CN101605786A

CN101605786A - 细胞凋亡抑制剂的咪唑并吡啶抑制剂

Info

Publication number: CN101605786A
Application number: CNA2007800473412A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·F·T·凯勒
Original assignee: Genentech Inc
Current assignee: Genentech Inc
Priority date: 2006-12-19
Filing date: 2007-12-14
Publication date: 2009-12-16
Also published as: NZ577150A; BRPI0719481A2; KR20090094461A; CA2671607A1; US20120015974A1; JP2010513561A; WO2008079735A1; US8063218B2; AU2007337104A1; RU2009127800A; EP2125809A1; RU2466131C2; US20100130539A1; IL198927A0

Abstract

本发明提供了可作为治疗剂用于治疗恶性肿瘤的新颖的IAP抑制剂，其中所述化合物具有通式I，其中Q、X₁、X₂、Y、Z、R₁、R₂、R₃、R₃’、R₄、R₄’、R₅、R₆、R₆’和n如本申请所述。

Description

细胞凋亡抑制剂的咪唑并吡啶抑制剂

对相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2006年12月19日提交的U.S.S.N.60/870,821的优先权，在此将其全文引入作为参考。

技术领域

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的有机化合物，并且具体地涉及可用于治疗癌症的IAP蛋白抑制剂。

背景技术

细胞凋亡(apoptosis)或程序性细胞死亡(programmed cell death)是遗传调节和生物化学调节的机理，其在无脊椎动物(invertebrate)及脊椎动物(vertebrate)的发育和稳态中起重要作用。已经将导致未成熟细胞死亡的细胞凋亡异常与各种发育障碍(developmental disorder)联系起来。已经将引起细胞死亡不足的细胞凋亡缺乏(deficiency in apoptosis)与癌症和慢性病毒感染联系起来(Thompson et al.，(1995)Science 267，1456-1462)。

细胞凋亡中的一种关键效应分子(effector molecule)是胱天蛋白酶(caspase)(含有半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)。胱天蛋白酶是强的蛋白酶，其在天冬氨酸残基后进行断裂，并且一旦活化就对来自细胞内的活细胞蛋白质(vital cell protein)进行消化。因为胱天蛋白酶是如此强的蛋白酶，所以对该家族蛋白质的紧密控制对于预防未成熟细胞死亡而言是必需的。一般而言，胱天蛋白酶被合成为主要无活性酶原(largely inactive zymogen)，所述酶原需要蛋白酶解加工(proteolytic processing)以便具有活性。该蛋白酶解加工仅是对胱天蛋白酶进行调节的途径中的一种。第二种机理是通过与胱天蛋白酶结合并对胱天蛋白酶进行抑制的一类蛋白质来进行的。

抑制胱天蛋白酶的一类分子是细胞凋亡抑制剂(Inhibitor of Apoptosis，IAP)(Deveraux et al.，J Clin Immunol(1999)，19：388-398)。IAP最初是在杆状病毒(baculovirus)中如下发现的：它们在功能上能够替代P35蛋白(一种抗细胞凋亡基因)(Crook et al.(1993)J Virology 67，2168-2174)。已经就生物(从果蝇(Drosophila)到人类)描述了IAP。不考虑IAP的起源，IAP在结构上包含一至三个杆状病毒IAP重复(Baculovirus IAP repeat，BIR)结构域，所述结构域中的大多数还具有羧基末端RING指基序(RING finger motif)。BIR结构域本身是具有约70个残基的与锌结合的结构域，其包含4个α螺旋和3个β链(beta strand)以及与锌离子配位的半胱氨酸和组氨酸残基(Hinds etal.，(1999)Nat.Struct.Biol.6，648-651)。正是BIR结构域被认为通过抑制胱天蛋白酶由此抑制细胞凋亡而产生抗细胞凋亡作用。举例而言，与人X染色体关联的IAP(XIAP)抑制胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶7和Apaf-1-细胞色素C介导的胱天蛋白酶9活化(Deveraux et al.，(1998)EMBO J.17，2215-2223)。胱天蛋白酶3和7被XIAP的BIR2结构域抑制，而XIAP的BIR3结构域负责对胱天蛋白酶9活性进行抑制。XIAP在大多数成人组织和胎儿组织中普遍表达(Liston et al，Nature，1996，379(6563)：349)，并且在NCI 60细胞系名单中的多种肿瘤细胞系中过度表达(Fong et al，Genomics，2000，70：113；Tamm etal，Clin.Cancer Res.2000，6(5)：1796)。已经证明XIAP在肿瘤细胞中的过度表达提供了对抗各种促细胞凋亡刺激物(pro-apoptotic stimuli)的保护并且促进对化学治疗的耐受(LaCasse et al，Oncogene，1998，17(25)：3247)。与此一致的是，对于患有急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)的患者而言已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间的有力关联(Tamm et al，如上所述)。已经显示不论是在体外还是在体内，由反义寡核苷酸引起的XIAP表达下调都使肿瘤细胞敏感于宽范围的促细胞凋亡剂(pro-apoptotic agent)所诱导的死亡(Sasaki et al，Cancer Res.，2000，60(20)：5659；Lin et al，Biochem J.，2001，353：299；Hu et al，Clin.Cancer Res.，2003，9(7)：2826)。也已经证明Smac/DIABLO衍生的肽使多种不同的肿瘤细胞系敏感于各种促细胞凋亡药(pro-apoptotic drug)所诱导的细胞凋亡(Arnt et al，J.Biol.Chetn.，2002，277(46)：44236；Fulda et al，Nature Med.，2002，8(8)：808；Guo et al，Blood，2002，99(9)：3419；Vucic et al，J.Biol.Chem.，2002，277(14)：12275；Yang et al，CancerRes.，2003，63(4)：831)。

黑素瘤IAP(Melanoma IAP，ML-IAP)在大多数正常成人组织中是检测不到的，但在黑素瘤(melanoma)中是强烈上调的(Vucic et al.，(2000)CurrentBio 10：1359-1366)。蛋白质结构的确定证明了ML-IAP BIR和RING指结构域与存在于人XIAP、C-IAP1和C-IAP2中的相关结构域具有显著的同源性。ML-IAP的BIR结构域似乎与XIAP、C-IAP1和C-IAP2的BIR2和BIR3具有最大的相似性，并且如缺失分析(deletional analysis)所确定的那样，似乎负责对细胞凋亡进行抑制。此外，Vucic等人证明了ML-IAP可抑制化学治疗剂诱导的细胞凋亡。在过度表达ML-IAP的黑素瘤的细胞培养***中测试了如阿霉素和4-叔丁基苯酚(4-TBP)那样的药物，并且当与正常黑素细胞(melanocyte)对照进行比较时，所述化学治疗剂在杀死细胞方面不是显著有效的。ML-IAP产生抗细胞凋亡活性的机理部分地是通过对胱天蛋白酶3和9进行抑制来实现的。ML-IAP没有有效地抑制胱天蛋白酶1、2、6或8。

因为细胞凋亡是具有多种相互作用因素的严格控制的途径，所以对IAP本身进行调节这一发现是不寻常的。在果蝇中，Reaper(rpr)蛋白、HeadInvolution Defective(hid)蛋白和GRIM蛋白与果蝇的IAP家族发生物理上的相互作用并抑制所述IAP家族的抗细胞凋亡活性。在哺乳动物中，蛋白质SMAC/DIABLO发挥作用以阻断IAP并使细胞凋亡得以进行。所显示的是，在正常细胞凋亡期间，SMAC被加工成活性形式，并且从线粒体释放到细胞质中，在细胞质中其与IAP发生物理上的结合，并且防止IAP与胱天蛋白酶的结合。对IAP的这种抑制使胱天蛋白酶保持活性，由此继续进行细胞凋亡。有趣的是，IAP抑制剂之间的序列同源性显示，在经加工的活性蛋白质的N末端存在由四个氨基酸组成的基序。该四肽似乎结合到BIR结构域的疏水口袋(hydrophobic pocket)中，并且瓦解BIR结构域与胱天蛋白酶的结合(Chai et al.，(2000)Nature 406：855-862；Liu et al.，(2000)Nature 408：1004-1008；Wu et al.，(2000)Nature 4081008-1012)。

发明内容

本发明的一个方面提供了具有通式(I)的新颖的IAP蛋白抑制剂：

其中

X₁和X₂各自独立为O或S；

Y为化学键、(CR₇R₇)_m、O或S；

Z为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团中的一个或多个取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；

Q为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团中的一个或多个取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；

R₁为H、OH或烷基；或R₁和R₂一起形成5-8元杂环；

R₂为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，所述烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、氧代、硫酮基团、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、磺酰基、氨基或硝基，其中所述烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基和磺酰基任选被以下基团取代：羟基、巯基、卤素、氨基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基；

R₃为H或任选被卤素或羟基取代的烷基；或R₃和R₄一起形成3-6元杂环；

R₃’为H；或R₃和R₃’一起形成3-6元碳环；

R₄和R₄’独立为H、羟基、氨基、烷基、碳环基团、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基或杂环烷基氧基羰基；其中烷基、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基和杂环烷基氧基羰基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基或硝基；或R₄和R₄’一起形成杂环；

R₅为H或烷基；

R₆和R₆’各自独立为H、烷基、芳基或芳烷基；

R₇为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基团、杂环基团或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-，以及V为烷基、碳环基团或杂环基团；以及其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；以及烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；

R₈为H、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-或-C(O)-；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(＝O)、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及

m为0至4。

本发明的另一个方面提供了组合物，其包含式I化合物和载体、稀释剂或赋形剂。

本发明的另一个方面提供了在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括将式I化合物引入到所述细胞中。

本发明的另一个方面提供了使细胞敏感于细胞凋亡信号的方法，所述方法包括将式I化合物引入到所述细胞中。

本发明的另一个方面提供了对IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白的结合进行抑制的方法，所述方法包括使所述IAP蛋白与式I化合物接触。

本发明的另一个方面提供了在哺乳动物中治疗与IAP蛋白的过度表达相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的式I化合物。

具体实施方式

“酰基”是指由式-C(O)-R所表示的含有取代基的羰基，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环基团取代的烷基或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。

除非另有说明，“烷基”是指具有至多12个碳原子的、支化或非支化的、饱和或不饱和(即烯基、炔基)的脂肪族烃基。当用作另一术语例如“烷基氨基”的部分时，所述烷基部分可以是饱和的烃链，然而也包括不饱和的烃碳链，如“烯基氨基”和“炔基氨基”。具体的烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C₁-C₄烷基”和“具有1至4个碳原子的烷基”是同义的，并且可交换使用，是指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非有说明，取代的烷基可含有例如一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。除非另有定义，取代基的实例为卤素、氨基、羟基、经保护的羟基、巯基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲基团、磺酰基、亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、碳环基团、杂环基团。上述取代的烷基的实例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羟基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰基氧基甲基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、烷基氧基羰基甲基、烯丙基氧基羰基氨基甲基、氨甲酰基氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨甲酰基氧基乙基等。烷基还可被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基以及相应的～乙基、～丙基、～丁基、～戊基、～己基等。取代的烷基包括取代的甲基，例如被与就“取代的C_n-C_m烷基”所述相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的实例包括基团如羟基甲基、经保护的羟基甲基(例如四氢吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨甲酰基氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧基甲基、溴甲基和碘甲基。

“脒基团”是指基团-C(NH)-NHR，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环基团取代的烷基或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。具体的脒基团为基团-C(NH)-NH₂。

“氨基”是指伯胺基团(即-NH₂)、仲胺基团(即-NRH)和叔胺基团(即-NRR)，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环基团取代的烷基或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。具体的仲胺基团和叔胺基团为烷基胺基团、二烷基胺基团、芳基胺基团、二芳基胺基团、芳烷基胺基团和二芳烷基胺基团，其中所述烷基如本申请所定义并且任选被取代。具体的仲胺基团和叔胺基团为甲胺基团、乙胺基团、丙胺基团、异丙胺基团、苯胺基团、苄胺基团、二甲胺基团、二乙胺基团、二丙胺基团和二异丙胺基团。

本申请使用的“氨基保护基”是指氨基的衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来封闭(block)或保护氨基。所述保护基的实例包括氨基甲酸酯基团、酰胺基团、烷基和芳基、亚胺基团以及多种N-杂原子衍生基团，这些保护基可被除去以重新产生所期望的胺基团。具体的氨基保护基为Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，2^nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，NY，1991，chapter 7；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1981。术语“经保护的氨基”是指被上述氨基保护基之一取代的氨基。

当单独使用或作为另一术语的部分使用时，“芳基”是指具有指定碳原子数目或在数目未指定时具有至多14个碳原子的、稠合或非稠合的碳环芳香性基团。具体的芳基为苯基、萘基、联苯基、菲基、蒽基等(参见例如Lang’sHandbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13^th ed.Table 7-2[1985])。具体的芳基为苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一个、两个、三个、四个或五个例如1-2个、1-3个或1-4个取代基取代的苯基或芳基，除非另有说明，所述取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、经保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C₁-C₆烷基)、烷氧基(例如C₁-C₆烷氧基)、苄基氧基、羧基、经保护的羧基、羧基甲基、经保护的羧基甲基、羟基甲基、经保护的羟基甲基、氨基甲基、经保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其它特定的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH₂)接下来可被与上文所示类似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单(卤代)苯基或二(卤代)苯基，如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单(羟基)苯基或二(羟基)苯基，如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、它们的羟基经保护的衍生基团等；硝基苯基，如3-硝基苯基或4-硝基苯基；氰基苯基，如4-氰基苯基；单(低级烷基)苯基或二(低级烷基)苯基，如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单(烷氧基)苯基或二(烷氧基)苯基，如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基；单羧基苯基或二羧基苯基或单(经保护的羧基)苯基或二(经保护的羧基)苯基，如4-羧基苯基；单(羟基甲基)苯基或二(羟基甲基)苯基或单(经保护的羟基甲基)苯基或二(经保护的羟基甲基)苯基，如3-(经保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单(氨基甲基)苯基或二(氨基甲基)苯基或单(经保护的氨基甲基)苯基或二(经保护的氨基甲基)苯基，如2-(氨基甲基)苯基或2，4-二(经保护的氨基甲基)苯基；或单(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基或二(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基，如3-(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基。术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的三取代的苯基，所述取代基为例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基，并且术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的四取代的苯基，所述取代基为例如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。具体的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄基氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄基氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环也可按与取代的烷基相同的方式被本申请具体说明的任何(例如1、2或3个)取代基取代。

“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环的(carbocyclylic)”、“碳环基团(carbocycle)”和“碳环(carbocyclo)”，当单独使用或作为复合基团(如碳环烷基)的部分使用时，是指具有3至14个碳原子例如3至7个碳原子的单环、二环或三环脂肪族环基团，其可以是饱和的或不饱和的、芳香性的或非芳香性的。具体的饱和的碳环基团为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具体的饱和的碳环基团为环丙基。另一种具体的饱和的碳环基团为环己基。具体的不饱和的碳环基团是芳香性的，例如先前定义的芳基，例如苯基。术语“取代的碳环基”、“取代的碳环基团”和“取代的碳环”是指被与就“取代的烷基”所述相同的取代基取代的这些基团。

本申请使用的“羧基保护基”是指羧酸基团的酯衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述酯衍生基团通常用来封闭或保护羧酸基团。所述羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂酰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。所使用的羧基保护基的种类不是关键的，只要经衍生的羧酸对于随后在分子其它位置进行反应(或多步反应)的条件是稳定的，并且可在适当的时候被除去而不瓦解分子的其余部分。具体地，重要的是不使羧基经保护的分子与强亲核性碱(如氢氧化锂或NaOH)接触或与使用高度活化金属氢化物(例如LiAlH₄)的还原性条件接触。(当除去氨基保护基和下文讨论的羟基保护基时，也要避免过于苛刻的除去条件)。具体的羧酸保护基是烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中使用的类似羧基保护基也可用来保护羧基取代基。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups inOrganic Synthesis″，2^nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，chapter 5；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981，Chapter 5。术语“经保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。

“胍基团”是指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环基团取代的烷基或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。具体的胍基团是基团-NH-C(NH)-NH₂。

本申请使用的“羟基保护基”是指羟基的衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来封闭或保护羟基。所述保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚基团(例如TBS、TBDPS)。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，2^nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapters 2-3；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“经保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。

“杂环基团”、“杂环的”、“杂环基团(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclo)”，当单独使用或作为复合基团(如杂环烷基)的部分使用时，可交换使用，并且是指具有指定原子数目通常为5至约14个环原子的，单环、二环或三环的，饱和的或不饱和的，芳族的(杂芳基)或非芳族的任何环基团，其中环原子为碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)(例如1至4个杂原子)。通常，5元环基团具有0至2个双键，而6或7元环基团具有0至3个双键，并且氮或硫杂原子可任选被氧化(例如SO、SO₂)，以及任何氮杂原子可任选被季铵化。具体的非芳族的杂环基团为吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷基(tetrahydrothietanyl)、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”是如上文定义的杂环基团，所述杂环基团与如上文定义的烷基共价结合。具体的含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂环基团为噻唑基，具体为噻唑-2-基和N-氧化-噻唑-2-基；噻二唑基，具体为1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和噁二唑基，如1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。具体的含有2至4个氮原子的5元环杂环基团包括咪唑基，如咪唑-2-基；***基，如1，3，4-***-5-基、1，2，3-***-5-基、1，2，4-***-5-基；和四唑基，如1H-四唑-5-基。具体的与苯稠合的5元杂环基团为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。具体的6元杂环基团含有一至三个氮原子以及任选含有硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，具体为哒嗪-3-基；以及吡嗪基。N-氧化-吡啶基团和N-氧化-哒嗪基团以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是具体的基团。就“任选取代的杂环基团”以及上文讨论的5和6元环系基团的其它实例而言的取代基可参见W.Druckheimer等人的美国专利4,278,793。在一个具体的实施方案中，所述任选取代的杂环基团被以下基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。

“杂芳基”，当单独使用或作为复合基团(如杂芳烷基)的部分使用时，是指具有指定原子数目的任何单环、二环或三环芳族环系基团，其中至少一个环是含有一至四个杂原子的5、6或7元环，所述杂原子选自氮、氧和硫，并且在一个具体的实施方案中，至少一个杂原子为氮(Lang’s Handbook ofChemistry，如上所述)。在所述定义中包括任何二环基团，其中任何上述杂芳基环与苯环稠合。具体的杂芳基含有氮或氧杂原子。以下环系基团是术语“杂芳基”表示的杂芳基的实例(无论是取代的还是未取代的)：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻***基、噁***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基以及与苯稠合的衍生基团例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、苯并咪唑基和吲哚基。具体的“杂芳基”为1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-***-5-基、2-甲基-1，3，4-***-5-基、2-羟基-1，3，4-***-5-基、其中成钠盐的2-羧基-4-甲基-1，3，4-***-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-***-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲基硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-***-5-基、1-甲基-1，2，3-***-5-基、2-甲基-1，2，3-***-5-基、4-甲基-1，2，3-***-5-基、N-氧化-吡啶-2-基、6-甲氧基-2-(N-氧化)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基(1，4，5，6-tetrahydro-5，6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl)、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。“杂芳基”的可选择基团包括4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3，4-***-5-基、2-甲基-1，3，4-***-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、1，2，3-***-5-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。杂芳基任选如就杂环基团所述那样被取代。

“抑制剂”是指这样的化合物，所述化合物减少或防止IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白的结合，或减少或防止IAP蛋白对细胞凋亡的抑制。可供选择地，“抑制剂”是指这样的化合物，所述化合物防止X-IAP与胱天蛋白酶的结合相互作用或ML-IAP与SMAC的结合相互作用。

除非另有说明，“任选取代”是指基团可以是未取代的，或被一个或多个(例如0、1、2、3或4个)就该基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以是相同的或不同的。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。

“可药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。“可药用酸加成盐”是指保持游离碱的生物学有效性和性质并且不是生物学或其它方面不期望的那些盐，所述盐用无机酸形成，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；以及所述盐用有机酸形成，所述有机酸可选自脂肪族类、环脂肪族类、芳族类、芳脂肪族类(araliphatic)、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸(anthranilic acid)、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

“可药用碱加成盐”包括从无机碱衍生的那些盐，如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。从可药用有机无毒碱衍生的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂(basic ion exchange resin)，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。

“磺酰基”是指-SO₂-R基团，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环基团取代的烷基或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。具体的磺酰基为烷基磺酰基(即烷基-SO₂-)，例如甲基磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如苄基磺酰基。

本申请使用的短语“其盐和溶剂化物”是指本发明的化合物可按盐和溶剂化物中的一种形式或盐和溶剂化物的混合物形式存在。例如，本发明的化合物就一种具体的盐或溶剂化物形式而言可以是基本上纯的，或可以是两种或多种盐或溶剂化物形式的混合物。

本发明提供了具有通式I的新颖的化合物：

其中Q、X₁、X₂、Y、Z、R₁、R₂、R₃、R₃’、R₄、R₄’、R₅、R₆、R₆’和n如本申请所述。除非另有说明，本发明的化合物包括其盐、溶剂化物和多晶型物。

X₁和X₂各自独立为O或S。在一个具体的实施方案中，X₁和X₂都是O。在另一个具体的实施方案中，X₁和X₂都是S。在另一个具体的实施方案中，X₁是S而X₂是O。在另一个具体的实施方案中，X₁是O而X₂是S。

Y为化学键、(CR₇R₇)_m、O或S。在一个实施方案中，Y为化学键、(CR₇R₇)_m、O或S；其中m为1或2，以及R₇如本申请所定义或为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳基氧基或芳烷基氧基。在一个具体的实施方案中，Y为(CHR₇)_m、O或S；其中m为1或2，以及R₇为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳基氧基或芳烷基氧基。在一个具体的实施方案中，Y为CH₂。在一个具体的实施方案中，m为1。在一个具体的实施方案中，Y为化学键。在一个具体的实施方案中，m为1，以及Y为CHR₇，其中R₇为芳烷基氧基，例如苄基氧基。在一个具体的实施方案中，m为1，以及Y为CHR₇，其中R₇为F。在一个具体的实施方案中，m为1，以及Y为CHR₇，其中R₇为芳烷基氨基，例如苄基氨基。在另一个具体的实施方案中，Y为O。在另一个具体的实施方案中，Y为S。

Z为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团中的一个或多个取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。在一个实施方案中，Z为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团取代：卤素、羟基、羧基、氨基和硝基。在一个实施方案中，Z为H、卤素或烷基。在一个实施方案中，Z为H。在一个实施方案中，Z为烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个实施方案中，Z为苯基或萘基。

Q为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团中的一个或多个取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。“任选取代的烷基”、“任选取代的碳环基团”和“任选取代的杂环基团”中的取代基如前述Q中的烷基、碳环基团和杂环基团那样被取代。在一个具体的实施方案中，所述“任选取代的烷基”中的取代基是羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。在一个具体的实施方案中，所述任选取代的碳环基团和杂环基团被以下基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。在一个具体的实施方案中，Q为任选被以下基团取代的碳环基团或杂环基团：卤素、氨基、氧代、烷基、碳环基团或杂环基团；其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；以及其中所述烷基、碳环基团或杂环基团任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷基硫基、酰基氧基、酰基氧基烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基亚磺酰基或烷基亚磺酰基烷基。在一个具体的实施方案中，Q为如本申请所定义的碳环基团或杂环基团，所述碳环基团或杂环基团任选如本申请所述被取代，而Z选自H、卤素、羧基、氨基、硝基和氰基。在一个具体的实施方案中，Q为芳基或杂芳基，而Z选自H、卤素、羧基、氨基、硝基和氰基。在一个具体的实施方案中，Z为H。在另一个具体的实施方案中，Z的所述其它情况为H、卤素或烷基。

在一个具体的实施方案中，Q为选自III-1至III-16的碳环基团或杂环基团：

其中n为1-4，例如1-3，例如1-2，例如1；T为O、S、NR₈或CR₇R₇；W为O、NR₈或CR₇R₇；以及R₇和R₈如本申请所定义。在一个实施方案中，Q具有通式III-1至III-16，而Z选自H、卤素、羧基、氨基、硝基和氰基。在一个具体的实施方案中，Z为H。在另一个具体的实施方案中，Z为H、卤素或烷基。

在一个具体的实施方案中，Q为选自IIIa至IIIs的碳环基团或杂环基团：

其中n为1-4，例如1-3，例如1-2，例如1；T为O、S、NR₈或CR₇R₇；W为O、NR₈或CR₇R₇；以及R₇和R₈如本申请所定义。在一个具体的实施方案中，Q为IIIa至IIIi中的任何一个，其中R₈为H，以及R₇选自H、F、Cl、Me(甲基)、甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、乙酰氧基乙氧基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、苯基和吗啉-4-基。在另一个具体的实施方案中，Q为IIId。在一个具体的实施方案中，Q为在4位被R₇取代的IIId。在另一个具体的实施方案中，Q为在5位被R₇取代的IIId。在一个具体的实施方案中，Q为F；Me；iPr(异丙基)；苯基；被2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F或4-F取代的苯基；苄基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基。在一个实施方案中，Q具有通式IIIa至IIIs，而Z选自H、卤素、羧基、氨基、硝基和氰基。在一个具体的实施方案中，Z为H。在另一个具体的实施方案中，Z为H、卤素或烷基。

R₁为H、OH或烷基；或R₁和R₂一起形成5-8元杂环。在一个具体的实施方案中，R₁为H。在一个具体的实施方案中，R₁和R₂一起形成6元环。在一个具体的实施方案中，R₁和R₂一起形成7元环。在另一个具体的实施方案中，R₁和R₂一起形成8元环。在另一个具体的实施方案中，R₁和R₂一起形成7元环，而Y为S。在另一个具体的实施方案中，R₁为H，而Y为CH₂。在另一个具体的实施方案中，R₁为H，而Y为S。在另一个具体的实施方案中，R₁为H，而Y为O。

R₂为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，所述烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、氧代、硫酮基团、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、磺酰基、氨基或硝基，其中所述烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基和磺酰基任选被以下基团取代：羟基、巯基、卤素、氨基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。在一个实施方案中，R₂为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，所述烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、氧代、硫酮基团、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基硫基、磺酰基、氨基或硝基。在一个具体的实施方案中，R₂为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，所述烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、氧代、巯基、硫酮基团、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、烷基硫基、酰基、羟基酰基、甲氧基酰基、磺酰基、氨基和硝基。在一个实施方案中，R₂为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，所述烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、酰基、氨基或硝基。在一个具体的实施方案中，R₂为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基团或杂环基烷基。在一个具体的实施方案中，R₂为烷基、环烷基或杂环基团。在一个具体的实施方案中，R₂选自叔丁基、异丙基、环己基、四氢吡喃-4-基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基(其中S呈氧化形式SO或SO₂)、4-氧代环己基、4-羟基环己基、4-羟基-4-甲基环己基、1-甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基丙-2-基、丁-2-基、噻吩-3-基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-羟基乙基哌啶-4-基、N-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基、吡啶-3-基、苯基、四氢呋喃-2-基-羰基、甲氧基乙酰基、2-甲氧基乙氧基乙酰基和1-羟基乙-1-基。在本发明的一个实施方案中，R₂为叔丁基、异丙基、环己基、环戊基、苯基或四氢吡喃-4-基。在一个具体的实施方案中，R₂为苯基。在一个具体的实施方案中，R₂为环己基。在另一个实施方案中，R₂为四氢吡喃-4-基。在另一个具体的实施方案中，R₂为异丙基(即缬氨酸的氨基酸侧链)。在另一个具体的实施方案中，R₂为叔丁基。在一个具体的实施方案中，R₂被取值为它所包含的氨基酸或氨基酸类似物呈L构型。

R₃为H或任选被卤素或羟基取代的烷基；或R₃和R₄一起形成3-6元杂环。在一个实施方案中，R₃为H或烷基；或R₃和R₄一起形成3-6元杂环。在一个实施方案中，R₃为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个具体的实施方案中，R₃为H或甲基。在另一个具体的实施方案中，R₃为甲基。在另一个具体的实施方案中，R₃为氟甲基。在另一个具体的实施方案中，R₃为乙基。在另一个具体的实施方案中，R₃为羟基乙基。在一个具体的实施方案中，R₃为氟甲基。在一个具体的实施方案中，R₃为羟基乙基。在另一个实施方案中，R₃被取值为它所包含的氨基酸或氨基酸类似物呈L构型。在一个具体的实施方案中，R₃和R₄与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环。在一个具体的实施方案中，R₃和R₄一起形成氮杂环丁烷环。在一个具体的实施方案中，R₃和R₄一起形成吡咯烷。

R₃’为H；或R₃和R₃’一起形成3-6元碳环。在一个实施方案中，R₃’为H。在另一个实施方案中，R₃和R₃’一起形成3-6元碳环，例如环丙基环。在一个具体的实施方案中，R₃和R₃’都是甲基。

R₄和R₄’独立为H、羟基、氨基、烷基、碳环基团、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基或杂环烷基氧基羰基；其中烷基、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基和杂环烷基氧基羰基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基或硝基；或R₄和R₄’一起形成杂环。在一个实施方案中，R₄和R₄’独立为H、羟基、氨基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自任选被以下基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基或硝基；或R₄和R₄’一起形成杂环。在一个具体的实施方案中，R₄和R₄’一起形成杂环，例如氮杂环丁烷环或吡咯烷环。在一个具体的实施方案中，R₄和R₄’都是H。在另一个具体的实施方案中，R₄为甲基，以及R₄’为H。在一个具体的实施方案中，R₄和R₄’中的一个是羟基(OH)，而另一个是H。在另一个实施方案中，R₄和R₄’中的一个是氨基如NH₂、NHMe(甲氨基)和NHEt(乙氨基)，而另一个是H。在一个具体的实施方案中，R₄’为H，以及R₄为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一个具体的实施方案中，R₄为选自下列的基团：

R₅为H或烷基。在一个具体的实施方案中，R₅为H或甲基。在一个具体的实施方案中，R₅为H。在另一个具体的实施方案中，R₅为甲基。

R₆和R₆’各自独立为H、烷基、芳基或芳烷基。在一个具体的实施方案中，R₆为烷基，例如甲基。在另一个具体的实施方案中，R₆为芳基、例如苯基。在另一个具体的实施方案中，R₆为芳烷基，例如苄基。在一个具体的实施方案中，R₆和R₆’是相同的，例如都是烷基，例如都是甲基。在另一个具体的实施方案中，R₆为甲基，以及R₆’为H。

R₇在每次出现时独立为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基团、杂环基团或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-，以及V为烷基、碳环基团或杂环基团；以及其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；以及烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团。“任选取代的碳环基团”和“任选取代的杂环基团”中的取代基如本申请所定义。在一个具体的实施方案中，所述碳环基团和杂环基团被以下基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。在一个实施方案中，R₇为H、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基氧基或芳烷基氧基。

R₈为H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-或-C(O)-；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(＝O)、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团。“任选取代的碳环基团”和“任选取代的杂环基团”中的取代基如本申请所定义。在一个具体的实施方案中，所述碳环基团和杂环基团被以下基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。在一个具体的实施方案中，R₈为H、烷基或酰基。在一个实施方案中，R₈为甲基。在另一个实施方案中，R₈为乙酰基。在一个具体的实施方案中，R₈为H。在一个实施方案中，R₇为H、卤素、氨基、羟基、羧基、烷基、卤代烷基或芳烷基。在一个具体的实施方案中，R₇为卤素，例如Cl或F。在一个具体的实施方案中，R₇为H。应该理解的是，就R₇和R₈以及本申请的所有其它变量基团所定义的取代度符合所容许的化合价。

m为0至4。在一个实施方案中，m为0。在一个实施方案中，m为1。在一个实施方案中，m为2。在一个实施方案中，m为3。在一个实施方案中，m为4。

本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子。因此，所述化合物可按非对映异构体、对映异构体或它们的混合物的形式存在。所述化合物的合成可使用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为起始原料或作为中间体。非对映异构的化合物可通过色谱方法或结晶方法来分离。类似地，对映异构体的混合物可通过相同的技术或本领域已知的其它技术来分离。每个不对称碳原子可呈R或S构型，并且这两种构型都包括在本发明的范围内。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物具有以下式I’的立体化学构型：

其中X₁、X₂、Y、Z、Q、R₁、R₂、R₃、R₄、R₄’、R₅、R₆和R₆’如本申请所述。

在具体的实施方案中，本发明的化合物具有通式IIa至IId：

其中X₁、X₂、Y、Z、Q、R₁、R₂、R₃、R₄、R₄’、R₅、R₆、R₆’和R₇如本申请所述。

本发明还包括上述化合物的前药。在可应用的情况下，合适的前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，所述保护基在生理学条件下被释放(例如被水解)，得到母体化合物。具体类别的前药为这样的化合物，其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被以下基团取代：羟基(OH)；烷基羰基(-CO-R)；烷氧基羰基(-CO-OR)；酰基氧基烷基烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)，其中R为单价或二价基团并如上文所定义；或具有式-C(O)-O-CP1P2-(卤代烷基)的基团，其中P1和P2是相同的或不同的，并且是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基或芳基。在一个具体的实施方案中，所述氮原子为本发明化合物的脒基中的一个氮原子。这些前药化合物如下制备：使上述本发明的化合物与活化的酰基化合物反应，从而使本发明化合物中的氮原子与活化的酰基化合物中的羰基相连。合适的活化的羰基化合物含有与羰基碳相连的良好离去基，并且包括酰卤、酰胺、酰基吡啶鎓盐(acyl pyridinium salt)、烷基酯(acyl alkoxide)，特别是苯基酯(acyl phenoxide)，如对硝基苯基酯(p-nitrophenoxy acyl)、二硝基苯基酯(dinitrophenoxy acyl)、氟苯基酯(fluorophenoxy acyl)和二氟苯基酯(difluorophenoxy acyl)。所述反应通常是放热的，并且在惰性溶剂中在降低的温度(如-78℃至约50℃)进行。所述反应通常也在无机碱(如碳酸钾或碳酸氢钠)或有机碱(如胺，包括吡啶、三乙胺等)的存在下进行。制备前药的一种方式描述在1997年4月15日提交的USSN08/843,369(对应于PCT公开号WO9846576)中，在此将其内容全部引入作为参考。

具体的式I化合物包括以下化合物：

本发明的化合物可按不同的共振形式(resonance form)存在，并且所有这些共振形式都包括在本发明的范围内。

合成

本发明的化合物使用标准有机合成技术从市售起始原料和试剂制备。应该理解的是，在制备本发明的化合物中使用的合成操作将取决于化合物中存在的具体取代基，以及应该理解的是，可能需要在有机合成中是标准的各种保护和脱保护步骤，但可能没有在以下一般方案中说明。在一个具体的一般合成方案中，本发明的化合物可通过使用典型的酰胺偶联操作对氨基酸残基类似物进行偶联来制备。在方案1中，其中Q、Y、Z、R₁、R₆和R₆’如本申请所定义，以及Pr(丙基)为合适的保护基，对胺经保护的氨基酸残基类似物进行偶联，随后脱保护，得到最终化合物。

方案1

应该理解的是，所述氨基酸类似物可按任何次序偶联，并可使用本领域常规的固相载体来制备。例如，方案2说明了可供选择的氨基酸残基类似物偶联路线。

方案2

咪唑并[1，2-a]吡啶中间体可根据方案3来制备，其中Q、Y、Z、R₁、R₆和R₆’如本申请所定义。使起始原料溴化物a与2-氨基吡啶基化合物b反应，得到经保护的化合物c，随后对所述经保护的化合物c进行脱保护，得到中间体d，其在合成本发明的化合物中使用。

方案3

本发明的化合物(其中R₄或R₄’不是H)可根据标准有机化学技术来制备，例如通过还原性氨化来制备，其中使起始原料氨基酸残基类似物例如NH₂-CH(R₃)-C(O)-OH与合适的醛或酮反应，得到所期望的R₄和R₄’取代基。参见方案4。然后可使用标准肽偶联操作使所形成的R₄/R₄’取代的氨基酸中间体与下一个氨基酸中间体或所述化合物的其余部分相连。

方案4

在一个具体的实施方案中，使丙氨酸与1-甲基吲哚-2-甲醛反应，然后用溶于1％HOAc/DMF中的氰基硼氢化钠进行还原，得到N-取代的丙氨酸残基，其可用于制备本发明的化合物。参见方案5。

方案5

可供选择地，引入R₄/R₄’取代基的还原性氨化操作是制备所述化合物的最终步骤。

当本发明的化合物含有不是H的R₄或R₄’取代基时，所述化合物也可如下制备：用所期望的胺对合适的含有离去基的酸中间体进行取代。例如，根据方案6，Br-CH(R₃)-C(O)-OH用胺R₄-NH₂或R₄-NH-R₄’进行取代。

方案6

可供选择地，如方案7所示，引入R₄或R₄’取代基的取代反应可作为制备所述化合物的最终步骤来进行。

方案7

在一个具体的实施方案中，在方案6和7中使用以下胺：

其中X₁或X₂为硫的本发明化合物即含有硫代酰胺结构的化合物可根据已确立的有机化学技术来制备。例如，其中X₂为硫的化合物可根据方案8从经Fmoc保护的氨基酸残基类似物NH₂-CH(R₂)-COOH开始如下制备：将所述经Fmoc保护的氨基酸残基类似物NH₂-CH(R₂)-COOH溶于THF(四氢呋喃)中并且冷却至-25℃，同时先后加入DIPEA(二异丙基乙胺)和氯甲酸异丁酯。10分钟后，加入二胺即4-硝基苯-1，2-二胺，然后将反应混合物在-25℃继续搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空除去THF，然后使混合物接受快速色谱(使用50％EtOAc/己烷)，得到产物。将所得到的Fmoc-丙氨酸衍生物、五硫化二磷和碳酸钠在THF中混合并且搅拌过夜。将溶液浓缩，然后直接进行色谱分离(使用80％EtOAc/己烷)，得到活化的硫代丙氨酸。然后将活化的硫代丙氨酸和亚硝酸钠在乙酸中混合，并用H₂O稀释。对得到的沉淀物进行过滤并干燥，得到产物。硫代丙氨酸与经A环取代的脯氨酸的氨基酸残基类似物如下偶联：将二者都溶于DMF中。然后可用20％PIP/DMA历时15分钟对硫代酰胺产物进行脱保护，并用来与R₄/R₄’-N-C(R₃)(R₃’)-COOH相连。可供选择地，首先使经Fmoc保护的硫代酰胺与经A环取代的脯氨酸的氨基酸残基类似物偶联，接着进行Fmoc脱保护，随后与R₄/R₄’-N-C(R₃)(R₃’)-COOH氨基酸残基类似物偶联。

方案8

适应症

本发明的化合物抑制IAP蛋白与胱天蛋白酶的结合，特别是抑制X-IAP与胱天蛋白酶3和7的结合相互作用。所述化合物还抑制ML-IAP与Smac蛋白的结合。因此，本发明的化合物可用于在细胞(特别是癌细胞)中诱导细胞凋亡或使细胞(特别是癌细胞)敏感于细胞凋亡信号。本发明的化合物可用于在过度表达IAP蛋白的细胞中诱导细胞凋亡。可供选择地，本发明的化合物可用于在下述细胞中诱导细胞凋亡，在所述细胞中线粒体细胞凋亡途径被破坏，从而使Smac从ML-IAP蛋白的释放被抑制(例如通过Bcl-2的上调或Bax/Bak的下调)。更宽广地，所述化合物可用于治疗未能进行细胞凋亡的所有癌症类型。所述癌症类型的实例包括神经母细胞瘤(neuroblastoma)；肠癌(intestine carcinoma)，如直肠癌(rectum carcinoma)、结肠癌(colon carcinoma)、家族性腺瘤性息肉癌(familiary adenomatous polyposiscarcinoma)和遗传性非息肉性结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectalcancer)；食管癌(esophageal carcinoma)；唇癌(labial carcinoma)；喉癌(larynxcarcinoma)；喉咽癌(hypopharynx carcinoma)；舌癌(tong carcinoma)；唾液腺癌(salivary gland carcinoma)；胃癌(gastric carcinoma)；腺癌(adenocarcinoma)；甲状腺髓样癌(medullary thyroidea carcinoma)；甲状腺***状癌(papillarythyroidea carcinoma)；肾癌(renal carcinoma)；肾实质癌(kidney parenchymcarcinoma)；卵巢癌(ovarian carcinoma)；子***(cervix carcinoma)；子宫体癌(uterine corpus carcinoma)；子宫内膜癌(endometrium carcinoma)；绒毛膜癌(chorion carcinoma)；胰腺癌(pancreatic carcinoma)；***癌(prostatecarcinoma)；睾丸癌(testis carcinoma)；乳癌(breast carcinoma)；泌尿系癌(urinary carcinoma)；黑素瘤(melanoma)；脑肿瘤，如成胶质细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、脑膜瘤(meningioma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和外周神经外胚层肿瘤(peripheral neuroectodermal tumor)；霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)；伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；急性淋巴性白血病(acutelymphatic leukemia，ALL)；慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia，CLL)；急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia，AML)；慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia，CML)；成人T细胞性白血病淋巴瘤(adultT-cell leukemia lymphoma)；肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)；胆囊癌(gallbladder carcinoma)；支气管癌(bronchial carcinoma)；小细胞肺癌(small celllung carcinoma)；非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)；多发性骨髓瘤(multiple myeloma)；基底细胞瘤(basalioma)；畸胎瘤(teratoma)；视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)；脉络膜黑素瘤(choroidea melanoma)；***瘤(seminoma)；横纹肌肉瘤(rhabdomyo sarcoma)；颅咽管瘤(craniopharyngeoma)；骨肉瘤(osteosarcoma)；软骨肉瘤(chondrosarcoma)；肌肉瘤(myosarcoma)；脂肪肉瘤(liposarcoma)；纤维肉瘤(fibrosarcoma)；尤因肉瘤(Ewing sarcoma)；和浆细胞瘤(plasmocytoma)。

本发明的化合物可用于使细胞敏感于细胞凋亡信号。因此，所述化合物可在放射治疗或细胞抑制性化学治疗或抗肿瘤化学治疗之前、同时或之后给药。合适的细胞抑制性化学治疗(cytostatic chemotherapy)化合物包括但不限于(i)抗代谢药，如阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟-2’-脱氧尿苷(5-fluoro-2’-deoxyuiridine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)或甲氨喋呤(methotrexate)；(ii)DNA断裂剂(DNA-fragmentingagent)，如博来霉素(bleomycin)；(iii)DNA交联剂(DNA-crosslinking agent)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)或氮芥(nitrogen mustard)；(iv)嵌入剂(intercalating agent)，如阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))或米托蒽醌(mitoxantrone)；(v)蛋白质合成抑制剂，如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、放线菌酮(cycloheximide)、嘌罗霉素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin)；(vi)拓扑异构酶I毒物(topoisomerase I poison)，如喜树碱(camptothecin)或托泊替康(topotecan)；(vii)拓扑异构酶II毒物(topoisomerase II poison)，如依托泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊苷(teniposide)；(viii)微管靶向剂(microtubule-directed agent)，如秋水仙酰胺(colcemid)、秋水仙碱(colchicine)、紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)或长春新碱(vincristine)；(ix)激酶抑制剂，如flavopiridol、十字孢碱(staurosporine)、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基十字孢碱)；(x)各种试验药(miscellaneous investigational agent)，如硫代铂(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH₃或法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferaseinhibitor)(L-739749、L-744832)；多酚类，如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、没食子酸表没食子儿茶素酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)和它们的衍生物；(xi)激素，如糖皮质激素或芬维A胺(fenretinide)；(xii)激素拮抗剂，如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)或LHRH拮抗剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物与选自下列的细胞抑制性化合物共同给药：顺铂、多柔比星、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)和丝裂霉素C(mitomycin C)。在一个具体的实施方案中，所述细胞抑制性化合物为多柔比星。

可在本发明中使用的另一类活性化合物是通过与死亡受体(deathreceptor)结合能够使死亡受体对细胞凋亡敏感或诱导细胞凋亡的那些化合物(“死亡受体激动剂”)。所述死亡受体激动剂包括死亡受体配体，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β、淋巴毒素-α)、LT-β(淋巴毒素-β)、TRAIL(Apo2L、DR4配体)、CD95(Fas、APO-1)配体、TRAMP(DR3、Apo-3)配体、DR6配体以及任何所述配体的片段和衍生物。在一个实施方案中，所述死亡受体配体为TNF-α。在一个具体的实施方案中，所述死亡受体配体为Apo2L/TRAIL。此外，死亡受体激动剂包括死亡受体的激动性抗体，如抗CD95抗体、抗TRAIL-R1(DR4)抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗TRAIL-R3抗体、抗TRAIL-R4抗体、抗DR6抗体、抗TNF-R1抗体和抗TRAMP(DR3)抗体以及任何所述抗体的片段和衍生物。

出于使细胞敏感于细胞凋亡的目的，本发明的化合物还可与放射治疗联用。短语“放射治疗”是指在治疗瘤形成(neoplasia)中使用电磁辐射或粒子辐射。放射治疗基于这样的原理，即递送至靶区的高剂量放射可导致肿瘤组织和正常组织中复制细胞(reproducing cell)的死亡。放射剂量方案通常以术语放射吸收剂量(radiation absorbed dose(rad))、时间和分级(fractionation)来定义，并且必须由肿瘤学专家谨慎定义。患者接受的放射量将取决于各种因素，但两个最重要的因素是肿瘤相对于身体的其它关键结构或器官的位置；以及肿瘤扩散的程度。在放射治疗中(但不限于放射治疗)提供放射治疗剂，并且放射治疗剂是本领域已知的(Hellman，Principles of RadiationTherapy，Cancer，in Principles I and Practice of Oncology，24875(Devita et al，4th ed.，vol 1，1993)。放射治疗的最新进展包括三维等角外束放射(three-dimensional conformal external beam radiation)、强度调节放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery)和近距离放射治疗(brachytherapy)(间质放射治疗(interstitialradiation therapy))，所述近距离放射治疗将放射源直接置于肿瘤中作为植入的“种子”。这些较新的治疗模式将较大剂量的放射递送至肿瘤，当与标准外束放射治疗(external beam radiation therapy)进行比较时，这解释了它们有效性的增加。

用发射β射线的放射性核素进行的电离放射被视为对于放射治疗应用是最有用的，这是因为电离粒子(电子)的适度线性能量转移(LET)及其中间范围(在组织中通常为几毫米)。γ射线以较大的距离递送较低水平的剂量。α粒子表现出另一种极端，它们递送非常高的LET剂量，但具有极其有限的范围，因此必须与待治疗组织的细胞直接接触。此外，α发射体(alpha emitter)通常是重金属，这限制了可能的化学作用，并且存在放射性核素从待治疗区域泄漏的不适当危害。基于待治疗的肿瘤，所有种类的发射体都可包括在本发明的范围内。

此外，本发明包括各种类型的非电离辐射，例如紫外(UV)辐射、高能可见光、微波辐射(高温疗法(hyperthermia therapy))、红外(IR)辐射和激光。在本发明的一个具体的实施方案中，应用UV辐射。

本发明还包括药物组合物或药品，所述药物组合物或药品含有本发明的化合物和就治疗而言是惰性的载体、稀释剂或赋形剂，以及本发明还包括使用本发明的化合物制备所述组合物和药品的方法。通常，在本发明的方法中使用的式I化合物被如下配制成植物制剂给药形式(galenicaladministration form)：在环境温度，在适当的pH，以及以所期望的纯度，对所述式I化合物与生理学上可接受的载体(即对于接受者而言是无毒的载体)以所使用的剂量和浓度进行混合。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但范围可以是约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。在一个实施方案中，用于本申请的抑制性化合物是无菌的。所述化合物通常以固体组合物的形式储存，但冻干制剂或含水溶液剂也是可接受的。

本发明的组合物可按符合良好医药实践的方式进行配制、制定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状态、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药安排和医疗实践者已知的其它因素。待给药化合物的“有效量”将由所述因素支配，并且是抑制IAP与胱天蛋白酶的相互作用、诱导细胞凋亡或使恶性细胞(malignant cell)敏感于细胞凋亡信号所必需的最小量。所述量可低于对于正常细胞或哺乳动物整体而言是毒性的量。

一般而言，肠胃外给药的本发明化合物的最初药物有效量在每剂中为约0.01-100mg/kg，例如约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所用化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可含有约25至约1000mg本发明的化合物。

本发明的化合物可通过任何合适的方式来给药，所述方式包括口服给药、局部给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药和鼻内给药，以及在期望局部治疗时为病灶内给药。肠胃外输注包括肌内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。合适的口服剂型的实例为含有以下成分的片剂：约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物以及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。对所得到的组合物进行干燥，制粒，与硬脂酸镁混合，然后使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂可如下制备：将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，在需要时加入张力调节剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。通常对溶液进行过滤(例如使用0.2微米滤器)，以除去杂质和污染物。

实施例

通过参照以下实施例可更全面地理解本发明。然而，它们不应该被理解为对本发明的范围进行限制。试剂和溶剂从商业来源得到并且按原样使用。除非另有说明，使用预填充的硅胶柱在CombiFlash Companion***(Teledyne-Isco，Inc.Lincoln，Nebraska)上进行色谱纯化。化合物的鉴定和纯度通过LCMS和¹H NMR分析来验证。

本申请使用的缩写如下：

AcOH：乙酸；

ACN：乙腈；

Chg：环己基甘氨酸；

DCM：二氯甲烷；

DIPEA：二异丙基乙胺；

DMAP：4-二甲基氨基吡啶；

DME：1，2-二甲氧基乙烷；

DMF：二甲基甲酰胺；

DMSO：二甲基亚砜；

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；

EEDQ：2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；

EtOAc：乙酸乙酯；

EtOH：乙醇；

LCMS：液相色谱质谱；

HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基

六氟磷酸盐；

HOBt：N-羟基苯并***；

HBTU：2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基

六氟磷酸盐；

HPLC：高效液相色谱；

MeOH：甲醇；

NBS：N-溴琥珀酰亚胺；

TASF：二氟三甲基硅化三(二甲基氨基)锍

(tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate)；

TEA：三乙胺；

TFA：三氟乙酸；和

THF：四氢呋喃。

实施例1：2-[叔丁氧基羰基-(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙酸

将丙氨酸乙酯b(5g，32.5mmol)、吡咯-2-甲醛a(3.1g，32.5mmol)、氰基硼氢化钠(2.04g，32.5mmol)和AcOH(1％)在DMF中混合并搅拌过夜。将反应混合物用H₂O淬灭，然后蒸发DMF。混合物用EtOAc稀释，用0.1N NaOH洗涤，干燥并浓缩，得到产物c2.5g。将所得到的酯c(2.5g，12.8mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(3.06g，14mmol)在THF、含有NaHCO₃的H₂O中混合并搅拌过夜。蒸发THF，然后混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH、饱和NH₄Cl和盐水洗涤。干燥后，将混合物浓缩，得到经Boc保护的酯d 3.3g。在0℃将经Boc保护的酯d(1.67g，5.6mol)、氢氧化锂一水合物(284mg，6.77mmol)在THF和H₂O中混合。真空除去THF，溶液用稀H₂SO₄酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，干燥并蒸发，得到产物2-[叔丁氧基羰基-(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙酸e。

实施例2：四氢吡喃基甘氨酸

四氢吡喃基甘氨酸(tetrahydropyranylglycine)购于NovaBiochem，或根据以下文献来合成：Ghosh，A.K.；Thompson，W.J.；holloway，M.K.；McKee，S.P.；Duong，T.T.；Lee，H.Y.；Munson，P.M.；Smith，A.M.；Wai，J.M；Darke，P.L.；Zugay，J.A.；Emini，E.A.；Schleife，W.A.；Hufff，J.R.；Anderson，P.S.；J.Med.Chem，1993，36，2300-2310。

实施例3：哌啶基甘氨酸

哌啶基甘氨酸根据Shieh等人(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)描述的操作来合成。

实施例4：4，4-二氟环己基甘氨酸

4，4-二氟环己基甘氨酸根据专利申请US 20030216325描述的操作来制备。

实施例5：Boc(S)-2-氨基-2-(4-羟基环己基)乙酸

按照Sheih等人(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)描述的操作，将酮a(8.4g)和EtOAc(30mL)的溶液加到N-Cbz-膦酰基甘氨酸甲酯b、TMG(4.5mL)和EtOAc(30mL)的溶液中。将溶液在室温保持48h，然后用1NHCl(3×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将残余物吸附到硅藻土上并经色谱纯化，然后通过从EtOAc/己烷重结晶进一步纯化，得到5.2g产物c。

按照Sheih等人(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)描述的操作，将烯胺c(5.0g)、(S，S)-Me-BPE-Rh(I)(1.5g，Strem Chemicals，Newburyport，MA)和MeOH(100mL)的溶液在70psi(磅/平方英寸)H₂下剧烈摇动48h。减压除去溶剂。将残余物吸收在EtOAc中，然后经过SiO₂过滤，用更多的EtOAc洗涤。减压除去溶剂，得到4.0g产物d，其为无色固体。

将Cbz-氨基甲酸酯d(4.0g)、Boc₂O(一缩二碳酸二叔丁酯)(2.9g)、20％Pd(OH)₂·C(1.0g)和MeOH(30mL)的混合物在H₂气氛下保持6h。混合物经过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。减压除去溶剂，得到4.5g残余物e，其被直接使用。

将来自上文的残余物e溶于H₂O(10mL)、AcOH(30mL)、THF(5mL)和二氯乙酸(3mL)中并保持在室温过夜。向溶液中加入水(5mL)，然后保持直到水解结束(经HPLC-MS监测)。小心加入固体Na₂CO₃直到气体放出停止，混合物用NaHCO₃水溶液稀释，然后用10％EtOAc/DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物经色谱纯化，得到2.9g产物f。

在0℃将酮f(1.5g)、MeOH(50ml)的混合物用NaBH₄(290mg)处理20分钟。混合物用10％枸橼酸水溶液酸化至pH为约1，然后减压除去MeOH。残余物用水稀释，然后用20％EtOAc/DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物经色谱纯化，得到1.17g产物g和0.23g产物h。

将酯g(1.17g)、LiOH·H₂O(160mg)、THF(3mL)和水(4.5mL)的混合物在室温剧烈搅拌过夜。混合物用盐水稀释，然后用EtOAc充分萃取。合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到酸i(525mg)。

实施例6：N-Boc-N-环丙基甲基-L-丙氨酸

将L-丙氨酸甲酯盐酸盐a(5g，35.8mmol)和环丙基甲醛b(2.67ml，35.8mmol)悬浮于50ml THF w/1％AcOH中。加入5ml CH₃OH，这使混浊溶液变澄清。加入NaCNBH₄(氰基硼氢化钠)(2.25g，35.8mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。通过加入1N NaOH水溶液将反应混合物淬灭，用EtOAc萃取两次，有机层经Na₂SO₄干燥，然后浓缩至干。粗物质经色谱(使用30％EtOAc/己烷(用茚三酮染色))纯化，得到化合物c(1g，18％)。将化合物c(1g，6.37mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.55mmol)稀释在THF(20ml)和H₂O(20ml)中，加入NaHCO₃(1.3g，15.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜以使反应结束。减压除去THF，水层用EtOAc萃取3次。合并的有机层先后用1N NaOH，、饱和NH₄Cl和盐水洗涤，浓缩至干。在室温将经Boc保护的化合物d(1.39g，5.40mmol)与LiOH·H₂O(1.14g，27mmol)一起在THF(20ml)和H₂O(20ml)中搅拌过夜。除去THF，通过加入10％构橼酸将水层调节至pH＝4，然后用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。粗物质经反相C-18柱(用0％-50％乙腈/H₂O洗脱)纯化，得到纯的化合物e，其为白色固体(794mg)。

实施例7：N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-环己基甘氨酸

将Fmoc-L-环己基甘氨酸(3.6g，9.6mmol)于DCM(50mL)和DIPEA(5.6mL，32mmol)中的溶液加到2-氯三苯甲基氯树脂(5g，8mmol)中，然后在室温温和搅动3小时。树脂用DCM洗涤4次，用DCM/MeOH/DIPEA(17∶2∶1)洗涤3次，用DCM洗涤3次，然后用二甲基乙酰胺(DMA)洗涤2次。树脂用20％哌啶/DMA(50mL)处理15分钟，由此除去Fmoc基团。树脂用DMA洗涤6次。将Boc-N-甲基丙氨酸(3.3g，16mmol)、HBTU(6.1g，16mmol)、DIPEA(5.6mL，32mmol)和DMA/DCM(1∶1，50mL)的溶液加到树脂中，然后在室温温和搅动2小时。树脂用DMA洗涤5次，用DCM洗涤2次，然后减压干燥。二肽与树脂如下断裂：在室温与HOAc/TFE/DCM(1∶1∶3，100mL)一起搅动2小时。经过滤除去树脂，将溶液浓缩。通过与己烷(15倍体积)共沸除去残余的AcOH。固体残余物经反相HPLC(C₁₈，MeCN-H₂O，0.1％TFA)纯化，然后通过冷冻干燥除去溶剂，得到1.2g(43％)二肽N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-环己基甘氨酸，其为白色粉末。

实施例8：N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-去氢吡喃基甘氨酸

将N-Cbz-去氢吡喃基甘氨酸甲酯a(Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.；J.Am Chem.Soc.1995，117，9375以及其中的参考文献)(5.2g，17mmol)、5％Pd·C(500mg)、MeOH(75mL)和THF(25mL)的混合物在H₂气氛下保持24h。混合物经过硅藻土过滤，硅藻土用MeOH洗涤，然后减压浓缩，得到定量收率的胺b，其为无色油状物，所述油状物被直接使用。

将上文制备的胺b与CH₂Cl₂(40mL)、饱和NaHCO₃水溶液(40mL)混合并冷却至0℃。然后滴加苄基氧基甲酰氯(benzyloxy carbonylchloride)(3.0mL)，并将混合物剧烈搅拌过夜。分离各相，水相用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，吸附到硅藻土(Celite)上，然后进行色谱纯化(ISCO，120g硅胶柱，用5-55％EtOAc-己烷梯度洗脱)，得到4.15g(80％)外消旋的Cbz-吡喃基甘氨酸甲酯。对映异构体在Chiracel OD柱(用10％EtOH-己烷洗脱)上进行分离。所期望的S-对映异构体c在所述条件下被首先洗脱出来。

将(S)-N-Cbz-吡喃基甘氨酸甲酯c(2.4g，7.82mmol)、10％Pd·C(700mg)、MeOH(80mL)的混合物在1大气压H₂下保持24h。混合物经过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，然后减压浓缩，得到1.35g(100％)胺d，其为无色油状物。可供选择地，吡喃基甘氨酸可根据Ghosh的操作以对映异构体纯的形式被合成(Ghosh，A.K.；Thompson，W.J.；Holloway，M.K.；McKee，S.P.；Duong，T.T.；Lee，H.Y.；Munson，P.M.；Smith，A.M.；Wai，J.M.；Darke，P.L.；Zugay，J.A.；Imini，E.A.；Schleif，W.A.；Huff，J.R.；Anderson，P.S.；J.Med.Chem.，1993，36，2300)。

将胺d(1.35g，7.8mmol)、N-Boc-N-甲基丙氨酸e(1.74g，8.6mmol)、EDC(1.65g，8.8mmol)和MeCN(50mL)的混合物保持在室温过夜。减压除去MeCN，残余物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(3×10mL)、0.5N NaOH(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到2.1g(75％)经保护的二肽f，其为澄清油状物。

向0℃的酯f(2.10g，5.86mmol)和THF(50mL)的溶液中加入LiOH·H₂O(1.23g，29.3mmol)和水(2mL)。将混合物在0℃保持2h，然后移开冷却浴并将混合物搅拌过夜。然后减压除去大部分THF，残余物用CH₂Cl₂稀释，用0.5N HCl洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到1.53g(78％)二肽N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-去氢吡喃基甘氨酸g，其为无色固体。

实施例9：N经Boc保护的环状磺酰基氨基酸

将根据Shieh的一般操作[Shieh，W-C；Xue，S.；Reel，N.；Wu，R.；Fitt，J.；Repic，O.；Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425]而合成的硫化物a(810mg，2.5mmol)溶于甲醇(25mL)中。将臭氧(4.5g)溶于去离子水(25mL)中。将底物的甲醇溶液冷却至-10℃，然后将臭氧的水溶液缓慢加到反应混合物中。将反应混合物保持在冰上，然后逐步温热至室温同时搅拌过夜。去离子水用于将反应混合物稀释至约150mL，然后倒入90％乙酸乙酯-己烷中用于萃取。干燥有机相(Na₂SO₄)，吸附到硅藻土上，然后经色谱纯化(ISCOCombiFlash 40g柱，5-90％乙酸乙酯-己烷，历时30分钟)，得到804mg(2.27mmol，91％)产物砜b。

按照Burk的一般操作[Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.；J.Am.Chem.Soc.1995，117，9375-9376]，将烯烃b(774mg 2.19mmol)、无水甲醇(40mL)和[(S，S)-Me-BPE-Rh(COD)]⁺OTf(500mg，0.8mmol)在用氮气清洗的帕尔摇瓶(Parr shaker flask)中混合。将帕尔瓶抽真空，随后充入氢气至60psi，然后剧烈摇动过夜。减压除去甲醇，粗产物经小的硅胶填料过滤，用乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂，得到730mg(2.0mmol，94％)产物c，收率＞98％。

将N经保护的氨基酸酯c(804mg，2.27mmol)溶于甲醇(16mL)中。向该溶液中先后加入BOC酸酐(一缩二碳酸二叔丁酯)(1.5g，6.8mmol)和20％Pd(OH)₂·C(250mg)。通过家用真空吸尘器(house vacuum)从反应烧瓶除去所有空气，然后将混合物剧烈搅拌5分钟。然后烧瓶充入氢气，并且在室温剧烈搅拌6h。抽空氢气气氛后，混合物经过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，蒸发溶剂，由此得到粗产物d(508mg，1.56mmol，70％收率)。

将酯d(508mg，1.56mmol)溶于8mL THF中。先后加入去离子水(4mL)和LiOH·H₂O(120mg，2.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，使用1N HCl水溶液进行酸化，然后萃取到乙酸乙酯(3×25mL)中。有机萃取物用Na₂SO₄进一步干燥，过滤并浓缩，得到372mg(1.21mmol，78％收率)N经Boc保护的环状磺酰基氨基酸e，其不经纯化就使用。

实施例10：N-Boc-N-甲基-L-甘氨酸

按照Grigg的一般操作[Blaney，P.；Grigg，R.；Rankovic，Z.；Thornton-Pett，M.；Xu，J.；Tetrahedron，2002，58，1719-1737]，向圆底烧瓶中装入氢化钠(480mg，60％于油中的分散体，12.0mmol，4.0当量)并且用氮气清洗15分钟。将THF(6.0mL)加到烧瓶中，然后使用冰水浴将混悬液冷却至0℃。向另一个烧瓶中装入BOC-甘氨酸a(525mg，3.0mmol)，无水THF(6.0mL)和碘乙烷(1.0mL，12mmol，4当量)。在0℃将该混合物在剧烈搅拌下滴加到NaH于THF中的混悬液中。搅拌1h后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物再次冷却至0℃，非常慢地加入甲醇(4mL)以淬灭过量的氢化物。加入去离子水以稀释混合物，减压除去甲醇。将杂质萃取到90％乙酸乙酯-己烷中，然后通过加入固体枸橼酸将水层酸化直到pH达到2-3。将产物萃取到90％乙酸乙酯-己烷中。对该有机层进行干燥(Na₂SO₄)并过滤。减压除去溶剂，得到定量收率的产物b。

实施例11：N-Boc-氟-L-丙氨酸

将未经保护的氨基酸a(775mg，7.24mmol)和碳酸钠(1.69g，16.0mmol)的混合物溶于1∶1的去离子水和THF(各自15mL)中。向该混合物中加入BOC酸酐b(1.73g，7.96mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后减压除去THF。然后用饱和枸橼酸水溶液将混合物酸化至pH为2-3，将产物萃取到10％乙酸乙酯-二氯甲烷中。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压浓缩，得到干净的经BOC保护的氨基酸c(1.40g，6.7mmol，93％)，其不经进一步纯化就使用。

实施例12：化合物1

在100mL圆底烧瓶中，将化合物a(1.62g，4.97mmol)和2-氨基-5-溴吡啶b(1.0g，6.00mmol)在乙醇(50mL)中混合在一起，然后在80℃搅拌48h。然后将混合物冷却并浓缩。将残余物吸附到硅胶上，然后经快速色谱(100％DCM至10％甲醇/DCM)纯化，得到881mg(35.4％)化合物c，其为橙色油状物。LCMS：M/Z＝401。

在25mL圆底烧瓶中，将化合物c(150mg，0.37mmol)、苯基硼酸(68mg，0.56mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(30mg，0.03mmol)和碳酸钾(78mg，0.56mmol)在DMF(2.0mL)中混合在一起。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌18h。然后将混合物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用水(50mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附到硅胶上，然后经快速色谱(30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到126mg(84％)化合物d，其为浅黄色油状物。LCMS：M/Z＝398。

在50mL圆底烧瓶中，将化合物d(120mg，0.30mmol)溶于乙醇(10mL)中，然后加入10％钯/碳(24mg)。将混合物在氢气气氛下在室温搅拌48h。然后混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将滤液浓缩，得到78mg(98％)化合物e，其为浅黄色油状物。LCSM：M/Z＝264。

在10mL圆底烧瓶中，将化合物e(78mg，0.30mmol)、化合物f(120mg，0.36mmol)、N，N-二异丙基碳二亚胺(0.074mL，0.47mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并***(64mg，0.47mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中混合在一起。将混合物在氮气气氛下在室温搅拌5h。然后将混合物浓缩在硅胶上，并经快速色谱(100％DCM至7％MeOH/DCM)纯化，得到182mg(50％)化合物g，其为浅黄色油状物。LCMS：M/Z＝590。

在25mL圆底烧瓶中，将化合物g(192mg，0.33mmol)溶于4N氯化氢于二氧杂环己烷(4mL，30mmol)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h。然后将混合物浓缩，残余物经HPLC纯化，得到13.3mg(8.3％)化合物l，其为白色固体。LCMS：M/Z＝490。

实施例13：(S)-2-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

α-溴酮根据Bures和Kulhanek(Tetrahedron：Assymetry(2005)16(7)：1347-1354)的一般操作来制备。

将Diazald(4.9991g，23.3mmol)、硫酸钠(20.14g)和***(15mL)的溶液搅拌15分钟。然后对所得到的混合物进行过滤，在小型Diazald装置(Diazaldapparatus)中在65℃滴加到氢氧化钾(5.0050g)于水(8mL)和乙醇(10mL)中的溶液中，然后蒸馏直到反应混合物为浅黄色。将经蒸馏的重氮甲烷溶液在4℃与氢氧化钠小球贮存在一起。

向Cbz-Pro-OH(2.9986g，12.0mmol)于无水四氢呋喃(40mL)和无水***(40mL)中的溶液中加入三乙胺(1.7mL，12.2mmol)。将溶液冷却至-25℃，然后滴加氯甲酸异丁酯(1.6mL，12.3mmol)。将所得到的溶液在-25℃搅拌30分钟，然后温热至-10℃。将重氮甲烷溶液加到反应混合物中。将样品在-10℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半，然后用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤一次。有机层经硫酸镁干燥并过滤。将粗物质吸附到硅胶上，然后经快速色谱(40g SiO₂，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到重氮酮(2.29g，8.3mmol，69％)。

将重氮酮(1.72g，6.3mmol)溶于乙酸(40mL)中并冷却至0℃。将48％HBr(1.1mL，9.7mmol)滴加到溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将样品倒入冰中，然后加入碳酸氢钠(5g)。溶液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机萃取物用饱和碳酸氢钠(3×100mL)洗涤。二氯甲烷萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到α-溴酮即(S)-2-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.771g，5.4mmol，86％)。所述α-溴酮在室温以及在4℃当以纯净形式储存时是不稳定的。

实施例14：(S)-2-(8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

将(S)-2-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.771g，5.4mmol)、2-氨基-3-溴-吡啶(0.9412g，5.4mmol)和乙醇(20mL)在氮气下混合。将反应混合物加热至78℃并搅拌过夜。将样品浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠(50mL)。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。乙酸乙酯萃取物经硫酸镁干燥并过滤。将粗物质吸附到硅胶上，并经快速色谱(40g SiO₂，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-2-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.869g，8.3mmol，2.2mmol，40％)。

向带有搅拌棒的2-5ml微波瓶中加入(S)-2-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.258g，0.644mmol)、苯基硼酸(0.1026g，0.8415mmol)和碳酸钾(0.142g，1.03mmol)。将反应瓶抽真空，然后用N₂吹洗三次。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.0395g，0.0342mmol)，将小瓶抽真空，然后用N₂吹洗五次。加入3ml DMF，然后加入1ml去氧H₂O，然后在130℃对小瓶进行微波处理40分钟。LC/MS显示没有起始原料剩余，因此将反应混合物倒入200ml H₂O中，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取物经Mg₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷中，然后加载于已经用己烷平衡的12g柱上。使用0％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度对物质进行快速色谱。将含有产物的级份合并，然后减压蒸发，得到所期望的咪唑并吡啶即(S)-2-(8-苯基咪唑并[1，2-a]-啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。

实施例15：(2S)-2-(8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

按照实施例14的操作，使(S)-2-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.250g，0.62mmol)、邻甲苯基硼酸(0.1101g，0.81mmol)、碳酸钾(0.1292g，0.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0360g，0.03mmol)反应，得到粗(2S)-2-(8-邻甲苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯。将粗物质吸附到硅胶上，并经快速色谱(4g SiO₂，0-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到最终产物(0.247g，0.60mmol，74％)。

实施例16：(2S)-2-(8-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

按照实施例14的操作，使(S)-2-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.250g，0.62mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(0.1538g，0.81mmol)、碳酸钾(0.1292g，0.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0360g，0.03mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，并经快速色谱(4g SiO₂，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(2S)-2-(8-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.264g，0.57mmol，70％)。

实施例17：(2S)-2-(8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

按照实施例14的操作，使(S)-2-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.250g，0.62mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.1231g，0.81mmol)、碳酸钾(0.1292g，0.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0360g，0.03mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，并经快速色谱(4g SiO₂，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(2S)-2-(8-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.269g，0.63mmol，78％)。

实施例18：(2S)-2-(8-(萘-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

按照实施例14的操作，使(S)-2-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.250g，0.62mmol)、1-萘基硼酸(0.1405g，0.82mmol)、碳酸钾(0.1340g，0.97mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0430g，0.04mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，然后经快速色谱纯化(4g SiO₂，0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到(2S)-2-(8-(萘-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.183g，0.41mmol，66％)。

实施例19：(2S)-2-(8-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

按照实施例14的操作，使(S)-2-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.2489g，0.62mmol)、2-氟苯基硼酸(0.1217g，0.87mmol)、碳酸钾(0.1449g，1.05mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0532g，0.05mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，然后经快速色谱(4g SiO₂，0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(2S)-2-(8-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.62mmol，100％)。

实施例20：(S)-2-(6-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

按照实施例14的操作，使(S)-2-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.295g，0.90mmol)和2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.1765g，0.94mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，然后经快速色谱(12g SiO₂，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-2-(8-溴-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.165g，0.40mmol，44％)。

使(S)-2-(8-溴-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.165g，0.40mmol)、苯基硼酸(0.0740g，0.61mmol)、碳酸钾(0.1449g，0.65mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0351g，0.03mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，然后经快速色谱(4g SiO₂，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-2-(6-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.40mmol，100％)。

实施例21：(S)-2-(7-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯

按照实施例14的操作，使(S)-2-(2-溴乙酰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.400g，1.23mmol)和2-氨基-3-溴-4-甲基吡啶(0.2344g，1.25mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，然后经快速色谱(12g SiO₂，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-2-(8-溴-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.239g，0.58mmol，47％)。

使(S)-2-(8-溴-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.239g，0.58mmol)、苯基硼酸(0.0936g，0.77mmol)、碳酸钾(0.1496g，1.08mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0534g，0.05mmol)反应，得到粗物质，将其吸附到硅胶上，然后经快速色谱(4g SiO₂，0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(S)-2-(7-甲基-8-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.58mmol，100％)。

实施例22：IAP抑制测定

在以下实验中，使用称为MLXBIR3SG的嵌合BIR结构域，其中110个残基中的11个与在XIAP-BIR3中发现的残基相应，而剩余的残基与ML-IAP-BIR相应。已显示嵌合蛋白质(chimeric protein)MLXBIR3SG对胱天蛋白酶-9的结合和抑制显著好于任一天然的BIR结构，但与基于Smac的肽和成熟的Smac的结合的亲和力与天然的ML-IAP-BIR相似。当转染至MCF7细胞时，已经将嵌合BIR结构域MLXBIR3SG对胱天蛋白酶-9的抑制改善与对多柔比星所诱导细胞凋亡的抑制增加相关联。

MLXBIR3SG序列：

MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWPLTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLRSKGQEYINNIHLTHSL(SEQ ID NO.：1)

TR-FRET肽结合测定

根据Kolb等人(Journal of Biomolecular Screening，1996，1(4)：203)的操作，在Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life andAnalytical Sciences，Inc.)上进行时间分辨荧光共振能量转移(Time-ResolvedFluorescence Resonance Energy Transfer)竞争实验。在试剂缓冲液(50mMTris[pH 7.2]、120mM NaCl、0.1％牛球蛋白、5mM DTT和0.05％辛基葡萄糖苷(octylglucoside))中制备鸡尾酒试剂(reagent cocktail)(含有300nM his标记的MLXBIR3SG、200nM生物素化的SMAC肽(AVPI)、5μg/mL抗his别藻蓝蛋白(XL665)(CISBio International)和200ng/mL链霉抗生物素-铕(streptavidin-europium)(Perkin Elmer))。(可供选择地，该鸡尾酒试剂可使用浓度分别为6.5nM和25nM的铕标记的抗His(Perkin Elmer)和链霉抗生物素-别藻蓝蛋白(Perkin Elmer)来制备)。将鸡尾酒试剂在室温孵育30分钟。孵育后，将鸡尾酒试剂加到于384孔黑色FIA板(Greiner Bio-One，Inc.)中的1∶3连续稀释的拮抗剂化合物(起始浓度为50μM)中。在室温孵育90分钟后，用滤光片针对铕的激发波长(340nm)和铕的发射波长(615nm)以及别藻蓝蛋白的发射波长(665nm)对荧光进行读数。将拮抗剂数据计算为别藻蓝蛋白在665nm的发射信号与铕在615nm的发射信号的比值(为了便于数据处理，将这些比值乘以因子10,000)。将所得到的值描绘为拮抗剂浓度的函数，并且使用Kaleidograph软件(Synergy Software，Reading，PA)拟合成4参数方程。拮抗剂效能的指标从IC₅₀值确定。

荧光偏振肽结合测定

根据Keating，S.M.，Marsters，J，Beresini，M.，Ladner，C，Zioncheck，K.，Clark，K.，Arellano，F.，and Bodary.，S.(2000)in Proceedings of SPIE：In VitroDiagnostic Instrumentation(Cohn，G.E.，Ed.)pp 128-137，Bellingham，WA的操作，在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp.)上进行偏振实验。用于荧光偏振亲和力测量的样品如下制备：将MLXBIR3SG于偏振缓冲液(50mMTris[pH 7.2]、120mM NaCl、1％牛球蛋白、5mM DTT和0.05％辛基葡萄糖苷)中的1∶2连续稀释液(起始于最终浓度5μM)加到最终浓度为5nM的与5-羧基荧光素结合的AVPdi-Phe-NH₂(AVP-diPhe-FAM)中。

AVP-diPhe-FAM探针

在室温孵育10分钟后，用标准截止滤光片(cut-off filter)针对96孔黑色HE96板(Molecular Devices Corp.)中的荧光素荧光基团(λ_ex＝485nm；λ_em＝530nm)对反应混合物进行读数。将荧光值描绘为蛋白质浓度的函数，并且IC₅₀如下得到：使用Kaleidograph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成4参数方程。竞争实验如下进行：将30nM MLXBIR3SG加到孔中，所述孔含有5nM AVP-diPhe-FAM探针及拮抗剂化合物于偏振缓冲液中的1∶3连续稀释液(起始于300μM浓度)。孵育10分钟后对样品进行读数。将荧光偏振值描绘为拮抗剂浓度的函数，并且IC₅₀值如下得到：使用Kaleidograph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成4参数方程。拮抗剂的抑制常数(K₁)从IC₅₀值确定。在该测定中进行测试的本发明化合物显示出50μM的Ki或小于50μM的Ki。例如，化合物7具有18.917的Ki，化合物20具有1.8312的Ki，化合物1具有0.0891的Ki，以及化合物8具有2.3067的Ki。

序列表

<110>健泰科生物技术公司(GENENTECH，INC.)

<120>细胞凋亡抑制剂的咪唑并吡啶抑制剂

<130>P2443R1 WO

<150>US 60/870,821

<151>2006-12-19

<160>1

<210>1

<211>133

<212>PRT

<213>人类

<400>1

Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val

1 5 10 15

Pro Arg Gly Ser His Met Leu Glu Thr Glu Glu Glu Glu Glu Glu

20 25 30

Gly Ala Gly Ala Thr Leu Ser Arg Gly Pro Ala Phe Pro Gly Met

35 40 45

Gly Ser Glu Glu Leu Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Asp Trp Pro Leu

50 55 60

Thr Ala Glu Val Pro Pro Glu Leu Leu Ala Ala Ala Gly Phe Phe

65 70 75

His Thr Gly His Gln Asp Lys Val Arg Cys Phe Phe Cys Tyr Gly

80 85 90

Gly Leu Gln Ser Trp Lys Arg Gly Asp Asp Pro Trp Thr Glu His

95 100 105

Ala Lys Trp Phe Pro Gly Cys Gln Phe Leu Leu Arg Ser Lys Gly

110 115 120

Gln Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His Ser Leu

125 130

Claims

1.式(I)的化合物：

其中X₁和X₂各自独立为O或S；

Y为化学键、(CR₇R₇)_m、O或S；

Z为H、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团中的一个或多个取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；

R₁为H、OH或烷基；或R₁和R₂一起形成5-8元杂环；

R₃’为H；或R₃和R₃’一起形成3-6元碳环；

R₅为H或烷基；

R₆和R₆’各自独立为H、烷基、芳基或芳烷基；

R₈为H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-或-C(O)-；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选被以下基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(＝O)、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及

m为0至4。

2.权利要求1的化合物，其中Z为H、卤素或烷基。

3.权利要求1的化合物，其中Y为CH₂。

4.权利要求1的化合物，其中Q为碳环基团或杂环基团，所述碳环基团或杂环基团任选被烷基、碳环基团或杂环基团取代；其中任何烷基、碳环基团或杂环基团任选被以下基团取代：卤素、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷基硫基、酰基氧基、酰基氧基烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基亚磺酰基或烷基亚磺酰基烷基；以及其中任何前述烷基中的一个或多个CH₂或CH基团任选被以下基团替代：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R₈)-、-C(O)-、-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(O)-、-SO₂-NR₈-、-NR₈-SO₂-、-NR₈-C(O)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-NR₈-、-NR₈-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。

5.权利要求1的化合物，其中Q为选自IIIa至IIIs的碳环基团或杂环基团：

其中n为1-4；T为O、S、NR₈或CR₇R₇；以及W为O、NR₈或CR₇R₇。

6.权利要求1的化合物，其中R₁为H。

7.权利要求1的化合物，其中R₂为烷基、环烷基或杂环基团。

8.权利要求1的化合物，其中R₂选自叔丁基、异丙基、环己基、四氢吡喃-4-基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基、四氢噻喃-4-基、S呈氧化形式SO或SO₂的四氢噻喃-4-基、4-氧代环己基、4-羟基环己基、4-羟基-4-甲基环己基、1-甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基丙-2-基、丁-2-基、噻吩-3-基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-羟基乙基哌啶-4-基、N-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基、吡啶-3-基、苯基和1-羟基乙-1-基。

9.权利要求1的化合物，其中R₃为甲基。

10.权利要求1的化合物，其中R₄为H或甲基，以及R₄’为H。

11.权利要求1的化合物，其中R₅为H。

12.权利要求1的化合物，其中R₆和R₆’都是H。

13.权利要求1的化合物，其中X₁和X₂都是O。

14.权利要求2的化合物，其中R₁为H；R₂为异丙基、叔丁基、环己基或吡喃基；R₃为甲基；R₃’为H；R₄为甲基，R₄’为H；R₅为H；X₁和X₂都是O；以及R₆和R₆’都是H。

15.在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物引入到所述细胞中。

16.使细胞敏感于细胞凋亡信号的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物引入到所述细胞中。

17.权利要求16的方法，其中所述细胞凋亡信号通过使所述细胞与以下化合物或放射接触来诱导，所述化合物选自阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2’-脱氧尿苷、吉西他滨、甲氨喋呤、博来霉素、顺铂、环磷酰胺、阿霉素(多柔比星)、米托蒽醌、喜树碱、托泊替康、秋水仙酰胺、秋水仙碱、紫杉醇、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、非那雄胺、泰索帝和丝裂霉素C。

18.权利要求16的方法，其中所述细胞凋亡信号通过使所述细胞与Apo2L/TRAIL接触来诱导。

19.对IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白的结合进行抑制的方法，所述方法包括使所述IAP蛋白与权利要求1的化合物接触。

20.在哺乳动物中治疗与IAP蛋白的过度表达相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。

21.治疗癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。