CN101605794A - 氮杂苯并呋喃基化合物及使用方法 - Google Patents

氮杂苯并呋喃基化合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有抗癌和/或抗炎活性的式I的氮杂苯并呋喃基化合物，更具体地涉及抑制MEK激酶活性的氮杂苯并呋喃基化合物。本发明提供了可用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病或治疗炎性疾病的组合物和方法。本发明还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。

Description

氮杂苯并呋喃基化合物及使用方法
相关申请
本申请是国际专利申请，其要求提交于2006年8月21日的美国临时申请60/839,161、提交于2006年12月22日的美国临时申请60/871,591、提交于2007年5月11日的美国临时申请60/917,623和提交于2007年6月18日的美国临时申请60/944,741的优先权，在此将上述临时申请的内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及具有抗癌和/或抗炎活性的氮杂苯并呋喃基(azabenzofuranyl)化合物，更具体地涉及抑制MEK激酶活性的氮杂苯并呋喃基化合物。本发明还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
背景技术
为了理解Ras如何传送细胞外生长信号，出现了MAP(促***原活化蛋白，mitogen-activated protein)激酶(MAPK)途径作为膜结合Ras和细胞核之间的关键通路。MAPK途径包括涉及三种关键激酶(即Raf、MEK(MAP激酶激酶)和ERK(MAP激酶))的一连串磷酸化事件。活化的GTP结合Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。然后Raf在两个丝氨酸残基(对于MEK1为S218和S222，对于MEK2为S222和S226)上对MEK1和MEK2进行磷酸化(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。然后活化的MEK对其唯一已知的底物即MAP激酶ERK1和ERK2进行磷酸化。对ERK1而言，ERK经MEK的磷酸化出现在Y204和T202上，而对于ERK2而言出现在Y185和T183上(Ahn et al.，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK形成二聚物，然后转移至其发生积聚的细胞核(Khokhlatchevet al.，Cell 1998，93，605-615)。在细胞核中，在几种重要的细胞功能中涉及ERK，这些功能包括但不限于核转运、信号转导(signal transduction)、DNA修复、核小体装配和易位(nucleosome assembly and translocation)以及mRNA加工和翻译(Ahn et al.，Molecular Cell 2000，6，1343-1354)。总的来说，处理具有生长因子的细胞导致ERK1和ERK2的活化，这导致了增殖，以及在一些情况下导致了分化(Lewis et al.，Adv.Cancer Res.1998，74，49-139)。
有力的证据显示，MAP激酶途径中所涉及的蛋白激酶的遗传突变和/或过度表达在增殖性疾病中导致不受控制的细胞增殖以及最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症包含导致由生长因子的连续产生而引起的上述途径的连续活化的突变。其它突变可导致活化的GTP结合Ras复合物的失活缺乏，这又引起MAP激酶途径的活化。Ras的突变致癌形式在50％结肠癌和＞90％胰腺癌以及多种其它类型的癌症中被发现(Kohl et al.，Science 1993，260，1834-1837)。最近，已在超过60％恶性黑素瘤中鉴定了bRaf突变(Davies，H.et al.，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变引起组成性活化MAP激酶级联。对原发性肿瘤样本和细胞系的研究也已显示在胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌(kidney cancer)中MAP激酶途径的构成性活化或过度活化(Hoshino，R.et al.，Oncogene 1999，18，813-822)。
MEK作为MAP激酶级联途径中有吸引力的治疗靶标而出现。处在Ras和Raf下游的MEK对MAP激酶的磷酸化是高度特异性的；事实上，MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶ERK1和ERK2。几项研究中已经显示对MEK进行抑制具有潜在的治疗益处。例如，已经显示小分子MEK抑制剂抑制裸小鼠异种移植物(nude mouse xenograft)中的人肿瘤生长(Sebolt-Leopold et al.，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816)、Trachet et al.，AACR Apr.6-10，2002，Poster#5426和Tecle，H.IBC 2.sup.nd InternationalConference of Protein Kinases，Sep.9-10，2002)、阻滞动物中的静态异常性疼痛(static allodynia)(2001年1月25日公开的WO 01/05390)以及抑制急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)细胞的生长(Milella et al.，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。
在例如WO02/06213、WO 03/077855和WO03/077914中讨论了几种小分子MEK抑制剂。仍然存在对作为有效和安全的治疗剂用于治疗各种增殖性疾病状态如与MEK活动过度相关的病症以及由MEK级联调节的疾病的新MEK抑制剂的需要。
发明内容
本发明大体涉及具有抗癌和/或抗炎活性以及更具体具有MEK激酶抑制活性的式I的氮杂苯并呋喃化合物(和/或其溶剂化物和盐)。某些过度增殖性(hyperproliferative)和炎性疾病的特征在于对MEK激酶功能的调节，例如由于所述蛋白质(MEK激酶)的突变或过度表达。因此，本发明化合物及包含其的组合物可用于治疗过度增殖性疾病(如癌症)和/或炎性疾病(如类风湿性关节炎)。
Figure G2007800391520D00031
其中
Z1为CR1或N；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；
Z4为CR4或N；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的一个或两个为N；
R1、R2、R3和R4独立选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y)R11、-(CR14R15)nC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
W为
Figure G2007800391520D00032
R5和R6独立选自H或C1-C12烷基；
X1选自R11、-OR11、-NR11R12、-S(O)R11和-S(O)2R11；当X1为R11或-OR11时，R5和X1中的R11或者R5和X1中的-OR11任选与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
X2选自碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R11、R12和R13独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成具有选自O、S和N的0-2个杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；
Y独立为O、NR11或S；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、R11、R12、R13、R14和R15中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选被独立选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
每个R16、R17和R18独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、氧代、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；或
R16和R17与它们所连接的氮一起形成具有选自O、S和N的0-2个杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R19和R20独立选自H、C1-C12烷基、芳基-(CH2)n-、碳环基-(CH2)n-、杂环基-(CH2)n-和杂芳基-(CH2)n-；
R21为C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R21中的每个成员任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Y’独立为O、NR22或S；
R22为H或C1-C12烷基；以及
m和n独立选自0、1、2、3、4、5或6。
本发明包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)以及另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种化学治疗药物一起给予所述哺乳动物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或包含其的组合物单独或与另一种抗炎药物一起给予所述哺乳动物。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
具体实施方式
现详细说明本发明的某些实施方案即附加结构和化学式所显示的实施例。当本发明用所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变更、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请所定义的术语″烷基″是指由一至十二个碳原子组成的饱和直链或支链单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语″烯基″是指由一至十二个碳原子组成的具有至少一个不饱和位点即碳碳sp2双键的直链或支链单价烃基，其中所述烯基包括具有“顺式”和“反式”取向(或者″E″和″Z″取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语″炔基″是指由一至十二个碳原子组成的具有至少一个不饱和位点即碳碳sp三键的直链或支链单价烃基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语″碳环(carbocycle)″、″碳环基(carbocyclyl)″、″碳环(carbocyclic ring)″和″环烃基(cycloalkyl)″是指具有3至12个碳原子作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***，具有9或12个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]***，或排列为桥接***(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
″芳基″表示通过从母体芳族环***中的单个碳原子除去一个氢原子得到的由6-18个碳原子组成的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基被表示为″Ar″。芳基包括含有与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。
术语″杂环(heterocycle)″、″杂环基(heterocyclyl)″和″杂环(heterocyclicring)″在本申请中可交换使用，是指由3至18个环原子组成的饱和或部分饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或三键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及选自N、O、P和S的1至4个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及选自N、O、P和S的1至6个杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]***。杂环描述在Paquette，Leo A.；″Principles ofModern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；″The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley&Sons，NewYork，1950 to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。″杂环基″还包括杂环基团与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基(piperidino)、吗啉代(morpholino)、硫吗啉代(thiomorpholino)、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂
Figure G2007800391520D00091
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure G2007800391520D00092
基(diazepinyl)、硫杂基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基和氮杂二环[2.2.2]己烷基。螺部分也包括在本定义的范围内。环原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例为嘧啶酮基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。
术语″杂芳基″是指由5或6元环组成的单价芳族基团，以及包括由5-18个原子组成的稠环***(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉就、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、***基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。
杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳(碳联的)或(氮联的)连接的。通过举例而非限制，碳键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
通过举例而非限制，氮键合的杂环或杂芳基在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。杂芳基或杂环基中存在的杂原子包括氧化形式如N+→O-、S(O)和S(O)2。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或所述病症或障碍应该被预防的对象。
术语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官中；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可预防癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞，其可能是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语″异常细胞生长″和″过度增殖性疾病″在本申请中可交换使用。除非另有说明，本申请使用的″异常细胞生长″是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制缺乏(loss of contact inhibition))。这包括例如以下细胞的异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)出现异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞；(3)其增殖受受体酪氨酸激酶影响的任何肿瘤；(4)其增殖受异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化影响的任何肿瘤；以及(5)出现异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病中的良性和恶性细胞。
术语″癌症(cancer)″和″癌的(cancerous)″是指或描述哺乳动物中特征典型为未调节的细胞生长的生理学情况。″肿瘤″包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及淋巴或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of thelung)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，子***，卵巢癌，肝癌(liver cancer)，膀胱癌，肝细胞瘤(hepatoma)，乳癌(breast cancer)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌或肾脏癌，***癌，外阴癌(vulvalcancer)，甲状腺癌，肝脏癌(hepatic carcinoma)，***癌，***癌，急性白血病，以及头/脑癌和颈癌。
″化学治疗药物″是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗药物的实例包括Erlotinib(
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Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(
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Millennium Pharm.)、氟维司群(
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AstraZeneca)、Sutent(SU11248，Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure G2007800391520D00115
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷怕霉素(Sirolimus，
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Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(
Figure G2007800391520D00118
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，Bayer Labs)和Gefitinib(
Figure G2007800391520D00119
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；烷化剂如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、
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(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure G2007800391520D00131
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(″Ara-C″)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷例如
Figure G2007800391520D00141
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和(doxetaxel；
Figure G2007800391520D00143
-Poulenc Rorer，Antony，France)；chloranmbucil；
Figure G2007800391520D00144
(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure G2007800391520D00145
(长春瑞滨)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨
Figure G2007800391520D00146
伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在″化学治疗药物″的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗***药物(anti-estrogen)和选择性***受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
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枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
Figure G2007800391520D00148
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中***产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure G2007800391520D00149
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、
Figure G2007800391520D001410
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
Figure G2007800391520D001411
(伏氯唑(vorozole))、
Figure G2007800391520D001412
(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如
Figure G2007800391520D001414
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如
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和
Figure G2007800391520D001416
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如
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rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(
Figure G2007800391520D00152
Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。其它抗血管生成药物包括MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂、COX-II(环氧合酶II)抑制剂以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。可与本发明化合物/组合物联用的上述有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172、WO 96/27583、EP 818442、EP 1004578、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、EP 606,046、EP 931,788、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、WO 99/07675、EP 945864、美国专利5,863,949、美国专利5,861,510和EP 780,386中，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248((舒尼替尼(sunitinib)；WO01/60814)以及化合物例如PCT公开号WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中公开的化合物。
可与本发明化合物联用的化学治疗药物的其它实例包括PI3K(磷酸肌醇-3激酶)的抑制剂，如以下文献中报道的化合物：Yaguchi et al(2006)Jour.ofthe Nat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US 6653320；US 6403588；WO2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO2007/042810；WO 2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO2004/006916；WO 2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070；US 6703414；和WO 97/15658，将所有这些文献全文引入本申请作为参考。所述PI3K抑制剂的具体实例包括SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis，Inc.)。
本申请中使用的术语″炎性疾病″包括但不限于类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、炎症性肠病(包括但不限于克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease in the lung)、肝肾纤维化疾病(fibrotic disease in the liver and kidney)、克罗恩病、皮肤病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病(scleroderma))、骨关节炎、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的疾病和障碍、器官如肺、肝、肾的纤维化器官衰竭(fibrotic organ failure)以及心血管***的炎症性并发症如急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)。
″抗炎药物″为可用于治疗炎症的化合物。抗炎药物的实例包括可注射蛋白治疗剂如
Figure G2007800391520D00161
和
Figure G2007800391520D00162
抗炎药物的其它实例包括非甾类抗炎药(NSAID)，如布洛芬或阿司匹林(其减小肿胀并缓解疼痛)；缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，如甲氨喋呤；5-氨基水杨酸酯(柳氮磺吡啶(sulfasalazine)和非磺胺的药物)；皮质激素；免疫调节剂如6-巯嘌呤(″6-MP″)、硫唑嘌呤(″AZA″)、环孢菌素和生物应答调节剂(biological responsemodifier)如Remicade.RTM.(英夫利昔单抗(infliximab))和Enbrel.RTM.(依那西普(etanercept))；成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor)；血小板衍生的生长因子(platelet derived growth factor)；酶阻滞剂如Arava.RTM.(来氟米特)；和/或软骨保护药物如透明质酸、葡糖胺和软骨素。
本申请使用的术语″前药″是指能够经酶或水解活化或转化为更具活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见例如Wilman，″Prodrugs in Cancer Chemotherapy″Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)以及Stella et al.，″Prodrugs：A ChemicalApproach to Targeted Drug Delivery，″Directed Drug Delivery，Borchardt et al.，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含酯的前药、含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的无细胞毒性的药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和如上所述的化学治疗药物。
″代谢物″是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。
″脂质体″是由各种类型的脂类、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(如本申请公开的MEK激酶抑制剂和任选的化学治疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜的脂排列类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。
术语″包装说明书(package insert)″是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或告诫事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语″手性″是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语″非手性″是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同化学组成和连结情况但它们原子的取向在空间上不同因此不能通过围绕单键旋转而相互转化的化合物。
″非对映异构体″是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高拆分分析操作如结晶、电泳和色谱来分离。
″对映异构体″是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York以及Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语″外消旋混合物″和″外消旋体″是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语″互变异构体″或″互变异构形式″是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子迁移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本申请使用的短语″可药用盐″是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖质酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐以及铵盐。可药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为可药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂。
短语″可药用的″表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
″溶剂化物″是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的结合或络合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语″水合物″是指当溶剂分子是水时的络合物。
术语″保护基″是指通常用于在化合物上的其它官能团发生反应时阻止或保护具体官能团的取代基。例如，″氨基保护基″为与氨基相连的阻止或保护化合物中氨基官能度的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，″羟基保护基″是指阻止或保护羟基官能度的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。″羧基保护基″是指阻止或保护羧基官能度的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。针对保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
除非另有说明，术语″本发明化合物(compound of this invention)″和″本发明化合物(compounds of the present invention)″和″式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如可药用盐)和前药。
本发明提供了可用作激酶抑制剂特别是可用作MEK激酶抑制剂的如上所述的式I的氮杂苯并呋喃基化合物。本发明包括式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i、III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h和III-i的化合物，以及所有其它变量如式I中定义。
Figure G2007800391520D00201
Figure G2007800391520D00211
在本发明的一个实施方案中，化合物为式I-b、I-f、I-g、I-h、II-b、II-f、II-g、II-h、III-b、III-f、III-g和III-h的化合物，以及所有其它变量如式I中定义。
在本发明的一个实施方案中，化合物为式III-c的化合物，以及所有其它变量如式I中定义。
在本发明的一个实施方案中，R1为H、卤素、CN、CF3、-NR11R12、-OR11、-SR11、-C(＝O)NR11R12或C1-C6烷基，以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-d、I-f、I-g、II-a、II-b、II-d、II-f、II-g、III-a、III-b、III-d、III-f或III-g中定义。
在本发明的另一实施方案中，R1为H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、-NR11R12(其中R11和R12独立为H或C1-C6烷基)、-OR11(其中R11为H或C1-C6烷基)或-SR11(其中R11为H或C1-C6烷基)；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-d、I-f、I-g、II-a、II-b、II-d、II-f、II-g、III-a、III-b、III-d、III-f或III-g中定义。
在本发明的另一实施方案中，R1为H、Cl、CN、CF3、甲基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH或-OCH3；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-d、I-f、I-g、II-a、II-b、II-d、II-f、II-g、III-a、III-b、III-d、III-f或III-g中定义。
在本发明的另一实施方案中，R1为H；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-d、I-f、I-g、II-a、II-b、II-d、II-f、II-g、III-a、III-b、III-d、III-f或III-g中定义。
在本发明的一个实施方案中，R2为H、卤素、CN、CF3、-NR11R12、-OR11、-SR11、-C(＝O)NR11R12或C1-C6烷基，以及所有其它变量如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、II-i、III-a、III-c、III-d、III-e或III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R2为H、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、-NR11R12(其中R11和R12独立为H或C1-C6烷基)、-OR11(其中R11为H或C1-C6烷基)或-SR11(其中R11为H或C1-C6烷基)；以及所有其它变量如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、II-i、III-a、III-c、III-d、III-e或III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R2为H、Cl、CN、CF3、甲基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH或-OCH3；以及所有其它变量如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、II-i、III-a、III-c、III-d、III-e或III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，R3为H、卤素、CN、CF3、-NR11R12、-OR11、-SR11、-C(＝O)NR11R12或C1-C6烷基，以及所有其它变量如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、II-i、III-a、III-c、III-d、III-e或III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R3为H、卤素、CF3或C1-C6烷基；以及所有其它变量如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、II-i、III-a、III-c、III-d、III-e或III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R3为H、F、CF3或甲基；以及所有其它变量如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、II-i、III-a、III-c、III-d、III-e或III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R3为H、F、Cl、CF3、甲基或CN；以及所有其它变量如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、II-i、III-a、III-c、III-d、III-e或III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，R4为H、卤素、CN、CF3、-NR11R12、-OR11、-SR11、-C(＝O)NR11R12或C1-C6烷基，以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-e、I-g、I-h、II-a、II-b、II-c、II-e、II-g、II-h、III-a、III-b、III-c、III-e、III-g或III-h中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R4为H、卤素、CN、CF3、-NR11R12、-C(＝O)NR11R12(其中R11和R12独立为H或C1-C6烷基)、-OR11(其中R11为H或C1-C6烷基)或-SR11(其中R11为H或C1-C6烷基)；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-e、I-g、I-h、II-a、II-b、II-c、II-e、II-g、II-h、III-a、III-b、III-c、III-e、III-g或III-h中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R4为H、Br、Cl、CN、CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OH或-OCH3；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-e、I-g、I-h、II-a、II-b、II-c、II-e、II-g、II-h、III-a、III-b、III-c、III-e、III-g或III-h中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R4为H、Br、Cl、CN、CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OH或-OCH3；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-e、I-g、I-h、II-a、II-b、II-c、II-e、II-g、II-h、III-a、III-b、III-c、III-e、III-g或III-h中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R4为卤素、-OH或任选被卤素取代的C1-C6烷基；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-e、I-g、I-h、II-a、II-b、II-c、II-e、II-g、II-h、III-a、III-b、III-c、III-e、III-g或III-h中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R4独立为Cl、Br、Me(甲基)、Et(乙基)、F、CHF2、CF3或-OH；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-e、I-g、I-h、II-a、II-b、II-c、II-e、II-g、II-h、III-a、III-b、III-c、III-e、III-g或III-h中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，R5为H或C1-C6烷基；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i或II-a至II-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R5为H或甲基；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i或II-a至II-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R5为H；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i或II-a至II-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R5为甲基；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i或II-a至II-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，R6为H或C1-C6烷基；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R6为H或甲基；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R6为H；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，R6为甲基；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，X1为OR11(即式II-a至II-i)；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，X1为OR11，其中R11为H；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为OR11，其中R11为被独立选自下列的一个或多个基团取代的C1-C12烷基(例如C1-C6烷基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00251
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00262
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00263
Figure G2007800391520D00271
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00272
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为OR11，其中R11为任选被独立选自下列的一个或多个基团取代的杂环基(例如4至6元杂环基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为OR11，其中R11为具有1个氮环原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基任选被独立选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00281
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00282
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00291
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，X1为R11，以及X1和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的5-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为R11，以及X1和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的5-6元饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，W为
Figure G2007800391520D00301
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，W为
Figure G2007800391520D00302
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，W为
Figure G2007800391520D00303
以及所有其它变量
如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，X1为R11，以及X1和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-1个额外杂原子的4元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，W为以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，X1为-OR11，以及X1的-OR11和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为-OR11，以及X1的-OR11和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的5-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义
在本发明的另一实施方案中，X1为-OR11，以及X1的-OR11和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的5-6元饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，W为
Figure G2007800391520D00321
以及所有其它变量如式I或I-a至I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，X1为R11；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为R11，其中R11为H；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为R11，其中R11为被独立选自下列的一个或多个基团取代的C1-C12烷基(例如C1-C6烷基)：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00331
Figure G2007800391520D00341
以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为
Figure G2007800391520D00351
以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为-S(O)2R11，以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X1为-S(O)2R11，其中R11为H或甲基；以及所有其它变量如式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-i中定义或如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，W为-OR11(即式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h或III-i)，其中W的R11为H或C1-C12烷基；以及所有其它变量如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，W为-OR11(即式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h或III-i)，其中W的R11为H；以及所有其它变量如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，W为-OR11(即式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h或III-i)，其中W的R11为C1-C6烷基；以及所有其它变量如上文所定义。
在本发明的一个实施方案中，X2为芳基(例如苯基)，其中所述芳基任选被独立选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
Figure G2007800391520D00361
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
Figure G2007800391520D00371
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
Figure G2007800391520D00372
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
Figure G2007800391520D00382
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基，以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
Figure G2007800391520D00384
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
Figure G2007800391520D00391
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为碳环基(例如C4-C6碳环基)或杂环基(例如4至6元杂环基)，其中所述碳环基或杂环基任选被独立选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为C4-C6碳环基，其中所述碳环基被-C(＝Y’)R16取代；以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
在本发明的另一实施方案中，X2为
Figure G2007800391520D00401
以及所有其它变量如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或III-a至III-i中定义或如上文所定义。
本发明的另一实施方案包括实施例5-159中描述的化合物和下列化合物：
Figure G2007800391520D00411
本发明化合物是根据以下方案和实施例中描述的操作或通过本领域已知的方法制备的。起始原料和各种中间体可从商业来源获得，从市售化合物制备，或使用熟知的合成方法(例如WO02/06213、WO 03/077855和WO03/077914中描述的那些方法)制备。
例如，式(I-b)、(II-b)或(III-b)的5-氮杂苯并呋喃可使用方案1、2和3中概述的合成途径制备。
方案1
Figure G2007800391520D00412
式(IV)化合物可使用文献中描述的公开的方法制备。可以使式(IV)化合物与羟乙酸甲酯或羟乙酸乙酯，在碱如氢化钠的存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷中，在-50℃至室温反应，获得式(VI)化合物。
可通过以下方式将式(VI)化合物转化为式(VII)化合物：使式(VI)化合物与卤化剂如纯的磷酰溴(phosphorus oxybromide)或其在合适溶剂如甲苯中的溶液，在室温至140℃反应。可供选择地，可以使式(VI)化合物与九氟丁基磺酰氟(nonafluorobutane sulphonyl fluoride)，在碱如二异丙基乙胺和催化剂如N，N-二甲基-4-氨基吡啶的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在室温反应；或与N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltrifluoromethanesulfonimide，Tf2NPh)，在碱如二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在室温至溶剂的回流温度反应。此外，可以用三氟甲磺酸酐在碱如吡啶的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至环境温度处理式(VI)化合物。
式(VIII)化合物可如下从式(VII)化合物获得：使式(VII)化合物与苯胺(引入适当的取代基R1)，在催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或醋酸钯，碱如磷酸钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环[5.4.1]十一碳-7-烯或碳酸铯，配体如9，9’-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧基联苯或三丁基膦存在下，在合适的溶剂如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二氧杂环己烷中，在室温至溶剂的回流温度反应，或在微波照射下，在70℃至150℃反应。
可供选择地，式(VIII)化合物可如下从式(VI)化合物获得：使式(VI)化合物与式(IX)化合物(使用文献中描述的公开的方法制备)，在合适的溶剂如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷中，在室温至溶剂的回流温度反应，或在微波照射下，在100℃至180℃反应。
式(X)化合物可如下从式(VIII)化合物获得：使式(VIII)化合物与碱如氢氧化钠，在质子溶剂如乙醇或甲醇中，在室温至回流温度反应。
可使式(X)化合物与式(XII)的官能化的羟胺(市售或根据方案8制备)或胺，以及合适的偶联剂如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure G2007800391520D00421
六氟磷酸盐、N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N’-二环己基碳二亚胺，在N-羟基-1，2，3-苯并***的存在下，在合适的碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在约室温反应，获得式(XI)化合物。可供选择地，式(XI)化合物可如下直接从式(VIII)化合物获得：使式(VIII)化合物与胺或羟胺DNHR，在路易斯酸(Lewis acid)如三甲基铝存在下，在溶剂如DCM(二氯甲烷)中，在室温至回流温度反应。
可供选择地，式(VIII)化合物可根据方案2从式(XIII)化合物制备。
方案2
式(XIII)化合物可使用使用文献中描述的公开的方法制备。通式(XIV)的化合物可使用上文就从式(IV)化合物制备式(VI)化合物而描述的方法，从式(XIII)化合物制备。
式(VIII)化合物可如下从式(XIV)化合物制备：使用上文就从式(VI)化合物制备式(VIII)化合物而描述的方法，使式(XIV)化合物与式(XV)化合物(引入适当的取代基R1)反应。可供选择地，式(VIII)化合物如下从式(XIV)化合物制备：使式(XIV)化合物与式(XVI)化合物(引入适当的取代基R1)，在碱如氢化钠或六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazane)的存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至150℃反应。
可供选择地，式(X)化合物也可根据方案3从式(VII)化合物制备。
方案3
Figure G2007800391520D00441
可使用上文就从式(VIII)化合物制备式(X)化合物而描述的方法，将式(VII)化合物转化为式(XVII)化合物。
可使用上文就从式(X)化合物制备式(XI)化合物而描述的方法，将式(XVII)化合物与胺如2-氨基-2-甲基-1-丙醇偶联，接着与试剂如纯的亚硫酰氯或其在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿或***中的溶液或纯的磷酰氯或其在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿或***中的溶液，在室温至溶剂的回流温度反应，得到式(XVIII)化合物。
式(XIX)化合物可如下从式(XVIII)化合物获得：使式(XVIII)化合物与苯胺(引入适当的取代基R1)，在催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或醋酸钯，碱如磷酸钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环[5.4.1]十一碳-7-烯或碳酸铯，配体如9，9’-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧基联苯或三丁基膦存在下，在合适的溶剂如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二氧杂环己烷中，在室温至溶剂的回流温度反应，或在微波照射下，在70℃至150℃反应。
可供选择地，式(XIX)化合物可如下从式(XVIII)化合物获得：使式(XVIII)化合物与苯胺(引入适当的取代基R1)，在碱如氢化钠或六甲基二硅氨基锂存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至150℃反应。式(X)化合物可如下从式(XIX)化合物获得：使式(XIX)化合物与酸如盐酸或乙酸，在合适的溶剂如水中，在室温至溶剂的回流温度反应。
式I-c、II-c或III-c的6-氮杂苯并呋喃可使用方案4中概述的合成途径制备。
方案4
Figure G2007800391520D00451
式(XX)化合物可使用文献中描述的公开的方法制备。可使式(XX)化合物与羟乙酸甲酯或羟乙酸乙酯，在膦如三苯基膦，偶氮二羧酸烷基酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，在非质子溶剂如四氢呋喃或***中，在室温至溶剂的回流温度反应，获得式(XXI)化合物。
可使式(XXI)化合物在碱如氢化钠的存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷中，在-50℃至室温反应，获得式(XXII)化合物。
可通过以下方式将式(XXII)化合物转化为式(XXIII)化合物：使式(XXIII)化合物与卤化剂如纯的磷酰溴或其在合适的溶剂如甲苯中的溶液，在室温至140℃反应。可供选择地，可使式(XXII)化合物与九氟丁基磺酰氟在碱如二异丙基乙胺和催化剂如N，N-二甲基-4-氨基吡啶的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在室温反应；或与N-苯基三氟甲磺酰亚胺在碱如二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在室温至溶剂的回流温度反应。此外，可以用三氟甲磺酸酐在碱如吡啶的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至环境温度处理式(XXII)化合物。
式(XXIV)化合物可如下从式(XXIII)化合物获得：使式(XXIII)化合物与苯胺(引入适当的取代基R1)，在催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或醋酸钯，碱如磷酸钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂二环[5.4.1]十一碳-7-烯或碳酸铯，配体如9，9’-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧基联苯或三丁基膦存在下，在合适的溶剂如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二氧杂环己烷中，在室温至溶剂的回流温度反应，或在微波照射下，在70℃至150℃反应。
可供选择地，式(XXIV)化合物可如下从式(XXII)化合物获得：使式(XXII)化合物与式(IX)化合物(使用文献中描述的公开的方法制备)，在合适的溶剂如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷中，在室温至溶剂的回流温度反应，或在微波照射下，在100℃至180℃反应。
式(XXVI)化合物可如下从式(XXIV)化合物获得：使式(XXIV)化合物与碱如氢氧化钠，在质子溶剂如乙醇或甲醇中，在室温至回流温度反应。
可使式(XXVI)化合物与式(XII)的官能化的羟胺(市售或根据方案8制备)或胺，以及合适的偶联剂如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure G2007800391520D00461
六氟磷酸盐、N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N’-二环己基碳二亚胺，在N-羟基-1，2，3-苯并***存在下，在合适的碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在约室温反应，获得式(XXVII)化合物。可供选择地，式(XXVII)化合物可如下直接从式(XXIV)化合物获得：使式(XXIV)化合物与胺或羟胺DNHR在路易斯酸如三甲基铝存在下，在溶剂如DCM中，在室温至回流温度反应。
式I-f、II-f或III-f的呋喃并[2，3-d]嘧啶可使用方案5中概述的合成途径制备。
方案5
Figure G2007800391520D00471
式(XXVIII)化合物可根据文献中描述的方法制备。可使式(XXVIII)化合物与卤化剂如纯的磷酰氯或其在合适的溶剂如甲苯中的溶液，在室温至回流温度反应，得到式(XXIX)化合物。
式(XXXVI)化合物可使用与如方案1所示从式(IV)化合物制备式(XI)化合物的方法类似的方法，从式(XXIX)化合物获得。
式I-h、II-h和II-h的呋喃并[2，3-d]哒嗪和式I-g、II-g和III-g的呋喃并[3，2-c]哒嗪可使用方案6中概述的合成途径制备。
方案6
Figure G2007800391520D00481
式(L)化合物可根据文献中描述的方法制备。式(LVI)化合物可使用与如方案1所示从式(IV)化合物制备式(XI)化合物的方法类似的方法，从式(L)化合物获得。可供选择地，式(LIV)化合物可根据方案7制备。
方案7
Figure G2007800391520D00482
式(LVIII)化合物可使用文献中描述的公开的方法制备。通式(LIV)的化合物可使用上文就从式(XIII)化合物制备式(VIII)化合物而描述的方法，从式(LIX)化合物制备。
式(XII)的羟胺可使用文献中描述的方法或方案8中概述的合成途径制备。
方案8
通式(XXXVII)的伯醇或仲醇可使用文献中描述的方法制备。可以使用膦和偶联剂如偶氮二羧酸二乙酯，使通式(XXXVII)的伯醇或仲醇与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应得到通式(XXXVIII)的化合物。通式(XXXVIII)的化合物可使用肼或甲基肼来脱保护，得到通式(XII-a)的羟胺。式(XII-a)化合物可如下进一步修饰：使用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷-吡啶，在溶剂如二氯乙烷中，在环境温度至回流温度与醛或酮进行还原性氨化。此外，式(XII-a)化合物可如下进一步修饰：在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷中与卤代烷(alkyl halide)进行烷基化，得到通式(XII-b)的羟胺。
在上文描述的交叉偶联反应中使用的通式(XXXIX)的苯胺可通过文献中描述的方法或根据方案9制备。
方案9
Figure G2007800391520D00492
可使用催化剂如四(三苯基膦)钯，使取代的4-氯-硝基苯与六甲基二硅烷(hexamethyldisilane)在溶剂如二甲苯中，在室温至回流温度反应。硝基可使用文献中描述的方法还原，如在氢气气氛下，在1至5大气压的压力下，在催化剂如钯/碳存在下，在溶剂如乙醇或乙酸乙酯中，在室温反应。
在上文描述的交叉偶联反应中使用的通式(XL)的三氟甲磺酸酯可使用文献中描述的方法或根据方案10制备。
方案10
可使通式结构(XLI)的卤代苯酚与两当量烷基锂试剂如正丁基锂在溶剂如THF(四氢呋喃)中反应，接着用三烷基甲硅烷基卤化物(trialkylsilyl halide)如三甲基甲硅烷基氯淬灭，得到三烷基甲硅烷基苯酚(XLII)。可使用文献操作进一步使三烷基甲硅烷基苯酚发生反应，得到通式结构(XL)的三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯(nonaflate)。
应该理解，当适当的官能团存在时，式(I)、(II)、(III)的化合物或在它们的制备中使用的任何中间体可通过一种或多种标准合成方法采用取代、氧化、还原或裂解反应来进一步衍生化。具体的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联操作。
例如，芳基溴或芳基氯基团可如下转化为芳基碘：使用芬克尔斯坦反应(Finkelstein reaction)即在溶剂如1，4-二氧杂环己烷中，采用碘源如碘化钠，催化剂如碘化亚铜，和配体如反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺，然后将反应混合物在回流温度加热。芳基三烷基甲硅烷可如下转化为芳基碘：用碘源如一氯化碘，在含有或不含路易斯酸如四氟硼酸银的溶剂如二氯甲烷中，在-40℃至回流温度处理所述甲硅烷。
在另一实施例中，伯胺(-NH2)基团可如下进行烷基化：使用还原性烷基化方法即在溶剂如卤代烃如1，2-二氯乙烷，或醇如乙醇中，必要时在酸如乙酸存在下，在环境温度左右，使用醛或酮，和硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。仲胺(-NH-)基团可使用醛类似地进行烷基化。
在另一实施例中，伯胺或仲胺基团可通过酰化转化为酰胺基团(-NHCOR’或-NRCOR’)。酰化可如下实现：与适当的酰氯在碱如三乙胺的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中反应；或与适当的羧酸在合适的偶联剂如HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure G2007800391520D00502
六氟磷酸盐)存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中反应。类似地，胺基团可如下转化为磺酰胺基团(-NHSO2R’或-NR”SO2R’)：使胺基团与适当的磺酰氯在合适的碱如三乙胺存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中反应。伯胺或仲胺基团可如下转化为脲基团(-NHCONR’R”或-NRCONR’R”)：使伯胺或仲胺基团与适当的异氰酸酯在合适的碱如三乙胺存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中反应。
胺(-NH2)可如下获得：还原硝基(-NO2)，例如通过催化氢化即在金属催化剂(例如钯/载体(如碳))存在下，在溶剂如乙酸乙酯或醇如甲醇中，使用例如氢气。可供选择地，可通过化学还原即在酸如盐酸存在下使用例如金属(如锡或铁)来进行所述转化。
在另一实施例中，胺(-CH2NH2)基团可如下获得：对腈(-CN)进行还原，例如通过催化氢化即在金属催化剂(例如钯/载体(如碳)或兰尼镍(Raneynickel))存在下，在溶剂如醚(例如环醚如四氢呋喃)中，在-78℃至溶剂的回流温度使用例如氢气。
在另一实施例中，胺(-NH2)基团可如下从羧酸基团(-CO2H)获得：将羧酸基团(-CO2H)转化为相应的酰基叠氮(-CON3)，进行库尔提斯重排(Curtiusrearrangement)，然后对形成的异氰酸酯(-N＝C＝O)进行水解。
醛基(-CHO)可如下转化为胺基团(-CH2NR’R”)：还原性氨化即在溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或醇(如乙醇)中，必要时在酸如乙酸的存在下，在环境温度左右使用胺和硼氢化物(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)。
在另一实施例中，醛基可如下转化为烯基(-CH＝CHR’)：在本领域技术人员已知的标准条件下使用适当的膦烷(phosphorane)或膦酸酯(phosphonate)进行维悌希反应(Wittig reaction)或Wadsworth-Emmons反应。
醛基可如下获得：在合适的溶剂如甲苯中使用二异丁基氢化铝对酯基(如-CO2Et)或腈(-CN)进行还原。可供选择地，醛基可如下获得：使用本领域技术人员已知的任何合适氧化剂对醇基(alcohol group)进行氧化。
取决于R的性质，酯基(-CO2R’)可通过酸催化水解或碱催化水解而转化为相应的酸基团(-CO2H)。若R为叔丁基，则可以如下实现酸催化水解：例如用有机酸如三氟乙酸在含水溶剂中进行处理，或用无机酸如盐酸在含水溶剂中进行处理。
羧酸基团(-CO2H)可通过与适当的胺在合适的偶联剂如HATU存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中反应而转化为酰胺(CONHR’或-CONR’R”)。
在另一实施例中，羧酸可如下加入一个碳原子(be homologated by onecarbon)(即-CO2H变为-CH2CO2H)：将羧酸转化为相应的酰氯(-COCl)，接着进行阿恩特-艾斯特合成(Arndt-Eistert synthesis)。
在另一实施例中，-OH基团可如下从相应的酯(如-CO2R’)或醛(-CHO)生成：使用例如络合金属氢化物(如氢化铝锂于***或四氢呋喃中的溶液或者硼氢化钠在溶剂如甲醇中的溶液)进行还原。可供选择地，醇可通过使用例如氢化铝锂于溶剂如四氢呋喃中的溶液或使用硼烷于溶剂如四氢呋喃中的溶液还原相应的酸(-CO2H)来制备。
醇基可使用本领域技术人员已知的条件转化为离去基如卤原子或磺酰基氧基(如烷基磺酰基氧基(例如三氟甲基磺酰基氧基)或芳基磺酰基氧基(例如对甲苯磺酰基氧基))。例如，可以使醇与亚硫酰氯在卤代烃(例如二氯甲烷)中反应得到相应的氯化物。在所述反应中也可使用碱(例如三乙胺)。
在另一实施例中，醇、酚或酰胺基团可如下进行烷基化：使酚或酰胺与醇在溶剂如四氢呋喃中，在膦例如三苯基膦和活化剂如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯的存在下偶联。可供选择地，烷基化可如下实现：使用合适的碱如氢化钠进行脱质子化，接着加入烷基化试剂如卤代烷。
化合物中的芳族卤素取代基可如下进行卤素-金属交换：化合物中的芳族卤素取代基用碱(如锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂)，任选在低温如-78℃左右，在溶剂如四氢呋喃中处理，然后用亲电子试剂淬灭以引入期望的取代基。由此，例如甲酰基可通过使用N，N-二甲基甲酰胺作为亲电子试剂来引入。可供选择地，芳族卤素取代基可进行金属(例如钯或铜)催化的反应以引入例如酸基团、酯基团、氰基、酰胺基团、芳基、杂芳基、烯基、炔基、硫代或氨基取代基。可使用的合适操作包括由Heck、Suzuki、Stille、Buchwald或Hartwig描述的那些操作。
芳族卤素取代基也可在与适当的亲核试剂如胺或醇反应后进行亲核置换。有利地是，上述反应可在微波照射的存在下在升高的温度进行。
如下所述，测试了本发明化合物抑制MEK活性和活化的能力(初级测定)和它们对生长细胞的生物学作用(次级测定)。以下化合物可用作MEK抑制剂，所述化合物在实施例1a或1b的MEK活性测定中具有小于10μM(更优选小于5μM，甚至更优选小于1μM，最更优选小于0.5μM)的IC50，在实施例2的MEK活化测定中具有小于5μM(更优选小于0.1μM，最优选小于0.01μM)的IC50，在实施例3的细胞增殖测定中具有小于10μM(更优选小于5μM，最优选小于0.5μM)的IC50，和/或在实施例4的ERK磷酸化测定中具有小于10μM(更优选小于1μM，最优选小于0.1μM)的IC50。
本发明包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)和载体(可药用载体)的组合物(如药物组合物)。本发明还包括含有式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)和载体(可药用载体)以及还含有如本申请描述的另一种化学治疗药物和/或另一种抗炎药物的组合物(如药物组合物)。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。本发明组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病。
本发明化合物和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病(destructive bone disorder)、增殖性疾病、感染性疾病(infectious disease)、病毒疾病、纤维化疾病或神经变性疾病。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)、年龄相关黄斑变性(age-related macular degeneration)、血管瘤、特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis)、鼻炎和特应性皮炎(atopic dermatitis)、肾病和肾衰竭、多囊性肾病(polycystic kidney disease)、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛，以及病毒感染如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人***瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)。出于本发明的目的，慢性疼痛包括但不限于原发性疼痛(idiopathic pain)和与慢性酒精中毒、维生素缺乏、***、甲状腺功能减退(hypothyroidism)、炎症、关节炎相关的疼痛，以及术后痛(post-operative pain)。神经性疼痛与多种病症相关，这些病症包括但不限于炎症、术后痛、幻肢痛(phantom limb pain)、烧伤痛(burnpain)、痛风、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、急性疱疹疼痛和疱疹后疼痛(acute herpetic and postherpetic pain)、灼痛(causalgia)、糖尿病性神经病、网状组织撕脱伤(plexus avulsion)、神经瘤、血管炎(vasculitis)、病毒感染、挤压伤(crush injury)、缩窄性损伤(constriction injury)、组织损伤(tissue injury)、截肢术(limb amputation)、关节炎疼痛以及外周神经***和中枢神经***之间的神经损伤。
本发明化合物和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中治疗胰腺炎或肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎(proliferative glomerulonephritis)和糖尿病诱发的肾病)。
本发明化合物和组合物还可用于在哺乳动物(例如人)中防止胚细胞植入(blastocyte implantation)。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物。本发明还包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)或含有其的组合物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及如本申请中描述的另一种化学治疗药物。本发明还包括在哺乳动物(例如人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和/或盐)或含有其的组合物，以及如本申请中描述的另一种抗炎药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、纤维化疾病或神经变性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。上述疾病/障碍的实例包括但不限于糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关黄斑变性、血管瘤、特发性肺纤维化、鼻炎和特应性皮炎、肾病和肾衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、神经纤维瘤病、器官移植排斥、恶病质、中风、败血症性休克、心力衰竭、器官移植排斥、阿尔兹海默病、慢性疼痛或神经性疼痛，以及病毒感染，如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人***瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中治疗胰腺炎或肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。
本发明包括在哺乳动物(例如人)中防止胚细胞植入的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，以及任选还给予另一种治疗药物。
本发明包括使用本发明化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症的方法。
还相信的是，本发明化合物可使得异常细胞对出于杀死和/或抑制这些细胞生长的目的而进行的放射治疗更敏感。因此，本发明还涉及使哺乳动物(例如人)中的异常细胞敏感于放射治疗的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物一定量的式I化合物(和/或其溶剂化物和盐)或含有其的组合物，所述量对于使异常细胞敏感于放射治疗是有效的。
本发明化合物(下文称为″活性化合物″)的给药可通过能够递送所述化合物至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部、吸入和直肠给药。
所给药的活性化合物的量可取决于所治疗的受试者、疾病或病症的严重度、给药速率、化合物的体内处置(disposition)和开处方医师的判断。然而，有效剂量的范围为约0.001至约100mg/千克体重/天，优选约1至约35mg/kg/天，其为单一剂量或分份剂量。对于70kg的人而言，有效剂量可总计为约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以是远远足够的，而在其它情况下，可使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，条件是首先将所述更大的剂量分成若干小剂量用于在一天中给药。
活性化合物可用作单独治疗，或与一种或多种化学治疗药物例如本申请描述的那些化学治疗药物联用。所述联合治疗可通过同时、先后或分开给予各治疗组分来实现。
药物组合物可例如呈适于口服给药的形式，其为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂；适于肠胃外注射的形式，其为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适于局部给药的形式，其为软膏剂或乳膏剂；或适于直肠给药的形式，其为栓剂。药物组合物可呈适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可包含常规的药物载体或赋形剂，以及作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包含其它医药试剂、载体、辅料等。
示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果期望，可对上述剂型进行适当的缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或充填剂、水和各种有机溶剂。如果期望，药物组合物可含有额外的成分，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。由此，对于口服给药而言，含有各种赋形剂如枸橼酸的片剂可与各种崩解剂(如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐(complex silicate))以及粘合剂(如蔗糖、明胶和***胶)一起使用。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)通常可用于片剂目的。相似类型的固体组合物也可按软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂的形式使用。因此，优选的物质包括乳糖(lactose或milksugar)和高分子量聚乙二醇。当含水混悬剂或酏剂期望用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质混合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和乳化剂或助悬剂(如果期望)，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
对本领域技术人员而言，制备含有具体量的活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的或是显而易见的。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，15.sup.thEdition(1975)。
实施例
缩写
DBU      1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM      二氯甲烷
DIAD     偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA    二异丙基乙胺
DMAP     4-二甲氨基吡啶
DMF      二甲基甲酰胺
EDCI     1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺
HATU     O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure G2007800391520D00561
六氟磷酸盐
HCl      盐酸
HM-N     
Figure G2007800391520D00562
HM-N为改良形式的可有效吸收含水试样的硅藻土
HOBt    1-羟基苯并***
IMS         工业用含甲醇酒精(industrial methylated spirit)
ICl         一氯化碘
LDA         二异丙基氨基锂
MeOH        甲醇
NaHCO3      碳酸氢钠
NaOH        氢氧化钠
Pd(PPh3)4   四(三苯基膦)钯(0)
Pd2dba3     三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Si-SPE      预填充的硅胶快速色谱柱
Si-ISCO    预填充的
Figure G2007800391520D00572
硅胶快速色谱柱
THF        四氢呋喃
Xantphos   9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨
一般实验条件
在环境温度使用带有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪记录1H NMR光谱。化学位移表示为相对于四甲基甲硅烷的ppm。使用以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
使用下列方法之一进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子(mass ion)。
方法A：在与带有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100 LC***相连的Waters Micromass ZQ四极杆质谱仪上进行实验。该***使用Higgins Clipeus 5微米C18100×3.0mm柱和1ml/分钟的流速。起始溶剂***在第一分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着再历时14分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂***保持恒定再持续5分钟。
方法B：在与带有二极管阵列检测器和100位自动进样器的HewlettPackard HP1100 LC***相连的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱和2ml/分钟的流速。溶剂***在开始的0.50分钟内为95％含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，接着再历时4分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂***保持恒定再持续0.50分钟。
方法C：在与带有二极管阵列检测器和225位自动进样器的ShimadzuLC-10AD LC***相连的PE SciexAPI 150EX四极杆质谱仪上进行实验，使用Kromasil C1850×4.6mm柱和3ml/分钟的流速。溶剂***为如下的梯度：起始于100％含有0.05％TFA(三氟乙酸)的水(溶剂A)和0％含有0.0375％TFA的乙腈(溶剂B)，历时4分钟升至10％溶剂A和90％溶剂B。最终溶剂***保持恒定再持续0.50分钟。
方法D：在与带有二极管阵列检测器的Shimadzu LC-10AD VP LC***相连的Shimadzu LCMS-2010A液相色谱质谱仪上进行实验。使用Kromasil1005微米C1850×4.6mm柱和2.5ml/分钟的流速。起始溶剂***为100％含有0.05％三氟乙酸的水(溶剂A)和0％含有0.05％三氟乙酸的乙腈(溶剂B)，接着历时8分钟梯度升至10％溶剂A和90％溶剂B。最终溶剂***保持恒定再持续2分钟。
方法E：在与带有二极管阵列检测器的Agilent Technologies Series 1100LC***相连的Agilent Technologies液相色谱质谱仪上进行实验。使用Zorbax 3.5微米SB-C18 30×2.6mm柱和0.5ml/分钟的流速。起始溶剂***为95％含有0.05％三氟乙酸的水(溶剂A)和5％含有0.0375％三氟乙酸的乙腈(溶剂B)，接着历时9分钟梯度升至5％溶剂A和95％溶剂B。最终溶剂***保持恒定再持续1分钟。
使用Personal Chemistry Emrys IniatiatorTM或OptimizerTM进行微波实验，所述装置使用单模共振器和动力场调谐(dynamic field tuning)，两者都可以得到重现和控制。可实现40-250℃的温度，并且可达到高至20巴的压力。
实施例1a：MEK测定(MEK活性测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的人突变MEK1作为酶活性的来源，其在激酶测定中的最终浓度为62.5nM。
所述测定在50μM ATP存在下进行30分钟，使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERK1作为底物。使用由Cisbio提供的HTRF试剂检测底物的磷酸化并定量。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(allophycocyanin)(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物(europium-cryptate)结合的抗磷酸(Thr202/Tyr204)ERK抗体组成。抗磷酸抗体识别在Thr202和Tyr204上双重磷酸化的ERK1。当这两种抗体都与ERK1结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生了能量从穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。使用多孔荧光计(multiwellfluorimeter)检测荧光。
将化合物在DMSO中稀释，然后加至测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
IC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
实施例1b：MEK测定(MEK活性测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的人突变MEK1作为酶活性的来源，其在激酶测定中的最终浓度为15nM。
所述测定在50μM ATP存在下进行30分钟，使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERK1作为底物。使用由Cisbio提供的HTRF试剂检测底物的磷酸化并定量。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Thr202/Tyr204)ERK抗体组成。上述抗体分别在4μg/ml和0.84μg/ml的最终浓度使用。抗磷酸抗体识别在Thr202和Tyr204上双重磷酸化的ERK1。当这两种抗体都与ERK1结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生了能量从穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。使用多孔荧光计检测荧光。
将化合物在DMSO中稀释，然后加至测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
IC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
在实施例1a或1b所述的测定中，实施例5-18、20-102、105-109、111-118、120-133、136-149和151-160的化合物显示出小于10μM的IC50，这些化合物中的大多数显示出小于5μM的IC50。
实施例2：bRaf测定(MEK活化测定)
使用昆虫细胞中表达的组成性活化的bRaf突变体作为酶活性的来源。
所述测定在200μM ATP存在下进行30分钟，使用大肠杆菌(E.Coli)中产生的重组GST-ERK1作为底物。使用HTRF检测底物的磷酸化并定量，这些试剂由Cisbio提供。上述HTRF试剂由与别藻蓝蛋白(XL665)结合的抗GST抗体和与铕穴状化合物结合的抗磷酸(Ser217/Ser221)MEK抗体组成。抗磷酸抗体识别在Ser217和Ser221上双重磷酸化或在Ser217上单独磷酸化的MEK。当这两种抗体都与MEK结合时(即当底物被磷酸化时)，在340nm激发后，发生了能量从穴状化合物至别藻蓝蛋白的转移，导致发射出与所产生的磷酸化底物的量成比例的荧光。使用多孔荧光计检测荧光。
将化合物在DMSO中稀释，然后加至测定缓冲液中，测定中的最终DMSO浓度为1％。
IC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算IC50值。
在此测定中，实施例5-19的化合物显示出小于5μM的IC50。
实施例3：细胞增殖测定
在细胞增殖测定中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116 人结肠直肠癌(ATCC)
A375   人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2增湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长72h，然后将等体积的CellTiter-Glo试剂(Promega)加到每孔中。这使细胞溶解并产生与所释放的ATP的量成比例(因此与孔中的细胞数目成比例)的发光信号，所述发光信号可使用多孔发光计(multiwell luminometer)检测。
EC50定义为给定的化合物实现50％抑制对照时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算EC50值。
在此测定中，实施例5-13、15-16、18、20-22、24-25、28、31、35、38-39、41、109、133-134、138、140-141和160的化合物在任一细胞系中都显示出小于10μM的EC50。
实施例4：基于细胞的磷酸-ERK测定
在基于细胞的磷酸-ERK ELISA中使用以下细胞系对化合物进行试验：
HCT116 人结肠直肠癌(ATCC)
A375   人恶性黑素瘤(ATCC)
在37℃在5％CO2增湿培养箱中将这两种细胞系都维持在补充有10％FCS的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)中。
将细胞以2,000个细胞/孔接种于96孔板中，24小时后使其暴露于不同浓度的化合物于0.83％DMSO中的溶液。使细胞再生长2h或24h，用甲醛(2％最终浓度)固定，然后用甲醇渗透。用TBST-3％BSA封闭后，在4℃将固定的细胞与第一抗体(来自兔的抗磷酸ERK)一起孵育过夜。将细胞与碘化丙锭(Propidium Iodide)(DNA荧光染料)一起孵育，然后使用与荧光AlexaFluor 488染料(分子探针)结合的抗兔第二抗体对细胞p-ERK进行检测。使用Acumen Explorer(TTP Labtech)激光扫描微量板细胞计数器(laser-scanningmicroplate cytometer)对荧光进行分析，然后将Alexa Fluor 488信号归一化为PI信号(与细胞数目成比例)。
EC50定义为给定的化合物实现基线和最大响应之间一半信号的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版本)计算EC50值。
在此测定中，实施例5-13、15-16、18、20-26、28-29、31、35、38-39、41-48、50、55、59-61、68、70、73-74、76、79、81-84、87、91、95、99、109、111、113、117、118、120、122-124、126-127、131、133、134、138-141、144、147、152和155-160的化合物在任一细胞系中都显示出小于10μM的EC50。
氮杂苯并呋喃基核心的合成
3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00611
步骤1：4-氯-吡啶-3-羧酸
按照Guillier等人(1995)J.Org.Chem.60(2)：292-6中的操作，在氩气气氛下向冷的(-78℃)LDA(21ml，1.6M的己烷溶液，33.3mmol)于无水THF(70ml)中的溶液中加入4-氯吡啶(5.0g，33.3mmol)。在-78℃反应1小时后，将溶液快速倒在250ml锥形瓶中的固体CO2床上。使其温热至环境温度后，将溶液用水(30ml)淬灭。真空除去挥发性有机溶剂，然后将剩余的水混悬液用***(3×100ml)萃取。水相冷却至0℃，然后通过加入浓盐酸调节至pH为4。使形成的沉淀物陈化(age)30分钟，然后经过滤收集。将固体用冷的***(10ml)洗涤，得到标题化合物，其为白色固体(3.2g，61％)。
步骤2：4-氯-吡啶-3-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00621
将4-氯-吡啶-3-羧酸(3.0g，19.0mmol)于亚硫酰氯(50ml)中的混悬液回流加热90分钟。冷却至环境温度后，将溶液浓缩至干，然后用甲苯(2×50ml)共沸，得到固体。将形成的固体分批加到冷却的(0℃)乙醇(25ml)和DIPEA(15ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩，接着加入水(75ml)。溶液用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，然后合并的有机相经硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题化合物，其为棕色油状物(3.3g，94％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)9.03(s，1H)，7.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.4Hz，0.5Hz，1H)，4.45(q，J＝7.3Hz，2H)，1.43(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤3：3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00622
在氮气气氛下向冷却的(0℃)4-氯-吡啶-3-羧酸乙酯(910mg，4.9mmol)和羟乙酸乙酯(0.48ml，5.1mmol)于无水DMF(17ml)中的溶液中加入氢化钠(9.8mmol，60％，392mg)。将反应混合物搅拌16小时(0℃至室温)，然后通过加入乙酸(1.2ml)酸化，接着浓缩得到残余物。加入水(23ml)，然后将混合物搅拌5分钟，此时经过滤收集形成的棕色沉淀物，然后用水(3×30ml)洗涤得到标题化合物，其为浅棕色固体(875mg，86％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)9.18(d，J＝1.2Hz，lH)，8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝6.0Hz，0.8Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(方法B)：RT＝1.42分钟，M+H+＝208。
步骤4：3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00623
将搅拌的3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(3.15g，15.204mmol)、N，N-二(三氟甲基磺酰基)苯胺(10.08g，28.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(11.35ml，65.16mmol)于二甲氧基乙烷(50ml)中的溶液在95℃加热35分钟。然后将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。然后经快速色谱(硅胶，120g柱，ISCO，45ml/min，历时20分钟0-60％乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色油状物/白色蜡状固体(4.11g，79.7％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)9.07(s，1H)，8.75(d，1H)，7.59(d，1H)，4.54(q，2H)，1.47(t，3H)。LCMS(5分钟，方法2)：RT＝2.93分钟，M+H+＝339.6。
步骤5：3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(4.11g，12.11mmol)、4-溴-2-氟苯胺(3.76g，19.38mmol)、Pd2dba3(925mg，1.01mmol)、Xantphos(591mg，1.02mmol)和K3PO4(4.95g，22.61mmol)于甲苯(60ml)中的混悬液通过鼓泡氮气(bubbling nitrogen)脱气10分钟，然后加热至105℃并保持24小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(100ml)稀释。然后将形成的混合物经过硅藻土545过滤，硅藻土用额外50ml乙酸乙酯洗涤。然后浓缩滤液，并经快速色谱(硅胶，120g柱，ISCO，45ml/min，历时40分钟0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(2.96g，64.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.60(m，2H)，7.66(s，1H)，7.50(d，m 1H)，7.39(d，d，1H)，7.30(d，m，1H)，7.16(t，1H)，4.49(q，2H)，1.47(t，3H)。LCMS(5分钟，方法2)：RT＝2.47分钟，M+H+＝378.9。
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00631
步骤1：3-氨基-吡啶-4-羧酸
Figure G2007800391520D00632
按照Zhou等人(2001)Bioorg.Med.Chem.Lett.9(8)：2061-2071的操作，将溴(1.22ml，23.9mmol)缓慢加到冷却的(5℃)2.5N NaOH溶液(60ml，150mmol)中，搅拌5分钟后，加入吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮(3.5g，23.6mmol)。将温度升至80℃，将混合物搅拌1小时，然后冷却至环境温度。小心加入乙酸(5.9ml，98.3mmol)(注意：放出气体)，然后将溶液搅拌10分钟，由此形成沉淀物，其经过滤收集。固体用水(20ml)和MeOH(20ml)洗涤，然后干燥得到标题化合物，其为黄色固体(2.1g，64％)。
步骤2：3-羟基-吡啶-4-羧酸
向3-氨基-吡啶-4-羧酸(2.1g，15.2mmol)于水(35ml)中的混悬液中加入浓硫酸(1.5ml)。将溶液冷却至5℃并剧烈搅拌，然后加入亚硝酸钠(1.05g，15.2mmol)于水(10ml)中的溶液。将混悬液缓慢加热至80℃，然后在此温度保持15分钟，然后冷却至65℃并加入乙酸(1.5ml)。通过加入浓氨溶液(约3.5ml)将溶液的pH调节至pH为4.5，然后将混合物置于冰箱中过夜。经过滤收集形成的沉淀物，用水(20ml)洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物，其为黄色固体(1.85g，88％)。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.37(s，1H)，8.09(d，J＝5.5Hz，1H)，7.81(d，J＝5.5Hz，1H)。
步骤3：3-羟基-吡啶-4-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00642
将3-羟基-吡啶-4-羧酸(1.83g，13.2mmol)在乙醇(40ml)和浓硫酸(1.0ml)的混合物中回流加热48小时。将混合物冷却至室温然后浓缩得到残余物。将残余物溶于水(10ml)中，然后通过加入NaHCO3(约2g)中和。有机组分用DCM(3×20ml)萃取，合并的有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物，所述油状物在静置时固化(1.87g，85％)。1HNMR(d4-MeOH，400MHz)10.40(s，1H)，8.49(s，1H)，8.21(d，J＝5.20Hz，1H)，7.62(d，J＝5.20Hz，1H)，4.47(q，J＝6.44Hz，2H)，1.45(t，J＝6.44Hz，3H)。
步骤4：3-(乙氧基羰基甲氧基)-吡啶-4-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00643
向冷的(5℃)3-羟基-吡啶-4-羧酸乙酯(1.67g，1.0mmol)、羟乙酸乙酯(1.15ml，12.0mmol)和三苯基膦(3.93g，15.0mmol)于无水THF(50ml)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(2.94ml，15.0mmol)。将反应混合物逐渐温热至环境温度，然后再搅拌1小时。将溶液浓缩，然后经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为50∶50至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(2.15g，85％)。LCMS(方法B)：RT＝2.69分钟，M+H+＝254。
步骤5：3-羟基-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00651
将3-(乙氧基羰基甲氧基)-吡啶-4-羧酸乙酯(2.1g，8.3mmol)于THF(50ml)中的溶液小心加到冷的(0℃)叔丁醇钾(966mg，8.6mmol)于THF(20ml)中的溶液中。30分钟后，反应混合物通过加入乙酸(10ml)淬灭。蒸发溶剂，得到胶状物，将其溶于乙酸乙酯(50ml)中，然后用水(2×10ml)洗涤。分离有机层，然后经无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(1.60g，94％)。LCMS(方法B)：RT＝1.89分钟，M+H+＝208。
步骤6：3-(九氟丁-1-磺酰基氧基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃向搅拌的3-羟基-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.16g，5.60mmol)于DCM(15ml)中的混悬液中先后加入DIPEA(1.32ml，7.5mmol)和九氟丁基磺酰氟(1.25ml，6.9mmol)。10分钟后，将反应混合物温热至室温，然后再搅拌20小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶于DCM(100ml)中，先后用水(50ml)和1N NaOH溶液(20ml)洗涤。分离合并的有机层，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为80∶20至50∶50)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(895mg，33％)。LCMS(方法B)：RT＝4.34分钟，M+H+＝490。
步骤7：3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00653
使脱气的3-(九氟丁-1-磺酰基氧基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(838mg，1.71mmol)、4-溴-2-氟苯胺(423mg，2.23mmol)、Pd2dba3(78mg，0.09mmol)、Xantphos(99mg，0.17mmol)和DBU(651μl，4.28mmol)于甲苯(3.3ml)中的溶液在150℃接受微波照射20分钟。将反应混合物浓缩，将形成的残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为80∶20至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(369mg，57％)。LCMS(方法B)：RT＝3.77分钟，M+H+＝380/382。
步骤8：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(311mg，0.82mmol)、碘化亚铜(I)(8mg，0.04mmol)、碘化钠(246mg，1.64mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(13μl，0.08mmol)于1，4-二氧杂环己烷(0.8ml)中的混合物在115℃在氩气气氛下加热26小时。一旦反应混合物冷却至室温，将混合物浓缩，然后经快速色谱(Si-SPE，EtOAc)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(220mg，63％)。LCMS(方法B)：RT＝3.91分钟，M+H+＝427。
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00661
步骤1：2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基胺
Figure G2007800391520D00662
将4-氯-2-氟硝基苯(6.0g，34.2mmol)加到100ml圆底烧瓶中，接着加入六甲基二硅烷(18.9g，129.0mmol，26.4ml)和二甲苯(13ml)。对混合物进行磁力搅拌，同时通过玻璃吸管向溶液中通入氮气10分钟，或直到全部固体溶解。
加入四(三苯基膦)钯(0)(1.0g，0.9mmol)，烧瓶装有回流冷凝器，然后将反应混合物回流加热24-48小时，同时有缓慢的氮气气流经过置于冷凝器顶部的橡胶隔片(rubber septum)。冷却至室温后，反应混合物用***(40ml)稀释，然后经过硅胶填料(填充至60ml多孔玻璃漏斗中的30ml SiO2/***浆料)过滤。滤饼用***(60ml)洗涤，将合并的有机液真空浓缩，得到橙色油状物，将其经快速色谱(250ml硅胶，98∶1∶1己烷-CH2Cl2-***)纯化，得到2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)硝基苯(5.45g，75％)，其为黄橙色油状物。
然后将2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)硝基苯(5.45g，25.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，转移至帕尔振荡器瓶(Parr shaker bottle)中，用氮气冲洗，然后装入10％Pd-C(0.4g)。将反应混合物在帕尔装置(Parr apparatus)上氢化(45psiH2)1h，然后经过硅藻土填料过滤。滤饼用乙醇洗涤，然后将合并的滤液浓缩。形成的残余物经快速色谱(250ml硅胶，95∶5己烷-***)纯化，得到标题化合物，其为棕褐色油状物(4.31g，92％)。
步骤2：3-(4-(三甲基甲硅烷基)-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧 酸乙酯
Figure G2007800391520D00671
将3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(17.5g，51.58mmol)、2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基胺(10g，54.26mmol)、Pd2dba3(2.98g，3.26mmol)、Xantphos(1.94mg，3.26mmol)和K3PO4(15.83g，72.34mmol)于甲苯(100ml)中的混悬液在300ml耐压瓶中通过鼓泡氮气脱气10分钟，然后加热至105℃并保持24小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(200ml)稀释。然后使形成的混合物经过硅藻土545过滤，硅藻土用额外100ml乙酸乙酯洗涤。然后浓缩滤液，并经快速柱色谱(硅胶，0-55％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(17.9g，93.2％)。LCMS(方法C)：RT＝2.47分钟，M+H+＝373。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.66(d，1H)，8.57(d，1H)，7.52(s，1H)，7.45(d，d，1H)，7.30(m，2H)，4.50(q，2H)，1.49(t，3H)。
步骤3：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
快速称出16.0g(72.49mmol)AgBF4，加至1000mL圆底烧瓶中，然后用橡胶隔片盖住。然后将烧瓶用无水N2清洗10分钟，之后将烧瓶冷却至-50℃，同时维持惰性气氛。向其中加入300ml无水二氯甲烷，然后在-50℃在氮气下将形成的混合物搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入9.0g(24.16mmol)3-(4-(三甲基甲硅烷基)-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯于75ml无水二氯甲烷中的溶液，将混合物在-50℃在氮气下搅拌30分钟。反应混合物的颜色为澄明的黄色。然后如下处理反应混合物：历时30分钟在搅拌下滴加25ml ICl(1.0M的CH2Cl2溶液，25mmol)。加入ICl导致沉淀物的形成(白色/棕色)(在ICl与反应混合物接触时，反应混合物的颜色为黄色-局部红色，其变为黄色(含有白色沉淀物))。将反应混合物在-50℃在氮气下搅拌30分钟。LC/MS显示反应结束。然后在-50℃通过先后加入200ml饱和Na2S2O3溶液和100ml水将反应淬灭。然后将混合物转移至分液漏斗中并振摇。然后使混合物经过滤纸过滤。滤纸上的黑色固体进一步用二氯甲烷冲洗然后弃去。然后将滤液转移至分液漏斗中。将其快速用二氯甲烷(3×100ml)萃取。然后将合并的二氯甲烷层在分液漏斗中用170ml4M NH4OH溶液洗涤。然后分离二氯甲烷层，并通入氮气以除去氨。然后将其用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到黄色固体。然后使固体变成粉末并用***(2×30ml)研磨，然后真空干燥得到8.90g标题产物(黄色固体，86.4％)。LCMS(方法C)：RT＝2.47分钟，M+H+＝427。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.64(d，1H)，8.9(d，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，d，1H)，7.46(d，d，m，2H)，7.13(t，1H)，4.49(q，2H)，1.49(t，3H)。
3-(4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00681
步骤1：3-氨基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00682
在-10℃在氮气气氛下历时5分钟向搅拌的氢化钠(60％于矿物油中的混悬液，6.0g，150mmol)于DMF(160ml)中的混合物中加入羟乙酸乙酯(14.5ml，150mmol)。35分钟后，将反应混合物进一步冷却至-35℃，然后历时5分钟加入4-氯吡啶-3-甲腈(4-chloronicotinonitrile)(6.9g，50mmol)于DMF(40ml)中的溶液。然后历时1.5小时使反应混合物逐渐温热至-5℃，之后用乙酸∶水(45ml∶400ml)溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。分离的水相通过加入固体碳酸氢钠碱化，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机萃取液用碳酸氢钠溶液(100ml)和水(2×100ml)洗涤，然后分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为60∶40至0∶100然后为乙酸乙酯∶甲醇，90∶10)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(6.25g，61％)。LCMS(方法B)：RT＝1.45分钟，M+H+＝207。
步骤2：3-(4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
对脱气的3-氨基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(206mg，1.0mmol)、1，4-二碘苯(3.3g，10.0mmol)、Pd2dba3(24mg，26μmol)、Xantphos(30mg，52μmol)和磷酸钾(424mg，2.0mmol)于甲苯(10ml)中的溶液进行搅拌，然后在氩气气氛下加热至105℃并保持42小时。将冷却的反应混合物倒入氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的萃取液先后用水(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至60∶40)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(100mg，24％)。LCMS(方法B)：RT＝3.16分钟，M+H+＝409。
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00691
步骤1：3-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00692
使脱气的3-(九氟丁-1-磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg，1.02mmol)，4-溴-2-氯苯胺(275mg，1.33mmol)、Pd2dba3(47mg，0.05mmol)、Xantphos(59mg，0.10mmol)和DBU(388μl，2.56mmol)于甲苯(2.0ml)中的溶液在150℃接受微波照射10分钟。将反应混合物浓缩，然后使形成的残余物吸附在HM-N上，之后经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(183mg，47％)。LCMS(方法B)：RT＝3.54分钟，M+H+＝395/397。
步骤2：3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将3-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(183mg，0.46mmol)、碘化亚铜(I)(4mg，0.02mmol)、碘化钠(139mg，0.93mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(7μl，0.04mmol)于1，4-二氧杂环己烷(0.5ml)中的混合物在115℃在氩气气氛下加热44小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入额外的碘化亚铜(I)(4mg，0.02mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(7μl，0.04mmol)，然后在115℃在氩气气氛下继续加热18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，然后先后用10％氨的水溶液、水和盐水洗涤。有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至0∶100)进行纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(115mg，57％)。LCMS(方法B)：RT＝3.97分钟，M+H+＝443。
3-(2，6-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00701
步骤1：3-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00702
使脱气的3-(九氟丁-1-磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg，1.02mmol)、4-溴-2，6-二氟苯胺(277mg，1.33mmol)、Pd2dba3(47mg，0.05mmol)、Xantphos(59mg，0.10mmol)和DBU(388μl，2.56mmol)于甲苯(2.0ml)中的溶液在150℃接受微波照射10分钟。将反应混合物浓缩，然后将形成的残余物吸附在HM-N上，之后经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(89mg，22％)。LCMS(方法B)：RT＝3.38分钟，M+H+＝397/399。
步骤2：3-(2，6-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
使3-(4-溴-2，6-二氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(165mg，0.42mmol)、碘化亚铜(I)(4mg，0.02mmol)、碘化钠(125mg，0.83mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(7μl，0.04mmol)于1，4-二氧杂环己烷(0.5ml)中的混合物在180℃接受微波照射15分钟。将额外的碘化亚铜(I)(4mg，0.02mmol)、碘化钠(60mg，0.40mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(7μl，0.04mmol)加到反应混合物中，使其再次在180℃接受微波照射15分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后先后用10％氨的水溶液、水和盐水洗涤。有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物，将其经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(137mg，74％)。LCMS(方法B)：RT＝3.48分钟，M+H+＝445。
3-(2，5-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00711
步骤1：3-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00712
使脱气的3-(九氟丁-1-磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(500mg，1.02mmol)、4-溴-2，5-二氟苯胺(277mg，1.33mmol)、Pd2dba3(47mg，0.05mmol)、Xantphos(59mg，0.10mmol)和DBU(388μl，2.56mmol)于甲苯(2.0ml)中的溶液在150℃接受微波照射10分钟。将反应混合物浓缩，然后将形成的残余物吸附在HM-N上，之后经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(231mg，57％)。LCMS(方法B)：RT＝3.22分钟，M+H+＝397/399。
步骤2：3-(2，5-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将3-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(222mg，0.56mmol)、碘化亚铜(I)(5mg，0.03mmol)、碘化钠(168mg，1.12mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(10μl，0.06mmol)于1，4-二氧杂环己烷(0.5ml)中的混合物在110℃加热18小时。将额外的碘化亚铜(I)(5mg，0.03mmol)和反式-N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(10μl，0.06mmol)加到反应混合物中，然后再次在110℃加热6小时。将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，然后先后用10％氨的水溶液、水和盐水洗涤。有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(170mg，68％)。LCMS(方法B)：RT＝3.30分钟，M+H+＝445。
7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure G2007800391520D00721
步骤1：7-溴-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00722
在0℃(冰/水)向4，5-二溴吡啶-3-羧酸乙酯(2.68g，8.67mmol)和羟乙酸乙酯(0.90g，8.67mmol)于DMF(25ml)中的溶液中加入氢化钠(1.04g，26mmol，60％油分散液)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后使其温热至室温并保持2h。将反应混合物冷却至0℃，然后加入1M HCl(18ml，18mmol)。将沉淀物过滤，然后用水洗涤，得到标题化合物，其为灰白色固体(2.35g，95％)。LCMS(方法B)：RT＝2.96分钟，M+H+＝285/287。
步骤2：3，7-二溴-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure G2007800391520D00723
将7-溴-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.14g，4.0mmol)和磷酰溴(5.6g，19.5mmol)的混合物在140℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入碎冰(约30ml)。混合物通过加入固体NaOH中和，然后通过小心加入1M HCl调节为pH为3.0。将形成的沉淀物过滤，然后先后用水和二氯甲烷洗涤，得到标题化合物，其为白色固体(1.2g，90％)。LCMS(方法B)：RT＝2.62分钟，M+H+＝320/322/324。
步骤3：3，7-二溴-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)- 酰胺
Figure G2007800391520D00724
将3，7-二溴-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(1.2g，3.74mmol)和羰基二咪唑(0.85g，5.24mmol)于乙腈(18ml)中的混合物在50℃加热2小时。将另一批羰基二咪唑(0.035g，0.5mmol)加到反应混合物中，然后在50℃继续加热1小时。冷却至环境温度后，将2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(0.30ml，3.13mmol)加到溶液中。使反应混合物在室温静置19小时，然后加热至50℃并保持1小时，之后真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为80∶20至0∶100)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(0.53g，72％)。LCMS(方法B)：RT＝2.57分钟，M+H+＝391/393/395。
步骤4：3，7-二溴-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶
Figure G2007800391520D00731
向3，7-二溴-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(0.53g，1.35mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.25ml，3.43mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后加热至回流并保持2h，之后冷却至0℃。将混合物用1M NaOH(15ml)中和，水层用二氯甲烷(2×15ml)萃取。收集有机层，然后经硫酸镁干燥，真空浓缩得到残余物。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷然后乙酸乙酯)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色胶状物(250mg，50％)。LCMS(方法B)：RT＝3.11分钟，M+H+＝373/375/377。
步骤5：[7-溴-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-3- 基]-(2-氟-4-碘-苯基)-胺
Figure G2007800391520D00732
向3，7-二溴-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶(250mg，0.67mmol)和4-碘-2-氟苯胺(474mg，2mmol)于THF(2ml)中的溶液中加入六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)于THF中的溶液(2ml，1M溶液)。将反应混合物在50℃加热4小时，然后冷却至室温并用水(15ml)稀释。水层用二氯甲烷(2×10ml)萃取，合并的有机萃取液经MgSO4干燥，然后真空浓缩得到残余物。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶叔丁基甲基醚，梯度为1∶1至1∶2)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅棕色固体(150mg，42％)。LCMS(方法A)：RT＝13.97分钟，M+H+＝530/532。
步骤6：7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
将[7-溴-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(110mg，0.2mmol)和1M HCl(2ml，2mmol)的混合物在100℃加热4小时，然后冷却并真空浓缩。将形成的残余物溶于甲醇(3ml)中，然后先后加入2.5M NaOH的甲醇溶液(0.4ml，1mmol)和水(1ml)。然后将混合物在75℃加热1小时，之后加入1M NaOH水溶液(1ml，1mmol)，然后继续加热2小时。将反应混合物真空浓缩，剩余水层用乙酸乙酯(2×2ml)洗涤。然后水层用1M HCl(约1.5ml)酸化至pH为4，然后真空浓缩至约一半体积，然后使其在室温静置。经过滤收集形成的沉淀物，然后先后用水(1ml)和乙酸乙酯(1ml)洗涤，得到标题化合物，其为黄色/棕色固体(66mg，69％)。LCMS(方法B)：RT＝3.34分钟，M+H+＝477/479。
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
步骤1：4-羟基-嘧啶-5-羧酸乙酯
向预先形成的钠(1.70g，73.9mmol)于无水乙醇(300ml)中的溶液中加入1，3，5-三嗪(6.0g，74.1mmol)和丙二酸二乙酯(11.3ml，74.1mmol)。将反应混合物加热至回流。加热3h后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到残余物。将残余物溶于水(300ml)中，然后冷却至5℃，并通过加入盐酸(6ml)酸化。将混合物在5℃陈化48小时，然后过滤。形成的固体用水洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物，其为米色固体(3.0g，24％)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)8.47(s，1H)，8.37(d，s，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：4-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00751
在氮气气氛下向4-羟基-嘧啶-5-羧酸乙酯(3.0g，17.6mmol)于甲苯(35ml)中的混悬液中滴加二异丙基乙胺(3.4ml，19.6mmol)和磷酰氯(1.8ml，19.6mmol)。将反应混合物加热至70℃，搅拌2小时，然后冷却至5℃。加入1M氢氧化钠水溶液(26ml)，然后将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为棕色油状物(2.56g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)9.13(s，1H)，9.08(s，1H)，4.47(q，J＝6.9Hz，2H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤3：4-(乙氧基羰基甲氧基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00752
在5℃在氮气气氛下向氢化钠(60％于矿物油中的分散液，602mg，15.1mmol)于无水THF(55ml)中的混悬液中加入羟乙酸乙酯(1.6ml，16.5mmol)。将反应混合物在5℃搅拌30分钟，然后滴加4-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.56g，13.8mmol)于无水THF(20ml)中的溶液。将反应混合物在5℃搅拌30分钟。将乙酸(3ml)加到反应混合物中，然后真空浓缩。将形成的残余物溶于乙酸乙酯中，先后用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到残余物。使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶00至40∶60)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(2.67g，76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)9.05(s，1H)，8.82(s，1H)，5.05(s，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4：5-羟基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00753
在5℃在惰性气氛下向4-(乙氧基羰基甲氧基)-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.12g，8.3mmol)于无水THF(80ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(1.40g)。将反应混合物在5℃搅拌30分钟，然后加入1M盐酸溶液。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(934mg，54％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)9.22(s，1H)，9.14(s，1H)，4.51(q，J＝7.3Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤5：5-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00761
向5-羟基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(1.2g，5.8mmol)和二异丙基乙胺(1.5ml，8.7mmol)于二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.3g，6.4mmol)。将反应混合物加热至回流并搅拌1小时，然后冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至50∶50)纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(1.5g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)9.23(s，2H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤6：5-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧 酸乙酯
Figure G2007800391520D00762
在氮气气氛下将脱气的5-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(1.5g，4.4mmol)、2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基胺(888mg，4.8mmol)、Pd2dba3(202mg，0.22mmol)、Xantphos(127mg，0.22mmol)和K3PO4(1.9g，8.8mmol)于甲苯(20ml)中的溶液加热至回流并搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后经过硅藻土过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机层先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的残余物溶于二氯甲烷中，吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，乙酸乙酯∶环己烷，梯度为0∶100至40∶60)纯化，得到标题化合物，其为油状物，所述油状物在静置时结晶(1.2g，75％)。LCMS(方法B)：RT＝4.39分钟，M+H+＝374。
步骤7：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00771
在5℃向5-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(1.2g，3.2mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入一氯化碘(674mg，4.2mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液。将反应混合物在5℃搅拌1小时，然后加入硫代硫酸钠饱和水溶液。分离有机层，然后先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的残余物用热乙醇研磨，在室温陈化过夜。经过滤收集形成的沉淀物，然后用冷的乙醇洗涤，之后真空干燥得到标题化合物，其为白色固体(864mg，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)9.08(s，1H)，8.70(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(dd，J＝9.6Hz，1.9Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.4Hz，1.7Hz，1.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.2Hz，8.2Hz，1H)，4.49(q，J＝7.4Hz，2H)，1.46(t，J＝7.4Hz，3H)。
3-((2-氟-4-碘苯基)甲基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在惰性气氛下将氢化钠(60％于矿物油中的分散液，45mg，1.12mmol)逐份加到搅拌的3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(430mg，1.0mmol)和碘甲烷(310μl，4.98mmol)于DMF(3ml)中的溶液中。将此混合物搅拌3小时，然后用盐水淬灭，并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。使用快速色谱(Si-SPE，梯度为40∶100至100∶100***)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(57mg，13％)。LCMS(方法B)：RT＝3.26分钟，M+H+＝440。
3-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在氩气气氛下将脱气的3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(300mg，0.88mmol)、4-溴-2-氯苯胺(201mg，0.97mmol)、Pd2dba3(40mg，0.044mmol)、Xantphos(59mg，0.044mmol)和磷酸三钾(373mg，1.76mmol)于甲苯(5ml)中的溶液回流加热16小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为80∶20至50∶50)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(177mg，51％)。LCMS(方法B)：RT＝3.76分钟，M+H+＝395/397。
3-(4-甲基-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00781
在氩气气氛下将脱气的3-氨基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(300mg，1.46mmol)、4-溴-3-氟甲苯(277μl，2.19mmol)、Pd2dba3(67mg，0.073mmol)、Xantphos(84mg，0.15mmol)和磷酸三钾(620mg，2.92mmol)于甲苯(10ml)中的溶液回流加热16小时。将反应混合物真空浓缩，经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为100∶0至75∶25)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(252mg，55％)。LCMS(方法B)：RT＝3.14分钟，M+H+＝315。
3-(2-氟-4-(甲基硫基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
步骤1：4-溴-3-氟-苯硫酚
Figure G2007800391520D00783
将4-溴-3-氟-苯磺酰氯(324μl，2.19mmol)滴加到三苯基膦(1.73g，6.58mmol)于二甲基甲酰胺(125μl)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液中。将溶液在室温搅拌16小时，然后加入1M盐酸水溶液(5ml)，分离各层。将有机层真空浓缩，然后将形成的残余物吸收在1M氢氧化钠水溶液(10ml)中。形成的混悬液经硅藻土过滤，滤液用***(10ml×3)洗涤，然后通过加入1M盐酸水溶液(10ml)中和。溶液用***(10ml×3)萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(225mg，50％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.47(1H，dd，J＝8.4，7.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，6.93(1H，ddd，J＝8.4，2.1，0.7Hz)，3.54(1H，br s)。
步骤2：1-溴-2-氟-4-(甲基硫基)-苯
Figure G2007800391520D00791
将4-溴-3-氟-苯硫酚(225mg，1.09mmol)于四氢呋喃(3ml)中的溶液冷却至0℃。加入氢化钠(60％于矿物油中的分散液，52mg，1.31mmol)，然后将混合物搅拌5分钟。然后加入碘甲烷(78μl，1.25mmol)，历时20分钟在搅拌下使混合物回到室温。加入二氯甲烷(10ml)，反应用1M盐酸水溶液淬灭。分离各层，有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为100∶0至90∶10)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为亮黄色油状物(208mg，86％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.43(1H，dd，J＝8.4，7.2)，7.00(1H，dd，J＝9.4，2.3)，6.91(1H，ddd，J＝8.4，2.1，0.7)，2.48(3H，s)。
步骤3：3-(2-氟-4-(甲基硫基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00792
在氩气气氛下将脱气的3-氨基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(121mg，0.59mmol)、1-溴-2-氟-4-(甲基硫基)-苯(195mg，0.88mmol)、Pd2dba3(27mg，0.030mmol)、Xantphos(34mg，0.059mmol)和磷酸三钾(250mg，1.18mmol)于甲苯(3ml)中的溶液回流加热60小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为100∶0至50∶50)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(128mg，63％)。LCMS(方法B)：RT＝3.24分钟，M+H+＝347。
7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
步骤1：4，5-二氯吡啶-3-甲醛
Figure G2007800391520D00794
在-40℃向二异丙胺(10.73ml，75.9mmol)于THF(60ml)中的溶液中加入正丁基锂(47.45ml，75.9mmol，1.6M的己烷溶液)，在-40℃将溶液搅拌15分钟，然后冷却至-70℃。滴加3，4-二氯吡啶(10.7g，72.3mmol)于THF(30ml)中的溶液，维持温度在-65℃以下。将反应混合物在-70℃搅拌2h，然后加入DMF(6.74ml，86.8mmol)。然后将反应混合物在-40℃搅拌1h，然后使其温热至-5℃，之后在快速搅拌下历时3分钟小心加入饱和氯化铵溶液(50ml)。然后将混合物在饱和氯化铵溶液(150ml)和二氯甲烷(150ml)之间分配，并分离各层。水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为100∶0至94∶6)纯化，得到标题化合物，其为白色蜡状固体(8.01g，63％)。
步骤2：4，5-二氯吡啶-3-甲醛肟
Figure G2007800391520D00801
将4，5-二氯吡啶-3-甲醛(8.01g，45.51mmol)于乙醇(50ml)中的溶液加到快速搅拌的羟胺盐酸盐(3.48g，50.06mmol)于水(50ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到标题化合物，其为白色固体(8.3g，96％)。
步骤3：4，5-二氯吡啶-3-甲腈
Figure G2007800391520D00802
向4，5-二氯吡啶-3-甲醛肟(7.84g，41.05mmol)于二氯甲烷(150ml)中的混悬液中加入羰基二咪唑(7.99g，49.26mmol)。然后将混合物加热至回流并保持1.5h，之后冷却，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)和水(70ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶二氯甲烷，梯度为20∶80至0∶100)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.53g，72％)。LCMS(方法B)：RT＝2.86分钟，不存在任何离子。
步骤4：3-氨基-7-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在-10℃向羟乙酸乙酯(1.48ml，15.7mmol)于DMF(15ml)中的溶液中加入氢化钠(0.63g，15.7mmol，60％的油分散液)。将混合物在此温度搅拌35分钟，然后冷却至-40℃。滴加4，5-二氯吡啶-3-甲腈(0.906g，5.24mmol)于DMF(5ml)中的溶液，然后使反应混合物温热至-15℃并保持30分钟，然后温热至-5℃并保持1h。将混合物倒入10∶1水/乙酸(25ml)中，用水(25ml)稀释，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH为8，然后用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，乙酸乙酯∶三乙胺98∶2)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(0.60g，48％)。LCMS(方法B)：RT＝2.79分钟，M+H+＝241，243。
步骤5：7-氯-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00812
向3-氨基-7-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(4.16g，17.3mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中加入碳酸铯(11.27g，34.6mmol)，然后对混合物进行脱气(氩气/真空)。向其中加入三氟甲磺酸2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯酯(7.1g，22.5mmol)、Pd2dba3(395mg，0.432mmol)和Xantphos(0.5g，0.865mmol)，然后将容器用氩气冲洗。将反应混合物加热至回流并保持19h，冷却，然后倒入饱和氯化铵溶液(150ml)中。水层用乙酸乙酯(3×60ml)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶二氯甲烷，梯度为1∶0至0∶1)纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(5.13g，73％)。LCMS(方法B)：RT＝4.80分钟，M+H+＝407，409。
步骤6：7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00813
在0℃向7-氯-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(250mg，0.615mmol)于二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入一氯化碘(1.23ml，1.23mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后将溶液在此温度搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)，然后将混合物倒入饱和硫代硫酸钠(25ml)中。水层用二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶二氯甲烷，梯度为1∶0至0∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色蜡状固体(0.22g，78％)。LCMS(方法B)：RT＝4.30分钟，M+H+＝461，463。
7-氰基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00821
步骤1：7-氰基-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡 啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00822
向7-氯-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(0.64g，1.57mmol)于DMF(15ml)中的溶液中加入氰化锌(II)(0.22g，12.63mmol)，然后对混合物进行脱气(氩气/真空)。然后加入Pd2dba3(72mg，0.079mmol)和2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos，65mg，0.158mmol)，容器用氩气冲洗，密封，然后在微波照射下加热至150℃并保持30分钟。将反应混合物冷却，除去挥发物，残余物与甲苯(3×15ml)共沸。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶二氯甲烷梯度为1∶0至0∶1然后为10％乙酸乙酯/二氯甲烷)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(0.46g，74％)。LCMS(方法B)：RT＝4.52分钟，M+H+＝398。
步骤2：7-氰基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃向7-氰基-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(0.46g，1.16mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入一氯化碘(2.32ml，2.32mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后将形成的混合物在此温度搅拌30分钟。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)，然后将混合物倒入饱和硫代硫酸钠溶液(35ml)中。水层用二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥然后真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为10∶0至10∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色蜡状固体(0.36g，69％)。LCMS(方法B)：RT＝4.10分钟，M+H+＝452。
3-(2-氟-4-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2- 羧酸乙酯
步骤1：(4-溴-3-氟-苄基氧基)-三异丙基-甲硅烷
向(4-溴-3-氟-苯基)-甲醇(410mg，2.0mmol)和咪唑(163mg，2.4mmol)于DMF(10ml)中的溶液中加入三异丙基甲硅烷基氯(0.472ml，2.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，戊烷)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(643mg，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.48(dd，J＝8.1，7.0Hz，1H)，7.16(d，J＝9.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，4.78(s，2H)，1.04-1.24(m，21H)。
步骤2：3-(2-氟-4-三异丙基甲硅烷基氧基甲基-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c] 吡啶-2-羧酸乙酯
将脱气的3-氨基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(206g，1.0mmol)、(4-溴-3-氟-苄基氧基)-三异丙基-甲硅烷(433mg，1.2mmol)、Pd2dba3(36mg，0.039mmol)、Xantphos(46mg，0.08mmol)和K3PO4(297mg，1.4mmol)于甲苯(1ml)中的溶液加热至110℃，然后搅拌4小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用EtOAc(乙酸乙酯)稀释，经过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩得到黑色油状物。经快速色谱(Si-SPE，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至5∶95)对所述油状物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(166mg，34％)。LCMS(方法B)：RT＝5.39分钟，M+H+＝487。
3-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00841
步骤1：1-溴-2-氟-4-甲氧基-苯
向4-溴-3-氟-苯酚(500mg，2.62mmol)于无水THF(10ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(60％于矿物油中的分散液，115mg，2.88mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入碘甲烷(0.500ml，8.0mmol)。将形成的混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机层，先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(518mg，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.41(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝10.3，2.8Hz，1H)，6.61(ddd，J＝8.8，2.8，1.0Hz，1H)，3.79(s，3H)。
步骤2：3-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将脱气的3-氨基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(206g，1.0mmol)、1-溴-2-氟-4-甲氧基-苯(246mg，1.2mmol)、Pd2dba3(46mg，0.050mmol)、Xantphos(58mg，0.10mmol)和K3PO4(254mg，1.2mmol)于甲苯(5ml)中的溶液加热至110℃，然后搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用EtOAc稀释，经过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩得到黑色油状物。经快速色谱(Si-SPE，MeOH∶DCM，梯度为0∶100至10∶90)对此油状物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(130mg，39％)。LCMS(方法B)：RT＝2.93分钟，M+H+＝331。
3-(4-溴-2，5-二氟苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00843
将脱气的3-(三氟甲磺酰基氧基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(678mg，2.00mmol)、4-溴-2，5-二氟苯胺(670mg，3.22mmol)、Pd2dba3(147mg，0.160mmol)、Xantphos(97.0mg，0.168mmol)和微细粉碎的K3PO4(793mg，3.74mmol)于甲苯(7.5ml)中的溶液在密封管中在105℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，然后用乙酸乙酯(15ml)稀释，经过硅胶填料(15ml，填充于***中)过滤。将滤饼用更多乙酸乙酯(20ml)洗涤后，滤液经硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到棕色油状物。经快速色谱(硅胶，使用5∶3∶2己烷-二氯甲烷-***)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为褐色固体(329mg，41％)。
3-(2-氟-4-碘-苯氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00851
步骤1：3-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在室温将3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(2.70g，13.0mmol)、3，4-二氟硝基苯(2.89ml，26.1mmol)和18-冠醚-6(3.45g，13.0mmol)先后加到氢化钾(1.10g，27.4mmol)于DMF(30ml)中的混悬液中。将反应混合物加热至100℃并保持2h，然后冷却至室温，倒入水/盐水混合物中。水层用EtOAc萃取3次，然后合并的有机液用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶色谱(30-80％EtOAc∶Hex(己烷))对残余物进行纯化，得到标题化合物(442mg，10％收率)，其为黄色浆状物。LCMS(方法C)：RT＝2.07分钟，M+H+＝347。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.83(d，J＝1.2Hz，1H)，8.72(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，8.03(ddd，J＝9.2，2.8，1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.2，8.0Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：3-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00853
将铁粉(299mg，5.36mmol)加到3-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(460mg，1.3mmol)于乙醇(8ml)和2N HCl水溶液(8ml)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃，然后冷却至室温。用磁体除去未反应的铁，然后将反应混合物真空浓缩。加入各10ml的水和乙醇，接着加入固体碳酸氢钠(1.5g)。加入3.2g硅胶，然后真空除去挥发物。经硅胶色谱(40-80％EtOAc∶Hex)对残余物进行纯化，得到标题化合物(130mg，31％收率)，其为灰白色泡沫状物。LCMS(方法C)：RT＝1.35分钟，M+H+＝317。1HNMR(CDCl3，400MHz)8.54(d，J＝3.6Hz，1H)，8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，6.44(ddd，J＝8.8，2.8，1.6Hz，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(br，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：3-(2-氟-4-碘-苯氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃将亚硝酸钠(1.18ml 0.382M的水溶液)滴加到3-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(130mg，0.41mmol)于2M HCl水溶液(3.5ml)中的混悬液中。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后加入碘化钠(1.18ml 1.39M的水溶液，1.64mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。加入氢氧化钠(7ml 1N的水溶液)和Na2S2O3(5ml饱和水溶液)，水层用CH2Cl2萃取3次。合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱(30-70％EtOAc∶Hex)对残余物进行纯化，得到标题化合物(60mg，30％收率)，其为白色固体。LCMS(方法C)：RT＝2.29分钟，M+H+＝428。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.37(dt，J＝8.8，1.6Hz，1H)，6.86(t，J＝8.4Hz，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00861
步骤1：4，5-二溴吡啶-3-羧酸
在氮气下对5-溴吡啶-3-羧酸(25.25g，125mmol)于无水四氢呋喃(500ml)中的溶液进行搅拌并冷却至-70℃。形成的混合物历时1小时用二异丙基氨基锂(1.8M，144ml，260mmol)逐滴处理。加入结束后，将溶液在-55℃搅拌2.5小时，然后冷却至-70℃，然后历时30分钟用1，2-二溴四氯乙烷(50g，154.5mmol)逐滴处理。搅拌30分钟后，历时2小时使混合物温热至-20℃，然后小心加入水(150ml)。然后真空除去有机溶剂，残余物用水(500ml)稀释，然后用乙酸乙酯洗涤，之后用浓盐酸将水层酸化至pH为3.00。经过滤收集沉淀的产物，然后在60℃真空干燥得到标题化合物(14.2g)。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，又得到标题化合物(18.6g，总产量32.8g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.92(s，1H)，8.73(s，1H)。
步骤2：4，5-二溴吡啶-3-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00871
将4，5-二溴吡啶-3-羧酸(32.8g，116.7mmol)于乙腈(550ml)中的混悬液在室温搅拌，然后历时10分钟用1，1’-羰基二咪唑(29.87g，180mmol)逐滴处理。将形成的混合物在室温搅拌3小时。此时加入乙醇(78ml)，然后再继续搅拌48小时。然后对溶液进行过滤，真空蒸发滤液得到淡棕色油状物。将此油状物溶于乙酸乙酯中，溶液先后用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到棕色油状物。经快速色谱(SiO2，二氯甲烷为洗脱剂)对此油状物进行纯化，得到标题化合物(20.6g，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.80(s，1H)，8.75(s，1H)，4.45(q，2H J＝7.0Hz)，1.39(t，3H J＝7.0Hz)。
步骤3：7-溴-3-羟基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将羟乙酸乙酯(6.30ml，66.5mmol)于无水DMF(50ml)中的溶液滴加到搅拌的氢化钠(8.00g，60％分散液，200mmol)于无水DMF(80ml)中的混悬液中，同时冷却维持温度在10℃以下。加入后，将混合物搅拌30分钟，然后滴加4，5-二溴吡啶-3-羧酸乙酯(20.60g，66.5mmol)于无水DMF(50ml)中的溶液，同时再次维持温度在10℃以下。历时1.5小时使形成的暗红色/棕色溶液缓慢温热至室温，然后淬灭，并用1M HCl水溶液酸化至pH为3.00。经过滤收集形成的固体沉淀物，残余物先后用水和冷的丙酮洗涤，然后在45℃真空干燥，得到标题化合物(11.98g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)9.13(s，1H)，8.76(s，1H)，4.35(q，2H J＝7.3Hz)，1.33(t，3H J＝7.3Hz)。LCMS(方法B)：RT＝2.82分钟，M+H+＝286，288。
步骤4：7-溴-3-三氟甲磺酰基氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00881
在5-10℃将三氟甲磺酸酐(8.32ml，49.66mmol)于无水DCM(70ml)中的溶液滴加到搅拌的7-溴-3-羟基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(12.80g，44.7mmol)和吡啶(10.88ml，128mmol)于无水DCM(400ml)中的溶液中。将形成的混合物在5-10℃搅拌1.5小时，然后历时3小时使其缓慢温热至室温，之后使其静置16小时。将混合物用DCM稀释，用1M HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到淡棕色油状物。经快速色谱(SiO2，二氯甲烷)对此油状物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(11.84g，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.96(s，1H)，8.83(s，1H)，4.55(q，2H J＝7.2Hz)，1.47(t，3H J＝7.2Hz)。
步骤5：7-溴-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2- 羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00882
将7-溴-3-三氟甲磺酰基氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(11.84g，28.3mmol)在无水甲苯(160ml)中与Pd2(dba)3(1.0g，1.20mmol)、Xantphos(0.572g，1.0mmol)和磷酸三钾(11.25g，53.75mmol)一起搅拌。对混合物进行脱气，然后加入2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基胺(5.38g，29.54mmol)于无水甲苯(10ml)中的溶液。再次对混合物进行脱气，然后在115℃加热4小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，然后过滤，分离各层。有机层先后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到棕色固体。经快速色谱(SiO2，30％环己烷/DCM)对此固体进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(7.1g，55％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.66(s，1H)，8.50(s，1H)，7.73(s，1H)，7.27(m，3H)，4.50(q，2H J＝7.0Hz)，1.47(t，3H J＝7.0Hz)，0.29(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝4.81分钟，M+H+＝451，453。
步骤6：3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基氨基)-7-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00891
在室温在氩气下将7-溴-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.22mmol)于乙醇(2ml)中的混悬液与苯基硼酸(30mg，0.242mmol)一起搅拌。搅拌20分钟后，加入Pd(OAc)2(2mg，0.66μmol)、三苯基膦(0.5mg，0.002mmol)和2M Na2CO3水溶液(130μl，0.264mmol)，对反应混合物进行脱气，然后在氩气下加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层先后用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色固体。经快速色谱(SiO2，30％环己烷/DCM)对此固体进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(31mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.73(s，1H)，8.61(s，1H)，7.87(d，2H J＝7.80Hz)，7.72(s，1H)，7.59-7.44(m，3H)，7.35-7.25(m，3H)，4.33(q，2H J＝7.0Hz)，1.43(t，3H J＝7.0Hz)，0.30(s，9H)。LCMS(方法B)：RT＝4.91分钟，M+H+＝449。
步骤7：3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0-5℃对3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基氨基)-7-苯基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(30mg，0.067mmol)于DCM(2ml)中的溶液进行搅拌并用1MICl于DCM中的溶液(130μl，0.13mmol)逐滴处理。将形成的混合物在0-5℃搅拌2小时，然后加入1M Na2S2O3水溶液(1ml)。分离各层，有机层先后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物(定量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.75(s，lH)，8.58(s，1H)，7.87(d，2H J＝7.80Hz)，7.67(s，1H)，7.59-7.44(m，5H)，7.05(t，1H J＝8.50Hz)，4.47(q，2H J＝7.10Hz)，1.43(t，3H J＝7.10Hz)。LCMS(方法B)：RT＝4.40分钟，M+H+＝503。
3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00892
步骤1：3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基氨基)-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00901
将7-溴-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.0g，2.2mmol)与碳酸钾(456.5mg，3.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(255mg，0.22mmol)和三甲基环硼氧烷(trimethylboroxine)(305μl，2.2mmol)一起在无水1，4-二氧杂环己烷(5ml)中搅拌。对反应混合物进行脱气，然后在110℃在氩气下搅拌6小时，然后冷却至室温，静置16小时。反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后过滤并真空蒸发，得到残余物。经快速色谱(SiO2，30％环己烷/DCM然后1％甲醇/DCM)对粗残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(710mg，83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.50(s，1H)，8.38(s，1H)，7.70(s，1H)，7.32-7.22(m，3H)，4.48(q，2H J＝7.0Hz)，2.54(s，3H)，1.46(t，3H J＝7.0Hz)，0.29(s9H)。LCMS(方法B)：RT＝4.12分钟，M+H+＝387。
步骤2：3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0-5℃对3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)苯基氨基)-7-甲基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(710mg，1.84mmol)于DCM(25ml)中的溶液进行搅拌并用1M ICl于DCM中的溶液(3.5ml，3.5mmol)逐滴处理。将形成的混合物在0-5℃搅拌2小时，然后加入1M Na2S2O3水溶液(12ml)。分离各层，有机层用水、盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。经快速色谱(SiO2，梯度为0-1％MeOH/DCM)对粗残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(448mg，55％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.47(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(dd，1H J＝9.8，1.9Hz)，7.44(dt，1H J＝8.4，1.3Hz)，7.00(t，1H J＝8.5Hz)，4.48(q，2H J＝7.0Hz)，2.53(s，3H)，1.46(t，3H J＝7.0Hz)。LCMS(方法B)：RT＝3.39分钟，M+H+＝441。
2-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基氨甲酰基)-3-(2-氟-4- 碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00911
步骤1：3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2，7-二羧酸2-苄酯·7-乙酯
Figure G2007800391520D00912
在0℃向4-氯-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯(250mg，0.971mmol)和羟乙酸苄酯(145μl，1.019mmol)于DMF(5ml)中的溶液中加入氢化钠(97mg，2.43mmol，60％于矿物油中的分散液)。使混合物温热至室温，搅拌3小时，然后通过加入乙酸(1ml)淬灭。然后将混合物真空浓缩，形成的残余物用水研磨并过滤。形成的固体从甲醇/水中重结晶，得到标题化合物，其为浅黄色固体(120mg，36％)。LCMS(方法B)：RT＝3.29分钟，M+H+＝342。
步骤2：3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2，7-二羧酸2-苄酯·7- 乙酯
Figure G2007800391520D00913
在0℃向3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2，7-二羧酸2-苄酯·7-乙酯(120mg，0.352mmol)和吡啶(85μl，1.056mmol)于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(63μl，0.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后在二氯甲烷(30ml)和0.1M HCl(10ml)之间分配。分离有机层，先后用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。分离的有机层经硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(88mg，53％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)9.27(1H，s)，9.17(1H，s)，7.48(2H，m)，7.38(3H，m)，5.48(2H，s)，4.52(2H，q，J＝7.2Hz)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)。
步骤3：3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2，7- 二羧酸2-苄酯·7-乙酯
Figure G2007800391520D00921
向3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2，7-二羧酸2-苄酯·7-乙酯(88mg，0.186mmol)和2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基胺(41mg 0.223mmol)于甲苯(1.5ml)中的溶液中加入磷酸钾(55mg，0.26mmol)，然后对混合物进行脱气。将Pd2dba3(8.5mg，0.0093mmol)和Xantphos(11mg，0.0186mmol)加到此混合物中，容器用氩气冲洗。将反应混合物加热至回流并保持1.5小时，冷却，然后经过硅藻土(用乙酸乙酯洗涤)过滤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶叔丁基甲基醚，梯度为1∶0至3∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(48mg，51％)。LCMS(方法B)：RT＝4.89分钟，M+H+＝507。
步骤4：3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2，7- 二羧酸7-乙酯
Figure G2007800391520D00922
在氮气下向3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2，7-二羧酸2-苄酯·7-乙酯(48mg，0.0949mmol)于乙酸乙酯(2ml)中的溶液中加入钯/碳(12mg，10％钯/活性炭)。将混悬液在室温在氢气气氛下搅拌2小时。反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，将滤液真空浓缩得到标题产物，其为无色油状物(34mg，86％)。LCMS(方法B)：RT＝4.31分钟，M+H+＝417，[M-H]-＝415。
步骤5：2-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基氨甲酰 基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
在-5℃向2-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基氨甲酰基)-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(37mg，0.068mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入一氯化碘(136μl，0.136mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后将溶液在此温度搅拌1小时，加入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)，然后将混合物倒入饱和硫代硫酸钠溶液(15ml)中。分离水层，然后用二氯甲烷(2×25ml)萃取，之后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至0∶1然后为15％甲醇/二氯甲烷)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色蜡状固体(29mg，71％)。LCMS(方法B)：RT＝3.92分钟，M+H+＝600。
2-(二甲基氨甲酰基)-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并 [3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00931
步骤1：2-(二甲基氨甲酰基)-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00932
在0℃向4-氯-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯(430mg，1.67mmol)和2-羟基-N，N-二甲基-乙酰胺(189mg，1.84mmol)于DMF(7ml)中的溶液中加入氢化钠(200mg，5.01mmol，60％于矿物油中的分散液)。将形成的混合物温热至室温，然后搅拌2.5小时。反应通过加入乙酸(1ml)淬灭。然后将混合物真空浓缩，形成的残余物在水中研磨并过滤，得到标题化合物，其为浅黄色固体(200mg，43％)。LCMS(方法B)：RT＝2.73分钟，M+H+＝279。
步骤2：2-(二甲基氨甲酰基)-3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶 -7-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00933
在0℃向2-(二甲基氨甲酰基)-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(440mg，1.58mmol)和吡啶(0.38ml，4.74mmol)于二氯甲烷(7ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.29ml，1.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌120分钟，然后在二氯甲烷(50ml)和0.1M HCl(20ml)之间分配。有机层先后用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。合并的有机层经硫酸镁干燥，之后真空浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(144mg，22％)。LCMS(方法B)：RT＝3.39分钟，M+H+＝411。
步骤3：2-(二甲基氨甲酰基)-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋 喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
向2-(二甲基氨甲酰基)-3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(144mg，0.351mmol)和2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基胺(90mg，0.492mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中加入磷酸钾(149mg，0.70mmol)，然后对混合物进行脱气。将Pd2dba3(16.1mg，0.0176mmol)和Xantphos(20mg，0.035mmol)加到反应混合物中，容器用氩气冲洗。然后将反应混合物加热至回流并保持3小时，冷却，然后经过Hyflo过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤，有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶叔丁基甲基醚，梯度为3∶1至1∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(84mg，54％)。LCMS(方法B)：RT＝4.58分钟，M+H+＝444。
7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00941
步骤1：4-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00942
将4-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸(0.36g，2.06mmol)于亚硫酰氯(3ml)中的混悬液在80℃加热2小时，直到大多数固体溶解。将反应混合物真空浓缩，残余物用甲苯(2×20ml)共沸。将形成的残余物溶于乙醇(5ml)和二异丙基乙胺(1.76ml，10.31mmol)中，然后将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，先后用0.1M HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至92∶8)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(415mg，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，8.60(1H，d，J＝0.8Hz)，8.86(1H，s)。
步骤2：7-氟-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃向4-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸乙酯(400mg，1.975mmol)和羟乙酸乙酯(196μl，2.074mmol)于DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(158mg，3.95mmol，60％于矿物油中的分散液)，使混合物温热至室温，然后搅拌2小时。反应通过加入乙酸(1.5ml)淬灭。然后将混合物真空浓缩，形成的残余物在水中研磨，得到标题化合物，其为浅黄色固体(460mg，定量)。LCMS(方法B)：RT＝2.59分钟，M+H+＝226。
步骤3：7-氟-3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00952
在0℃向7-氟-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(460mg，1.97mmol)和吡啶(0.48ml，5.91mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(612mg，2.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后在二氯甲烷(50ml)和0.1M HCl(20ml)之间分配。分离有机层，然后先后用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(470mg，67％)。LCMS(方法B)：RT＝3.76分钟，M+H+＝358。
步骤4：7-氟-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00953
向7-氟-3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(470mg，1.32mmol)和2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基胺(337mg，1.84mmol)于甲苯(15ml)中的溶液中加入磷酸钾(558mg，2.63mmol)，然后对混合物进行脱气。将Pd2dba3(60.5mg，0.066mmol)和Xantphos(76.5mg，0.132mmol)加到反应混合物中，容器用氩气冲洗。将反应混合物加热至回流并保持4小时，冷却，然后经过Hyflo过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至9∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(490mg，95％)。LCMS(方法B)：RT＝4.70分钟，M+H+＝391。
步骤5：7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在-10℃向7-氟-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(490mg，1.256mmol)于二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入一氯化碘(2.51ml，2.51mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后将溶液在-10℃和0℃之间搅拌2h。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)，然后将混合物倒入饱和硫代硫酸钠溶液(15ml)中。分离水层，然后用二氯甲烷(3×25ml)萃取，之后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至3∶1然后为二氯甲烷)对形成的残余物进行纯化，得到粗物质。将粗物质在环己烷中研磨，得到标题化合物，其为黄色蜡状固体(250mg，45％)。LCMS(方法B)：RT＝4.13分钟，M+H+＝445。
7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00961
步骤1：4-氯-5-氟-吡啶-3-甲醛肟
Figure G2007800391520D00962
在氮气下向冷却的(-78℃)3-氟-4-氯-吡啶(11.0g，84mmol)于THF中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(1.8M溶液，47ml，84mmol)，然后将形成的溶液在-70至-80℃搅拌18小时。滴加DMF(7.68g，1.25当量)，然后在-78℃继续搅拌30分钟，之后将反应混合物加到冰/2M HCl中。将溶液用***萃取，有机层用2M HCl反萃取，两种水溶液分开保留。将水萃取液各自用羟胺盐酸盐(8.76g，126mmol)处理，然后用碳酸钾调节至pH为5。搅拌1小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取(×2)，对合并的有机萃取液进行干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为褐色固体(11.07g，76％)。LCMS(方法B)：RT＝2.49分钟，M+H+175。
步骤2：4-氯-5-氟吡啶-3-甲腈
Figure G2007800391520D00971
向4-氯-5-氟-吡啶-3-甲醛肟(6.8g，39.0mmol)于二氯甲烷(150ml)中的混悬液中加入羰基二咪唑(9.5g，58.5mmol)。然后将混合物回流加热30分钟，然后冷却至室温，之后先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，然后将形成的残余物在***/环己烷中研磨，得到标题化合物，其为浅黄色固体(4.05g，79％)。1H NMR(CDCl3400MHz)8.71(1H，d，J＝0.4Hz)，8.70(1H，s)。
步骤3：3-氨基-7-氟-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00972
将4-氯-5-氟吡啶-3-甲腈(4.0g，25.6mmol)溶于DMF(50ml)中，先后用碳酸钾(17.8g，128mmol)和羟乙酸乙酯(3.64ml，38.4mmol)处理。将形成的反应混合物在80℃加热50分钟，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。溶液用水洗涤(×2)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将形成的固体在***中研磨，得到标题化合物，其为灰白色固体(3.58g，63％)。LCMS(方法B)：RT＝2.65分钟，M+H+225。
步骤4：7-氟-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00973
将脱气的3-氨基-7-氟-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(2.5g，11.1mmol)、三氟甲磺酸2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯酯(4.2g，13.3mmol)、Pd2dba3(508mg，0.56mmol)、Xantphos(642mg，1.12mmol)和Cs2CO3(7.2g，22.2mmol)于甲苯(25ml)中的溶液回流加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后经过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，对形成的残余物进行快速色谱(Si-SPE，梯度为0-30％乙酸乙酯/环己烷)得到红色/橙色残余物。将残余物在甲醇中研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(2.5g，58％)。LCMS(方法B)：RT＝4.71分钟，M+H+391。
步骤5：7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃向7-氟-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(2.5g，6.4mmol)于二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入一氯化碘(2.08g，12.8mmol，二氯甲烷溶液)，对溶液进行搅拌并使其温热45分钟。滤出沉淀的固体，保留残余物，将滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物。将过滤和浓缩得到的残余物合并，然后在***中研磨，得到淡褐色固体(2.58g，91％)。LCMS(方法B)：RT＝4.14分钟，M+H+＝445。
4-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00981
步骤1：2，4-二氯-吡啶-3-羧酸乙酯
在-78℃在惰性气氛下向二异丙胺(2.4ml，16.9mmol)于THF(40ml)中的溶液中加入正丁基锂(10.6ml，16.9mmol，1.6M的己烷溶液)，然后将溶液在-78℃搅拌15分钟。滴加2，4-二氯吡啶(1.8ml，16.9mmol)，然后将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入氰基甲酸乙酯(4.0ml，40.4mmol)。然后将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后使其温热至室温。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配并分离各层。有机层先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为1∶0至4∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(1.6g，43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.34(1H，d，J＝5.4Hz)，7.33(1H，d，J＝5.4Hz)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：4-氯-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00991
在0℃在惰性气氛下向2，4-二氯-吡啶-3-羧酸乙酯(1.6g，7.3mmol)和羟乙酸乙酯(0.72ml，7.6mmol)于DMF中的溶液中逐份加入氢化钠(60％于矿物油中的分散液，584mg，14.6mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌3小时，通过小心加入乙酸(约5ml)淬灭，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(1.75g，100％)。LCMS(方法B)：RT＝2.99分钟，M+H+＝242。
步骤3：4-氯-3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00992
将4-氯-3-羟基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.8g，7.5mmol)、N-苯基-三氟甲磺酰亚胺(5.0g，14.0mmol)和二异丙基乙胺(5.5ml，32.3mmol)于二甲氧基乙烷(30ml)中的混合物在90℃搅拌48小时，冷却至室温，然后减压浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至1∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(1.06g，38％)。LCMS(方法B)：RT＝3.94分钟，M+H+＝374。
步骤4：4-氯-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D00993
在氩气气氛下将脱气的4-氯-3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(810mg，2.17mmol)、2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基胺(306mg，1.67mmol)、Pd2dba3(31mg，0.03mmol)、Xantphos(58mg，0.10mmol)和碳酸铯(817mg，2.50mmol)于甲苯(17ml)中的溶液回流加热16小时。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为1∶0至0∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(558mg，82％)。LCMS(方法B)：RT＝4.64分钟，M+H+＝407。
步骤5：4-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃向4-氯-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(265mg，0.65mmol)于二氯甲烷(6.5ml)中的溶液中加入一氯化碘(1.3ml，1.3mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后将溶液在此温度搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)，然后将混合物倒入饱和硫代硫酸钠溶液(25ml)中。水层用二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(239mg，80％)。
LCMS(方法B)：RT＝4.22分钟，M+H+＝461。
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-4-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D01001
步骤1：3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-4-甲基-呋喃并[3，2-c]吡 啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D01002
向4-氯-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(406mg，1.0mmol)于二氧杂环己烷(5ml)中的溶液中加入三甲基环硼氧烷(0.14ml，1.0mmol)、四(三苯基膦)钯(115mg，0.1mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)，接着对混合物进行脱气，然后回流加热6小时。将反应混合物冷却至室温，然后经过硅藻土垫过滤，将其用乙酸乙酯洗涤。合并滤液并真空浓缩得到残余物，将其经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶***，梯度为1∶0至0∶1)纯化。获得标题化合物，其为浅黄色油状物(221mg，57％)。LCMS(方法B)：RT＝3.53分钟，M+H+＝387。
步骤2：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-4-甲基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃向3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)-4-甲基-呋喃并[3，2]吡啶-2-羧酸乙酯(215mg，0.56mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入一氯化碘(1.1ml，1.1mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后将溶液在此温度搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)，然后将混合物倒入饱和硫代硫酸钠溶液(25ml)中。水层用二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶二氯甲烷，梯度为1∶0至0∶1)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(241mg，98％)。LCMS(方法B)：RT＝2.99分钟，M+H+＝441。
3-(2-氟-4-(甲基硫基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D01011
将3-(三氟甲磺酰基氧基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.26g，3.71mmol)和2-氟-4-(甲基硫基)-苯基胺(816mg，5.20mmol)溶于甲苯(25ml)中，先后加入Pd2(dba)3(170mg，0.19mmol)、Xantphos(214mg，0.37mmol)和磷酸三钾(1.57g，7.42mmol)。对混合物进行充分脱气，然后用氩气清洗，然后在氩气下在120℃搅拌16小时。冷却后，混合物经硅藻土过滤，然后浓缩。经快速色谱(Si-SPE，***∶戊烷，梯度为1∶4至1∶0)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为褐色固体(770mg，60％)。LCMS(方法B)：RT＝3.29，M+H+347。
7-氟-3-(2-氟-4-(甲基硫基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D01012
将脱气的3-氨基-7-氟-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(0.2g，0.89mmol)、1-溴-2-氟-4-(甲基硫基)-苯(0.34g，1.5mmol)、Pd2dba3(0.041g，0.045mmol)、Xantphos(0.052g，0.089mmol)和K3PO4(0.38g，1.8mmol)于甲苯(5ml)中的溶液回流加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后经过Hyflo垫(用乙酸乙酯洗涤)过滤。将滤液真空浓缩，对形成的残余物进行快速色谱(Si-SPE，梯度为0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为黄色固体(0.18g，55％)。LCMS(方法B)：RT＝3.95分钟，M+H+365。
7-氯-3-(2-氟-4-(甲基硫基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure G2007800391520D01021
将脱气的3-氨基-7-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(0.1g，0.42mmol)、1-溴-2-氟-4-(甲基硫基)-苯(0.16g，0.71mmol)、Pd2dba3(0.019g，0.021mmol)、Xantphos(0.024g，0.042mmol)和K3PO4(0.18g，0.83mmol)于甲苯(2.5ml)中的溶液回流加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后经过Hyflo垫(用乙酸乙酯洗涤)过滤。将滤液真空浓缩，然后对形成的残余物进行快速色谱(Si-SPE，梯度为0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(0.087g，54％)。LCMS(方法B)：RT＝4.14分钟，M+H+379。
代表性的胺和羟胺的合成
O-环丙基甲基羟胺盐酸盐
Figure G2007800391520D01022
根据Marquez等人(2005)Synth.Comm.35(17)：2265-2269制备。
O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺
根据Bailey等人(1991)J.Med.Chem.34(1)：57-65制备。
O-(2-(乙烯基氧基)-乙基)-羟胺
根据WO 0206213制备。
N-甲基-O-(2-(乙烯基氧基)-乙基)-羟胺
将甲醛(37％w/w的水溶液，80μl，1.0mmol)加到冷却的(0℃)O-(2-(乙烯基氧基)-乙基)-羟胺(105mg，1.0mmol)于乙醇(1ml)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，接着加入对甲苯磺酸吡啶鎓(pyridinium para-toluenesulfonate)(250mg，1.0mmol)和氰基硼氢化钠(70mg，1.1mmol)。使形成的混悬液温热至环境温度，然后搅拌20小时。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯(25ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后蒸发，得到期望的产物，其为油状物(84mg，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)6.44-6.55(m，1H)，4.98(s，1H)，4.16-4.24(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，3.82-3.96(m，4H)，2.59(s，3H)。
4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-异噁唑烷
Figure G2007800391520D01031
将叔丁基-二甲基-氯甲硅烷(0.5g，3.21mmol)加到搅拌的异噁唑烷-4-醇盐酸盐(0.40g，3.18mmol)于DMF(3ml)中的溶液中，然后将混合物在环境温度搅拌2.5小时。蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之间分配。分离有机相，先后用水(3×20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到期望的产物，其为无色油状物(0.62g，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)5.52(s，1H)，4.60-4.65(m，1H)，3.45-3.62(m，1H)，3.80-4.05(m，1H)，2.80-3.05(m，2H)，0.80(s，9H)，0.08(s，6H)。
(S)-3-(氨基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01032
步骤1：(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
Figure G2007800391520D01033
将(R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.37g，7.31mmol)溶于THF(20ml)中，然后加入2-羟基-异吲哚-1，3-二酮(1.19g，7.31mmol)和三苯基膦(1.92g，7.31mmol)，接着历时10分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.33ml，8.04mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后蒸发溶剂。经快速柱色谱(Si-SPE，DCM∶EtOAc，梯度为100∶0至80∶20)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(1.43g，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.86(m，2H)，7.77(m，2H)，4.94-5.02(m，1H)，3.66-3.84(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，2.24-2.32(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，1.49(s，9H)。
步骤2：(S)-3-(氨基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
历时5分钟将甲基肼(0.23ml，4.40mmol)滴加到(S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.43g，4.3mmol)于DCM(12ml)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后蒸发。将残余物悬浮于***(10ml)中，然后将固体过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(0.86g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)4.24-4.26(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.30-3.42(m，2H)，2.03-2.12(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，1.46(s，9H)。
2-(氨基氧基)-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐
Figure G2007800391520D01041
步骤1：2-(N-叔丁氧羰基-氨基氧基)异丁酸乙酯
Figure G2007800391520D01042
向N-叔丁氧羰基-羟胺(5.2g，39.05mmol)于乙醇(100ml)中的溶液中加入氢氧化钾(2.6294g，46.86mmol)，然后在室温搅拌直到氢氧化钾溶于溶液中。向其中加入2-溴异丁酸乙酯(6.87ml，46.86mmol)，然后回流过夜。1小时后观测到白色沉淀物。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将白色固体弃去，然后浓缩滤液。将油状残余物在水(75ml)和***(3×100ml)之间分配。合并的***层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到标题化合物，其为澄清油状物(9.543g，99％)。LCMS(方法C)：RT＝2.55分钟，M+H+＝247.9。1HNMR(CDCl3，400MHz)4.20(q，2H)，1.50(s，6H)，1.498(s，9H)，1.30(t，3H)。
步骤2：2-(N-叔丁氧羰基-氨基氧基)-2-甲基丙-1-醇
Figure G2007800391520D01043
在0℃在氮气下向2-(N-叔丁氧羰基-氨基氧基)异丁酸乙酯(2.35g，9.5mmol)于无水***(100ml)中的溶液中加入1.0M四氢化铝锂(Lithiumtetrahydroaluminate)于四氢呋喃(17.106ml，17mmol)中的溶液，然后在0℃在氮气下搅拌5小时。在0℃向其中先后加入若干CO2小球(干冰)和水(25ml)。然后将其搅拌过夜，并在此过程中温热至室温。倾析出***层并放在一边。将白色固体用***研磨，然后将此***与先前获得的***层合并。然后弃去白色固体。合并的***层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(1.94g，99.5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)3.40(s，2H)，1.50(s，9H)，1.20(s，6H)。
步骤3：2-(氨基氧基)-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐
在室温向2-(N-叔丁氧羰基-氨基氧基)-2-甲基丙-1-醇(1.94g，9.45mmol)于无水二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入4M HCl于二氧杂环己烷(47.26ml，200mmol)中的溶液，然后搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用***(3×30ml)研磨，得到标题化合物，其为油状物/白色固体(HCl盐)。将油状物/白色固体真空干燥，直接用于偶联步骤(1.10g，82.2％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)3.58(s，2H)，3.48(s，2H)，1.34(s，6H)。
1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure G2007800391520D01051
步骤1：2-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure G2007800391520D01052
在氮气下在室温向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(18.3g，112mmol)和1，2-环氧基-3-甲基丙烷(9.50ml，107mmol)于无水DMF中的溶液中加入三乙胺(16.1ml，115mmol)。反应混合物从黄色变为深红色。然后将反应混合物加热至85℃并过夜。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将获得的残余物在水(100ml)和***(3×75ml)之间分配。合并的***层用水(2×50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物(26.8g)。然后将其用二氯甲烷(35ml)处理，这使得未反应的N-羟基邻苯二甲酰亚胺骤然析出(crash out)为白色沉淀物。将其滤出并弃去。滤液经快速柱色谱(120g，硅胶，ISCO，45ml/min，历时50分钟0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(13.4g，53.3％)。LCMS(方法C)：RT＝1.70分钟，M+H+＝236.1。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.84(m，2H)，7.78(m，2H)，4.15(s，2H)，1.39(s，6H)。
步骤2：1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇
在氮气下在0℃向2-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-异吲哚-1，3-二酮(3.70g，15.7mmol)于无水二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入甲基肼(0.879ml，16.50mmol)，然后在0℃搅拌2小时。加入甲基肼形成了浅黄色而后是白色的沉淀物。2小时后将反应混合物在0℃过滤，并弃去固体。将滤液减压浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(1.65g，100％)。LCMS(方法C)：RT＝0.34分钟，M+H+＝106.1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.60(s，2H)，1.22(s，6H)。
3-(氨基氧基)-3-甲基丁-1-醇
Figure G2007800391520D01061
步骤1：2-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure G2007800391520D01062
在氮气下在室温向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.13g，19.2mmol)和3-羟基-3-甲基丁烷(2.00g，19.2mmol)于无水二氯甲烷中的溶液中加入三氟化硼***合物(2.43ml，19.2mmol)并搅拌过夜。18h后反应混合物变为黑色，其中含有白色沉淀物(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液溶液(3ml)，然后在室温搅拌5分钟。然后对反应混合物进行过滤并弃去白色固体。浓缩滤液，然后将获得的黑色的残余物再溶于25ml二氯甲烷中并过滤。将白色固体弃去，然后浓缩滤液得到黑色的残余物。将其溶于二氯甲烷(5ml)中，然后经快速柱色谱(硅胶，80g，ISCO，30ml/min，历时45分钟0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(228mg，4.75％)。LCMS(方法C)：RT＝1.77分钟，M+H+＝250.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.83(m，2H)，7.78(m，2H)，3.95(t，2H)，2.00(t，2H)，1.45(s，6H)。
步骤2：3-(氨基氧基)-3-甲基丁-1-醇
在氮气下在0℃向2-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-异吲哚-1，3-二酮(228mg，0.91mmol)于无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入甲基肼(0.05ml，0.96mmol)，然后搅拌1小时，并在此过程中温热至室温。加入甲基肼形成了浅黄色而后是白色的沉淀物。2小时后将反应混合物在0℃过滤，并弃去固体。将滤液减压浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(95mg，87％)。LCMS(方法C)：RT＝0.34分钟，M+H+＝120。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.75(t，2H)，1.83(t，2H)，1.24(s，6H)。
O-(吡啶-2-基甲基)-羟胺盐酸盐
步骤1：2-(N-叔丁氧羰基-氨基氧基甲基)吡啶
Figure G2007800391520D01072
向N-叔丁氧羰基-羟胺(5.0g，37.6mmol)于乙醇(100ml)中的溶液中加入氢氧化钾(4.63g，82.61mmol)，然后在室温搅拌直到氢氧化钾溶于溶液中。向其中加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(11.398g，45.06mmol)并回流过夜。1小时后观测到白色沉淀物。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。将白色固体弃去，然后浓缩滤液。将油状残余物在水(75ml)和***(3×100ml)之间分配。合并的***层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到产物，其为黄色油状物(6.0g)。将油状物溶于二氯甲烷(10ml)中，然后经快速柱色谱(硅胶，120g，ISCO，45ml/min，历时40分钟0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(1.78g，21.2％)。LCMS(方法C)：RT＝1.13分钟，M+H+＝225.2。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.61(d，m，1H)，7.73(t，d，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，t，1H)，5.01(s，2H)，1.50(s，9H)。
步骤2：O-(吡啶-2-基甲基)-羟胺盐酸盐
在室温向N-叔丁氧羰基-氨基氧基甲基(吡啶-2-基)(860mg，3.8mmol)于无水二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入4M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(5.06ml，20mmol)，然后搅拌2小时。向反应混合物中加入***(25ml)，然后搅拌5分钟。倾析出溶剂，将残余物用***(25ml)处理，接着进行搅拌，然后再次倾析。再重复一次上述操作，然后将残余物(白色固体)真空干燥得到标题化合物，其为白色固体(688mg，91％)。LCMS(方法C)：RT＝0.36分钟，M+H+＝125.0。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.70(m，1H)，8.05(m，1H)，7.60(m，2H)，5.20(s，2H)。
O-(1-苯基-乙基)-羟胺盐酸盐
Figure G2007800391520D01073
按照与用于合成O-(吡啶-2-基甲基)-羟胺盐酸盐的操作类似的操作，从1-(溴乙基)苯合成。LCMS(方法C)：RT＝0.92分钟，M+H+＝138.2。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)10.90(s，2H)，7.45(m，5H)，5.25(q，1H)，1.50(d，3H)。
O-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-羟胺
Figure G2007800391520D01081
步骤1：(2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷
Figure G2007800391520D01082
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(517mg，3.43mmol)加到1-苄基氧基-丙-2-醇(518mg，3.12mmol)、咪唑(318mg，4.66mmol)和4-DMAP(95mg，0.78mmol)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h，然后加入2g硅胶，真空除去挥发物。经硅胶色谱(0-5％EtOAc∶Hex)对残余物进行纯化，得到标题化合物(713mg，82％收率)，其为澄清油状物。
步骤2：2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-1-醇
Figure G2007800391520D01083
向(2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(640mg，2.3mmol)于乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入20％钯/碳(64mg)。将反应混合物抽真空，用H2冲洗，然后在H2气氛下搅拌3h。然后使反应混合物经过硅藻土过滤，并浓缩得到标题化合物(430mg，99％收率)，其为澄清油状物，其不经进一步纯化就用于下一步。
步骤3：2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙氧基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure G2007800391520D01084
在0℃将DEAD(0.46ml，2.94mmol)滴加到2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-1-醇(430mg，2.26mmol)、三苯基膦(593mg，2.26mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(369mg，2.26mmol)于THF(10ml)中的溶液中。在0℃搅拌10分钟后，使反应混合物升至室温，然后再继续搅拌48h。反应混合物经过粗玻璃漏斗过滤并真空浓缩。经硅胶色谱(0-40％EtOAc∶Hex)对残余物进行纯化，得到标题化合物(139mg，18％收率)，其为白色固体。
步骤4：O-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基]-羟胺
将N-甲基肼(23μl，0.43mmol)加到2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙氧基]-异吲哚-1，3-二酮(135mg，0.40mmol)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中。在室温搅拌1h后，滤出白色沉淀物，然后将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(76mg，92％收率)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)5.48(br，2H)，4.04(m，1H)，3.58(dd，1H)，3.52(dd，1H)，1.13(d，3H)，0.89(s，9H)，0.09(s，6H)。
O-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-羟胺
Figure G2007800391520D01091
步骤1：1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-2-醇
Figure G2007800391520D01092
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.1g，27mmol)加到丙-1，2-二醇(2.0ml，27mmol)和三乙胺(4.93ml，35.4mmol)于CH2Cl2中的溶液中。在室温搅拌过夜后，将反应混合物分别用1N HCl水溶液、水和1∶1的饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤1次。有机层经Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。粗的标题化合物不经进一步纯化就用于下一步。
步骤2：2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙氧基]-异吲哚-1， 3-二酮
Figure G2007800391520D01093
在0℃将DEAD(1.86ml，11.8mmol)滴加到1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-2-醇(1.73g，9.09mmol)、三苯基膦(2.38g，9.09mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.48g，9.09mmol)于THF(45ml)中的溶液中。在0℃搅拌10分钟后，将反应混合物升至室温，然后再继续搅拌48h。反应混合物经过粗玻璃漏斗过滤并真空浓缩。经硅胶色谱(0-40％EtOAc∶Hex)对残余物进行纯化，得到标题化合物(1.80g，59％收率)，其为澄清油状物。
步骤3：O-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙基]-羟胺
将N-甲基肼(310μl，5.74mmol)加到2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-甲基-乙氧基]-异吲哚-1，3-二酮(1.80g，5.36mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液中。在室温搅拌1小时后，滤出白色沉淀物，然后将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(682mg，62％收率)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)5.39(br，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.67(dd，1H)，3.61(dd，1H)，1.13(d，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。
O-(2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-羟胺
Figure G2007800391520D01101
步骤1：2-(2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基)-异吲哚-1，3-二酮
在0℃将偶氮二羧酸二乙酯(0.85ml，5.41mmol)滴加到2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-醇(750mg，4.16mmol)、三苯基膦(1.09g，4.16mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.679g，4.16mmol)于THF(20ml)中的溶液中。在0℃至室温搅拌过夜，然后真空浓缩。用CH2Cl2稀释，然后经过Whatman注射器式过滤器过滤。加入4g硅胶并真空浓缩。经硅胶色谱(30-70％EtOAc∶Hex，用100％EtOAc冲洗)对残余物进行纯化，得到标题化合物(495mg，37％收率)，其为白色固体。
步骤2：O-(2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-羟胺
将N-甲基肼(87μl，5.74mmol)加到2-(2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基)-异吲哚-1，3-二酮(495mg，1.52mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。在室温搅拌3h后，滤出白色沉淀物，然后将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(272mg，92％收率)，其为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.50-7.46(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，5.44(br，2H)，5.41(s，1H)，4.48-4.42(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.66-3.60(m，2H)。
N-(2-(氨基氧基)-乙基)-甲磺酰胺
Figure G2007800391520D01103
步骤1：[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯
在0℃向N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(5.0g，31.0mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.1g，31.0mmol)和三苯基膦(8.5g，32.6mmol)于四氢呋喃(30ml)中的混悬液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(6.3ml，32.6mmol)。对反应混合物进行搅拌，然后历时16小时使其温热至室温。将反应混合物真空浓缩，经快速色谱(SiO2，乙酸乙酯∶环己烷，梯度为20∶80至30∶70)对产物进行纯化，得到标题化合物，其为油状物(14.2g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.87-7.85(2H，m)，7.79-7.77(2H，m)，4.26(2H，t，J＝5.5Hz)，3.47-3.43(2H，m)，1.47(9H，s)。
步骤2：2-(2-氨基-乙氧基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure G2007800391520D01111
将[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.4g，约8.6mmol)溶于盐酸于二氧杂环己烷中的溶液(4N，20ml)中，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将形成的残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，溶液用氢氧化钠溶液(20ml，1N)洗涤。分离水层，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(1.96g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.85(2H，dd，J＝5.4，2.9Hz)，7.72(2H，dd，J＝5.4，3.0Hz)，3.99-3.97(2H，m)，3.86-3.83(2H，m)。
步骤3：N-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙基]-甲磺酰胺
Figure G2007800391520D01112
在0℃向2-(2-氨基-乙氧基)-异吲哚-1，3-二酮(1.96g，8.1mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中同时加入甲磺酰氯(0.63ml，8.1mmol)和三乙胺(2.3ml，16.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。对反应混合物进行过滤，然后将滤液真空浓缩。将形成的残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，然后用水(20ml)洗涤。分离水层，然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(1.2g，44％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.87(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.79(2H，dd，J＝5.5，3.2Hz)，4.36(2H，dd，J＝4.82，4.62Hz)，3.43-3.47(2H，m)，3.05(3H，s)。
步骤4：N-(2-(氨基氧基)-乙基)-甲磺酰胺
向N-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙基]-甲磺酰胺(0.55g，1.92mmol)于二氯甲烷(15ml)中的混悬液中加入甲基肼(0.1ml，1.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，在此过程中形成白色沉淀物。对反应混合物进行过滤，将滤液真空浓缩得到残余物。经快速色谱(SiO2，梯度为1-5％甲醇/二氯甲烷)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(204mg，68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)3.80(2H，t，J＝4.9Hz)，3.39(2H，t，J＝4.8Hz)，3.00(3H，s)。
N-(环丙基甲基)-O-(2-(乙烯基氧基)-乙基)-羟胺
在氮气气氛下将O-(2-(乙烯基氧基)-乙基)-羟胺(210mg，2.0mmol)和环丙基甲醛(140mg，2.0mmol)于乙醇(2.0ml)中的溶液冷却至0℃，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(pyridinium p-toluenesulfonic acid)(0.5g，2.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.15g，2.2mmol)。将形成的混合物在环境温度搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到无色油状物，其直接用于下一步。
O-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]-羟胺
Figure G2007800391520D01122
步骤1：2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲氧基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure G2007800391520D01123
将偶氮二羧酸二异丙酯滴加到冷却的(0℃)2-(羟基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)咪唑(0.60g，2.4mmol)、三苯基膦(0.65g，2.5mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.39g，2.4mmol)于THF(20ml)中的溶液中。对反应混合物进行搅拌并历时40小时使其温热至室温。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中，这使得产物沉淀为白色固体。经过滤收集产物，然后用二氯甲烷(5ml)洗涤，得到标题化合物，其为白色固体(580mg，61％)。LCMS(方法B)：RT＝3.46分钟，M+H+＝398。
步骤2：O-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲基]-羟胺
将甲基肼(40μl，0.75mmol)加到2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-2-基甲氧基]-异吲哚-1，3-二酮(300mg，0.75mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中，然后将反应混合物在室温搅拌20分钟。约10分钟后，形成白色沉淀物。对反应混合物进行过滤，然后将滤液真空浓缩至约一半体积。加入***(5ml)，这导致白色沉淀物形成。对反应混合物进行过滤，然后将滤液真空浓缩得到标题化合物，其为无色油状物(230mg，114％)。产物不经进一步纯化就使用。LCMS(方法B)：RT＝2.46分钟，M+H+＝268。
(3S，4S)-吡咯烷-3，4-二醇盐酸盐
步骤1：(3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基吡咯烷-2，5-二酮
将L-(+)-酒石酸(1.51g，10.06mmol)和苄胺(1.08g，10.06mmol)在间二甲苯(50ml)中回流加热，同时在迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)中收集水。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。将残余物吸收于最小量的THF/EtOH中，然后经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用3∶1己烷-乙酸乙酯，乙酸乙酯和9∶1乙酸乙酯-乙醇)纯化，得到标题化合物，其为棕色固体(0.99g，44％)。
步骤2：(3S，4S)-1-苄基吡咯烷-3，4-二醇
Figure G2007800391520D01133
将(3R，4R)-1-苄基-3，4-二羟基吡咯烷-2，5-二酮(0.98g，4.4mmol)于THF(20ml)中的溶液缓慢加到冷却至-5℃的搅拌的LiAlH4于THF中的溶液(4.75ml，11.87mmol，2.5M的THF溶液)中。加入结束后，将反应混合物温热至室温，然后回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，直到再加入时不再产生任何气泡。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩，然后经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用EtOAc和9∶1EtOAc-EtOH)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为褐色固体(0.52g，61％)。
步骤3：(3S，4S)-吡咯烷-3，4-二醇盐酸盐
将(3S，4S)-1-苄基吡咯烷-3，4-二醇(0.52g，2.7mmol)溶于乙醇(15ml)和乙酸(10ml)中，然后在帕尔装置上用10％Pd-C(100mg)氢化(50psi H2)6小时。经过硅藻土过滤后，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液和洗涤液浓缩。将残余物先后用4N HCl/二氧杂环己烷(2ml)、甲醇(5ml)和甲苯(40ml)稀释并浓缩。将残余物用***研磨，得到标题化合物的盐酸盐，其为褐色固体(0.37g，97％)。1H NMR(D2O，400MHz)4.35(d，J＝3.4Hz，2H)，3.54(dd，J＝12.8Hz，3.4Hz，2H)，3.30(d，J＝12.8Hz，2H)。
3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure G2007800391520D01141
步骤1：3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01142
将3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.070g，0.38mmol)于无水THF(2ml)中的溶液冷却至-78℃。然后滴加1M甲基溴化镁于丁基醚中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌h，然后用水(2ml)淬灭。将反应混合物真空浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取1次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用1∶1己烷-乙酸乙酯和乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标题化合物(0.054g，70％)。
步骤2：3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐
向3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.027g，0.13mmol)中加入4NHCl/二氧杂环己烷溶液(1ml)，然后将混合物搅拌2小时。将溶液真空浓缩。残余物用甲苯(1ml)稀释，然后再次浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(0.018g，100％)。
(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐
步骤1：(3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸(9H-芴 -9-基)甲酯
Figure G2007800391520D01151
将(3R，4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.05g，0.25mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1ml)、水(1ml)和甲苯(0.3ml)中。然后缓慢加入氯甲酸芴-9-基甲酯(0.077g，0.30mmol)，接着加入碳酸氢钠(0.083g，0.99mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用1∶1己烷-乙酸乙酯和乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标题化合物(0.090g，90％)。
步骤2：(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐
将4N HCl/二氧杂环己烷溶液(1ml)加到(3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯中，然后将混合物搅拌2小时。将溶液真空浓缩。残余物用甲苯(1ml)稀释，然后再次浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(0.076g，100％)。
(2R，3R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure G2007800391520D01152
步骤1：(2S，3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯
将(2S，3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(1.76g，7.63mmol)和NaHCO3(1.28g，15.3mmol)悬浮于DMF(10ml)中。将碘甲烷(2.37ml，5.41g，38.13mmol)加到混合物中，然后将其在50℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用1∶1己烷-乙酸乙酯和乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(1.66g，89％)。
步骤2：(2R，3R)-3-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01161
向搅拌的(2S，3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.36g，1.47mmol)于THF(5ml)中的溶液中先后加入LiCl(0.19g，4.4mmol)和NaBH4(0.17g，4.4mmol)。加入乙醇(10ml)后，将形成的混合物在室温搅拌过夜。将反应烧瓶置于冰浴中，然后将冷却的乳状白色溶液用37％HCl酸化至pH为2-3。将溶液浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(硅胶，使用乙酸乙酯)对形成的油状物进行纯化，得到0.30g(95％)标题化合物，其为无色油状物。
步骤3：(2R，3R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
将4N HCl/二氧杂环己烷溶液(5ml)加到(2R，3R)-3-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯中，然后将混合物搅拌2小时。将溶液真空浓缩。残余物用甲苯(5ml)稀释，然后再次浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(0.21g，100％)。
(3R，5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
步骤1：(2R，4R)-1-((苄基氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800391520D01163
将顺式-4-羟基-D-脯氨酸(1.0g，7.63mmol)和NaHCO3(1.6g，19.05mmol)溶于H2O(16ml)中，然后历时15分钟滴加氯甲酸苄酯(1.25ml，1.49g，8.76mmol)于甲苯(4ml)中的溶液。在室温搅拌16小时后，分离两相。通过用***(4×5ml)洗涤从水相除去过量的氯甲酸苄酯。用浓盐酸将水相酸化至pH为2，这导致油状产物沉淀，通过用乙酸乙酯(3×5ml)反复洗涤水层，将上述油状产物萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，其为粘稠的油状物(2.02g，100％)。
步骤2：(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯
Figure G2007800391520D01171
将(2R，4R)-1-((苄基氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(2.02g，7.63mmol)和NaHCO3(1.28g，15.3mmol)悬浮于DMF(10ml)中。将碘甲烷(2.37ml，5.41g，38.13mmol)加到混合物中，然后将其搅拌并在50℃加热过夜。将反应混合物减压浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用1∶1己烷-乙酸乙酯和乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(1.9g，89％)。
步骤3：(2R，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure G2007800391520D01172
向搅拌的(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯(0.41g，1.47mmol)于THF(5ml)中的溶液中先后加入LiCl(0.19g，4.4mmol)和NaBH4(0.17g，4.4mmol)。加入乙醇(10ml)后，将形成的混合物在室温搅拌过夜。将反应烧瓶置于冰浴中，然后将冷却的乳状白色溶液用37％HCl酸化至pH为2-3。将溶液浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(硅胶，使用乙酸乙酯)对形成的油状物进行纯化，得到标题化合物(0.35g，95％)，其为无色油状物。
步骤4：(3R，5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
将(2R，4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.35g，1.4mmol)溶于乙醇(30ml)中，然后将其转移至帕尔振荡器瓶中。加入10％Pd-C(0.07g)后，将混合物在50psi氢气气氛下在帕尔装置上振摇0.5h。催化剂经过硅藻土过滤而除去。滤饼用乙醇洗涤，将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到无色油状物。为了便于处理，将此胺转化为盐酸盐。将4N HCl/二氧杂环己烷溶液(1ml)与足够的甲醇(约1ml)一起加到残余物中，以完全溶解残余物。完全混合后，减压蒸发溶剂。将固体用甲苯(20ml)稀释，然后再次浓缩。最后，将固体用***研磨，将***弃去，然后将固体真空干燥，得到0.186g(87％)标题化合物，其为粉红色固体。
(3R，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure G2007800391520D01181
向N-叔丁氧羰基-反式-4-羟基-L-脯氨醇
(N-Boc-trans-4-hydroxy-L-prolinol)(0.422g，1.94mmol)中加入4N HCl/二氧杂环己烷溶液(5ml)，然后将混合物涡动1小时。将溶液真空浓缩。残余物用甲苯(10ml)稀释然后再次浓缩。形成的白色固体用***研磨，将***弃去，然后将固体真空干燥得到0.29g(97％)标题化合物，其为白色固体。1HNMR(D2O 400MHz)4.65-4.67(m，1H)，3.99-4.06(m，1H)，3.93(dd，J＝12.5Hz，3.6Hz，1H)，3.71(dd，J＝12.5Hz，6.9Hz，1H)，3.44(dd，J＝12.7Hz，3.8Hz，1H)，3.32(d，J＝12.7Hz，1H)，2.11-2.17(m，1H)，1.92-1.98(m，1H)。
(3R，5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01182
步骤1：(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯
Figure G2007800391520D01183
在室温向搅拌的(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯(1.45g，5.2mmol)、三苯基膦(4.59g，17.5mmol)和对硝基苯甲酸(2.6g，15.6mmol)于无水苯(10ml)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.57ml，17.5mmol)。然后将溶液在室温搅拌6h，此时真空除去挥发性组分，经快速色谱(硅胶，己烷-***1∶1以及己烷-***-二氯甲烷2∶1∶1)对残余物进行纯化。将此残余物溶于甲醇(10ml)中，加入K2CO3(0.02g，0.14mmol)，然后将混合物在室温搅拌1h。真空除去挥发性组分后，经快速色谱(硅胶，梯度洗脱，使用***至乙酸乙酯)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(0.33g，23％)。
步骤2：4-甲基苯磺酸(3S，5R)-1-((苄基氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯 烷-3-基酯
Figure G2007800391520D01191
将(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯(0.33g，1.18mmol)和DMAP(0.43g，3.55mmol)溶于氯仿中，然后将混合物在冰-乙醇浴中冷却至-5℃。加入对甲苯磺酰氯(0.45g，2.24mmol)，然后对反应混合物进行搅拌，同时将其温热至室温并保持2小时。用水(0.6ml)淬灭并剧烈搅拌10分钟后，分离各层，将水层用二氯甲烷(2×)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，经过硅胶填料(7ml，填充于***中)过滤，用***洗脱并浓缩。经快速色谱(梯度洗脱，使用己烷-***1∶1至***)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(0.49g，95％)。
步骤3：(2R，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯
Figure G2007800391520D01192
将叠氮化钠(0.33g，5.07mmol)加到4-甲基苯磺酸(3S，5R)-1-((苄基氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基酯(0.49g，1.13mmol)于DMF(8ml)中的溶液中，然后将混合物在50℃加热过夜。真空浓缩后，将残余物在***和水之间分配。水层用***萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(硅胶，使用***)对形成的油状物进行纯化，得到0.33g(97％)标题化合物，其为无色油状物。
步骤4：(3R，5R)-1-((苄基氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲 酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01193
将三苯基膦(0.33g，1.15mmol)加到(2R，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄酯·2-甲酯(0.33g，1.08mmol)于THF(4ml)和水(2ml)中的溶液中。在50℃搅拌过夜后，先后加入碳酸氢钠(0.23g，2.71mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.47g，2.17mmol)，然后在50℃再继续搅拌4h。减压除去挥发物，然后将残余物在***和水之间分配。水层用***萃取，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用己烷-***1∶1至3∶7)对形成的油状物进行纯化，得到0.258g(64％)标题化合物，其为无色油状物。
步骤5：(3R，5R)-1-((苄基氧基)羰基)-5-(羟基甲基]吡咯烷-3-基氨基甲酸 叔丁酯
向搅拌的(3R，5R)-1-((苄基氧基)羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.42mmol)于THF(1.5ml)中的溶液中加入LiCl(0.054g，1.27mmol)和NaBH4(0.048g，1.27mmol)。加入乙醇(3ml)后，将形成的混合物在室温搅拌过夜，然后用水(1ml)淬灭。将溶液浓缩，将残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(3ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×2ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(硅胶，使用***)对形成的油状物进行纯化，得到0.11g(74％)标题化合物，其为无色油状物。
步骤6：(3R，5R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将(3R，5R)-1-((苄基氧基)羰基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.31mmol)溶于乙醇(20ml)中，然后将其转移至帕尔振荡器瓶中。加入10％Pd-C(0.030g)后，将混合物在帕尔装置上在50psi氢气气氛下振摇0.5h。催化剂经过硅藻土过滤而除去。滤饼用乙醇洗涤，然后将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(0.07g，100％)。
(2R，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
步骤1：(2S，3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸
Figure G2007800391520D01203
将反式-3-羟基-L-脯氨酸(2.62g，20.0mmol)和碳酸氢钠(5.04g，60mmol)溶于水(20ml)中。先后加入二氧杂环己烷(20ml)和一缩二碳酸二叔丁酯(8.72g，40mmol)。在室温继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后将残余物在***(10ml)和水(30ml)之间分配。水层用***再洗涤一次，然后弃去有机层。用浓HCl逐渐使水相酸化，这引起油状产物沉淀，通过用乙酸乙酯(3×10ml)反复洗涤水层将上述油状产物萃取到乙酸乙酯中。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，其为粘稠的油状物(4.17g，90％)。
步骤2：(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯·2-甲酯
Figure G2007800391520D01211
将(2S，3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸(4.2g，18.2mmol)和NaHCO3(3.1g，36.3mmol)悬浮于DMF(20ml)中。将碘甲烷(5.7ml，12.9g，91.0mmol)加到混合物中，然后将其在50℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取一次，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶快速色谱(梯度洗脱，使用1∶1己烷-***至***)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(3.7g，82％)。
步骤3：(2R，3S)-3-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01212
将(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯·2-甲酯(0.54g，2.20mmol)溶于THF(8.0ml)中。先后加入氯化锂(0.28g，6.60mmol)和硼氢化钠(0.25g，6.60mmol)以及乙醇(16.0ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(4ml)淬灭并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。进行快速色谱(50ml硅胶，梯度洗脱，使用乙酸乙酯至9∶1乙酸乙酯-乙醇)，得到0.5克(100％)标题化合物，其为无色固体。
步骤4：(2R，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
向(2R，3S)-3-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.50g，2.30mmol)中加入4N HCl/二氧杂环己烷溶液(6ml)，然后将混合物涡动2小时。将溶液真空浓缩。残余物用甲苯(20ml)稀释，然后再次浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(0.36g，100％)。
(2R，3R，4S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3，4-二醇盐酸盐
Figure G2007800391520D01221
步骤1：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸
Figure G2007800391520D01222
将3，4-去氢-L-脯氨酸(1.0g，8.8mmol)溶于H2O(9.0ml)中，然后加入碳酸氢钠(2.23g，26.5mmol)。先后加入二氧杂环己烷(9.0ml)和一缩二碳酸二叔丁酯(3.86g，17.7mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余在***(20ml)和水(25ml)之间分配，然后分离各层。水层用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后将混合物用浓HCl缓慢酸化，同时剧烈搅拌混合物，将沉淀物萃取到有机层中。酸化至约pH 2并进一步用乙酸乙酯萃取后，水层用盐饱和，然后用乙酸乙酯再萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到标题化合物(2.0g，100％)，其为粘稠的无色油状物。
步骤2：(S)-2H-吡咯-1，2(5H)-二羧酸1-叔丁酯·2-甲酯
Figure G2007800391520D01223
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(0.85g，4.0mmol)溶于***(10ml)和甲醇(10ml)中，然后在冰/乙醇浴中冷却至-5℃。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4.4ml 2.0M的己烷溶液，8.8mmol)。搅拌过夜后，减压除去挥发物。将残余物在***(20ml)和水(5ml)之间分配，然后分离各层。有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，经过硅胶填料(7ml)过滤，用***洗涤，然后浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(0.821g，91％)。
步骤3：(2S，3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯·2-甲酯
Figure G2007800391520D01224
将(S)-2H-吡咯-1，2(5H)-二羧酸1-叔丁酯·2-甲酯(0.83g，3.65mmol)溶于叔丁醇(15ml)、四氢呋喃(4ml)和水(1.3ml)中。先后加入四氧化锇(0.37ml100mg/ml的叔丁醇溶液，0.15mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(0.51g，4.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后用饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)、乙酸乙酯(15ml)和水(5ml)稀释。分离各层后，有机层用硫代硫酸钠再洗涤1次，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后经过硅胶填料(7ml)过滤，用乙酸乙酯(75ml)洗涤，然后浓缩。将油状物吸收于最小量的***/二氯甲烷中，然后经快速色谱(梯度洗脱，使用己烷-乙酸乙酯3∶7至乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(0.83g，87％)。
步骤4：(3aR，4S，6aS)-四氢-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烯[4，5-c]吡咯 -4，5-二羧酸5-叔丁酯·4-甲酯
将(2S，3R，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯·2-甲酯(0.426g，1.63mmol)溶于2，2-二甲氧基丙烷(10ml)中。加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.02g，0.08mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC显示反应基本结束。加入更多的2，2-二甲氧基丙烷(5ml)，然后将混合物用加热枪(heat gun)加热直到混合物沸腾，将总体积减小约1/4(用时约5分钟)。将反应混合物用***(10ml)稀释，将溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，然后将其干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。进行快速色谱(70ml硅胶，梯度洗脱，使用己烷-***25∶15至己烷-***1∶1)，得到标题化合物(0.402g，82％)，其为无色油状物。
步骤5：(3aR，4R，6aS)-四氢-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊 烯[4，5-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01232
将(3aR，4S，6aS)-四氢-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烯[4，5-c]吡咯-4，5-二羧酸5-叔丁酯·4-甲酯(0.40g，1.3mmol)溶于THF(5.0ml)中，然后依次用氯化锂(0.17g，4.0mmol)、硼氢化钠(0.15g，4.0mmol)和乙醇(10ml)处理。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(3ml)淬灭并浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯再萃取1次后，合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。进行快速色谱(50ml硅胶，梯度洗脱，使用己烷-***6∶4至***)，得到0.36克(99％)标题化合物，其为无色油状物。
步骤6：(2R，3R，4S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3，4-二醇盐酸盐
将(3aR，4R，6aS)-四氢-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烯[4，5-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯(0.36g，1.3mmol)溶于4N HCl/二氧杂环己烷(5ml)和水(0.5ml)中，然后将反应混合物在室温涡动2小时。然后减压除去挥发物，得到粉红色油状物。将此残余物用甲苯(20ml)稀释，然后再次浓缩为固体，将其用***研磨。将***弃去，然后将固体真空干燥。得到200mg(90％)标题化合物，其为粉红色固体。1H NMR(D2O 400MHz)4.37-4.39(m，1H)，4.21(dd，J＝8.6Hz，4.1Hz，1H)，3.98(dd，J＝12.7Hz，3.5Hz，1H)，3.83(dd，J＝12.5Hz，6.0Hz，1H)，3.62(ddd，J＝8.6Hz，6.0Hz，3.5Hz，1H)，3.50(dd，J＝13.0Hz，4.1Hz，1H)，3.37(dd，J＝13.0Hz，2.0Hz，1H)。
(2R，3S，4S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3，4-二醇盐酸盐
步骤1：
Figure G2007800391520D01242
在加热的同时将2，3，5-三-O-苄基-β-L-***糖(0.5g，1.19mmol)溶于乙醇(5ml)中。加入碳酸氢钠(249mg，2.96mmol)于水(2.5ml)中的溶液，接着加入羟胺盐酸盐(247mg，3.55mmol)。将非匀质混合物在室温搅拌5小时。然后加入更多的羟胺盐酸盐(100mg，1.44mmol)和碳酸氢钠(100mg，1.19mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入更多的碳酸氢钠(0.084g，1mmol)，然后将混合物加热至沸腾并保持5分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。形成的油状物用THF(20ml)研磨，直到固体成为微细粉末。滤出固体，然后将滤液浓缩。经快速色谱(己烷∶乙酸乙酯3∶1)对残余物进行纯化，得到0.45克(87％)产物，其为无色油状物。
步骤2：
Figure G2007800391520D01251
将2，3，5-三-O-苄基-β-L-***糖的肟(0.45g，1.0mmol)于无水***(5ml)中的溶液滴加到LiAlH4溶液(0.75ml 2.5M的THF溶液，1.85mmol)中。加入后将混合物在室温再搅拌2小时。缓慢加入乙酸乙酯(1.7ml)以分解过量的LiAlH4，接着加入0.75ml 4N NaOH溶液。形成的混浊混悬液经过硅藻土床过滤，然后将硅藻土饼用***和乙酸乙酯充分洗涤。将滤液和洗涤液浓缩，得到粘稠的油状物。将油状物吸收于乙酸乙酯(20ml)中，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩得到粗制的胺，其为浅黄色油状物(0.44g，100％)。将此胺(0.44g，1.0mmol)溶于THF(3ml)和水(1.5ml)中。先后加入碳酸氢钠(0.22g，2.6mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(0.46g，2.1mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。残余物在***(20ml)和水(10ml)之间分配，然后分离各层。水层用***再萃取一次，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。进行快速色谱(硅胶，己烷-***1∶1)，得到0.29g(52％)叔丁氧羰基胺，其为无色油状物。
步骤3：
将醇即上述叔丁氧羰基胺(0.29g，0.55mmol)和三乙胺(0.13ml，0.96mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)中，然后在冰-乙醇浴中冷却至-5℃。加入甲磺酰氯(64μl，0.83mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。用水(0.2ml)淬灭后，将混合物搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷洗涤，将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。经快速色谱(己烷-***-二氯甲烷2∶1∶1)对残余物进行纯化，得到标题化合物(0.30g，91％)。
步骤4：
Figure G2007800391520D01261
将上述N-叔丁氧羰基-O-甲磺酸酯化合物(0.247g，0.412mmol)溶于DMF(2.0ml)中，然后将氢化钠(0.023克，60％油分散液)直接加到溶液中，然后将混浊的混合物在室温搅拌2.5小时。TLC显示反应结束。将反应混合物用***(8ml)稀释，然后直接经过硅胶填料(7ml，填充于***中)过滤，将滤饼用***洗涤。减压除去挥发物后，经硅胶快速色谱(己烷-***-二氯甲烷3∶1∶1)对形成的残余物进行纯化，得到0.196g(95％)吡咯烷产物，其为无色油状物。
步骤5：(2R，3S，4S)-3，4-二羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将上述三-O-苄基吡咯烷(0.24g，0.47mmol)溶于甲醇(50ml)中，然后加到帕尔振荡器瓶中。用氮气冲洗后，加入10％Pd-C(150mg)，然后将混合物在帕尔装置上以50psi H2氢化4小时。反应混合物经过硅藻土垫过滤，将滤饼用甲醇洗涤，然后将溶液浓缩。经快速色谱(硅胶，梯度洗脱，使用乙酸乙酯至乙酸乙酯-乙醇9∶1)对形成的残余物进行纯化，得到三醇产物(0.103g，95％)，其为无色油状物。
步骤6：(2R，3S，4S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3，4-二醇盐酸盐
Figure G2007800391520D01263
将上述N-叔丁氧羰基-吡咯烷(0.103g，0.442mmol)溶于4N HCl/二氧杂环己烷(3ml)2，然后在室温涡动1.5小时。将反应混合物真空浓缩得到无色油状物。将残余物用甲苯(20ml)稀释，再次浓缩，然后用***研磨，设法引起结晶。残余物固化，将***弃去，然后将固体真空干燥，得到粗的标题化合物，其为白色固体(75mg，100％)。1H NMR(D2O 400MHz)4.39(d，J＝4.3Hz，1H)，4.32(明显单峰，1H)，3.99-4.05(m，1H)，3.87-3.93(m，2H)，3.66(dd，J＝13.0Hz，4.3Hz，1H)，3.30(d，J＝13.0Hz，1H)。
实施例5：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二 羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01271
步骤1：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲 基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01272
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(60mg，0.15mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.18ml，0.18mmol)和甲醇(2ml)的混合物在65℃加热30分钟。将反应混合物浓缩，然后与甲苯(3×10ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(2ml)中，然后加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(35mg，0.23mmol)、EDCI(28mg，0.15mmol)、HOBt(22mg，0.16mmol)和DIPEA(61μl，0.35mmol)。在40℃搅拌过夜后，使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，***∶MeOH，梯度为100∶0至90∶10)纯化，得到标题化合物，其为黄色泡沫状物(30mg，48％)。LCMS(方法B)：RT＝3.10分钟，M+H+＝528。
步骤2：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二羟 基-丙氧基)-酰胺
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(30mg，0.06mmol)溶于甲醇(0.5ml)中，然后装载于
Figure G2007800391520D01273
SCX-2柱(5g)上。然后将柱用甲醇(15ml)洗涤，随后将期望的产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱，收集洗脱液并浓缩得到残余物。使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，***∶MeOH，梯度为100∶0至80∶20)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(18mg，64％)。LCMS(方法A)：RT＝5.80分钟，M+H+＝488。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.53(d，J＝5.9Hz，1H)，8.49(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.9Hz，1.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝10.3Hz，2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.5Hz，1.0Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.96(m，2H)，3.63(m，2H)。
实施例6：3-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二 羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01281
步骤1：3-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲 基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01282
将3-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(400mg，1.06mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.11ml，1.11mmol)和甲醇(10ml)的混合物在65℃加热30分钟。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯(3×10ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(10ml)中，然后加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(255mg，2.12mmol)、EDCI(254mg，1.32mmol)、HOBt(200mg，1.48mmol)和DIPEA(556μl，3.18mmol)。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩得到黄色残余物。将形成的残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，先后用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后分离有机层，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。经快速色谱(Si-SPE，戊烷∶乙酸乙酯，梯度为50∶50至0∶100)对油状物进行纯化，得到标题化合物，其为灰白色泡沫状物(370mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)9.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(m，1H)，7.51(m，1H)，7.45-7.31(m，3H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.08-4.26(m，3H)，3.89(m，1H)，1.49(s，3H)，1.40(s，3H)。
步骤2：3-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二羟 基-丙氧基)-酰胺
向3-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(50mg，0.10mmol)中加入4N HCl于甲醇(1ml)中的溶液，然后将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。将水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)加到反应混合物中，然后分离有机层。形成的有机相用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，之后真空浓缩，得到残余物。将残余物装载于SCX-2柱(5g)上。然后将柱用甲醇(15ml)洗涤，之后将期望的产物用2M氨的MeOH溶液洗脱，收集洗脱液，然后浓缩得到残余物。经快速色谱(Si-SPE，DCM∶MeOH，梯度为100∶0至93∶7)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(27mg，59％)。LCMS(方法A)：RT＝5.55分钟，M+H+＝440/442。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.52(s，1H)，8.44(s，1H)，7.60(d，J＝5.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.19(m，1H)，4.06(m，1H)，3.91(m，2H)，3.59(m，2H)。
实施例7：3-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01291
使3-(2-氟-4-溴-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(100mg，0.21mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(288μl，2.08mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.3mg，0.01mmol)于三乙胺(3.0ml)中的混合物在150℃接受微波照射10分钟。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，将形成的溶液先后用水(10ml)和盐水(5ml)洗涤，有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物。将残余物溶于甲醇(3ml)中，加入碳酸钾(58mg，0.42mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发至干，将形成的残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中。有机相先后用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到残余物。将形成的残余物溶于甲醇(0.5ml)中，然后装载于
Figure G2007800391520D01292
SCX-2柱(5g)上。将柱用甲醇(15ml)洗涤，然后将期望的产物用2M三乙胺的MeOH溶液洗脱，收集洗脱液，然后浓缩得到标题化合物，其为白色固体(19mg，24％)。LCMS(方法A)：RT＝5.78分钟，M+H+＝386。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.51(m，2H)，7.60(d，J＝5.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.3Hz，1.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.06(t，J＝8.5Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.92(m，2H)，3.55(m，2H)，3.49(s，1H)。
实施例8：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸环丙基甲氧 基-酰胺
Figure G2007800391520D01293
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(87mg，0.20mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.21ml，0.21mmol)和甲醇(2ml)的混合物在65℃加热60分钟。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯(3×10ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(5ml)中，然后加入环丙基甲基羟胺盐酸盐(49mg，0.40mmol)、EDCI(48mg，0.25mmol)、HOBt(36mg，0.27mmol)和DIPEA(140μl，0.80mmol)。在40℃搅拌过夜后，使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，***∶MeOH，梯度为98∶2至95∶5)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(31mg，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.84(s，1H)，8.62(s，1H)，8.59(d，J＝5.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.51(dd，J＝9.7Hz，1.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(t，J＝8.4Hz，1H)，3.90(d，J＝7.5Hz，2H)，1.20(m，1H)，0.66(m，2H)，0.37(m，2H)。
实施例9：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01301
步骤1：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二 甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01302
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(220mg，0.52mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2.0ml)和甲醇(2.0ml)的混合物回流加热15分钟。将反应混合物浓缩，然后与甲苯(3×10ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(8ml)中，然后加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(149mg，1.04mmol)、EDCI(123mg，0.64mmol)、HOBt(98mg，0.73mmol)和DIPEA(274μl，1.54mmol)。在环境温度搅拌16小时后，使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，***∶MeOH，梯度为100∶0至90∶10)纯化，得到标题化合物，其为棕色油状物(124mg，45％)。LCMS(方法B)：RT＝3.39分钟，M+H+＝528。
步骤2；3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二羟 基-丙氧基)-酰胺
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(25mg，0.05mmol)溶于甲醇(0.5ml)中，然后进行色谱(
Figure G2007800391520D01311
SCX-2，MeOH∶2M NH3的MeOH溶液，梯度为100∶0至50∶50)纯化。然后使残余物吸附在HM-N上，经快速色谱(Si-SPE，DCM∶MeOH，梯度为95∶5至80∶20)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(19mg，78％)。LCMS(方法A)：RT＝6.99分钟，M+H+＝488。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.88(s，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝10.3Hz，2.0Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.5Hz，1.0Hz，1H)，6.89(t，J＝8.5Hz，1H)，4.11(dd，J＝9.9Hz，3.5Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.63(m，2H)。
实施例10：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-羟基- 乙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01312
步骤1：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(乙烯基氧 基)-乙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01313
向3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(6.50g，15.2mmol)于THF(92ml)和甲醇(31ml)中的溶液中加入1.0M氢氧化钠水溶液(31ml，31mmol)。将反应混合物加热至65℃并保持1.5h，然后冷却至室温并真空浓缩。将形成的残余物与甲苯(3×75ml)共沸，然后悬浮于THF(75ml)中。然后依次加入O-(2-(乙烯基氧基)-乙基)-羟胺(1.86g，18.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(10.4ml，60.0mmol)、EDCI(5.75g，30.0mmol)和HOBt(4.46g，33.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。然后加入18.9g硅胶，将混合物真空浓缩。经硅胶色谱(0-7％甲醇∶CH2Cl2)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体：4.40g，60％。LCMS(方法C)：RT＝2.11分钟，M+H+＝484。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.97(s，1H)，8.63(s，1H)，8.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.52(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.39(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，4.34(m，2H)，4.28(dd，J＝14.0，2.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，4.03(m，2H)。
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺
在0℃向3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(乙烯基氧基)-乙氧基)-酰胺(4.40g，9.10mmol)于甲醇(14.3ml)和乙醇(51.9ml)的混合物中的混悬液中加入1.0M盐酸水溶液(18.2ml，18.2mmol)。加入结束后，使反应混合物升至室温，然后搅拌1.5h。然后分批加入碳酸氢钠(4.75g，56.5mmol)，继续搅拌15分钟。加入硅胶(14g)，然后将混合物真空浓缩。经硅胶柱色谱(0-10％甲醇∶CH2Cl2)对残余固体进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体：4.12g，91％。LCMS(方法C)：RT＝1.61分钟，M+H+＝458。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.84(s，1H)，8.61(s，1H)，8.60(s，1H)，7.94(s，1H)，7.53(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.38(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，7.00(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30(b，1H)，4.11(m，2H)，3.83(b，2H)。
实施例11：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(乙烯基 氧基)-乙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01321
实施例12：3-(4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二羟基 -丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01322
步骤1：3-(4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01323
将3-(4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.24mmol)、1N氢氧化钠水溶液(260μl)和乙醇(4ml)的混合物在65℃加热3小时。将反应混合物浓缩，然后与甲苯(3×20ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(7ml)中，向其中加入EDCI(57mg，0.30mmol)和HOBt(45mg，0.33mmol)，将混合物搅拌30分钟，最后加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(71mg，0.48mmol)和DIPEA(125μl，0.72mmol)。在环境温度搅拌16小时后，使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，环己烷∶乙酸乙酯，梯度为50∶50至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(103mg，84％)。LCMS(方法B)：RT＝2.86分钟，M+H+＝510。
步骤2：3-(4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二羟基-丙 氧基)-酰胺
将3-(4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(100mg，0.19mmol)溶于甲醇中，然后进行色谱(
Figure G2007800391520D01331
SCX-2，EtOAc然后EtOAc∶MeOH∶Et3N，89∶10∶1)纯化。使形成的残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶MeOH，梯度为100∶0至90∶10)纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(38mg，42％)。LCMS(方法A)：RT＝6.16分钟，M+H+＝470。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.52(d，J＝5.9Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝6.0Hz，0.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，4.09(dd，J＝9.9Hz，3.4Hz，1H)，3.93-4.00(m，2H)，3.61-3.64(m，2H)。
实施例13：3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01332
步骤1：3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲 基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01333
将3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(115mg，0.26mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.27ml，0.27mmol)和工业用含甲醇酒精(3.0ml)的混合物在65℃加热60分钟。将反应混合物浓缩，然后与甲苯(3×10ml)共沸，得到固体残余物。将形成的固体残余物溶于无水THF(5ml)中，向其中加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(75mg，0.51mmol)、EDCI(65mg，0.34mmol)、HOBt(49mg，0.36mmol)和DIPEA(175μl，1.02mmol)。将反应混合物搅拌48h，然后减压浓缩。使形成的使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至95∶5)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(119mg，84％)。LCMS(方法B)：RT＝3.14分钟，M+H+＝544。
步骤2：3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3-二羟 基-丙氧基)-酰胺
将3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(119mg，0.22mmol)溶于甲醇(5.0ml)中，然后装载于
Figure G2007800391520D01341
SCX-2柱(5g)上。然后将柱用甲醇(15ml)洗涤，随后将期望的产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱。收集洗脱液并浓缩得到残余物。使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至90∶10)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(20mg，18％)。LCMS(方法A)：RT＝7.02分钟，M+H+＝504。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.52(d，J＝6.2Hz，1H)，8.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝6.2Hz，0.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，4.09-4.05(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)。
实施例14：3-(2，6-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01342
步骤1：3-(2，6-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
将3-(2，6-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(137mg，0.31mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.32ml，0.32mmol)和工业用含甲醇酒精(5.0ml)的混合物在65℃加热60分钟。将反应混合物浓缩，然后与甲苯(2×10ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(5ml)中，然后加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(89mg，0.61mmol)、EDCI(77mg，0.40mmol)、HOBt(58mg，0.43mmol)和DIPEA(213μl，1.22mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后减压浓缩。使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至95∶5)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(63mg，37％)。LCMS(方法B)：RT＝2.87分钟，M+H+＝546。
步骤2：3-(2，6-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-酰胺
将3-(2，6-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(63mg，0.11mmol)溶于甲醇(4.0ml)中，然后装载于
Figure G2007800391520D01351
SCX-2柱(5g)上。然后将柱用甲醇(15ml)洗涤，随后将期望的产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱。收集洗脱液并浓缩得到残余物。使形成的使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至90∶10)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(17mg，31％)。LCMS(方法A)：RT＝5.97分钟，M+H+＝506。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.96-3.87(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)。
实施例15：3-(2，5-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01352
步骤1：3-(2，5-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
将3-(2，5-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(163mg，0.37mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.38ml，0.38mmol)和工业用含甲醇酒精(4.0ml)的混合物在65℃加热30分钟。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯(2×10ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(5ml)中，之后加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(106mg，0.72mmol)、EDCI(91mg，0.470mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)和DIPEA(250μl，1.45mmol)。将反应混合物搅拌16小时然后减压浓缩。使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至95∶5)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(152mg，76％)。LCMS(方法B)：RT＝3.01分钟，M+H+＝546。
步骤2：3-(2，5-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-酰胺
将3-(2，5-二氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(145mg，0.27mmol)溶于甲醇(5.0ml)中，然后装载于
Figure G2007800391520D01361
SCX-2柱(5g)上。然后将柱用甲醇(15ml)洗涤，随后将期望的产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱。收集洗脱液并浓缩得到残余物。使残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至90∶10)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(75mg，56％)。LCMS(方法A)：RT＝6.49分钟，M+H+＝506。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)8.61(d，J＝0.9Hz，1H)，8.52(d，J＝6.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝6.1Hz，0.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝10.1Hz，5.7Hz，2H)，6.94(dd，J＝8.4Hz，7.5Hz，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.96-3.87(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)。
实施例16：4-{[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基]氨基 氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure G2007800391520D01362
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(398mg，1mmol)、HOBT(190mg，1.4mmol)和EDCI(240mg，1.25mmol)于THF(5ml)中的混合物搅拌1h。向此混合物中加入DIPEA(530μl，3.0mmol)和4-(氨基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(432mg，2.0mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100％至95∶5)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色泡沫状物(285mg，47％)。LCMS(方法A)：RT＝10.43分钟，M+H+＝597。1H NMR(CDCl3，400MHz)11.86(s，1H)，8.15(s，1H)，7.66(dd，J＝10.8Hz，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.43(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.86(t，J＝8.8Hz，1H)，4.88(d(br)，J＝3.4Hz，1H)，4.60(t(br)，J＝5.5Hz，1H)，3.17(ddd，J＝13.6，8.8，3.7Hz，2H)，1.97-2.03(m，2H)，1.7-1.81(m，2H)，1.63(s，9H)。
实施例17：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(吗啉-4- 基)-乙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01371
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(199mg，0.5mmol)、HOBt(95mg，0.7mmol)和EDCI(125mg，0.65mmol)于THF(2ml)中的混合物搅拌1h。向此混合物中加入DIPEA(270μl，1.5mmol)和O-(2-(吗啉-4-基)乙基)羟胺(146mg，1.0mmol)。搅拌过夜后，将溶液真空浓缩，用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至95∶5)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为泡沫状物，使其从***/二氯甲烷中结晶(75mg，28％)。LCMS(方法A)：RT＝5.67分钟，M+H+＝527。1HNMR(CDCl3，400MHz)8.77(s，1H)，8.63(d，J＝0.7Hz，1H)，8.59(d，J＝5.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.51(dd，J＝9.7Hz，2.0Hz，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.37(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，6.99(t，J＝8.5Hz，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.17(ddd，J＝13.6，8.8，3.7Hz，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.81-1.7(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)。
实施例18：7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)酰胺
Figure G2007800391520D01372
步骤1：7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01373
将7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(50mg，0.21mmol)和羰基二咪唑(35mg，0.21mmol)于乙腈(2ml)中的混合物在50℃加热4小时。然后将反应混合物用O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-羟胺(46mg，0.36mmol)于乙腈(1ml)中的溶液处理，在80℃加热3.5小时，接着冷却，然后使其在室温静置。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后收集滤液并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至4∶1至0∶1然后是甲醇)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为棕色固体(11mg，20％)。LCMS(方法B)：RT＝3.55分钟，M+H+＝606/608。
步骤2：7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)酰胺
将7-溴-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(40mg，0.066mmol)溶于0.067MHCl的甲醇溶液(2.79ml，0.198mmol)中，然后在室温搅拌40分钟。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯(2×15ml)共沸。将形成的残余物溶于IMS(4ml)中，然后加入碳酸钾，接着在室温搅拌4分钟。将反应混合物过滤，然后用IMS洗涤，接着将滤液真空蒸发得到固体。将形成的固体用乙腈研磨，得到期望的产物，其为乳膏状固体(29mg，77％)。LCMS(方法A)：RT＝9.06分钟，M+H+＝566/568。1H NMR(CD3OD)8.68(1H，s，br)，8.42(1H，s，br)，7.61(1H，dd，J＝10.2，1.9Hz)，7.52(1H，m)，7.07(1H，t，J＝8.6Hz)，4.12(1H，dd，J＝10.0，3.4Hz)，3.99(1H，dd，J＝10.0，6.8Hz)，3.96(1H，m)，3.63(2H，m)。
实施例19：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01381
步骤1：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(((R)-2，2-二甲 基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01382
将5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(300mg，0.70mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.75ml，0.75mmol)和工业用含甲醇酒精(8.0ml)的混合物在65℃加热30分钟。将反应混合物浓缩，然后与甲苯(3×10ml)共沸，得到固体残余物。将固体残余物溶于无水THF(5ml)中，然后加入O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)羟胺(106mg，0.72mmol)、EDCI(91mg，0.47mmol)、HOBt(69mg，0.51mmol)和DIPEA(250μl，1.45mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后减压浓缩。使形成的残余物吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至95∶5)纯化，得到标题化合物(124mg，67％)。LCMS(方法B)：RT＝3.46分钟，M+H+＝529。
步骤2：5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸((R)-2，3-二羟 基-丙氧基)-酰胺
向5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(124mg，0.23mmol)于甲醇(5.0ml)中的混悬液中加入浓盐酸(10滴)，然后将混合物搅拌1小时。然后将反应混合物减压浓缩，溶于甲醇(5ml)中，然后加入碳酸钠钾(约200mg)。将此混合物搅拌5分钟，吸附在HM-N上，然后经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶甲醇，梯度为100∶0至0∶100)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(60mg，54％)。LCMS(方法A)：RT＝7.85分钟，M+H+＝489。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)8.96(s，1H)，8.77(s，1H)，7.64(dd，J＝10.7Hz，1.9Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.5Hz，1.9Hz，0.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5Hz，8.5Hz，1H)，3.86-3.71(m，3H)，3.40-3.30(m，4H)。
实施例97：3-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(1-甲基哌啶 -4-基氧基)酰胺
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(哌啶-4-基氧基)-酰胺(80mg，0.16mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(40mg，0.16mmol)和甲醛(0.05ml，10M水溶液，0.48mmol)的混合物悬浮于甲醇(0.5ml)中，然后在氩气下搅拌16小时。加入氰基硼氢化钠(30mg，0.47mmol)，然后将形成的溶液搅拌1h。蒸发溶剂，然后将形成的残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经快速色谱(Si-SPE，2M氨的甲醇溶液∶DCM，梯度为0∶100至10∶100)对形成的产物进行纯化，得到产物，其为浅黄色固体(50mg，61％收率)。LCMS(方法A)：RT＝5.49分钟；M+H+511。1H NMR(CDCl3)1.88(2H，m)，2.08(2H，m)，2.22(2H，m)，2.31(3H，s)，2.78(2H，m)，4.08(1H，m)，6.98(1H，t，J＝8.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.9，1.0Hz)，7.44(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.8，1.9Hz)，7.99(1H，s)，8.59(1H，d，J＝5.9Hz)，8.63(1H，d，J＝1.0Hz)。
实施例98：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(二甲基 氨基)乙氧基)酰胺
Figure G2007800391520D01401
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(甲基氨基)-乙氧基)-酰胺(45mg，99mmol)、甲醛(8μl，107mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(25mg，97mmol)于乙醇(1ml)中的混合物在0-5℃搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(7mg，106mmol)，然后将溶液在室温搅拌30分钟。加入HCl(1M，200μl)，然后将溶液装载于
Figure G2007800391520D01402
SCX-2柱(2g)上，用氨的甲醇溶液洗脱。合并适当的馏分并浓缩得到残余物，将其进一步经快速色谱(Si-SPE，梯度为2M氨的甲醇溶液∶DCM 0∶100至10∶100)纯化，得到产物，其为白色泡沫状物(23mg)。LCMS(方法A)：RT＝5.12min，M+H+484。1H NMR(CD3OD)2.70(6H，s)，3.11(2H，m)，4.15(2H，m)，6.80(1H，t，J＝8.7Hz)，7.42(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝10.6，1.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝5.9，0.9Hz)，8.47(1H，d，J＝5.9Hz)，8.56(1H，d，J＝0.9Hz)。
实施例99：(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-叔丁氧基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰 胺
Figure G2007800391520D01403
将3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(251mg，0.59mmol)、1N NaOH水溶液(1.77ml，1.77mmol)、甲醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)的混合物回流2小时。将反应混合物真空浓缩，然后将形成的残余物用甲苯(3×15ml)共沸，得到固体残余物。固体残余物用***(3×10ml)研磨，然后弃去***层。将形成的固体残余物真空干燥。然后将固体残余物溶于无水DMF(5ml)中，接着加入O-叔丁基羟胺盐酸盐(58mg，0.56mmol)、HATU(270mg，0.71mmol)和DIPEA(470μl，2.36mmol)。在环境温度搅拌18小时后，蒸发溶剂，然后经制备性HPLC对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(80mg，23％)。LCMS(方法E)：RT＝2.30分钟，M+H+＝470。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.82(d，1H)，8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，7.73(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.51(d，m，1H)，6.85(t，1H)，1.4(2，1H)。
实施例100：(3-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)(1-氧代噻 唑烷-3-基)甲酮
将(3-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮溶于甲醇(1ml)和THF(1ml)中，然后冷却至-5℃。加入臭氧(21mg，0.035mmol)于水(0.5ml)中的溶液，然后对反应混合物进行搅拌，历时1小时使其温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(3ml)和水(1ml)稀释，然后对固体进行倾析。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经反相HPLC对形成的油状物进行纯化，得到标题化合物的TFA盐，其为黄色固体(6.8mg)。LCMS(方法D)：RT＝2.45分钟，M+H+＝486。
实施例101：(3-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)(1，1-二氧代 硫吗啉-4-基)甲酮
Figure G2007800391520D01412
将(3-(2-氟-4-碘苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)(硫吗啉-4-基)甲酮(19mg，0.039mmol)溶于甲醇(1ml)和THF(1ml)中，然后冷却至-5℃。加入臭氧(30mg，0.049mmol)于水(0.5ml)中的溶液，然后对反应混合物进行搅拌，同时历时1小时使其温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(3ml)和水(1ml)稀释，然后对固体进行倾析。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经反相HPLC对形成的油状物进行纯化，得到标题化合物的TFA盐，其为黄色固体(1.5mg)。LCMS(方法E)：RT＝4.17分钟，M+H+＝516。
实施例102：(3-(2，5-二氟-4-(4-吡唑基)苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2- 基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure G2007800391520D01421
将脱气的(3-(4-溴-2，5-二氟苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(53mg，0.12mmol)、1-叔丁氧羰基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(53mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)4(7.0mg，0.0061mmol)和Na2CO3(29mg，0.27mmol)于二甲氧基乙烷(2.0ml)、乙醇(0.7ml)和水(0.7ml)中的溶液回流加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到粗产物，其为褐色固体(41mg，80％)。LCMS(方法D)：RT＝1.44分钟，M+H+＝426。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.77-8.82(m，2H)，8.66-8.68(m，1H)，8.07(明显单峰，2H)，7.91-7.93(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，4.32-4.41(m，1H)，3.89-4.04(m，2H)，3.76-3.80(m，1H)，3.45-3.62(m，2H)，1.80-2.02(m，2H)。
实施例104：2-(二甲基氨甲酰基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c] 吡啶-7-羧酸乙酯
在-10℃向2-(二甲基氨甲酰基)-3-(2-氟-4-(三甲基甲硅烷基)-苯基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(84mg，0.19mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入一氯化碘(0.38ml，0.38mmol，1M的二氯甲烷溶液)，然后将溶液在此温度搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5ml)，然后将混合物倒入饱和硫代硫酸钠溶液(15ml)中。分离水层，然后用二氯甲烷(2×25ml)萃取，接着将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶叔丁基甲基醚，梯度为1∶0至1∶3)对形成的残余物进行纯化，得到标题化合物，其为黄色蜡状固体(87mg，92％)。LCMS(方法B)：RT＝3.97分钟，M+H+＝498。
实施例105：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-7-(羟基甲基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2- 羧酸二甲基酰胺
在-40℃向2-(二甲基氨甲酰基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(96mg，0.193mmol)于THF(4ml)中的溶液中滴加三乙基硼氢化锂(0.41ml，0.41mmol，1M的THF溶液)。将形成的混合物在-40℃搅拌30分钟，然后通过加入饱和氯化铵溶液(20ml)将反应淬灭。分离水层，然后用二氯甲烷(3×20ml)洗涤，接着合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至0∶1然后是乙酸乙酯∶甲醇85∶15)对形成的残余物进行纯化，得到粗物质。将粗物质在甲醇中研磨，得到标题化合物，其为白色固体(34mg，39％)。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)3.07(6H，s，br)，4.83(2H，d，J＝5.6Hz)，5.47(1H，t，J＝5.6Hz)，6.87(1H，t，J＝8.7Hz)，7.43(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝10.8，2.0Hz)，8.54(2H，m)，8.56(1H，s)。LCMS(方法A)：RT＝6.74分钟，M+H+＝456。
实施例106：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-7-(苯氧基甲基)-呋喃并[3，2-c]吡啶 -2-羧酸二甲基酰胺
Figure G2007800391520D01432
向3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-7-(羟基甲基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸二甲基酰胺(34mg，0.075mmol)和三苯基膦(20mg，0.075mmol)于THF(3ml)中的溶液中加入苯酚(7.75mg，0.083mmol)和DIAD(18.5μl，0.094mmol)，然后将混合物在室温搅拌21小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，用1MNaOH(15ml)和盐水(15ml)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(Si-SPE，二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度为1∶0至0∶1然后是乙酸乙酯∶甲醇85∶15)对形成的残余物进行纯化，得到粗物质。经快速色谱(Si-SPE，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶环己烷1∶4∶1)再次进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(12mg，30％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)3.26(6H，s，br)，5.37(2H，s)，6.94(1H，t，J＝8.6Hz)，7.02(3H，m)，7.33(2H，m)，7.41(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.9，1.9Hz)，8.55(1H，s)，8.66(2H，明显单峰)。LCMS(方法A)：RT＝12.30分钟，M+H+＝532。
实施例107：7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸钠
Figure G2007800391520D01441
向7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.277mmol)于甲醇(7ml)中的混悬液中加入1M NaOH(0.32ml，0.32mmol)，然后将混合物在55℃搅拌3小时。使形成的混悬液冷却至室温，搅拌17小时，然后在55℃加热2.5小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用甲苯(2×20ml)共沸。然后将形成的残余物用水研磨，然后过滤，得到标题化合物，其为白色固体(74mg，75％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)6.95(1H，t，J＝8.6Hz)，7.44(1H，ddd，J＝8.4，1.8，1.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝10.4，1.9Hz)，8.48(1H，s)，8.49(1H，s)。LCMS(方法A)：RT＝10.57分钟，M+H+＝433。
实施例108：7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
向7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸钠(60mg，0.110mmol)和氯化铵(17.5mg，0.33mmol)于DMF(1.5ml)中的溶液中加入HATU(84mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(75μl，0.44mmol)，然后将形成的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后先后用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将形成的残余物在乙腈中研磨，得到标题化合物，其为黄色固体(14mg，30％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)5.69(1H，s，br)，6.30(1H，s，br)，6.98(1H，t，J＝8.4Hz)，7.46(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝9.7，1.9Hz)，8.03(1H，s)，8.46(1H，s)，8.56(1H，s)。LCMS(方法A)：RT＝10.46分钟，M+H+＝432。
实施例109：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(甲磺 酰基氨基)-乙氧基)-酰胺
将N-(2-(氨基氧基)-乙基)-甲磺酰胺(116mg，0.75mmol)、3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(300mg，0.75mmol)、EDC(159mg，0.83mmol)、HOBT(112mg，0.83mmol)和DIPEA(0.13ml，0.75mmol)悬浮于THF(5ml)中，然后加入DMF(5滴)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤，合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。使形成的残余物进行快速色谱(SiO2，梯度为0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为淡黄色固体(120mg，49％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.95(1H，s)，8.61-8.59(2H，m)，7.91(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝9.6，1.9Hz)，7.48(1H，dt，J＝8.4，1.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.9，0.8Hz)，7.03(1H，t，J＝8.4Hz)，6.09-6.06(1H，m)，4.17-4.15(2H，m)，3.47-3.43(2H，m)，3.04(3H，s)。LCMS(方法A)：RT＝7.34分钟，M+H+＝535。
实施例138：7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸 ((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01452
步骤1：7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
将7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(150mg，0.33mmol)于IMS(10ml)中的混悬液用氢氧化钠(1M的水溶液，0.832ml)处理，并将反应混合物在60℃加热3小时。使形成的混合物冷却，然后真空浓缩，将粗残余物用水处理，然后用乙酸将混合物调节至pH为5。对形成的混悬液进行过滤，收集残余物并真空干燥，得到标题化合物，其为黄色固体(105mg，74％)。1H NMR(DMSO-d6400MHz)8.63(1H，s)，8.45(1H，s)，7.69(1H，d，J＝10.28Hz)，7.49(1H，d，J＝8.22Hz)，7.03(1H，s)。
步骤2：7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2- 二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺
Figure G2007800391520D01461
在氮气气氛下将7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(177mg，0.41mmol)于无水二氯甲烷(6ml)中的混悬液冷却至0℃，然后用DMF(1滴)和草酰氯(0.102ml，1.16mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时，然后真空除去溶剂。将形成的残余物再次悬浮于二氯甲烷中，然后用O-(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-羟胺(101mg，0.69mmol)和DIPEA(0.172ml，1.21mmol)于二氯甲烷(4ml)中的溶液逐滴处理，接着搅拌3小时。对反应混合物进行洗涤(水、盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色泡沫状物(207mg，90％)。所述泡沫状物不经进一步分析或纯化就用于下一步。
步骤3：7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-酰胺
将7-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-酰胺(280mg，0.49mmol)于甲醇/浓HCl(0.14ml浓HCl(水溶液)于25ml甲醇)中的溶液在室温搅拌，直到TLC显示没有任何起始原料剩余。将反应混合物真空浓缩，残余物用二氯甲烷(11ml)和三乙胺(0.210ml)处理，搅拌20分钟，然后再次真空浓缩。使形成的固体残余物进行反相HPLC(Phenomenex Luna 5C18，0.1％HCO2H/水基于乙腈的梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色固体(168mg，66％)。LCMS(方法A)：RT＝8.87分钟，M+H+＝522。1H NMR(CD3OD 400MHz)3.61(1H，dd，J＝11.4，5.3Hz)，3.65(1H，dd，J＝11.4，5.1Hz)，3.94(1H，m)，3.99(1H，dd，J＝10.0，6.8Hz)，4.11(1H，dd，J＝10.0，3.5Hz)，7.07(1H，t，J＝8.6Hz)，7.52(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝10.2，1.9Hz)，8.38(1H，s)，8.56(1H，s)。
实施例139：7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2- 羟基乙氧基)酰胺
Figure G2007800391520D01471
步骤1：7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
Figure G2007800391520D01472
将7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2羧酸乙酯(4.00g，9.0mmol)于乙醇(150ml)中的混悬液在室温搅拌，然后用1M NaOH处理，并在60℃加热2小时。真空除去溶剂，然后将残余物用水(50ml)稀释，用冰乙酸酸化至pH为4。经过滤收集形成的固体沉淀物，用水洗涤，然后在40C真空干燥(P2O5)，得到标题化合物(3.75g，定量)。LCMS(方法B)：RT 3.51分钟，M+H+417。
步骤2：7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(乙烯 基氧基)乙氧基)酰胺
Figure G2007800391520D01473
将7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(3.75g，9.0mmol)于无水DCM(100ml)中的混悬液在氩气下在0℃搅拌并用草酰氯(2.24ml，25.7mmol)逐滴处理，维持温度在5℃以下。将形成的混合物再搅拌1小时，然后真空浓缩。在氩气下在0℃将残余物再次悬浮于无水DCM(100ml)中，然后用O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(1.40g，14.3mmol)和二异丙基乙胺(4.70ml，3.48g，27mmol)于DCM(20ml)中的溶液逐滴处理。对形成的溶液进行搅拌并历时3小时使其温热至室温，接着先后用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到残余物，使其进行快速色谱(SiO2，梯度为0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(2.41g，53％)。LCMS(方法B)：RT＝3.82分钟，M+H+502。
步骤3：7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-羟基乙 氧基)酰胺
将7-氟-3-(2-氟-4-碘苯基氨基)-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(2-(乙烯基氧基)乙氧基)酰胺(2.41g，4.80mmol)悬浮于乙醇(100ml)中，然后加入浓盐酸(2.0ml)。将混合物在室温搅拌1小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。然后真空除去溶剂，将形成的残余物溶于DCM中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后真空蒸发得到粗残余物，使其进行快速色谱(SiO2，梯度为0至2％甲醇/二氯甲烷)纯化，接着重结晶(甲醇水溶液)，得到标题化合物，其为黄色针状物(0.837g，36％)。LCMS(方法A)：RT 9.15分钟，M+H+476。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)3.60(2H，m)，3.88-3.93(2H，m)，4.70(1H，br s)，7.02(1H，t，J＝8.68Hz)，7.46-7.49(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝10.55，1.92Hz)，8.36(1H，s)，8.40(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.58Hz)，11.95(1H，s)。
实施例20-96和111-159
表2、3和4中的化合物是由下文概述的一般方法制备的：
酰胺和异羟肟酸酯(hydroxamate)是使用下文描述的偶联一般方法，从适当的酸制备的。在一些实例中，不分离中间体酸，对根据皂化一般方法产生的粗羧酸盐进行偶联反应。
皂化一般方法
将羧酸酯、1N NaOH水溶液(1-2当量)和EtOH的混合物在70℃加热1小时。将反应混合物真空浓缩，然后与甲苯共沸，得到粗羧酸盐。
偶联一般方法
将适当的羧酸或羧酸盐悬浮于无水THF中，然后加入适当的羟胺或胺(1-4当量)、EDCI(1-2当量)或HATU(1-2当量)、HOBt(1-2当量)和DIPEA(2-4当量)。在一些实例中，加入DMF作为共溶剂以改进溶解性。在环境温度搅拌直到反应结束(LCMS/TLC)后，将反应混合物真空浓缩。将形成的残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后分离有机层，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，经下文描述的一般纯化方法中的一种进行纯化。然后如果需要，使用下文描述的脱保护条件中的一种除去任何保护基。
脱保护一般方法
方法A：在环境温度将HCl水溶液(1N或2N)加到保护的底物于适当溶剂中的混合物中。对混合物进行搅拌直到分析(TLC/LCMS)显示起始原料耗尽。将反应混合物中和，真空浓缩，然后进行纯化。
方法B：将底物于甲醇中的溶液装载于
Figure G2007800391520D01491
SCX-2柱上。然后将柱用甲醇洗涤，接着使用2M氨/MeOH洗脱期望的产物，并收集洗脱液，然后浓缩得到残余物。对残余物进行纯化。
方法C：将TBAF于THF中的溶液加到甲硅烷基醚(silyl ether)的溶液中，将混合物在环境温度搅拌，直到分析(TLC/LCMS)显示起始原料耗尽。将反应混合物真空浓缩然后进行纯化。
方法D：将TFA加到纯的底物或底物于DCM中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌，直到分析(TLC/LCMS)显示起始原料耗尽。将反应混合物真空浓缩，然后进行纯化。
方法E：将20％哌啶于DME中的溶液加到底物中。将反应混合物在环境温度搅拌，直到分析(TLC/LCMS)显示起始原料耗尽。然后将反应混合物浓缩。
方法F：将4N HCl于二氧杂环己烷中的溶液加到底物中。将反应混合物在环境温度搅拌，直到分析(TLC/LCMS)显示起始原料耗尽。然后将反应混合物浓缩。
方法G：在环境温度将新配制的HCl于甲醇中的溶液[浓HCl(0.14ml)于甲醇(25ml)中]的等分液(3摩尔当量)加到偶联的底物中。对混合物进行搅拌直到分析(TLC/LCMS)显示起始原料耗尽。将内含物蒸发至干，然后将残余物溶于二氯甲烷中，在室温用三乙胺(3摩尔当量)处理10分钟。然后将混合物真空浓缩，对残余物进行纯化。
纯化一般方法
方法A：Si-SPE或Si-ISCO，乙酸乙酯/环己烷梯度。
方法B：Si-SPE或Si-ISCO，乙酸乙酯/DCM梯度。
方法C：Si-SPE或Si-ISCO，甲醇/DCM梯度。
方法D：Si-SPE或Si-ISCO，甲醇/乙酸乙酯梯度。
方法E：反相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，0.1％TFA/水基于甲醇的梯度。
方法F：反相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，0.1％TFA/水基于乙腈的梯度。
方法G：反相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，0.1％HCO2H/水基于甲醇梯度。
方法H：反相HPLC Phenomenex Luna 5苯基/己基，0.1％HCO2H/水基于乙腈的梯度。
方法I：将底物于甲醇中的溶液装载于
Figure G2007800391520D01501
SCX-2柱上。然后将柱用甲醇洗涤，之后用2M氨/MeOH洗脱期望的产物。
方法J：Si-SPE或Si-ISCO，乙酸乙酯/己烷梯度。
方法K：反相HPLC Sunfire C18，0.05％TFA/水基于乙腈的梯度。
方法L：Si-SPE或Si-ISCO，乙醇/乙酸乙酯梯度。
方法M：Si-SPE，***/戊烷梯度然后是甲醇/***梯度。
一般方法的偏差：
1在热甲醇中研磨；2从乙酸乙酯中重结晶；3在***中研磨；4从***中重结晶；5从5％MeOH/CHCl3中重结晶；6Si-SPE，洗脱剂是***/戊烷然后是甲醇/***；7在乙酸乙酯中研磨；8用氢氧化锂进行酯皂化；9使用C18柱；10反应在DMF中进行；11从氯仿/甲醇中重结晶；12在乙腈中研磨；13使用DMF作为反应共溶剂；14从甲醇中重结晶；15用10％甲醇/乙酸乙酯进行最终洗脱；16在55℃加热反应混合物；17在***/DCM中研磨。
表2
Figure G2007800391520D01502
Figure G2007800391520D01511
Figure G2007800391520D01521
Figure G2007800391520D01531
Figure G2007800391520D01551
Figure G2007800391520D01561
Figure G2007800391520D01571
表3
Figure G2007800391520D01572
Figure G2007800391520D01581
Figure G2007800391520D01591
Figure G2007800391520D01601
Figure G2007800391520D01611
表4
Figure G2007800391520D01632
Figure G2007800391520D01641
Figure G2007800391520D01651
Figure G2007800391520D01661
Figure G2007800391520D01671
Figure G2007800391520D01701
Figure G2007800391520D01711
Figure G2007800391520D01721

Claims (23)

1.式I的化合物或其溶剂化物或盐：
Figure A2007800391520002C1
其中
Z1为CR1或N；
Z2为CR2或N；
Z3为CR3或N；
Z4为CR4或N；
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的一个或两个为N；
R1、R2、R3和R4独立选自H、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、-(CR14R15)nC(＝Y)R11、-(CR14R15)nC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR11R12、-(CR14R15)nOR11、-(CR14R15)nSR11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)R11、-(CR14R15)nNR12C(＝Y)OR11、-(CR14R15)nNR13C(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nNR12SO2R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)R11、-(CR14R15)nOC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nOC(＝Y)NR11R12、-(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nOP(＝Y)(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、-(CR14R15)nS(O)R11、-(CR14R15)nS(O)2R11、-(CR14R15)nS(O)2NR11R12、-(CR14R15)nS(O)(OR11)、-(CR14R15)nS(O)2(OR11)、-(CR14R15)nSC(＝Y)R11、-(CR14R15)nSC(＝Y)OR11、-(CR14R15)nSC(＝Y)NR11R12、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
W为
Figure A2007800391520002C2
R5和R6独立选自H或C1-C12烷基；
X1选自R11、-OR11、-NR11R12、-S(O)R11和-S(O)2R11；当X1为R11或-OR11时，-R5和X1中的R11或者-R5和X1中的-OR11任选与它们所连接的氮原子连在一起形成具有选自O、S和N的0-2个额外杂原子的4-7元饱和或不饱和环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
X2选自碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
R11、R12和R13独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成具有选自O、S和N的0-2个杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基；
Y独立为O、NR11或S；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、R11、R12、R13、R14和R15中的每个所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选被独立选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-Si(C1-C6烷基)3、-(CR19R20)nC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR16R17、-(CR19R20)nOR16、-(CR19R20)n-SR16、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)R17、-(CR19R20)nNR16C(＝Y’)OR17、-(CR19R20)nNR18C(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nOC(＝Y’)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nOP(＝Y’)(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、-(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、-(CR19R20)nS(O)2NR16R17、-(CR19R20)nS(O)(OR16)、-(CR19R20)nS(O)2(OR16)、-(CR19R20)nSC(＝Y’)R16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)OR16、-(CR19R20)nSC(＝Y’)NR16R17和R21；
每个R16、R17和R18独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；或
R16和R17与它们所连接的氮一起形成具有选自O、S和N的0-2个杂原子的3-8元饱和环、不饱和环或芳环，其中所述环任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
R19和R20独立选自H、C1-C12烷基、芳基-(CH2)n-、碳环基-(CH2)n-、杂环基-(CH2)n-和杂芳基-(CH2)n-；
R21为C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R21中的每个成员任选被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、氧代、CN、-OCF3、CF3、-NO2、C1-C6烷基、-OH、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Y’独立为O、NR22或S；
R22为H或C1-C12烷基；以及
m和n独立选自0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其选自式I-b、I-f、I-g和I-h：
Figure A2007800391520005C1
Figure A2007800391520006C1
3.权利要求2的化合物，其中X1选自：
Figure A2007800391520006C2
4.权利要求2的化合物，其中X1选自：
Figure A2007800391520006C3
5.权利要求2的化合物，其中X1为R11，以及R11和R5与它们所连接的氮原子连在一起形成：
Figure A2007800391520006C4
6.权利要求2的化合物，其中X2为
7.权利要求2的化合物，其中R1选自H、CH3、CF3、CN、-NR11R12、-OR11和Cl。
8.权利要求2的化合物，其中R3选自H、CH3、F或CF3。
9.权利要求2的化合物，其中R4选自CF3、Br、Cl、CN、-NR11R12、-OR11和-C(＝O)NR11R12。
10.权利要求9的化合物，其中R4选自Cl、Br、Me、Et、F、CHF2、CF3或-OH。
11.权利要求2的化合物，其中R5为H或甲基。
12.权利要求2的化合物，其中R6为H或甲基。
13.权利要求1的化合物，其中W为OR11。
14.权利要求13的化合物，其中W为OH。
15.一种化合物，其选自实施例5-19、97-109和138-139的标题化合物以及表2、3和4中的实施例20-96和111-160。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物以及可药用载体。
17.权利要求16的药物组合物，其还包含另一种化学治疗药物。
18.权利要求16的药物组合物，其还包含另一种抗炎药物。
19.在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求16或17的药物组合物。
20.在哺乳动物中治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求16或18的药物组合物。
21.权利要求19或20的方法，其中将所述另一种化学治疗药物或抗炎药物先后或连续给予所述哺乳动物。
22.在哺乳动物中治疗自身免疫性疾病、破坏性骨疾病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、纤维化疾病、神经变性疾病、胰腺炎或肾脏疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求16的药物组合物。
23.权利要求22的方法，所述方法还包括给予所述哺乳动物另一种治疗药物，其中将所述另一种药物先后或连续给予所述哺乳动物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104148018A (zh) * 2013-05-14 2014-11-19 李荣秀 抗体亲和纯化材料及其用途
CN104610075A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 安徽省科学技术研究院 一种4-氨基-1-丁醇的合成方法
CN105384754A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN113979909A (zh) * 2021-10-21 2022-01-28 上海吉奉生物科技有限公司 一种(3s,5r)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653346B1 (en) * 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
WO2005061476A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Basilea Pharmaceutica Ag Aroylfuranes and aroylthiophenes
EP1934228A2 (en) * 2005-09-01 2008-06-25 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104148018A (zh) * 2013-05-14 2014-11-19 李荣秀 抗体亲和纯化材料及其用途
CN104148018B (zh) * 2013-05-14 2018-04-20 上海亨臻实业有限公司 抗体亲和纯化材料及其用途
CN105384754A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN104610075A (zh) * 2015-02-11 2015-05-13 安徽省科学技术研究院 一种4-氨基-1-丁醇的合成方法
CN113979909A (zh) * 2021-10-21 2022-01-28 上海吉奉生物科技有限公司 一种(3s,5r)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成方法

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