CN101602706A - 新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 - Google Patents

新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101602706A
CN101602706A CNA2009101459752A CN200910145975A CN101602706A CN 101602706 A CN101602706 A CN 101602706A CN A2009101459752 A CNA2009101459752 A CN A2009101459752A CN 200910145975 A CN200910145975 A CN 200910145975A CN 101602706 A CN101602706 A CN 101602706A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
disease
group
oneself
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2009101459752A
Other languages
English (en)
Inventor
P·卡萨拉
A-M·科勒
A·戴诺
P·莱斯塔格
F·帕纳伊
A·罗歇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN101602706A publication Critical patent/CN101602706A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，ALK代表亚烷基链，W代表选自(见右上)的基团，其中R和R′如说明书中所定义。本发明还公开药物。本发明涉及一种新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。

Description

新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物
技术领域
本发明涉及新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。
从药理学的观点来看，由于本发明化合物可以与体内中枢组胺能***相互作用，所以它们具有特别有意义的价值。
背景技术
由于预期人类寿命延长导致的人口老龄化使得老年性神经病理、特别是阿尔茨海默病的发病率大幅增加。脑老化特别是老年性神经病理的主要临床表现是记忆和认知功能的缺失，这些均能够导致痴呆。
神经药理学研究表明，在中枢神经***中，通过中枢组胺能***，组胺在生理学或病理生理学中具有神经递质作用或神经调节剂的作用(Pel1和Green，Annu.Rev.Neurosci.，1986，9，209-254；Schwartz等，Physiol.Rev.，1991，71，1-51)。因此，这也表明组胺参与了多种生理学和行为过程，例如体温调节、神经内分泌调节、昼夜节律、全身僵硬状态、运动性、攻击性、饮食行为、学习和记忆以及突触可塑性(Hass等，组胺神经元：形态学和功能(Histaminergic neurones：morphology and function，Boca Raton，FL：CRC Press，1991，第196-208页；Brown等，Prog.Neurobiology，2001，63，637-672)。
在动物中进行的研究表明：内源性突触外组胺水平增加使其能够改善觉醒状态、学***上增加组胺更新或释放的化合物的可能的治疗适应症是治疗与脑老化、急性和慢性神经退行性疾病以及精神***症有关的认知缺失，也治疗情绪疾病、精神***症、睡眠疾病、睡眠清醒节律疾病以及注意力缺陷多动综合征。另外，研究表明，向中枢下丘脑核中注射的组胺参与了大鼠饱满感减弱进食的调节。另外，在遗传性肥胖大鼠中也证明了组胺能传递的机能减退(Machidori等，Brain Research，1992，590，180-186)。因此，进食行为疾病和肥胖也是本发明化合物的可能的治疗适应症。
发明内容
本发明涉及新的氮杂双环化合物，这些化合物与专利申请WO2005/089747中提及的化合物显著不同，这是因为在这些化合物中存在3-氮杂双环[3，1，0]己烷环系。
令人惊奇的是，这些化合物与专利申请WO2005/089747中的化合物的结构差异使得本发明化合物不仅具有显著的促认知(pro-cognitive)特性，而且使得本发明化合物具有极强的唤醒、抗镇静、抗催眠和抗抑郁特性。
在神经学水平上，这些活性的组合不仅开启了与脑老化、神经退行性疾病或脑肿瘤有关认知疾病的新治疗方法的通路，而且也开启了与下列病理学情况有关的心理行为疾病的新治疗方法的通路，例如睡眠疾病、情感障碍和/或抑郁。而且，本发明化合物的药理学特性使其能够在精神病学领域中开展新的治疗方法，例如精神***症、情绪疾病或睡眠疾病。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure G2009101459752D00021
其中：
ALK代表亚烷基链，
W代表选自
Figure G2009101459752D00031
的基团，
其中R和R′彼此独立代表氢或直链或支链(C1-C6)烷基，该烷基任选被一或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代，
可以理解的是：
术语“亚烷基”代表含有2-6个碳原子的直链或支链二价基团。
术语“烷氧基”代表烷基-氧基基团，其中直链或支链的烷基链含有1-6个碳原子。
所述可药用酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可药用碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
优选的式(I)化合物是那些其中W基团位于对位的化合物。
ALK优选代表亚乙基、亚丙基、亚丁基，更优选亚丙基。
本发明的一个具体实施方案涉及式(I)化合物，其中W代表基团-CO-NH2、-NH-CO-CH3、-N(CH3)-CO-CH3或-NH-CO-CH2-OCH3。
更特别的是，本发明涉及下列式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐：
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)-N-甲基-乙酰胺，
N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯基)乙酰胺，
N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺，
4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯甲酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)乙酰胺。
优选与可药用酸的加成盐，更特别是盐酸盐、草酸盐和柠檬酸盐。
优选N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐。
更特别优选4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐、4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸盐和4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺柠檬酸盐。
本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于采用式(II)化合物作为原料：
Figure G2009101459752D00041
其中W如式(I)所定义，
在碱性介质中，将式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
Br-ALK——Cl       (III)，
其中ALK如式(I)所定义，
获得式(IV)化合物：
Figure G2009101459752D00042
其中W和ALK如上所定义，
将其与式(V)化合物缩合：
Figure G2009101459752D00043
获得如上所定义的式(I)化合物：
它可以根据常规分离技术纯化，如果需要，它可以与可药用酸或碱反应转化为其加成盐，如果适当的话，可以根据常规分离技术将其分离为其异构体。
式(II)、(III)和(V)化合物可以获自商业，或者可以由本领域技术人员采用文献中所述的常规化学反应获得。
或者，通过与式NHRR′的胺偶合，式(VI)化合物：
其中ALK基团如上文所定义，
可以用作式(I)化合物(其中W＝-CONRR′)的合成中间体，其中R和R′如式(I)所定义。
式(I)化合物(其中W＝-CONRR′)是指下面的式(I/a)化合物。
同样，通过与式NHRR′的胺偶合，式(VII)化合物：
Figure G2009101459752D00052
可以用作式(I/a)化合物的合成中间体，其中R和R′如式(I)所定义。
另外，式(I/a)化合物也可以通过采用式(VIII)化合物通过上面所述的相应的羧酸(VI)和酰氯(VII)获得：
Figure G2009101459752D00053
其中ALK基团如上文所定义，R″代表直链或支链(C1-C6)烷基。
或者，也可以在式NHRR′的胺存在下，采用式(VIII)化合物直接获得式(I/a)化合物。
最后，也可能在碱性介质中通过式(IX)化合物的水解获得式(I/a)化合物：
Figure G2009101459752D00054
其中ALK基团如上文所定义。
式(I)化合物的药理学研究表明，它们通过改善记忆和学习过程而具有促认知特性，也具有唤醒、抗镇静、抗催眠和抗抑郁特性。另外，式(IX)化合物也具有促认知特性。
从神经病学的角度，本发明化合物能够用于治疗与脑老化或神经退行性疾病有关的认知疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、额叶和皮质下痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、亨廷顿病和多重硬化症，也可以用于与脑部肿瘤有关的疾病的新的治疗方法，还可以用于治疗与病理学有关的心理行为疾病，例如睡眠疾病、情感障碍和抑郁。
特别还包括与阿尔茨海默病以及帕金森病有关的睡眠疾病，例如昼夜过度嗜睡(diurnal hypersomnolence)。
从精神病学的角度，这些化合物可以用于治疗情绪疾病，尤其是治疗抑郁状态、精神***症和与其相关的认知疾病，也用于治疗睡眠疾病、睡眠-唤醒节律疾病和注意力缺陷多动综合征(ADHD)。在睡眠疾病中，特别需要提及的是发作性睡眠、在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中发生的嗜睡或注意力缺陷多动综合征以及白天嗜睡。
本发明也涉及药用组合物，它包含至少一种式(I)化合物自身，或者还可以包含一或多种可药用的赋形剂。
在本发明的药用组合物中，活性成分的重量比(活性成分与组合物总重量的比)为1-50％。
在本发明的药用组合物中，特别需要提及的是适用于下列途径给药的组合物：口服、肠胃外、鼻腔、经皮或透皮、直肠、舌下、眼部或呼吸道，特别是片剂或糖衣剂、舌下片剂、香囊、小药囊、paquets、胶囊、舌下或直肠给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶和可饮用或注射的安瓿。
使用的剂量取决于患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症的性质以及任何相关治疗，剂量范围为每24小时0.05mg至500mg，每天给药1-3次。
下列实施例用于说明本发明而非对其加以限定。在实施例中描述的化合物的结构根据常规光谱法(红外、NMR、质谱等)测定。
另外，所有下述化合物均为内消旋型立体化学结构(meso-typestereochemistry)。
具体实施方式
实施例1，合成路线A：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}-苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氯丙氧基)苯甲酰胺
将0.004mol 4-羟基苯甲酰胺、0.004mol 1-溴-3-氯丙烷和0.006mol碳酸铯在10ml乙腈中的混合物于回流下加热5小时。
步骤2：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基)苯甲酰胺
将0.004mol(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷和0.002mol碘化钠于室温下加至步骤1的反应混合物中。然后再回流16小时。过滤沉淀物，用乙腈洗涤。将滤液浓缩至干。将残留物溶于二氯甲烷。获得的溶液用氢氧化钠溶液萃取，再用水萃取，硫酸镁干燥并浓缩至干。残留物经制备性色谱技术在Lichroprep RP-18相上纯化。
质谱：[M+H]+理论值m/z＝243.1510；实验值m/z＝243.1497
步骤3：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
将步骤2中获得的产物溶于10ml乙醇，向其中加入2ml的2N醚制HCl溶液。过滤结晶产物，用乙醇洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N     ％Cl     ％Cl-
计算值    60.70    7.13    9.44    11.95    11.95
实测值    60.74    7.04    9.31    11.89    11.87
实施例1，路线B：4-(3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基l丙氧基]苄腈
实验方法与实施例1合成路线A的步骤1和2相同，但是在步骤1中采用4-羟基苄腈代替4-羟基苯甲酰胺。
质谱：[M+H]+理论值m/z＝243.1510；实验值m/z＝243.1497
步骤2：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基]苯甲酰胺盐酸盐
将上面步骤中获得的化合物(2.2g)溶于90ml醇中，在5.1g KOH存在下回流18小时。将混合物倒入90ml水中，然后真空浓缩至原体积的一半。过滤获得固体，用异丙基醚洗涤，然后干燥。根据实施例1合成路线A步骤3的操作流程制备盐酸盐。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N     ％Cl     ％Cl-
计算值    60.70    7.13    9.44    11.95    11.95
实测值    60.36    7.11    9.11    11.36    11.93
实施例1，路线C：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基]苯甲酸甲基酯
实验方法与实施例1合成路线A的步骤1和2相同，但是在步骤1中采用4-羟基苯甲酸甲基酯代替4-羟基苯甲酰胺。
步骤2：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酸
将3.5g步骤1化合物、12.7ml 2N氢氧化钠溶液和8ml甲醇回流1小时。向在冰浴中冷却的该反应混合物中加入12.7ml 2NHCl。沉淀物用水洗涤，真空干燥。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    68.94    7.33    5.36
实测值    68.74    7.32    5.42
步骤3：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰氯盐酸盐
将1.8g步骤2中所述产物和20ml亚硫酰氯的混合物回流2小时。将反应混合物真空浓缩并与甲苯共蒸发两次。将固体残留物与***一起匀化，过滤并真空干燥。
步骤4：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐
于0℃，将2ml 2N氨制甲醇滴加至1g步骤3中所述产物的二氯甲烷溶液中。然后将混合物于室温下搅拌1小时，用2N氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将残留的油状物溶于10ml乙醇，向其中加2ml的2N醚制HCl溶液。过滤结晶产物，用乙醇洗涤并真空干燥。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N     ％Cl
计算值    60.70    7.13    9.44    11.95
实测值    60.74    7.04    9.31    11.89
实施例2：4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基]苯甲酰胺
实验方法与实施例1合成路线A的步骤1和2相同，但是在步骤1中采用1-溴-2-氯乙烷代替1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    68.27    7.37    11.37
实测值    68.07    7.12    11.15
实施例3：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丁氧基}苯甲酰胺
实验方法与实施例1合成路线A的步骤1和2相同，但是在步骤1中采用1-溴-4-氯丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    70.04    8.08    10.21
实测值    69.96    8.07    9.91
实施例4：N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)乙酰胺
实验方法与实施例1步骤1和2相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    70.04    8.08    10.21
实测值    69.77    8.02    10.00
实施例5：N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯基)乙酰胺
实验方法与实施例1步骤1和2相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    69.21    7.74    10.76
实测值    68.86    7.66    10.55
实施例6：N-(4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丁氧基}苯基)乙酰胺
实验方法与实施例3步骤1和2相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    70.80    8.39    9.71
实测值    70.44    8.35    9.14
实施例7：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺
实验方法与实施例1步骤1和2相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    70.80    8.39    9.71
实测值    70.82    8.32    9.60
实施例8：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丁氧基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺草酸盐
实验方法与实施例3步骤1和2相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。然后向0.38g如此获得的化合物的6ml醇溶液中加入0.32g草酸。将获得的产物过滤，用***洗涤，然后真空干燥。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    61.21    7.19    7.14
实测值    60.13    6.93    6.71
实施例9：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}-N，N-二基苯甲酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1合成路线A相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N，N-二乙基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N     ％Cl     ％Cl-
计算值    64.67    8.28    7.94    10.05    10.05
实测值    64.92    7.59    8.24    12.57    10.78
实施例10：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丁氧基}-N，N-二基-苯甲酰胺
实验方法与实施例3步骤1和2相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N，N-二乙基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
      ％C       ％H       ％N
计算值    72.69    9.15    8.48
实测值    72.45    9.02    8.33
实施例11：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺
实验方法与实施例1步骤1和2相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N-甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    70.04    8.08    10.21
实测值    69.93    8.00    10.09
实施例12：4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丁氧基}-N-甲基苯甲酰胺
实验方法与实施例3步骤1和2相同，但是在步骤1中采用4-羟基-N-甲基苯甲酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    70.80    8.39    9.71
实测值    69.66    8.17    9.20
实施例13：N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1合成路线A相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N     ％Cl     ％Cl-
计算值    62.86    7.76    8.62    10.91    10.91
实测值    62.27    7.56    8.46    11.62    11.29
实施例14：N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
实验方法与实施例1合成路线A的步骤1和2相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)-2-甲氧基-乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    67.08    7.95    9.20
实测值    66.72    7.92    9.18
实施例15：N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
实验方法与实施例2步骤1和2相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)-2-甲氧基乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    66.19    7.64    9.65
实测值    65.9     7.50    9.44
元素微量分析：
实施例16：N-(4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丁氧基}苯基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例13方法相同，但是在步骤1中采用1-溴-4-氯丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N     ％Cl    ％Cl-
计算值    65.47    8.52    7.63    9.66    9.66
实测值    65.35    8.41    7.30    9.80    9.67
实施例17：N-(4-{4-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丁氧基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺盐酸盐
实验方法与实施例1合成路线A相同，但是在步骤1中采用N-(4-羟基苯基)-2-甲氧基乙酰胺代替4-羟基苯甲酰胺，采用1-溴-4-氯丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N     ％Cl    ％Cl-
计算值    62.73    8.16    7.32    9.27    9.26
实测值    61.92    7.89    6.99    9.90    9.62
实施例18：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺
实验方法与实施例1合成路线A步骤1和2相同。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    69.21    7.74    10.76
实测值    69.24    7.69    10.60
实施例19：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸盐
实验方法与实施例1合成路线A的步骤1和2相同。将如此获得的化合物根据实施例8中所述操作流程转化为盐。
元素微量分析：
          ％C      ％H     ％N
计算值    56.73    6.13    7.60
实测值    55.98    6.28    6.94
实施例20：4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺柠檬酸盐
在1.2当量柠檬酸单水合物存在下，将1当量的实施例18化合物溶于水，获得目标产物。
1 H NMR(600MHz；DMSO-d 6 )：δ(ppm)＝9.5-12.5(s1，3H)；7.85(m，3H)；7.20(s1，1H)；6.95(m，2H)；4.05(t，2H)；3.30(d1，2H)；2.80-3(2s1，4H)；2.65(d，2H)；2.55(d，2H)；1.95(qt，2H)；1.6(s1，2H)；0.5-0.7(2m，2H).
药理学研究
实施例A：NMRI小鼠中的Nτ-甲基组胺的脑内水平
根据Taylor等(Biochem.Pharm.，1992，44，1261-1267)报道的方法进行本研究，本研究的目的是评价作为H3型中枢组胺受体拮抗剂的本发明化合物的体外(ex vivo)活性。通过经口途径采用实验化合物处理后，通过测定Nτ-甲基组胺(组胺的主要代谢产物)的中枢水平从而显示活性。Nτ-甲基组胺脑内浓度的增加表示通过阻断H3型中枢组胺受体而导致了组胺的更新。
通过口服途径采用本发明化合物或者采用其载体(20ml/kg)处理NMRI小鼠(18-20g)。药理学处理1小时后，将动物处死，移出脑，在液氮中冷冻，称重并于4℃在0.1N HClO4中匀化。将匀化产物离心(15000g，17分钟，4℃)。回收上清液，分为等份部分。将各等份部分在液氮中冷冻并于-80℃储存直到对其进行分析。
Nτ-甲基组胺脑内水平的测定通过毛细管电泳法进行。Nτ-甲基组胺的组织水平以μg/g新鲜脑组织表示。通过单因素方差分析对采用载体(对照)处理的动物和采用本发明化合物处理的动物之间的Nτ-甲基组胺脑内水平进行比较，如果需要，随后进行互补性分析(Dunnett氏检验)。
结果显示：当剂量为1-30mg/kg PO时，本发明化合物能够以浓度依赖性模式增加Nτ-甲基组胺内源性脑内浓度超过200％。
例如，当以10mg/kg PO给药时，化合物1、5、6、13和14分别能够增加Nτ-甲基组胺内源性脑内浓度达到99％、109％、106％、135％和124％，当以30mg/kg PO剂量给药时，分别达到227％、200％、210％、303％和266％。这些结果证明本发明化合物是H3型中枢组胺受体的强拮抗剂。
实施例B：清醒Wistar大鼠的脑电图记录
将电极缓慢植入成年雄性Wistar大鼠中，植入位置位于额叶和顶叶皮层。皮层脑电图(EEG)记录在置于隔音房间中的鼠笼中的大鼠中进行。化合物和载体以随机方式通过腹腔途径于同一天的10点给予，每次给药时间之间最少相差3天，将每一只大鼠作为自身对照。慢δ波活动(slow deltaactivities)(1-4Hz)(在慢波睡眠中占主导地位，在清醒和快速眼动睡眠中消失)的绝对功率平均超过连读30分钟的时间。超过30分钟后，慢δ波活动的功率的高值和低值分别为清醒和睡眠的标志。
结果显示，本发明化合物能够增加大鼠的皮层觉醒(减少δ波)。
例如，化合物1和13以3mg/kg IP剂量给药后，导致慢δ波显著降低120分钟，皮层活动信号和觉醒信号显著减少。
实施例C：在Wistar大鼠中与巴比妥的相互作用
本实验的目的是为了确定本发明化合物的抗镇静、唤醒和/或抗催眠特性。将大鼠置于单独的笼中并注射巴比妥(170mg/kg IP)。在注射巴比妥后4小时内根据翻正反射的丧失测定睡眠期。本发明化合物或其载体通过口服给予，30分钟后给予巴比妥。结果证明，本发明化合物具有强大的抗镇静、抗催眠和/或唤醒活性。
例如，以30mg/kg PO剂量给药时，化合物5、8、12和15分别能够减少由于巴比妥引起的睡眠期达到-80％、-79％、-55％和-76％。
实施例D：Sprague-Dawley大鼠的目标物认知
在Sprague-Dawley大鼠(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)中的目标物认知实验是根据动物的自发性探索活动进行的，具有人类情景记忆的特征。该记忆实验受年龄(Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和类胆碱能功能障碍(Pharm.Biochem.Behav.1996，-53(2)，277-283)影响，该实验是根据对2个具有非常相似形状的目标物(一个是熟悉的，另一个是新的)的探索的不同而进行的。在实验之前，使动物熟悉环境(没有目标物的围栏)。在第一段时间内，将大鼠置于围栏内(3分钟)，其中有2个相同的目标物。测定对每一个目标物的探索时间。24小时后，在第二段时间内(3分钟)，2个目标物中的1个被新的目标物替换。测定对每一个目标物的探索时间。评价标准是第二段时间中对新目标物和熟悉目标物的探索时间的差异δ(以秒表示)。对照动物(在每一个时间段开始前60分钟预先通过口服途采用载体处理)对熟悉目标物和新目标物的探索模式相同，它说明早期引入的目标物已经被遗忘。采用有助于记忆认知的化合物处理的动物优先探索新目标物，这说明早期引入的目标物仍然被记忆。例如，以0.30mg/kg PO剂量给药时，采用本发明实施例1化合物所获得的结果显示差异δ为6秒，这说明本发明化合物即使在非常低的剂量下仍然能够极大提高记忆。
实施例E：Wistar大鼠的社会认知
用于研究新化合物记忆认知作用的社会认知实验最初报道于1982(J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006)，随后多个作者对其提出了建议(Psychopharmacology，1987，91，363-368；Psychopharmacology，1989，97，262-268)。该实验是根据大鼠嗅觉记忆的自然表达及其遗忘的天然倾向而进行，通过幼年同种动物、通过成年大鼠评价记忆。随机抽取幼年大鼠(21天)，将其置于饲养成年大鼠的鼠笼中5分钟。在摄像器材的帮助下，实验者观察成年大鼠的社会认知行为，测定其总持续时间。将幼年大鼠自成年大鼠的鼠笼中移出，置于其自己的鼠笼中直到第二次引入。成年大鼠通过腹腔途径给予实验化合物，2小时后，再次引入幼年大鼠(5分钟)。然后再次观察社会认知行为并测定其持续时间。评价标准是2次相遇的“认知”时间的差异(T2-T1)，以秒表示。
采用实施例1化合物获得的结果显示，1和3mg/kg IP剂量的差异(T2-T1)分别为21秒和26秒，这表明本发明化合物即使在非常低的剂量下仍然能够极大提高记忆。
实施例F：NMRI小鼠的弹子掩埋(Marble-burying)实验
小鼠的自发的弹子掩埋行为是用于抗抑郁化合物的一个非常敏感的观察性实验(empirical test)(Sanchez和Meier，Psychopharmacology，1997；129：197-205；Nicolas和Prinssen，Eur.J.Pharmacol.，2006，547：106-115)。将小鼠置于其中有24个弹子的各个鼠笼中，测定30分钟的时间内每一只动物掩埋的弹子的数目。在将动物置于有弹子的鼠笼中30分钟前，通过腹腔途径给予动物本发明化合物或其载体。
结果证明，例如，以30mg/kg IP剂量给药时，化合物1、2、5和15使得被掩埋的弹子的数目分别减少了48％、99％、49％和83％。该结果证明本发明化合物具有抗抑郁活性。
实施例G：NMRI小鼠的尾巴悬挂实验(suspension test)
小鼠尾巴悬挂实验(Porsolt等，Arch.Int.Pharmacodyn.，1987，288，11)能够测定化合物的精神药理特性。将NMRI小鼠采用粘附胶带固定在挂钩上通过尾巴悬挂6分钟：采用移动传感器自动测定固定时间。在它们漂浮24小时和30分钟之前，通过腹腔途径给予动物本发明化合物或其载体进行处理。
结果显示，当以10mg/kg IP剂量给药时，实施例1、4、5、13、14和15化合物使得静止不动时间分别减少59％、36％、64％、53％、36％和77％。该结果证实了本发明化合物的抗抑郁特性。
实施例H：NMRI小鼠的被迫游泳实验
被迫游泳实验广泛用于测定化合物的抗抑郁性能(Porsolt等，Arch.Int.Pharmacodyn.，1977，229，327-336)。将动物置于充满水(14cm)的圆筒中6分钟，通过摄像跟踪***测定最后4分钟的静止不动时间。在将小鼠置于圆筒中30分钟之前，通过腹腔途径给予本发明化合物或其载体。
结果显示，当以30mg/kg IP剂量给药时，实施例1、5和15化合物使得静止时间分别缩短76％、32％和34％。该结果说明本发明化合物具有抗抑郁特性。
实施例I：药用组合物
制备1000片片剂，每片含有100mg活性成分：
实施例1化合物          100g
羟丙基纤维素           20g
聚乙烯吡咯烷酮         20g
小麦淀粉               150g
乳糖                   900g
硬脂酸镁               30g。

Claims (21)

1.式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure A2009101459750002C1
其中：
ALK代表亚烷基链，
W代表选自
Figure A2009101459750002C2
的基团，
其中R和R′彼此独立代表氢或直链或支链(C1-C6)烷基，该烷基任选被一或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代，
可以理解的是：
术语“亚烷基”代表含有2-6个碳原子的直链或支链二价基团，
术语“烷氧基”代表烷基-氧基基团，其中为直链或支链的烷基链含有1-6个碳原子。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中W基团位于对位。
3.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中ALK代表亚乙基、亚丙基或亚丁基。
4.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中ALK代表亚丙基。
5.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中W代表基团-CO-NH2、-NH-CO-CH3、-N(CH3)-CO-CH3或-NH-CO-CH2-OCH3。
6.权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中W代表基团-CO-NH2。
7.权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸或碱的加成盐，所述化合物为：
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)-N-甲基-乙酰胺，
N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯基)乙酰胺，
N-(4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，
4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺，
4-{2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]乙氧基}苯甲酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，
N-(4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯基)乙酰胺。
8.权利要求1的式(I)化合物，该化合物为4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺盐酸盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，该化合物为4-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺草酸盐。
10.权利要求1的式(I)化合物，该化合物为4-{3-[(1R，5S)-3-氮条双环[3.1.0]己-3-基]丙氧基}苯甲酰胺柠檬酸盐。
11.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该发方法的特征在于采用式(II)化合物作为原料：
Figure A2009101459750003C1
其中W如权利要求1所定义，
在碱性介质中，将该式(II)化合物与式(III)化合物缩合：
Br——ALK——Cl    (III)，
其中ALK如权利要求1所定义，
获得式(IV)化合物：
Figure A2009101459750003C2
其中W和ALK如前面所定义，
将其与式(V)化合物缩合：
Figure A2009101459750004C1
获得如上所定义的式(I)化合物：
Figure A2009101459750004C2
该化合物可以根据常规分离技术纯化，如果需要，用可药用酸或碱将其转化为其加成盐，如果适当的话，根据常规分离技术将其分离为其异构体。
12.式(VI)化合物：
Figure A2009101459750004C3
其中ALK基团如权利要求1所定义，可以理解，W、R和R′如权利要求1所定义，该化合物用作其中W＝-CONRR′的式(I)化合物的合成中间体。
13.式(VII)化合物：
Figure A2009101459750004C4
其中ALK基团如权利要求1所定义，可以理解，W、R和R′如权利要求1所定义，该化合物用作其中W＝-CONRR′的式(I)化合物的合成中间体。
14.式(VIII)化合物：
其中ALK基团如权利要求1所定义，R″代表直链或支链(C1-C6)烷基，可以理解，W、R和R′如权利要求1所定义，该化合物用作其中W＝-CONRR′的式(I)化合物的合成中间体。
15.式(IX)化合物：
Figure A2009101459750005C1
其中ALK基团如权利要求1所定义，可以理解，W、R和R′如权利要求1所定义，该化合物用作其中W＝-CONRR′的式(I)化合物的合成中间体。
16.药用组合物，该药用组合物包含作为活性成分的至少一种权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐自身，或者还包含一或多种可药用赋形剂。
17.权利要求16的药用组合物，用于治疗下列疾病：与脑老化、神经退行性疾病或脑肿瘤有关的认知和精神行为疾病；情绪疾病、精神***症及与之相关的认知疾病、睡眠疾病、睡眠-觉醒节律疾病、注意力缺陷多动综合征或肥胖。
18.权利要求17的药用组合物，用于治疗与下列疾病有关的认知和精神行为疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、匹克病、路易体痴呆、额叶和皮质下痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、亨廷顿病和多重硬化症。
19.权利要求17或18的药用组合物，用于治疗精神行为疾病，所述疾病例如为睡眠疾病、情感冷淡和/或抑郁状态。
20.权利要求17的药用组合物，用于治疗睡眠疾病，所述疾病例如为发作性睡眠、在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中发生的嗜睡或注意力缺陷多动综合征以及白天嗜睡。
21.权利要求18的药用组合物，用于治疗与阿尔茨海默病和帕金森病有关的睡眠疾病。
CNA2009101459752A 2008-06-13 2009-06-15 新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 Pending CN101602706A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR08/03297 2008-06-13
FR0803297A FR2932479A1 (fr) 2008-06-13 2008-06-13 Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101602706A true CN101602706A (zh) 2009-12-16

Family

ID=40227963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2009101459752A Pending CN101602706A (zh) 2008-06-13 2009-06-15 新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7906547B2 (zh)
EP (1) EP2133333A1 (zh)
JP (1) JP2009298790A (zh)
KR (1) KR20090129958A (zh)
CN (1) CN101602706A (zh)
AP (1) AP2009004891A0 (zh)
AR (1) AR072101A1 (zh)
AU (1) AU2009202341A1 (zh)
BR (1) BRPI0902395A2 (zh)
CA (1) CA2668527A1 (zh)
CL (1) CL2009001377A1 (zh)
CO (1) CO6190096A1 (zh)
CR (1) CR10844A (zh)
EA (1) EA200900692A1 (zh)
EC (1) ECSP099396A (zh)
FR (1) FR2932479A1 (zh)
GT (1) GT200900150A (zh)
MA (1) MA31141B1 (zh)
MX (1) MX2009005891A (zh)
MY (1) MY144748A (zh)
NI (1) NI200900114A (zh)
NZ (1) NZ577438A (zh)
PE (1) PE20091961A1 (zh)
SG (1) SG158015A1 (zh)
SV (1) SV2009003292A (zh)
TW (1) TW201000101A (zh)
UY (1) UY31857A1 (zh)
WO (1) WO2009150331A1 (zh)
ZA (1) ZA200903939B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10892398B2 (en) * 2019-03-28 2021-01-12 Johannes Pollanen Qubit hardware for electrons on helium
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515013B2 (en) * 2000-07-13 2003-02-04 Abbott Laboratories 1,3-disubstituted and 1,3,3-trisubstituted pyrrolidines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
JP2006518707A (ja) * 2002-12-10 2006-08-17 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
FR2866647B1 (fr) * 2004-02-20 2006-10-27 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
CN101189228A (zh) * 2005-04-08 2008-05-28 辉瑞产品有限公司 用作i型甘氨酸转运抑制剂的二环[3.1.0]杂芳酰胺
EP1842846A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-10 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2007274598A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lupin Limited Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200903939B (en) 2010-04-28
AR072101A1 (es) 2010-08-04
NZ577438A (en) 2010-09-30
WO2009150331A1 (fr) 2009-12-17
MX2009005891A (es) 2010-02-17
CA2668527A1 (fr) 2009-12-13
MY144748A (en) 2011-10-31
KR20090129958A (ko) 2009-12-17
EP2133333A1 (fr) 2009-12-16
NI200900114A (es) 2010-02-03
BRPI0902395A2 (pt) 2010-04-20
PE20091961A1 (es) 2010-01-23
US7906547B2 (en) 2011-03-15
CR10844A (es) 2009-07-23
TW201000101A (en) 2010-01-01
US20090312389A1 (en) 2009-12-17
MA31141B1 (fr) 2010-02-01
CO6190096A1 (es) 2010-08-19
FR2932479A1 (fr) 2009-12-18
SG158015A1 (en) 2010-01-29
GT200900150A (es) 2011-08-25
EA200900692A1 (ru) 2009-12-30
JP2009298790A (ja) 2009-12-24
ECSP099396A (es) 2010-01-29
AU2009202341A1 (en) 2010-01-07
AP2009004891A0 (en) 2009-06-30
UY31857A1 (es) 2009-08-31
CL2009001377A1 (es) 2010-05-28
SV2009003292A (es) 2010-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3166933A1 (en) Psilocin derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of cns disorders
ZA200606558B (en) Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
CA3166940A1 (en) 3-pyrrolidine-indole derivatives as serotonergic psychedelic agents for the treatment of cns disorders
KR20230154219A (ko) 세로토닌성 작용제와 관련된 장애의 치료에 유용한 세로토닌성 작용제로서의 인돌 유도체
CN101602706A (zh) 新的氮杂双环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物
JP5210405B2 (ja) アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法
CN102127004B (zh) 氮杂双环[3.2.0]庚-3-基化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物
HU207072B (en) Process for producing (s)-1-/(10-chloro-6,7-dihydro-4-oxo-3-phenyl-4h-benzo/a/-quinolizin-1-yl)-carbonyl/-3-ethoxypyrrolidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CA2782469C (fr) Derives azabicyclo [3.1.0] hex- 2 -yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW201144279A (en) New azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1139679

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20091216

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1139679

Country of ref document: HK