溴酸盐放在单口烧瓶中，在避光条件下，加入4-甲基喹啉，控制三溴丙胺溴酸盐和4-甲基喹啉的物质的量的比是1∶1～1.5∶1。在温度为60℃～80℃加热回流2～3天，有白色固体生成，用乙醇反复洗涤数次，干燥得氨基喹啉盐；
取用丙酮完全溶解的三溴丙酸放在烧瓶中，避光后取4-甲基喹啉，控制三溴丙酸和4-甲基喹啉的物质的量的比是1∶1～1.5∶1。在温度为40℃～60℃条件下加热回流2～3天，得到含有羧基喹啉盐的产物，将产物滴加甲醇完全溶解加热回流，冷却到室温后析出白色固体，经过滤得羧基喹啉盐；
3)量子点-花菁染料荧光探针的制备：
将花菁染料加入到溶有一定量的N，N’-二环己基碳酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺甲醇溶液中搅拌溶解，将上述制的的壳核结构的量子点加入到其中，搅拌，在20℃～45℃水浴中反应2～3天后，过滤；得到量子点-花菁染料溶液；将该溶液在室温条件下干燥，得到量子点-花菁染料干品，量子点包括ZnSe或CdSe包裹上ZnS或CdS；CdS包裹上CdS或ZnS；ZnTe或CdTe包裹上ZnS或CdS；花菁染料包括有：氨基噻唑橙、羧基噻唑橙、氨基Cyn类衍生物n＝3或5、羧基Cyn类衍生物n＝3或5；控制量子点荧光激发波谱和花菁染料的荧光发射波谱要有重叠；
4)量子点-花菁染料-叶酸荧光探针的制备：
将上述量子点-花菁染料干品和蝶酰单谷氨酸按物质的量比为2∶1溶解于二甲基亚砜溶液中，于室温下搅拌反应12～24小时后加入***，产生沉淀，经过滤；所得到沉淀用***洗涤后，于温度为25～35℃下真空干燥，即得量子点-花菁染料-叶酸FRET荧光探针干品。
上述步骤1)中的含Cd2+或Zn2+的溶液为乙酸镉、氯化镉或乙酸锌、硫酸锌溶液。
本发明的量子点-花菁染料生物探针制备方法通过以下实施例进一步说明实现过程，但不局限于此。
实施例1：量子点-花菁染料-叶酸生物探针I号的制备
1)量子点的制备：
羧基量子点合成：将5.14gCd Cl2·2.5H2O溶于200mL去离子水中，并向该溶液中滴加2mL巯基乙酸并用NaOH溶液调至pH为10～11，在氮气保护条件下滴加新鲜透明的含0.00627molNa2SeSO3的前驱液，回流反应，得到透明的CdSe量子点核溶液；
量子点壳核结构的制备：在30℃～40℃条件下，将2.21g硫化钠和0.24gCd Cl2·2.5H2O配成溶液逐滴滴加到上述CdSe量子点溶液中，壳和核的比例是3∶1。在氮气保护下，控制温度在100℃回流反应，待反应结束后冷却，将该壳核结构的量子点水溶液在烧杯中用丙酮和无水***洗涤3次，经离心机以3000r/min的转速离心10min，烘箱干燥2h，并用坩埚研磨到500目，得到壳核结构硫化镉包裹硒化的水溶性很好的量子点固体粉末；
2)氨基喹啉盐的制备：
取用乙醇完全溶解的三溴丙胺溴酸盐14.45g放在250mL单口烧瓶中，加入4-甲基喹啉43.15g，避光条件下，在温度为80℃加热回流3天，有白色固体生成，用乙醇反复洗涤数次，干燥得3.28g氨基喹啉盐；
3)量子点-花菁染料荧光探针的制备：
将上述硫化镉包裹硒化镉量子点0.77g加入到溶有0.47g N，N’-二环已基碳酰亚胺，0.39g N-羟基丁二酰亚胺，2.50mL三乙胺和1.00g氨基喹啉盐的100mL甲醇溶液中，搅拌，在45℃水浴中反应3天后，过滤；得到量子点-喹啉盐的绿色溶液；
将1.50g噻唑盐溶于甲醇中并加入到上述量子点-喹啉盐溶液中，滴加数滴三乙胺，电磁搅拌得到含有量子点-花菁染料荧光探针的红色溶液；
4)量子点-花菁染料-叶酸荧光探针的制备：
将上述量子点-花菁染料干品0.01mmol与0.02mmol蝶酰单谷氨酸溶解于10ml二甲基亚砜溶液中，于室温下搅拌反应10小时后加入***，产生沉淀，经过滤；所得到沉淀用***洗涤后，于温度为35℃下真空干燥，即得量子点-花菁染料-叶酸荧光探针干品。该探针又称量子点-花菁染料-叶酸生物探针I号。
将实施例1步骤1)中的0.00627mol Na2SeSO3的前驱液换成0.00627molNaHSe的前驱液，其他的步骤不变，可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针I号；
将实施例1步骤1)中将5.14gCd Cl2·2.5H2O溶于200mL去离子水中，换成将5.99gCd(CH3COOOH)2溶于200mL去离子水中其他的步骤不变可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针I号。
实施例2：量子点-花菁染料-叶酸生物探针II号的制备
将实施例1步骤1)的0.00627mol Na2SeSO3的前驱液换成0.00627molNa2TeSO3的前驱液，3)中的将上述硫化镉包裹硒化镉改为硫化镉包裹碲化镉，其他的步骤不变可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针II号；
将实施例1步骤1)的0.00627mol Na2SeSO3的前驱液换成0.00627molNaHTe的前驱液，步骤3)中的将上述硫化镉包裹硒化镉改为硫化镉包裹碲化镉，其他的步骤不变可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针II号。
实施例3：量子点-花菁染料-叶酸生物探针III号的制备
将实施例1步骤1)的0.00627mol Na2SeSO3的前驱液换成0.00627molNa2S的前驱液，步骤3)中的将上述硫化镉包裹硒化镉改为硫化镉包裹硫化镉其他的步骤不变可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针III号。
实施例4：量子点-花菁染料-叶酸生物探针IV号的制备
将实施例1步骤1)中将5.14gCd Cl2·2.5H2O溶于200mL去离子水中，回流反应，得到透明的CdSe量子点核溶液，量子点壳核结构的制备：在30℃～40℃条件下，将2.21g硫化钠和0.24gCd Cl2·2.5H2O配成溶液逐滴滴加到上述CdSe量子点溶液中。实施例1步骤3)中的将上述硫化镉包裹硒化镉量子点换成将6.23gZnSO4·7H2O溶于200mL去离子水中，回流反应，得到透明的ZnSe量子点核溶液；量子点壳核结构的制备：在30℃～40℃条件下，将2.21g硫化钠和0.29gZnSO4·7H2O配成溶液逐滴滴加到上述ZnSe量子点溶液中。实施例1步骤3)中的将上述硫化锌包裹硒化锌量子点，其他的步骤不变可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针IV号；
将上例中6.23gZnSO4·7H2O溶于200mL去离子水中，将2.21g硫化钠和0.29gZnSO4·7H2O配成溶液。换成将4.73Zn(CH3COOOH)2溶于200mL去离子水中，将2.21g硫化钠和0.28g Zn(CH3COOOH)2配成溶液。其他的步骤不变，可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针IV号。
实施例5：量子点-花菁染料-叶酸生物探针V号的制备
将实施例1步骤2)去掉，步骤3)量子点-花菁染料荧光探针的制备改为：
将上述硫化镉包裹硒化镉量子点0.77g加入到溶有0.47g N，N’-二环已基碳酰亚胺，0.39g N-羟基丁二酰亚胺，2.50mL三乙胺和2.00g氨基Cy3的100mL甲醇溶液中，搅拌，在45℃水浴中反应3天后，过滤；得到量子点-Cy3的溶液；其他的步骤不变，可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针V号。
实施例6：量子点-花菁染料-叶酸生物探针V号的制备
将实施例5中的2.00g氨基Cy3改为2.00g氨基Cy5其他的步骤不变，可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针VI号。
实施例7：量子点-花菁染料-叶酸生物探针VII号的制备
将实施例1步骤1)中滴加2mL巯基乙酸并用NaOH溶液调至pH为10～11，换成加3.36g巯基乙胺并用HCl溶液调节pH为3～6并将将实施例1中的步骤2)氨基喹啉盐的制备变为实施例7的步骤2)即羧基基喹啉盐的制备：取用丙酮完全溶解的三溴丙酸16.22g放在250mL烧瓶中，避光后取5mL 4-甲基喹啉在温度为60℃条件下加热回流3天，得到含有羧基喹啉盐的产物，将产物滴加甲醇完全溶解加热回流，冷却到室温后析出白色固体，经过滤得羧基基喹啉盐；
并将实施例1步骤3)中的1.00g氨基喹啉盐的100mL甲醇溶液中，变为1.00g羧基喹啉盐的100mL甲醇溶液中变为实施例7的步骤3)，其他的步骤保持不变，可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针VII号。
实施例8：量子点-花菁染料-叶酸生物探针VIII号的制备
将实施例7的步骤2)去掉，将实施例7的步骤3)变为量子点-花菁染料荧光探针的制备：将上述硫化镉包裹硒化镉量子点0.77g加入到溶有0.47g N，N’-二环己基碳酰亚胺，0.39g N-羟基丁二酰亚胺，2.50mL三乙胺和2.00g羧基Cy3的100mL甲醇溶液中，搅拌，在45℃水浴中反应3天后，过滤；得到量子点-Cy3的溶液；其他的步骤不变，可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针VIII号。
实施例9：量子点-花菁染料-叶酸生物探针IX号的制备
将上例中的2.00g羧基Cy3改为2.00g羧基Cy5其他的步骤不变可得量子点-花菁染料-叶酸生物探针IX号。
通过变换Cd2+或Zn2+的溶液为乙酸镉、氯化镉或乙酸锌、硫酸锌溶液，变换量子点的壳为ZnS或CdS，变换量子点的核为CdSe或ZnSe或CdTe或ZnTe或CdS，变换花菁染料为氨基噻唑橙、羧基噻唑橙、氨基Cyn类衍生物n＝3或5、羧基Cyn类衍生物n＝3或5。可以得到如上述实施例的量子点-花菁染料-叶酸生物探针I到VIII号；探针I、II、III、IV、VII号的花菁染料为噻唑橙，探针V、VI、VIII、IX号的花菁染料为Cyn类衍生物。
通过上述实施例的时间、温度、压强、粒子的浓度等条件控制量子点反应，来调节量子点的发射波谱，使其与花菁染料的激发波谱有重叠，从而促使该探针具有荧光共振能量转移的特性。
Claims (3)
1.一种量子点-花菁染料-叶酸生物探针，其特征是：该生物探针结构包括有羧基或氨基量子点键合花菁染料再键合叶酸而形成的探针，所述生物探针的末端是叶酸，羧基或氨基量子点的荧光发射光谱和花菁染料的荧光激发光谱有重叠，所述生物探针具有能够靶向识别肿瘤组织和荧光共振能量转移的特性；
所述生物探针的量子点为壳核结构，所述壳核结构包括有：ZnS或CdS为量子点的壳，CdSe或ZnSe或CdTe或ZnTe或CdS为量子点的核；
所述生物探针的花菁染料包括有：氨基噻唑橙、羧基噻唑橙、氨基Cyn类衍生物n＝3或5、羧基Cyn类衍生物n＝3或5。
2.一种根据权利要求1所述量子点-花菁染料-叶酸生物探针的制备方法，该方法包括有以下步骤：
1)量子点的制备：
羧基或氨基量子点合成：将含有Zn2+或Cd2+的盐溶于去离子水配成溶液，控制Zn2+或Cd2+浓度在1.0～2.0×10-2mol/L并向Zn2+或Cd2+溶液中滴加适量巯基乙酸或巯基乙胺并用NaOH或HCl溶液调至pH为10～11或3～6，在氮气保护条件下滴加新鲜透明前驱液，制作硒化锌或硒化镉量子点时，滴加Na2SeSO3或NaHSe溶液，制作碲化锌或碲化镉量子点时，滴加Na2TeSO3或NaHTe溶液，制作硫化锌或硫化镉量子点时滴加NaS溶液，回流反应，得到透明的量子点核溶液；
量子点壳核结构的制备：在30℃～40℃条件下，将硫化钠溶液和含Cd2+或Zn2+的溶液逐滴滴加到上述量子点核溶液中，包裹ZnS或CdS的壳，通过控制滴加的S2+和Cd2+或Zn2+的量来控制量子点的壳和核的物质的量的比例在1∶1～3∶1，在氮气保护下，控制温度在50℃～100℃回流反应，待反应结束后冷却，将该壳核结构的量子点水溶液在烧杯中用丙酮和无水***洗涤2～3次，经离心机以3000r/min的转速离心，时间是10min，烘箱干燥1～2h，并用坩埚研磨到300～500目，得到水溶性的壳核结构的量子点固体粉末；
2)氨基或羧基喹啉盐的制备：
取用乙醇完全溶解的三溴丙胺溴酸盐放在单口烧瓶中，在避光条件下，加入4-甲基喹啉，控制三溴丙胺溴酸盐和4-甲基喹啉的物质的量的比是1∶1～1.5∶1，在温度为60℃～80℃加热回流2～3天，有白色固体生成，用乙醇反复洗涤数次，干燥得氨基喹啉盐；
取用丙酮完全溶解的三溴丙酸放在烧瓶中，避光后取4-甲基喹啉，控制三溴丙酸和4-甲基喹啉的物质的量的比是1∶1～1.5∶1，在温度为40℃～60℃条件下加热回流2～3天，得到含有羧基喹啉盐的产物，将产物滴加甲醇完全溶解加热回流，冷却到室温后析出白色固体，经过滤得羧基喹啉盐；
3)量子点-花菁染料荧光探针的制备：
将花菁染料加入到溶有一定量的N，N’-二环己基碳酰亚胺和N-羟基丁二酰亚胺甲醇溶液中搅拌溶解，将上述制得的壳核结构的量子点加入到其中，搅拌，在20℃～45℃水浴中反应2～3天后，过滤；得到量子点-花菁染料溶液；量子点包括ZnSe或CdSe包裹上ZnS或CdS；CdS包裹上CdS或ZnS；ZnTe或CdTe包裹上ZnS或CdS；花菁染料包括有：氨基噻唑橙、羧基噻唑橙、氨基Cyn类衍生物n＝3或5、羧基Cyn类衍生物n＝3或5；控制量子点荧光激发波谱和花菁染料的荧光发射波谱要有重叠；
4)量子点-花菁染料-叶酸荧光探针的制备：
将上述量子点-花菁染料干品和蝶酰单谷氨酸按物质的量比为2∶1溶解于二甲基亚砜溶液中，于室温下搅拌反应12～24小时后加入***，产生沉淀，经过滤；所得到沉淀用***洗涤后，于温度为25～35℃下真空干燥，即得量子点-花菁染料-叶酸荧光探针干品。
3.根据权利要求2所述量子点-花菁染料生物探针的制备方法，其特征是：步骤1)中所述含Cd2+或Zn2+的溶液为乙酸镉、氯化镉或乙酸锌、硫酸锌溶液。
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