CN101623655B - 一种克拉霉素合成过程中硅烷化反应的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要公开了一种合成克拉霉素过程中硅烷化反应的方法，在红霉素肟经过肟醚化反应得到醚化物，再进行硅烷化反应制得合成克拉霉素的中间体(2’，4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟，在硅烷化反应中加入催化剂，该催化剂为氢溴酸盐，通式为RHBr，R为有机碱。或者为强酸弱碱盐，通式XBr，X为弱碱阳离子。催化剂用量为红霉素肟的0.01～0.4摩尔当量，硅烷化催化反应温度为0～40℃，硅烷化催化反应时间为1～10小时。本发明可以使得制备(2’，4”-O双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟的工艺稳定、收率高、成本低、三废少。
Description
技术领域
本发明涉及克拉霉素合成过程中硅烷化反应，属大环内酯类药物中间体及其它化合物的制备技术领域。
背景技术
(2’，4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟(式I)是合成克拉霉素的重要中间体，它一般由红霉素肟(式III)经过肟醚化反应得到醚化物(式II)，再进行硅烷化反应制得，其反应式如下：
1、US4990602中：硅烷化反应有两种途径：
1)采用三甲基硅基咪唑和三甲基氯硅烷混合硅烷化试剂来进行硅烷化保护。
该方法需要大量价格较高的三甲基硅基咪唑为硅烷化试剂，且反应最 终生成副产物咪唑，其在水中的溶解度较好，基本上集中在废水中，使得废水中COD值较大，容易造成环境污染；且其为高沸点物质回收较为困难。
2)采用1，1，1，3，3，3-六甲基双硅氮烷作为硅烷化试剂。
这种方法存在反应时间长8小时，反应温度高60～80℃等缺陷，反应收率偏低，肟醚化和硅烷化，两步的摩尔总收率仅为82.6％。
2、CN1318547中：用吡啶盐酸盐与2-甲氧基丙烯先对肟羟基进行保护后，直接加1，1，1，3，3，3-六甲基双硅氮烷利用前一步的盐酸吡啶催化进行硅烷化反应。
这种方法反应时间长达10小时，造成工业化生产的不便；且摩尔收率低，仅能达到76.4％。
3、梁建华在2006年第69期中国药物化学杂志中发表的一锅煮合成2’，4”-O-双(三甲基硅)红霉素A9-O-(1-异丙氧环己基)肟及其副产物中：直接用六甲基双硅氮烷进行的硅烷化反应。
这种方法得到的产物中未硅烷化杂质偏多，含量较低，且六甲基双硅氮烷用量较多，为红霉素肟的3.6倍摩尔当量，使得了辅料成本大幅上升，且多余的六甲基双硅氮烷形成三甲基硅醇，增加了环境污染。
4、梁建华在上面所介绍的文献中提到过采用氯化铵盐来进行催化六甲基双硅氮烷的硅烷化反应，但没有具体试验数据介绍。
发明内容
本发明的目的是提供了一种工艺稳定、收率高、成本低、三废少制备(2’，4”-O双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟的高效硅烷化反应方法。
本发明涉及一种合成克拉霉素过程中硅烷化反应的方法，采用的技术方案为：
1、在红霉素肟经过肟醚化反应得到醚化物，再进行硅烷化反应制得合成克拉霉素的中间体(2’，4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟，其中，在硅烷化反应中加入硅烷化反应催化剂，硅烷化反应催化剂为氢溴酸盐，通式为RHBr，R为有机碱，例如吡啶、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、唑类化合物等；还可以是强酸弱碱盐，通式XBr，X为弱碱阳离子，例如铵基、铁离子、锌离子等。催化剂用量为红霉素肟的0.01～0.4摩尔当量；硅烷化催化反应温度为0～40℃；硅烷化催化反应时间为1～10小时。
2、上述氢溴酸盐催化剂中，优选氢溴酸吡啶。强酸弱碱盐催化剂中，优选溴化铵。
3、催化剂用量优选0.18～0.4摩尔当量。
4、硅烷化催化反应温度优选20～30℃。
5、硅烷化催化反应时间优选2～3h。
本发明应用酸性催化剂催化硅烷化反应，加快硅烷化反应速度，反应时间大为缩短，由原工艺的8～10h缩短为3h以内；且减少了六甲基双硅氮烷的使用量；工艺稳定，摩尔收率由原工艺的80％提高到90％以上；减少副产物，未硅烷化的杂质由原工艺的10％降低到1％以内，反应条件温和，易于控制；后处理简便，三废少；生产成本低，更适合工业化生产。
具体实施方式
为了阐述更加清楚，实施例一中制备过程没有添加催化剂，实施例二至实施例九有添加催化剂，形成对比。
实施例一：
步骤1：在装有搅拌器、温度计的500毫升四口反应瓶中加入20.0克(0.0267mol)红霉素A肟，200ml二氯甲烷，搅拌下加入5.6克(0.0487mol)盐酸吡啶和5.3克(0.0616mol)2-乙氧基丙烯，20-25℃反应15分钟。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，20～30℃下反应3小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用20％氢氧化钠溶液调pH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得26.6克，含量75.8％，其中未硅烷化含量11.6％。丙酮精制得精品21.2克，含量92.6％，摩尔收率达81.1％。
实施例二：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入0.8克(0.005mol)氢溴酸吡啶，20～30℃下反应2小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得28.9克，主含量为86.3％，未硅烷化杂质为0.7％。丙酮精制得精品24.9克，含量96.0％，摩尔收率达95.5％。
实施例三：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入0.04克(0.00027mol)氢溴酸吡啶，20～30℃下反应10小时。 反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得27.7克，主含量为84.3％，未硅烷化杂质为2.9％。丙酮精制得精品23.6克，含量95.4％，摩尔收率达90.4％。
实施例四：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入1.7克(0.011mol)氢溴酸吡啶，20～30℃下反应1小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得27.2克，主含量为87.4％，未硅烷化杂质为0.1％。丙酮精制得精品24.4克，含量95.1％，摩尔收率达93.8％。
实施例五：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入1.7克(0.011mol)氢溴酸吡啶，0～10℃下反应5小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得27.9克，主含量为86.1％，未硅烷化杂质为1.2％。丙酮精制得精品24.3克，含量95.5％，摩尔收率达93.5％。
实施例六：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入0.8克(0.005mol)氢溴酸吡啶，30～40℃下反应2小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得27.0克，主含量为86.5％，未硅烷化杂质为0.1％。丙酮精制得精品23.8克，含量94.6％，摩尔收率达91.5％。
实施例七：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入0.6克(0.0061mol)溴化铵，20～30℃下反应6小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得27.2克，含量为83.0％，未硅烷化杂质含量为4.2％：。丙酮精制得精品23.3克，含量93.6％，摩尔收率达89.6％。
实施例八：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入1.0克(0.009mol)溴化铵，20～30℃下反应3小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60 毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得26.8克，含量为85.9％，未硅烷化杂质含量为：1.6％。丙酮精制得精品23.7克，含量94.2％，摩尔收率达90.6％。
实施例九：
步骤1：与实施例一步骤1相同。
步骤2：接步骤1，加入5.7克(0.0354mol)六甲基双硅氮烷，反应5分钟后加入1.0克(0.009mol)溴化铵，30～40℃下反应3小时。反应结束后，加60毫升水终止，再用氢氧化钠溶液调PH至9～10，再依次用60毫升饱和盐水、60毫升水洗涤，减压蒸馏浓缩结晶得26.3克，含量为86.3％，未硅烷化杂质含量为：1.2％。丙酮精制得精品23.4克，含量93.9％，摩尔收率达90.0％。
Claims (6)
1.一种克拉霉素合成过程中硅烷化反应的方法，其特征在于：在红霉素肟经过肟醚化反应得到醚化物，再进行硅烷化反应制得合成克拉霉素的中间体(2’，4”)-O双三甲基硅基-红霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟，其中，在硅烷化反应中加入硅烷化反应催化剂，该催化剂为氢溴酸盐，通式为RHBr，R为有机碱；或者为强酸弱碱盐，通式XBr，X为弱碱阳离子；催化剂用量为红霉素肟的0.01～0.4摩尔当量；硅烷化催化反应温度为0～40℃；硅烷化催化反应时间为1～10小时。
2.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中硅烷化反应的方法，其特征在于：所述氢溴酸盐为氢溴酸吡啶。
3.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中硅烷化反应的方法，其特征在于：所述强酸弱碱盐为溴化铵。
4.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中硅烷化反应的方法，其特征在于：所述催化剂用量为0.18～0.4摩尔当量。
5.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中硅烷化反应的方法，其特征在于：所述硅烷化催化反应温度20～30℃。
6.如权利要求1所述的一种克拉霉素合成过程中硅烷化反应的方法，其特征在于：所述硅烷化催化反应时间为2～3小时。
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