CN101616926A - 11-(4-氨基苯基）-19-去甲孕-4，9（10）-二烯-3，20-二酮衍生物的可药用盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包括11－(4－氨基苯基)－19－去甲孕－4，9(10)－二烯－3，20－二酮衍生物的可药用盐的具有改进稳定性的组合物。

Description

11-(4-氨基苯基)-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮衍生物的可药用盐
本发明的领域
[0001]本发明一般性涉及包括甾类化合物的组合物和，尤其，涉及包括19-去甲孕酮I衍生物的具有有效的抗孕活性、最低的抗肾上腺糖皮质激素活性和改进的稳定性的组合物。本发明还涉及使用组合物的方法。
本发明的背景
[0002]在过去几十年中已经有许多尝试来制备具有抗激素活性的甾类化合物。一些年以来一般公认的是，抗孕甾类化合物在人口控制上找到了广泛的适用性，同时抗肾上腺糖皮质激素在例如库兴氏综合征和以可的松的过度内源性产生为基础的其它病症的治疗上是极其有价值的。
[0003]为了避孕，理想的是有一些具有抗孕活性但没有(或有最低)抗肾上腺糖皮质激素活性的化合物。虽然已有许多尝试来改进米非司酮结构以便实现抗孕活性与抗肾上腺糖皮质激素活性之间的分离，这一目标仍然没有完全实现。本身，现有技术中仍然需要开发包括甾类化合物的新配制剂，该甾类化合物具有抗孕活性兼有最低的抗肾上腺糖皮质激素活性。
[0004]美国专利6,861,415和6,900,193(两者被引入这里供参考)公开具有抗孕活性兼有最低抗肾上腺糖皮质激素活性的新型化合物。化合物是甾类衍生物，和具体地说它们是19-去甲孕酮I，如17-α-取代的-11-β-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲孕二烯二酮的结构改性，并且微溶于水。因此，现有技术中仍然需要开发包括甾类衍生物的配制剂，该甾类衍生物具有提高的稳定性和改进的生物利用率。
本发明的概述
[0005]本发明提供具有有效的抗孕活性、最低抗肾上腺糖皮质激素活性和改进的稳定性的新配制剂。
[0006]更具体地说，本发明提供了包括具有下式I的化合物的可药用盐的组合物：
Figure A20088000236700061
式中：
R1是碱性官能团，在它之上可形成盐，它优选包括氮，该基团包括但不限于，-N(CH3)2，-NHCH3，-NC4H8，-NC5H10，-NC4H8O，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)2NC4H8和-O(CH2)2NC5H10；
R2是官能团，它包括但不限于，氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，乙烯基氧基，乙炔基氧基，环丙氧基，等等)，酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚酰基氧基，甘氨酸根，等等)，烷基碳酸根，环戊基丙酰氧基(cypionyloxy)，S-烷基，-SCN，S-酰基和-OC(O)R6，其中R6是官能团，该官能团包括但不限于，烷基(例如，甲基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-CH2OCH3)和烷氧基(-OCH3)；
R3是官能团，该官能团包括但不限于，烷基(例如，甲基，甲氧基甲基，等等)，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，甲氧基乙氧基，乙烯基氧基，等等)，和酰氧基；
R4是官能团，该官能团包括但不限于，氢和烷基；和X是官能团，该官能团包括但不限于，＝O和＝N-OR5，其中R5选自氢和烷基且前提条件是当R1是-N(CH3)2时，R2是甲氧基，R3是乙酰氧基，R4是甲基和X是＝O，该盐不是HCl或HBr盐。
[0008]组合物能具有有效的抗孕活性，有最低的抗肾上腺糖皮质激素活性，以及兼有改进的稳定性。因此，组合物可以适合于在甾类敏感组织中人内分泌疾病或其它病症的治疗中长期使用。治疗的特定病症包括，但不限于，子宫内膜异位症，痛经，子宫平滑肌瘤，子宫纤维肌瘤，脑膜瘤和转移性的乳腺癌。其它应用包括，但不限于，避孕，其中包括应急的***后避孕和子宫颈熟化的诱导。
[0009]也提供的是任何一种的本发明组合物在药物的制备中的用途，该药物用于这里所述的甾类敏感组织中人内分泌疾病或其它病症的治疗，这些病症包括但不限于，子宫内膜异位症，痛经，子宫平滑肌瘤，子宫纤维肌瘤，脑膜瘤和转移性的乳腺癌。
本发明的详细说明
[0010]提供组合物，它包括下式I的甾类衍生物：
Figure A20088000236700071
[0011]在式I中，R1是碱性官能团，在它之上可形成盐，它优选包括氮，该基团包括但不限于，-N(CH3)2，-NHCH3，-NC4H8，-NC5H10，-NC4H8O，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)2NC4H8和-O(CH2)2NC5H10；
R2是官能团，它包括但不限于，氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，乙烯基氧基，乙炔基氧基，环丙氧基，等等)，酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，庚酰基氧基，甘氨酸根，等等)，烷基碳酸根，环戊基丙酰氧基，S-烷基，-SCN，S-酰基和-OC(O)R6，其中R6是官能团，该官能团包括但不限于，烷基(例如，甲基，乙基，等等)，烷氧基烷基(例如，-CH2OCH3)和烷氧基(-OCH3)；
R3是官能团，该官能团包括但不限于，烷基，羟基，烷氧基和酰氧基；
R4是官能团，该官能团包括但不限于，氢和烷基；和X是官能团，该官能团包括但不限于，＝O和＝N-OR5，其中R5选自氢和烷基且前提条件是当R1是-N(CH3)2时，R2是甲氧基，R3是乙酰氧基，R4是甲基和X是＝O，该盐不是HCl或HBr盐。
[0012]因此，本发明的组合物包括通式I的化合物，当化合物与合适的酸反应时该化合物能够形成盐。优选，通式I的化合物包括在位于化合物的11β位(即R1位置)上的苯基的4位上连接的碱性官能团；然而，包括在任何位置上连接的碱性官能团的通式I化合物是本发明的范围内，只要可以制得化合物的盐就行。除了以上列出的碱性官能团之外，R1(在它之上形成盐)的其它合适的碱性官能团包括，没有限制，甲基胺，二甲基胺，乙基胺，二乙基胺，乙基甲基胺，异丙基胺，二异丙基胺，正丁基胺，乙醇胺，二乙醇胺，甲基乙醇胺，异丙醇胺，二异丙醇胺，亚乙基亚胺，乙二胺，吡啶和吗啉官能团。
[0013]该术语“烷基”指具有1-12个碳原子的支化、未支化的一价烃基。当该烷基具有1-6个碳原子时，它被称为“低级烷基”。代表性烷基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-丙烯基(或烯丙基)，正丁基，叔丁基，异丁基(或2-甲基丙基)，等等。在这里使用的术语烷基包括“取代的烷基”。取代的烷基是指进一步含有一个或多个官能团的烷基，如低级烷基、芳基、芳烷基、酰基、卤素(即，烷基卤素，例如，CF3)、羟基(例如，羟甲基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基(例如，甲氧基甲基)、巯基等等的烷基。这些基团可以连接于低级烷基结构部分的任何碳原子上。
[0014]该术语“烷氧基”可以指-OR基团，其中R是低级烷基，取代的低级烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括，例如甲氧基，乙氧基，苯氧基，叔丁氧基(例如，甲氧基乙氧基，甲氧基甲氧基，等等)，等等。
[0015]该术语“酰氧基”能够指通过氢的除去从有机酸形成的有机基。该有机基能够进一步被一个或多个官能团如烷基，芳基，芳烷基，酰基，卤素，氨基，硫醇，羟基，烷氧基等等取代。此类取代的有机基团的例子是甘氨酸根(例如，-OC(O)CH2NH2)。合适的酰氧基包括，例如，乙酰氧基，即，CH3COO-，它可以从乙酸形成，甲酰氧基，即，H(CO)O-，它可以从甲酸形成，以及环戊基丙酰氧基，它可以从3-环戊基丙酸形成。
[0016]术语“卤素”指氟，溴，氯和碘原子。术语“羟基”指基团-OH。术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是这里所定义的烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基。术语“芳基”指芳香族取代基，它可以是单环或是稠合在一起的、以共价键方式连接的或连接于普通基团如亚乙基或亚甲基部分上的多环。芳族环能够包括苯基，萘基，联苯基，二苯甲基，2，2-二苯基-1-乙基，并可含有杂原子，如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。该芳基也可被卤素原子，或其它基团如硝基，羧基，烷氧基，苯氧基等取代。另外，该芳基可以在芳基上的另外被氢原子占据的任何位置连接于其它结构部分(如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基)。
[0017]术语“烷基碳酸酯”可以指基团-OC(O)OR，其中R是这里所定义的烷基，取代烷基，芳基，或取代芳基。
[0018]术语“S-烷基”可以指基团-SR，其中R是低级烷基或取代低级烷基。术语“S-酰基”指从硫醇基与酰化剂的反应形成的硫酯。合适的S-酰基包括，例如S-乙酰基，S-丙酰基和S-特戊酰基。S-酰基可以指此类硫酯，不考虑它们的制备方法。术语“N-肟”和“N-烷基肟”指基团＝N-OR5，其中R5例如是氢(N-肟)或烷基(N-烷基肟)。该肟能够由顺式异构体，反式异构体以及顺式和反式异构体两者的混合物组成。
[0019]在式I之内的代表性化合物包括其中R1是-N(CH3)2的那些；其中R2是氢、卤素或烷氧基的那些；其中R3是酰氧基的那些；其中R4是烷基(例如甲基和乙基)的那些；以及其中X是＝O和＝N-OR5，其中R5是氢或烷基的那些。附加的化合物包括其中R1是-N(CH3)2，R2是卤素，R3是酰氧基，和R4是烷基的那些；例如其中R2是F、Br或Cl，和R4是甲基的那些。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是烷基；R3是酰氧基；R4是烷基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是烷氧基；R3是酰氧基；R4是烷基；和X是＝O的化合物。附加的化合物是其中R2是甲氧基或乙氧基；和R3是乙酰氧基或甲氧基的那些。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是羟基；R3是酰氧基；R4是烷基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2和R3两者都是酰氧基；R4是烷基；和X是＝O的化合物。附加的化合物是其中R2和R3两者都是乙酰氧基的那些化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是S-酰基；R3是羟基或酰氧基；R4是烷基；和X是＝O的那些化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是环戊基丙酰氧基；R3是乙酰氧基；R4是烷基；和X是＝O的那些化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是甲氧基；R3是乙酰氧基；R4是烷基；和X是＝O和＝N-OR5，其中R5例如是氢或烷基(例如，甲基，乙基，等等)，的那些化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2和R3两者都是乙酰氧基；R4是烷基；和X是＝O和＝N-OR5，其中R5例如是氢或烷基(例如，甲基，乙基，等等)，的那些化合物。
[0020]示例化合物包括，但不限于，具有以下结构式的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮(CDB-4124)：
Figure A20088000236700101
前提条件是CDB-4124的盐不是HCl或HBr酸盐。
[0021]另一个示例化合物是具有以下结构式的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-2914)：
Figure A20088000236700102
[0022]其它示例化合物包括，但不限于，17α-乙酰氧基-21-氯-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-溴-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17-，21-二乙酰基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-羟基-21-乙酰硫基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙酰硫基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙氧基-11β-(4N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-甲基-11β-(4-N，N-二甲基氨基-苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-(3’-环戊基丙酰氧基)11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-羟基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二乙酰基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)9-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，2-二酮3-肟；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N-甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；和17α，21-二乙酰基-11β-[4-(N-甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。
[0023]也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2，-NC4H8，-NC4H10，-NC4H8O，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)2NC4H8，-O(CH2)2NC3H10和-O(CH2)2NC5H10的那些化合物；其中R2是氢，烷氧基，烷氧基，-SAc，-SCN，-OC(O)CH2N(CH3)2，和-OC(O)R6，其中R6是官能团，它包括但不限于，烷基(例如，-CH2CH3)，烷氧基酯(例如，-CH2OMe)和烷氧基(例如，-OCH3)，的那些化合物；其中R3是烷基，烷氧基，酰氧基和羟基的那些；其中R4是烷基(例如，甲基和乙基)的那些；和其中X是＝O或＝N-OR5，其中R5是氢或烷基，的那些化合物。也优选的是其中R1是-N(CH3)2；R2是氢；R3是甲氧基甲基；R4是甲基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是氢；R3是-OC(O)H，-OC(O)CH2CH3或-OC(O)C6H13；R4是甲基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-NC4Hs，-NC5H10，或-NC4H8O；R2是氢；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2或-NC5H10；R2是氢；R3是甲氧基；R4是甲基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-NC5H10；R2和R3两者都是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-NC5H10或-O(CH2)2N(CH3)2；R2是甲氧基；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是-OC(O)CH2CH3，-OC(O)OCH3，-OC(O)OCH2OCH3，-OCH＝CH2，-OC(O)CH2N(CH3)2或-SCN；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝O的那些。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是-OC(O)H；R3是-OC(O)H；R4是甲基；和X是＝O的那些化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2；R2是-OC(O)H；R3是羟基；R4是甲基；和X是＝O的化合物。也包括在内的是其中R1是-NC5H10；R2是氢；R3是乙酰氧基；R4是甲基；和X是＝N-OR5，其中R5是氢的化合物。也包括在内的是其中R1是-N(CH3)2或-NC5H10；R2是氢或甲氧基；R3是甲氧基或乙氧基；R4是甲基；和X是＝N-OR5，其中R5是氢，的化合物。
[0024]示例化合物还包括，但不限于，17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮；17α-甲酰氧基-11β-[4-(N，N-二乙基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-丙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-庚酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-甲氧基甲基-11β-[4-N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-吡咯烷子基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-哌啶子基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-吗啉代苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-甲氧基-11β-(4-N-吡啶子基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二乙酰基-11β-(4-N-吡啶子基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲氧基-11β-(4-N-吡咯烷子基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲氧基-11β-(4-N-吡啶子基苯基)19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-{4-[2’-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二甲酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-丙酰氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-(2’-甲氧基乙酰基)氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮-21-甲基碳酸酯；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-(1’-乙烯基氧基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-(2’-N，N-二甲基氨基)乙酰氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-硫氰酸根-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-11β-(4-N-吡啶子基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；17α-甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；17α-甲氧基-11β-(4-N-吡啶子基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟；和17α，21-二甲氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟。
[0025]当具有通式I的化合物呈现盐的形式时，，化合物的稳定性可以显著地提高。提供了组合物，它包括通式I化合物的可药用盐和任选的可药用的载体。
[0026]在实践中，盐形式的使用固有地相当于游离碱形式的使用。相应地，适合于制备该盐的酸包括，优选，当与游离碱相结合时产生可药用盐的那些酸，该可药用盐是这样的盐：它的阴离子在该盐的药物剂量中对患者无毒，这样游离碱形式的这些化合物的有益的药物效果没有被阴离子的副作用损害。通式I的化合物可以通过已知方法的应用或修改从盐再生。例如，化合物能够通过用碱，例如碳酸氢钠溶液，处理来从它们的酸加合盐再生。
[0027]该盐能够在通式I的化合物的最终分离和提纯过程中就地制备，或通过游离碱形式的提纯化合物与合适的有机酸或无机酸单独地反应并分离所形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐，卤化物，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐(napthylate)，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，月桂基磺酸盐等(参见，例如，S.M.Berge，et a1.，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1-19，1977，它们的内容被引入这里供参考)。例如，通过将游离碱溶解在含有合适酸的水溶液或水-醇溶液或其它合适溶剂中并通过蒸发溶液分离盐，或通过游离碱和酸在有机溶剂中的反应，来制备该盐，在后者情况下该盐直接分离或能够通过溶液的浓缩获得。
[0028]术语“可药用药”指通式I化合物的相对无毒的无机或有机酸加合盐。
[0029]提供了组合物，它包括通式I化合物的可药用盐。可以预期的是，相对于在相同条件下等量的游离碱形式的该化合物而言，通式I化合物的盐将具有提高的稳定性。因此可以预期的是，本发明的组合物具有提高的对化学改性的耐受性。相对于在相同条件下等量的游离碱形式的同一化合物而言，通式I化合物的可药用盐的稳定性可以增强至少1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，60，70，80，90，100，150，200，300，400，500，600，700，800，900，或1000％或更高。
[0030]稳定性的典型参数是储存期限，它被定义为一段时间，在这一段时间中药物产品预计保持在批准的储存期限规格之内。加速试验可以在40℃和75％相对湿度下进行6个月的时间。在这些条件下，与初始分析值相比而言的约5％的药物浓度的改变被认为是显著的。可以预期的是，相对于在相同条件下包括游离碱形式的同一化合物的相同组合物而言，包括通式I化合物的可药用盐的组合物显示出提高的储存期限。
[0031]在这里使用的稳定性指，在预先确定的温度和湿度条件下的储存间隔后，检测组合物中的活性成分(即，通式I化合物)的能力，典型地通过HPLC来进行。虽然HPLC是优选的，但是能够鉴定活性成分的化学改性和/或浓度变化的任何检测活性成分的方法都可以使用。
[0032]也提供的是通过该化合物与合适酸进行反应形成可药用盐来提高通式I化合物的稳定性的方法。
[0033]组合物可具有有效的抗孕活性和最低抗肾上腺糖皮质激素活性，兼有改进的稳定性，这使得这些组合物适合于口服。
[0034]组合物能够有利地用于，尤其，拮抗内源性孕酮；诱导经血；治疗子宫内膜异位症；治疗痛经；治疗内分泌激素依赖性肿瘤；治疗脑膜瘤；治疗子宫平滑肌瘤；治疗子宫纤维肌瘤；抑制子宫内膜增殖；诱导分娩；诱导子宫颈熟化，用于激素治疗；和用于避孕。
[0035]具有抗孕活性的组合物还体现特征于拮抗孕酮的作用。本身，组合物可以特别可用于在***中的激素不规则性的控制，用于控制子宫内膜异位症和痛经；和用于诱导经血。另外，组合物能够在绝经后妇女或在***产生能力另外受损的妇女中单独地或与***物质相结合地来提供激素治疗的方法。
[0036]另外，组合物能够用于在整个生殖周期中生育力的控制。为了长期避孕，组合物能够连续地或周期性地根据剂量给药。另外，组合物可以特别用作***后的避孕用品，用于致使子宫抵触植入着床，和用作“一月一次”避孕药剂。
[0037]组合物的再一个重要用处在于它们减慢激素依赖性肿瘤和/或在激素响应性组织中存在的肿瘤的生长的能力。此类肿瘤包括，但不限于，肾瘤，乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，和***肿瘤，例如，以具有孕酮受体为特征的癌症。另外，此类肿瘤包括脑膜瘤。组合物的其它用途包括***和子宫的纤维性囊肿病的治疗。
[0038]组合物能够施用于任何温血的哺乳动物，如人，家庭宠物，和农畜。家庭宠物包括狗，猫，等等。农畜包括牛，马，猪，绵羊，山羊，等等。
[0039]能够与最佳的载体材料相结合来生产单个剂型的活性成分的量将根据所要治疗的疾病，哺乳动物种类和具体给药模式来改变。例如，单位剂量能包括在0.1毫克和1克之间的活性成分或在0.001和0.5克之间的活性成分。然而，任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，其中包括所试验的具体化合物的活性；所要治疗的个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药的时间和途径；***的速率；预先给药的其它药物；以及进行治疗的具体疾病的严重程度。
[0040]组合物能够由各种方法给药。例如，组合物能够以溶液，悬浮液，乳液，片剂(其中包括舌下片剂和颊内片剂)，软胶胶囊(其中包括在软胶胶囊中使用的溶液)，水性或油悬浮液，乳液，药丸，糖锭，锭剂，片剂，糖浆剂或酏剂的形式口服给药。
[0041]组合物也能够作为包括SILASTIC的植入物和可生物降解的植入物来给药或经由肌内注射和静脉注射来给药。
[0042]组合物能够含有选自甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂中的一种或多种试剂。含有活性成分和与其混合的适合于片剂制造的无毒的可药用赋形剂的那些片剂是可接受的。这些赋形剂能够是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠，造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉，或藻酸；粘结剂，如淀粉，明胶或***树胶；和润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸和滑石。片剂能够是无涂层的或，另外地，它们能够由已知方法涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸附并在较长的时间中提供持续的作用。例如，时间延迟剂如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油基酯单独或与蜡一起能够使用。
[0043]口服的配制剂也能够作为硬胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土掺混，或作为软胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[0044]水性悬浮液可含有活性材料和与其混合的适合于制造水性悬浮液的赋形剂。此类赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和***树胶，以及分散或润湿剂，如天然磷脂(例如，卵磷脂)，氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)的缩合产物，环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇形成的偏酯(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)的缩合产物，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酸酐形成的偏酯(例如聚氧化乙烯失水山梨醇单油酸酯)的缩合产物。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖，天冬甜素或糖精。
[0045]油悬浮液能够通过将活性成分悬浮在植物油如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或在矿物油如液体石蜡中来配制。该油悬浮液能够含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。甜味剂能够被添加来提供可口服的制剂。这些组合物能够通过抗氧化剂如抗坏血酸的添加来得到保护。
[0046]适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散性粉末剂和微粒能够从活性成分与分散剂、悬浮剂和/或润湿剂，和一种或多种的防腐剂混合来配制。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如是以上公开的那些。附加的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和色剂也能够存在。
[0047]该药物组合物也能够呈现水包油型乳液的形式。油相能够是植物油如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然树胶如***树胶和黄蓍树胶，天然磷脂如大豆卵磷脂，从脂肪酸和己糖醇酸酐形成的酯或偏酯，如失水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳液也可以含有甜味剂和调味剂。
[0048]糖浆剂和酏剂能够用甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖来配制。此类配制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，调味剂或着色剂。
[0049]该药物组合物能够呈现无菌的可注射制剂的形式，如无菌的可注射的水性和油性悬浮液。这一悬浮液能够通过使用那些合适的分散剂或润湿剂和上述的悬浮剂来配制。该无菌的可注射的制剂也能够是在无毒的胃肠外可接受(parenterally-acceptable)的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇的溶液。能够使用的可接受的媒介物和溶剂是水和林格式溶液(Ringer’s solution)，等渗压的氯化钠溶液。另外，无菌的固定油类能够用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的固定油能够使用，其中包括合成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。另外，脂肪酸如油酸能够同样地用于可注射剂的制备。
[0050]化合物也能够以用于药物的直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物能够通过药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，它在常温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此在直肠中熔化而释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。
[0051]它们也能够通过鼻内、眼内、***内和直肠内的途径来给药，其中包括栓剂，吹入剂，粉末剂和气雾剂。
[0052]由局部途径给药的化合物能够作为涂药棒，溶液，悬浮液，乳液，凝胶剂，霜剂，药膏，糊剂，胶剂，涂剂，粉末，和气溶胶来给药。
[0053]本发明利用下面的特定、但非限制性的实施例来更详细地描述。
实施例1.本发明的配制剂能够制备为片剂。
[0054]为了获得用于实施本发明的片剂，下列成分能够在压片机中一起压制：
10.0mg的CDB-4124的可药用盐
140.5mg的乳糖
69.5mg的玉米淀粉
2.5mg的聚-N-乙烯基吡咯烷酮
2.0mg的气溶胶(aerosil)
0.5mg的硬脂酸镁
[0055]为了获得用于实施本发明的油性制剂，下列成分能够被混合在一起并装入安瓿中：
100.0mg的CDB-4124的可药用盐
343.3mg的蓖麻油
608.6mg的苯甲酸苄基酯
实施例2.CDB-4124的高氯酸盐，甲磺酸盐和磷酸盐的形成
[0056]将CDB-4124溶于一份的丙酮和五份的乙酸乙酯中，所得溶液被分成五个级分。向每一级分中添加足够摩尔量的柠檬酸，苦杏仁酸，高氯酸，甲磺酸或磷酸，以产生CDB-4124的相应酸盐。反应混合物在约20℃下搅拌约2小时，然后在低于0℃下搅拌2小时。所得固体被滤出，然后用冷的乙酸乙酯洗涤，和干燥。
[0057]在这些条件下没有形成柠檬酸盐和苦杏仁酸盐。高氯酸、甲磺酸和磷酸甾类盐全部以良好的收率制得(～90％)。立即确定，这些酸甾类盐是吸湿性的并需要在有氮气气氛的手套袋中处理。使用各种溶剂体系(例如乙醇/***)的重结晶进行尝试但没有成功。因此相信，所使用的起始甾类化合物(90％峰面积纯度)没有足够高的纯度，并且也许归因于酸盐的重结晶的困难。
[0058]相应地，更高纯度收率的CDB-4124用于通过如上所述的程序所实施的甲磺酸盐的形成。该甲磺酸盐使用丙酮/水溶剂体系可以成功地再结晶。

Claims (18)

1.包括具有下式的化合物的可药用盐的组合物：
Figure A2008800023670002C1
其中：
R1是选自-N(CH3)2，-NHCH3，-NC4H8，-NC5H10和-NC4H8O中的碱性官能团；
R2选自氢，卤素，烷基，酰基，羟基，烷氧基，酰氧基，烷基碳酸根，环戊基丙酰氧基，S-烷基，-SCN，S-酰基，和-OC(O)R6，其中R6选自烷基，烷氧基酯和烷氧基；
R3选自烷基-烷氧基，烷氧基和酰氧基；
R4选自氢和烷基；
X选自＝O和＝N-OR5，其中R5选自氢和烷基；
其中该可药用盐与等量的该化合物的游离碱相比具有提高的稳定性；和前提条件是当R1是-N(CH3)2时，R2是甲氧基，R3是乙酰氧基，R4是甲基和X是＝O，该盐不是HCl或HBr盐。
2.权利要求1的组合物，其中该化合物是17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕-4，9(10)-二烯-3，20-二酮。
3.权利要求1的组合物，其中该化合物是17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。
4.权利要求1的组合物，其中该化合物具有以下结构式：
Figure A2008800023670003C1
5.权利要求1的组合物，其中该化合物具有以下结构式：
Figure A2008800023670003C2
6.权利要求5的组合物，其中该盐是该化合物的高氯酸盐，甲磺酸盐或磷酸盐。
7.权利要求5的组合物，其中该盐是甲磺酸盐。
8.在患者中产生抗孕效果的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
9.在患者中诱导经血的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
10.治疗子宫内膜异位症的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
11.治疗痛经的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
12.治疗内分泌激素依赖性肿瘤的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
13.治疗脑膜瘤的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
14.在患者中治疗子宫纤维肌瘤的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
15.在患者中抑制子宫内膜增殖的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
16.诱导分娩的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
17.避孕的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
18.***后避孕的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1或权利要求6的组合物。
CN200880002367A 2007-01-17 2008-01-03 11-(4-氨基苯基）-19-去甲孕-4，9（10）-二烯-3，20-二酮衍生物的可药用盐 Pending CN101616926A (zh)

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